CN115006605A - 一种药物涂层球囊及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物涂层球囊及其制备方法和应用，所述药物涂层球囊包括球囊本体以及依次设置于所述球囊本体表面的亲水涂层和载药层；所述载药层包括具有粘结、赋形作用的添加剂和纳米药物载体；所述纳米药物载体包括聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、大环内酯类药物和聚乙烯醇的组合。本发明中，所述药物涂层球囊粒径小而均匀，可在球囊扩张后快速穿过细胞膜被吸收，大幅提高药物的生物利用度，同时，药物涂层球囊中所有材料均可生物降解，不会对人体产生周身毒性。所述方法制备工艺简单、高效、稳定，操作便捷。

Description

一种药物涂层球囊及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物涂层球囊技术领域，尤其涉及一种药物涂层球囊及其制备方法和应用。
背景技术
缺血性卒中是目前危害人类健康的重大疾病之一，其主要发病原因之一是动脉粥样硬化造成颅内动脉狭窄进而供血不足引发卒中。动脉粥样硬化是动脉狭窄的重要病因，血管内膜灶状纤维化，形成粥样斑块，导致血管壁变硬、管腔变窄，从而引起一系列继发性病变。
对于症状性颅内动脉狭窄，其治疗方案有药物治疗及血管内支架治疗，其中药物保守治疗患者其脑卒中发生率依然较高，而血管内支架治疗的远期疗效存在一定争议。颅内动脉狭窄支架置入治疗的主要风险有以下几个方面:(1)血管破裂；(2)再灌注损伤；(3)血栓形成；(4)穿支动脉闭塞；(5)皮层动脉穿孔；(6)再狭窄。同时有个别报道指出，存在支架不能到达病变部位的现象，原因均为颅内外血管过度迂曲成角而不能到位。
球囊血管成形术的存在给上述问题提供了有效解决方案，这是一种通过物理扩张动脉粥样硬化、病变血管中的管腔直径减小或狭窄的区域来治疗血管疾病的已建立的方法，相对于支架，球囊更加柔软且直径更小，能够到达支架无法到达的细小血管。
药物涂层球囊(DCB)是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，其原理是通过涂层中的活性药物抑制病变区域血管平滑肌细胞的过度增殖避免血管再狭窄。具体是用介入方法通过球囊导管表面负载活性药物的涂层局部输送药物至患处，临床可操作性强，能克服血管内药物涂层支架表面积小而导致的载药量不足、药物分布不均、组织相容性差和造价昂贵等特点，也避免了药物持续接触所造成的内皮化障碍。
CN113476669A公开了一种药物涂层组合物，包括以下组分：赋形剂、治疗血管内壁再增生类生物活性药、聚合物、赋形剂溶剂、生物活性药溶剂和聚合物溶剂。其涂覆工艺为：将赋形剂与赋形剂溶剂充分混合，配制浓度为0.1mg/mL～10g/mL的赋形剂溶液；将治疗血管内壁再增生类生物活性药与生物活性药溶剂充分混合，配制浓度为0.1mg/mL～10g/mL的生物活性药溶液；将赋形剂溶液和生物活性药溶液按照预定涂覆方法喷涂至或浸涂至医疗器械表面。其公开的药物涂层组合物可以减少药物在进入血管过程中的损失，避免在进入血管过程中药物涂层的脱落。另外，球囊药物涂层作用在病变处，药物能够快速被血管组织细胞吸收，能够很好地抑制细胞增生，达到非常好的治疗效果。
但药物涂层球囊也存在一些问题，首先是涂层粘结力方面，当粘结力过小时，涂层很容易在球囊输送至病变部位是发生脱落，造成药物损失；而粘结力如果过大，会出现球囊扩张后涂层无法释放或者无法快速、足量释放的现象。两种情况都会造成输送至患处的药量不足，从而影响治疗效果。与此同时，若涂层中负载的活性药物脂溶性较差，或者药物的分子量较大，无法有效穿透血管内壁的患处组织、细胞并在球囊扩张的数十秒时间内通过细胞膜进入细胞内部，会导致进入体内的药物实际的生物利用度极低，且已被球囊释放但未被组织吸收的药物还可能产生周身毒性，引发新的问题。
综上所述，开发一种能载药量可控、释放运输快的药物涂层球囊是至关重要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物涂层球囊及其制备方法和应用，所述药物涂层球囊粒径小而均匀，可在球囊扩张后快速穿过细胞膜被吸收，大幅提高药物的生物利用度，同时，药物涂层球囊中所有材料均可生物降解，不会对人体产生周身毒性。所述方法制备工艺简单、高效、稳定，操作便捷。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种药物涂层球囊，所述药物涂层球囊包括球囊本体以及依次设置于所述球囊本体表面的亲水涂层和载药层；
所述载药层包括具有粘结、赋形作用的添加剂和纳米药物载体；
所述纳米药物载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、大环内酯类药物和聚乙烯醇的组合。
本发明中，所述纳米药物载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、大环内酯类药物和聚乙烯醇的组合，聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇的配合，二者具有协同作用，形成的药物涂层球囊粒径小而均匀，可在球囊扩张后快速穿过细胞膜被吸收，大幅提高药物的生物利用度，同时，药物涂层球囊中所有材料均可生物降解，不会对人体产生周身毒性。
