CN111672018B - 载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法 - Google Patents

载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111672018B
CN111672018B CN202010544839.7A CN202010544839A CN111672018B CN 111672018 B CN111672018 B CN 111672018B CN 202010544839 A CN202010544839 A CN 202010544839A CN 111672018 B CN111672018 B CN 111672018B
Authority
CN
China
Prior art keywords
drug
drug coating
polymer
coating
nanoparticle suspension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010544839.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111672018A (zh
Inventor
李猛
王钰富
李俊菲
胡燕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Microport Medical Group Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Microport Medical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Microport Medical Group Co Ltd filed Critical Shanghai Microport Medical Group Co Ltd
Priority to CN202010544839.7A priority Critical patent/CN111672018B/zh
Publication of CN111672018A publication Critical patent/CN111672018A/zh
Priority to US18/010,653 priority patent/US20230233742A1/en
Priority to PCT/CN2021/101090 priority patent/WO2021254507A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111672018B publication Critical patent/CN111672018B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/005—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body for contrast media
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/143—Stabilizers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/18—Materials at least partially X-ray or laser opaque
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/007—Injectors for solid bodies, e.g. suppositories
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/06—Coatings containing a mixture of two or more compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种载药医疗器械及其制备方法、药物球囊及药物涂层的制备方法，由于所制备的药物涂层为纳米药物涂层，因此，载药量高，给药效果好，尤其纳米药物涂层在接触到水后药物可恢复成原始的纳米尺度，粒径几乎没增加，既避免了微粒造成的栓塞风险，提高了器械的安全性，而且又提高了药物摄取量，改善了治疗效果。

Description

载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，特别涉及一种载药医疗器械及其制备方法、药物球囊及药物涂层的制备方法。
背景技术
心血管疾病是全球的头号死因，而冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)又是其中死亡率最高的疾病之一，严重危害人类的生命健康。
根据世界卫生组织(WHO)的报告，发达国家死于心血管疾病的患者从2000～2020年将增加100万例，由500万例增至600万例。低收入和中等收入国家在此期间死于心血管疾病的患者将增加900万例，由1000万例增至1900万例。因此，关于心血管疾病的预防和治疗越来越成为全球医生共同关注的焦点。自上世纪70年代以来，通过介入类医疗器械治疗各种心血管疾病变得越来越常见。并先后经历了单纯球囊扩张(PTCA)、裸金属支架(BMS)、药物洗脱支架(DES)三个里程碑式的快速发展。尤其是药物涂层支架的出现，在治疗血管狭窄方面取得极大的成功，显示了DES在治疗狭窄方面的潜力。自德国贝朗的Sequent Please在2004年上市以来，药物球囊(Drug coated balloon，DCB)作为一种新的介入治疗技术已被多项临床试验证实其在多种冠状动脉狭窄病变、小血管病变、分叉病变等方面的疗效和安全性。药物球囊表面均匀的涂覆抗增生药物，输送至病变位置后在短暂的扩张时间内(30s-60s)释放药物，抑制血管平滑肌细胞的增生。药物球囊具有介入不植入，无血栓风险，以及治疗效果快等优点，使其越来越受到人们的关注。但目前药物球囊所具有的缺点是输送损失多，扩张时容易形成大微粒的脱落而造成栓塞，安全性难以得到保证。