其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物是一种性能良好的可生物降解聚合物，是一种脂肪族聚酯，由于其出色的生物降解性、生物相容性和无毒特性，已于2008年被美国食品和药物管理局(FDA)批准应用于人体。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物是由聚乳酸和聚乙醇酸单体按照一定的比例聚合而成，不仅具生物可降解性、生物相容性、无毒特性，还具有保护生物大分子活性的作用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物在生物降解过程中断裂为小分子物质，以乳酸等形式进入三羧酸循环，最终降解为二氧化碳和水。机体内的酸碱平衡系统可以快速中和并分解聚乳酸-羟基乙酸共聚物释放的酸性物质，是局部pH不发生较大变化。因此，聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子可安全、有效地在生物应用领域包载和输送各种药物(包括亲水性和疏水性大分子等)、基因片段等。
优选地，所述亲水涂层的厚度为0.05-0.2μm，例如0.1μm、0.12μm、0.14μm、0.16μm、0.18μm等。
优选地，所述药物涂层球囊的载药量为1-10μg/mm2，例如2μg/mm2、4μg/mm2、6μg/mm2、8μg/mm2、10μg/mm2等。
第二方面，本发明提供一种第一方面所述的药物涂层球囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将聚乙烯醇溶液和含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液混合，形成乳液；
(2)将乳液搅拌加热，蒸发有机溶剂，形成悬浮液；
(3)将悬浮液进行纯化，形成纳米药物载体；
(4)将纳米药物载体、添加剂和溶剂混合，形成聚合物载药纳米粒子悬液；
(5)在含有亲水涂层的球囊本体表面设置聚合物纳米药物载体悬液，干燥，形成载药层，得到药物涂层球囊。
本发明中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物在生物降解过程中断裂为小分子物质，以乳酸等形式进入三羧酸循环，最终降解为二氧化碳和水，无生物毒性；聚乙烯醇属于两亲性聚合物，在合成过程中加入聚乙烯醇可以稳定乳化液滴，减少新形成的纳米粒子在水相中的聚结和聚集，此外，两亲性PVA可以通过疏水相互作用增强活性药物在纳米粒子中的包封。本发明制备出的纳米粒子粒径均匀，保证载药量的同时还保证粒子可以被细胞快速吸收；而且，本发明所述方法制备的药物涂层球囊载药量精确可控，避免了载药不足达不到治疗目标以及过量载药造成的浪费、在人体内产生周身毒性。
优选地，步骤(1)中，所述混合包括：将含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液滴加至聚乙烯醇溶液中，超声乳化，形成乳液。
优选地，所述乳液中，溶质的粒径≤650nm，例如580nm、560nm、540nm、520nm、500nm等。
优选地，所述滴加的工具包括微量注射泵。
优选地，所述滴加的速率为0.01-99.99mL/min，例如0.1mL/min、0.5mL/min、1mL/min、5mL/min、10mL/min、20mL/min、30mL/min、40mL/min、50mL/min、60mL/min、70mL/min、80mL/min、90mL/min等。
优选地，所述聚乙烯醇溶液的浓度为1-10mg/mL，例如2mg/mL、4mg/mL、6mg/mL、8mg/mL等，进一步优选3-8mg/mL。
优选地，所述聚乙烯醇溶液中的溶剂包括水。
优选地，所述含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中的溶剂包括有机溶剂。
优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷。
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中，乳酸和羟基乙酸的质量比为1：(1-6)，其中，1-6可以为2、3、4、5等，进一步优选1:1。
本发明中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物因乳酸和乙醇酸的比例不同而具有不同的分子量和不同的物理化学特性，乳酸的含量直接影响其机械强度、溶胀行为、水解能力及生物降解速率。乳酸比乙醇酸更具疏水性，因此乳酸含量较高的聚乳酸-羟基乙酸共聚物亲水性更差，吸收的水更少，降解速率也会更慢。通过调整聚乳酸-羟基乙酸共聚物乳酸和乙醇酸的配比，可在一定范围内选择适当的药物释放和降解、吸收周期。
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000-300000道尔顿，例如10000道尔顿、50000道尔顿、100000道尔顿、150000道尔顿、200000道尔顿、250000道尔顿等。
优选地，所述含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为6-13mg/mL，例如7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL等。
本发明中，所述含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中，控制聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度在6-13mg/mL范围内，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度过高，会导致无法在溶剂中充分溶解，过量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物对后续实验步骤造成不利影响；聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度过低，会导致无法充分地对大环内酯类药物形成包覆或包覆量不足，无法起到药物载体应有的作用将药物输送至细胞内部，同时导致药物包封率过低，造成药物的浪费。
优选地，所述含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中，所述大环内酯类药物的浓度为2-5mg/mL，例如2.5mg/mL、3mg/mL、3.5mg/mL、4mg/mL、4.5mg/mL等。
优选地，所述聚乙烯醇溶液和含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液的体积比为(2-10):1，其中，2-10可以为4、6、8等，进一步优选(2-7):1，更进一步优选(2-4):1。
本发明中，所述聚乙烯醇溶液和含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液的体积比在(2-10):1范围内，二者质量比过高，会导致球囊表面单位质量的涂层中大环内酯类药物的相对含量过低，起不到治疗作用或治疗效果不好；二者质量比过低，会导致载体相对含量过低，药物包封率过低，通过细胞膜的能力也会降低。
优选地，所述大环内酯类药物包括雷帕霉素、依维莫司、佐他莫司、地塞米松、紫杉醇、多西他赛、普罗布考、秋水仙碱、肝素、阿司匹林或阿霉素中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：雷帕霉素和依维莫司的组合，佐他莫司、地塞米松、紫杉醇和多西他赛的组合，多西他赛、普罗布考、秋水仙碱、肝素、阿司匹林和阿霉素的组合等。
优选地，步骤(2)中，所述搅拌加热的温度为30-50℃，例如32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃等。
优选地，所述搅拌加热至含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中的有机溶剂完全挥发。
优选地，步骤(3)中，所述纯化依次包括过滤、透析和离心。
优选地，所述过滤的工具包括微孔滤膜。
优选地，所述微孔滤膜的孔径为0.4-1.0μm，例如0.5μm、0.6μm、0.8μm等，进一步优选0.45μm和0.8μm。
优选地，所述透析的工具包括透析膜。
优选地，所述透析膜的截留分子量为500-7000道尔顿，例如1000道尔顿、1500道尔顿、2000道尔顿、2500道尔顿、3000道尔顿、3500道尔顿、4000道尔顿、4500道尔顿、5000道尔顿、5500道尔顿、6000道尔顿、6500道尔顿等，进一步优选500道尔顿、1000道尔顿、3500道尔顿或7000道尔顿。
优选地，所述离心的转速为10000-30000r/min，例如12000r/min、14000r/min、16000r/min、18000r/min、20000r/min、22000r/min、24000r/min、26000r/min、28000r/min等。
优选地，所述离心的时间为10-60min，例如15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min等。
优选地，所述纳米药物载体的粒径为30nm-300nm，例如160nm、180nm、200nm、220nm、240nm、260nm、280nm等。
优选地，步骤(4)包括：先将纳米药物载体分散于溶剂中，再与添加剂混合。
优选地，所述溶剂包括水。
优选地，步骤(4)中，所述聚合物载药纳米粒子悬液中，纳米药物载体的浓度为13-40mg/mL，例如15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL等。
优选地，以纳米药物载体的总质量为100份计，所述添加剂的质量份数为1-20份，例如2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份等。
示例性地，所述添加剂包括葡聚糖、聚山梨醇、山梨糖醇、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、赤藓醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、伏格列波糖、木糖醇或聚乙二醇中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：葡聚糖、聚山梨醇和山梨糖醇的组合，核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇和麦芽糖醇的组合，阿拉伯糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、伏格列波糖、木糖醇和聚乙二醇的组合等。