最近，随着纳米技术的快速发展，使得纳米药物在肿瘤的治疗中大放异彩并积累了丰富的经验。纳米药物载体或纳米颗粒的尺寸通常在亚微米范围内(1nm-1000nm)，制备材料主要分为聚合物(聚合物纳米粒子、胶束或树状分子)、脂质体、病毒纳米颗粒以及有机金属化合物。常用的纳米药物载体包括胶束、聚合物纳米粒、树状大分子和脂质体等。纳米药物载体利用被动和主动靶向策略可提高抗癌药物靶向的在肿瘤部位的富集。纳米药物颗粒具有增强细胞渗透作用、载药量高、缓释、局部滞留、防止药物降解等优点，而将药物纳米颗粒用于药物球囊时，由于其纳米尺寸避免了传统药物涂层大微粒脱落而造成的栓塞问题，极大的提高了安全性。可以说，纳米药物颗粒是药物球囊的理想药物涂层形式。但是目前报道的纳米药物涂覆到球囊以后很难再恢复到纳米的状态，仍然以块状的堆积颗粒脱落，易造成栓塞。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载药医疗器械及其制备方法、药物球囊以及药物涂层的制备方法，用于解决药物输送损失大，扩张时药物容易形成微粒引发栓塞等问题。
为实现上述目的，本发明提供一种载药医疗器械，表面具有一药物涂层，所述药物涂层包括稳定剂和药物，所述稳定剂包括两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物，所述药物涂层在水溶性环境中形成纳米颗粒悬浮液。
可选地，在所述的载药医疗器械中，所述药物涂层还包括亲水间隔物，所述亲水间隔物包括造影剂和/或冻干保护剂。
可选地，在所述的载药医疗器械中，所述造影剂选自以下的一种或多种组合：碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘克沙醇及碘曲仑；
所述冻干保护剂选自以下的一种或多种组合：糖类、多羟基化合物、氨基酸、聚合物及无机盐。
可选地，在所述的载药医疗器械中，所述糖类选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖及麦芽糖中的一种或多种组合；
所述多羟基化合物选自甘油、山梨醇、肌醇及硫醇中的一种或多种组合；
所述氨基酸选自脯氨酸、色氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸盐酸盐、肌氨酸、L-酪氨酸、苯丙氨酸及精氨酸中的一种或多种组合；
所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙烯亚胺、葡聚糖、聚乙二醇、吐温80及牛血清白蛋白中的一种或多种组合；
所述无机盐选自磷酸盐、醋酸盐及柠檬酸盐中的一种或多种组合。
可选地，在所述的载药医疗器械中，所述两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物为：A-B-A型三嵌段双亲聚合物；和/或，A-B-C型三嵌段双亲聚合物；
其中：聚合物单元A和聚合物单元C均包括亲水性基团，聚合物单元B包括疏水性基团。
可选地，在所述的载药医疗器械中，所述聚合物单元A或聚合物单元C来自以下材料中的任一种：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醚、聚酯、聚酰胺、多肽及多糖，和/或，
所述聚合物单元B来自以下材料中的任一种：聚氧丙烯、聚己内酯、聚乳酸及聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
可选地，在所述的载药医疗器械中，所述聚合物单元A或聚合物单元C来自带电荷的亲水聚合物。
可选地，在所述的载药医疗器械中，所述A-B-A型三嵌段双亲聚合物选自以下材料中的一种或多种组合：泊洛沙姆；以及聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇；和/或，
所述A-B-C型三嵌段双亲聚合物选自以下材料中的一种或多种组合：聚乙二醇-聚己内酯-葡聚糖；以及聚乙二醇-聚己内酯-聚乙烯吡咯烷酮。
可选地，在所述的载药医疗器械中，所述药物包括结晶型的药物和/或非结晶型的药物。
可选地，在所述的载药医疗器械中，还包括覆盖所述药物涂层的多孔薄膜。
为实现上述目的，本发明还提供一种药物球囊，包括球囊本体以及位于所述球囊本体的表面的药物涂层和多孔薄膜层，所述药物涂层包括稳定剂和药物，所述稳定剂包括两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物，所述药物涂层在水溶性环境中形成纳米颗粒悬浮液。
可选地，在所述的药物球囊中，所述药物涂层还包括亲水间隔物，所述亲水间隔物包括造影剂和/或冻干保护剂。
可选地，在所述的药物球囊中，所述稳定剂为泊洛沙姆，和/或，所述造影剂为碘帕醇，和/或，所述药物包括紫杉醇、雷帕霉素或者紫杉醇和雷帕霉素的衍生物，和/或，所述冻干保护剂包括糖类、多羟基化合物、氨基酸、聚合物及无机盐中的一种或多种组合。
可选地，在所述的药物球囊中，所述糖类选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖及麦芽糖中的一种或多种组合；
所述多羟基化合物选自甘油、山梨醇、肌醇及硫醇中的一种或多种组合；
所述氨基酸选自脯氨酸、色氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸盐酸盐、肌氨酸、L-酪氨酸、苯丙氨酸及精氨酸中的一种或多种组合；