优选地，步骤(5)中，所述固化的温度为40-70℃，例如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃等。
作为优选的技术方案，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液通过微量注射泵以0.01-99.99mL/min的速率滴加至聚乙烯醇溶液中，超声乳化至溶质的粒径≤650nm，形成乳液；
(2)将乳液在30-50℃下搅拌加热，至乳液中的有机溶剂完全挥发，形成悬浮液；
(3)将悬浮液先采用孔径为0.4-1.0μm的微孔滤膜过滤，再采用截留分子量为500-7000道尔顿的透析膜透析，然后在10000-30000r/min的转速下离心10-60min，形成粒径为30-300nm的纳米药物载体；
(4)将纳米药物载体分散于水中，再与添加剂混合，形成聚合物载药纳米粒子悬液；
(5)在含有亲水涂层的球囊本体表面设置聚合物纳米药物载体悬液，在40-70℃下干燥，形成载药层，得到药物涂层球囊。
第三方面，本发明提供一种第一方面所述的药物涂层球囊，或，第二方面所述的方法制备的药物涂层球囊在颅内药物涂层球囊中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明中，所述药物涂层球囊粒径小而均匀，可在球囊扩张后快速穿过细胞膜被吸收，大幅提高药物的生物利用度，同时，药物涂层球囊中所有材料均可生物降解，不会对人体产生周身毒性。
(2)本发明制备的药物涂层球囊载药量精确可控，避免了载药不足达不到治疗目标以及过量载药造成的浪费、在人体内产生周身毒性。
(3)本发明中，制备工艺简单、高效、稳定，操作便捷。
(4)本发明中所述药物涂层球囊的平均粒径在276.4nm以内，粒径分布在30-1260nm之间，药物包封率在9-73％之间，单位时间(0.5h)内的药物吸收比例在4-25％之间。
附图说明
图1是实施例1所述的药物涂层球囊的结构示意图；
图2是实施例1所述方法制备时超声乳化且溶剂完全挥发后，纯化前，悬浮液中PLGA-PVA共聚物载药纳米粒子的粒度分布图；
其中，1-球囊本体；2-亲水涂层；3-载药层。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明中，各实施例的原料的购置信息如下：
球囊本体：Pebax材料，选自苏州中天医疗的产品；
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)：购于深圳市博立生物材料有限公司；
聚乙烯醇(PVA)：购于阿拉丁试剂(上海)有限公司；
聚乙烯吡咯烷酮：购于国药集团化学试剂有限公司；
微孔滤膜：购于天津试验设备有限公司，为针式样品过滤器，PES材质，孔径包括0.45μm、0.8μm；
透析膜：购于第七港口生物实验室，规格为MD55 1000、MD55 3500。
实施例1
本实施例提供一种药物涂层球囊，其结构示意图如图1所示，所述药物涂层球囊包括球囊本体1以及依次设置于所述球囊本体表面的亲水涂层2和载药层3；
所述载药层包括添加剂和纳米药物载体；
所述纳米药物载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、大环内酯类药物和聚乙烯醇的组合。
所述球囊本体为Pebax材料；
所述亲水涂层的厚度为0.1μm；
所述药物涂层球囊的载药量为2μg/mm2。
所述药物涂层球囊由如下方法制备，所述制备方法包括如下步骤：
(1)配置5mg/mL的PVA水溶液20mL，形成聚乙烯醇溶液；
称取65mg PLGA，30mg佐他莫司溶于10mL二氯甲烷，形成含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液；
将含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液通过微量注射泵以0.1mL/min的速率滴加至聚乙烯醇溶液中，超声乳化20min，形成乳液；
(2)将乳液在37℃下搅拌加热，至乳液中的二氯甲烷完全挥发，形成悬浮液；
(3)将悬浮液先采用孔径为0.8μm的微孔滤膜过滤，再采用截留分子量为1000道尔顿的透析膜(规格为MD55 1000)透析，然后在20000r/min的转速下离心15min，弃上清，取沉淀，形成纳米药物载体；
(4)将纳米药物载体分散于水中，加入15mg添加剂甘露醇，形成聚合物载药纳米粒子悬液；
(5)将球囊本体进行亲水处理，亲水处理的过程具体为：将质量浓度为1％的聚丙烯酰胺(西陇科学化工，Mw 300万)通过喷涂设备均匀喷涂于球囊表面，喷涂量为20μg/mm2，喷涂完成后置于真空干燥箱中在0.5atm、60℃条件下干燥24h；
在含有亲水涂层的球囊本体表面以超声喷涂设备均匀喷涂纳米药物载体悬液，在50℃下干燥，形成载药层，得到药物涂层球囊。
实施例2
本实施例提供一种药物涂层球囊，所述药物涂层球囊包括球囊本体以及依次设置于所述球囊本体表面的亲水涂层和载药层；
所述载药层包括添加剂和纳米药物载体；
所述纳米药物载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、大环内酯类药物和聚乙烯醇的组合。
所述球囊本体为Pebax材料；
所述亲水涂层的厚度为0.1μm；
所述药物涂层球囊的载药量为2μg/mm2。
所述药物涂层球囊由如下方法制备，所述制备方法包括如下步骤：
(1)配置5mg/mL的PVA水溶液20mL，形成聚乙烯醇溶液；
称取130mg PLGA，30mg佐他莫司溶于10mL二氯甲烷，形成含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液；
将含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液通过微量注射泵以0.2mL/min的速率滴加至聚乙烯醇溶液中，超声乳化20min，形成乳液；
(2)将乳液在37℃下搅拌加热，至乳液中的二氯甲烷完全挥发，形成悬浮液；
(3)将悬浮液先采用孔径为0.8μm的微孔滤膜过滤，再采用截留分子量为3500道尔顿的透析膜透析(规格为MD55 3500)，然后在20000r/min的转速下离心15min，弃上清，取沉淀，形成纳米药物载体；
(4)将纳米药物载体分散于水中，加入15mg添加剂甘露醇，形成聚合物载药纳米粒子悬液；
(5)将球囊本体进行亲水处理，亲水处理的过程具体为：将质量浓度为1％的聚丙烯酰胺(西陇科学化工，Mw 300万)通过喷涂设备均匀喷涂于球囊表面，喷涂量为20μg/mm2，喷涂完成后置于真空干燥箱中在0.5atm、60℃条件下干燥24h；
在含有亲水涂层的球囊本体表面以超声喷涂设备均匀喷涂纳米药物载体悬液，在40℃下干燥，形成载药层，得到药物涂层球囊。
实施例3
本实施例提供一种药物涂层球囊，所述药物涂层球囊包括球囊本体以及依次设置于所述球囊本体表面的亲水涂层和载药层；
所述载药层包括添加剂和纳米药物载体；
所述纳米药物载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、大环内酯类药物和聚乙烯醇的组合。
所述球囊本体为Pebax材料；
所述亲水涂层的厚度为0.1μm；
所述药物涂层球囊的载药量为2μg/mm2。
所述药物涂层球囊由如下方法制备，所述制备方法包括如下步骤：
(1)配置5mg/mL的PVA水溶液20mL，形成聚乙烯醇溶液；
称取65mg PLGA，30mg佐他莫司溶于15mL二氯甲烷，形成含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液；
将含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液通过微量注射泵以0.1mL/min的速率滴加至聚乙烯醇溶液中，超声乳化20min，形成乳液；
(2)将乳液在37℃下搅拌加热，至乳液中的二氯甲烷完全挥发，形成悬浮液；
(3)将悬浮液先采用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，再采用截留分子量为1000道尔顿的透析膜透析(规格为MD55 1000)，然后在20000r/min的转速下离心15min，弃上清，取沉淀，形成纳米药物载体；
(4)将纳米药物载体分散于水中，加入15mg添加剂甘露醇，形成聚合物载药纳米粒子悬液；
(5)将球囊本体进行亲水处理，亲水处理的过程具体为：将质量浓度为1％的聚丙烯酰胺(西陇科学化工，Mw 300万)通过喷涂设备均匀喷涂于球囊表面，喷涂量为20μg/mm2，喷涂完成后置于真空干燥箱中在0.5atm、60℃条件下干燥24h；
在含有亲水涂层的球囊本体表面以超声喷涂设备均匀喷涂纳米药物载体悬液，在40℃下干燥，形成载药层，得到药物涂层球囊。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于所述聚乙烯醇溶液的浓度为15mg/mL，其余均与实施例1相同。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于所述佐他莫司的添加量为60mg，其余均与实施例1相同。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于所述PLGA的添加量为260mg，其余均与实施例1相同。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于所述聚乙烯醇溶液的体积为10mL，即聚乙烯醇溶液和含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液的体积比为1:1，其余均与实施例1相同。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于所述聚乙烯醇溶液的体积为80mL，即聚乙烯醇溶液和含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液的体积比为8:1，其余均与实施例1相同。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于步骤(3)中不进行过滤操作，其余均与实施例1相同。
实施例10
本实施例与实施例1的区别在于步骤(3)中不进行透析操作，其余均与实施例1相同。
实施例11
本实施例与实施例1的区别在于将所述佐他莫司替换为等质量的雷帕霉素，其余均与实施例1相同。
实施例12
本实施例与实施例1的区别在于将所述佐他莫司替换为等质量的依维莫司，其余均与实施例1相同。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于将所述聚乙烯醇替换为等质量的聚乙烯吡咯烷酮，其余均与实施例1相同。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于将所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物替换为等质量的聚乙烯吡咯烷酮，其余均与实施例1相同。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于将所述聚乙烯醇替换为等质量的果糖(购于西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司)，其余均与实施例1相同。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于将所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物替换为等质量的果糖，其余均与实施例1相同。
性能测试
将实施例1-12和对比例1-4所述的药物涂层球囊进行如下测试：
(1)粒径分布及平均粒径测定：使用Masterriser 2000E+zs90激光粒度仪测定纳米粒子粒度分布及平均粒径。
(2)载药量测定：用甲醇将制备完成的药物涂层球囊上的药物涂层反复清洗并收集至容量瓶定容。利用HPLC测定容量瓶中的药物浓度，根据浓度即可计算出载药量。HPLC测试条件为：Agilent 1260InfinityⅡ高效液相色谱仪，色谱柱：Agilent C18，RRHD 1.8μm，3.0×50mm，流动相：水∶乙腈＝10∶90，柱温：50℃，紫外检测波长：278nm，流速：0.6mL/min。
(3)体外实验中血管组织0.5h药物摄入量测定：用猪冠状血管模拟冠状动脉系统的靶血管进行体外模拟测试。将制备的药物涂层球囊导管插入模拟靶血管中，对球囊使用液体介质冲压至12atm。球囊直径与目标血管直径的比例约为1.1-1.2。球囊扩张时间为60s，然后泄压并从体外模拟系统中取出。收集靶血管组织，通过组织提取和HPLC，分析靶组织中的药物含量及球囊上的残余药量。
测试结果汇总于表1和图2中。
表1
Figure BDA0003755833280000171
Figure BDA0003755833280000181
分析表1数据可知，本发明所述药物涂层球囊的平均粒径在276.4nm以内，粒径分布在30-1260nm之间，药物包封率在9-73％之间，单位时间(0.5h)内吸收药物的比例在4-25％之间；本发明所述药物涂层球囊粒径小而均匀，可在球囊扩张后快速穿过细胞膜被吸收，大幅提高药物的生物利用度，同时，此方法中所有材料均可生物降解，不会对人体产生周身毒性。除此之外，本发明的制备工艺简单、高效、稳定，操作便捷。
在优选范围内，本发明所述药物涂层球囊的平均粒径在185.3nm以内，粒径分布在30-630nm之间，包封率在43％-47％之间。
以实施例1为例，图2为超声乳化且溶剂完全挥发后，纯化前，PLGA-PVA共聚物载药纳米粒子的粒度分布图，由图可知，本发明所述药物涂层球囊粒径小而均匀。
分析对比例1-4与实施例1可知，对比例1-4性能不如实施例1，证明载药层中，聚乙烯醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物配合使用，二者具有协同作用，将二者任意一种替换为其他同类型化合物，或，仅设置其中一种，所形成的药物涂层球囊药物包封率过低(考虑到成本原因，未进行体外模拟实验)。
分析实施例4与实施例1可知，实施例4性能不如实施例1，证明制备时，控制聚乙烯醇溶液的浓度在3-8mg/mL范围内形成的药物涂层球囊性能更佳。
分析实施例5与实施例1可知，实施例5性能不如实施例1，证明制备时，所述含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中，所述大环内酯类药物的浓度在2-5mg/mL范围内，药物的包封率更高。
分析实施例6与实施例1可知，实施例6性能不如实施例1，证明制备时，所述含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为6-13mg/mL范围内，药物的包封率更高。
分析实施例7-8与实施例1可知，实施例7-8性能不如实施例1，证明制备时，控制所述聚乙烯醇溶液和含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液的体积比在(2-7):1范围内，进一步优选(2-4):1形成的药物涂层球囊性能更佳。
分析实施例9-10与实施例1可知，实施例9-10虽然药物包封率不低于实施例1，但体外模拟实验中药物的利用度明显低于实施例1，证明纯化采用过滤、透析和离心操作形成的物涂层球囊性能更佳。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种药物涂层球囊，其特征在于，所述药物涂层球囊包括球囊本体以及依次设置于所述球囊本体表面的亲水涂层和载药层；
所述载药层包括具有粘结、赋形作用的添加剂和纳米药物载体；
所述纳米药物载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、大环内酯类药物和聚乙烯醇的组合。
2.根据权利要求1所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述亲水涂层的厚度为0.05-0.2μm；
优选地，所述药物涂层球囊的载药量为1-10μg/mm2。
3.一种权利要求1或2所述的药物涂层球囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将聚乙烯醇溶液和含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液混合，形成乳液；
(2)将乳液搅拌加热，蒸发有机溶剂，形成悬浮液；
(3)将悬浮液进行纯化，形成纳米药物载体；
(4)将纳米药物载体、添加剂和溶剂混合，形成聚合物载药纳米粒子悬液；
(5)在含有亲水涂层的球囊本体表面设置聚合物纳米药物载体悬液，固化，形成载药层，得到所述药物涂层球囊。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合包括：将含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液滴加至聚乙烯醇溶液中，超声乳化，形成乳液；
优选地，所述乳液中，溶质的粒径≤650nm；
优选地，所述滴加的工具包括微量注射泵；
优选地，所述滴加的速率为0.01-99.99mL/min；
优选地，所述聚乙烯醇溶液的浓度为1-10mg/mL；
优选地，所述聚乙烯醇溶液中的溶剂包括水；
优选地，所述含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中的溶剂包括有机溶剂；
优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷；
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中，乳酸和羟基乙酸的质量比为1：(1-6)；
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000-300000道尔顿；
优选地，所述大环内酯类药物包括雷帕霉素、依维莫司、佐他莫司、地塞米松、紫杉醇、多西他赛、普罗布考、秋水仙碱、肝素、阿司匹林或阿霉素中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为6-13mg/mL；
优选地，所述含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中，所述大环内酯类药物的浓度为2-5mg/mL；
优选地，所述聚乙烯醇溶液和含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液的体积比为(2-10):1。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述搅拌加热的温度为30-50℃；
优选地，所述搅拌加热至含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液中的有机溶剂完全挥发。
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述纯化依次包括过滤、透析和离心；
优选地，所述过滤的工具包括微孔滤膜；
优选地，所述微孔滤膜的孔径为0.4-1.0μm；
优选地，所述透析的工具包括透析膜；
优选地，所述透析膜的截留分子量为500-7000道尔顿；
优选地，所述离心的转速为10000-30000r/min；
优选地，所述离心的时间为10-60min；
优选地，所述纳米药物载体的粒径为30-300nm。
7.根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)包括：先将纳米药物载体分散于溶剂中，再与添加剂混合；
优选地，所述溶剂包括水。
8.根据权利要求3-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述聚合物载药纳米粒子悬液中，纳米药物载体的浓度为13-40mg/mL；
优选地，以纳米药物载体的总质量为100份计，所述添加剂的质量份数为1-20份；
优选地，步骤(5)中，所述固化的温度为40-70℃。
9.根据权利要求3-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物和大环内酯类药物的溶液通过微量注射泵以0.01-99.99mL/min的速率滴加至聚乙烯醇溶液中，超声乳化至溶质的粒径≤650nm，形成乳液；
(2)将乳液在30-50℃下搅拌加热，至乳液中的有机溶剂完全挥发，形成悬浮液；
(3)将悬浮液先采用孔径为0.4-1.0μm的微孔滤膜过滤，再采用截留分子量为500-7000道尔顿的透析膜透析，然后在10000-30000r/min的转速下离心10-60min，形成粒径为30-300nm的纳米药物载体；
(4)将纳米药物载体分散于水中，再与添加剂混合，形成聚合物载药纳米粒子悬液；
(5)在含有亲水涂层的球囊本体表面设置聚合物纳米药物载体悬液，在40-70℃下固化，形成载药层，得到所述药物涂层球囊。
10.一种权利要求1或2所述的药物涂层球囊，或，权利要求3-9任一项所述的方法制备的药物涂层球囊在颅内药物涂层球囊中的应用。
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