所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙烯亚胺、葡聚糖、聚乙二醇、吐温80及牛血清白蛋白中的一种或多种组合；
所述无机盐选自磷酸盐、醋酸盐及柠檬酸盐中的一种或多种组合。
可选地，在所述的药物球囊中，所述泊洛沙姆和碘帕醇的质量比为1:0.1到1:10。
为实现上述目的，本发明还提供一种载药医疗器械的制备方法，包括：
获取药物涂层原料，所述药物涂层原料包括稳定剂和药物，所述稳定剂和药物在水溶性环境中形成纳米颗粒悬浮液；
利用所述药物涂层原料，在一医疗器械表面形成药物涂层，以制备载药医疗器械；
在所述药物涂层的表面装载多孔薄膜。
为实现上述目的，本发明还提供一种药物涂层的制备方法，包括：
获取药物涂层原料，所述药物涂层原料包括稳定剂和药物，所述稳定剂和药物在水溶性环境中形成纳米颗粒悬浮液；
利用所述药物涂层原料，在一医疗器械表面形成药物涂层；
其中：所述稳定剂包括两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述药物涂层原料还包括亲水间隔物，所述亲水间隔物包括造影剂和/或冻干保护剂。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述造影剂选自以下的一种或多种组合：碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘克沙醇及碘曲仑；
所述冻干保护剂选自以下的一种或多种组合：糖类、多羟基化合物、氨基酸、聚合物及无机盐。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述糖类选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖及麦芽糖中的一种或多种组合；
所述多羟基化合物选自甘油、山梨醇、肌醇及硫醇中的一种或多种组合；
所述氨基酸选自脯氨酸、色氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸盐酸盐、肌氨酸、L-酪氨酸、苯丙氨酸及精氨酸中的一种或多种组合；
所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙烯亚胺、葡聚糖、聚乙二醇、吐温80及牛血清白蛋白中的一种或多种组合；
所述无机盐选自磷酸盐、醋酸盐及柠檬酸盐中的一种或多种组合。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物为：A-B-A型三嵌段双亲聚合物；和/或，A-B-C型三嵌段双亲聚合物；
其中：聚合物单元A和聚合物单元C均包括亲水性基团，聚合物单元B包括疏水性基团。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述聚合物单元A或聚合物单元C来自以下材料中的任一种：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醚、聚酯、聚酰胺、多肽及多糖，和/或，
所述聚合物单元B来自以下材料中的任一种：聚氧丙烯、聚己内酯、聚乳酸及聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述聚合物单元A或聚合物单元C来自带电荷的亲水聚合物。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述A-B-A型三嵌段双亲聚合物选自以下材料中的一种或多种组合：泊洛沙姆；以及聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇；和/或，
所述A-B-C型三嵌段双亲聚合物选自以下材料中的一种或多种组合：聚乙二醇-聚己内酯-葡聚糖；以及聚乙二醇-聚己内酯-聚乙烯吡咯烷酮。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述稳定剂为泊洛沙姆，和/或，所述造影剂为碘帕醇，和/或，所述药物包括紫杉醇、雷帕霉素或者紫杉醇和雷帕霉素的衍生物。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述泊洛沙姆和碘帕醇的质量比为1:0.1到1:10。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述泊洛沙姆和碘帕醇的质量比为1:0.5到1:5。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述药物包括结晶型的药物和/或非结晶型的药物。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述结晶型的药物和所述非结晶型的药物的质量比为100:0～1:99。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，所述结晶型的药物和所述非结晶型的药物的质量比为70:30～100:0。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，获取所述药物涂层原料的具体步骤包括：
将稳定剂溶解于第一溶剂中，获取第一溶液；
将药物溶解于第二溶剂中，获取第二溶液；
将所述第一溶液与所述第二溶液进行混合，以获取纳米颗粒悬浮液；
将所述纳米颗粒悬浮液与造影剂进行混合，以获取药物涂层原料；
其中，所述第一溶剂为水，所述第二溶剂为有机溶剂。
可选地，在所述的药物涂层的制备方法中，获取所述药物涂层原料的具体步骤包括：
将稳定剂溶解于第一溶剂中，获取第一溶液；
将药物溶解于第二溶剂中，获取第二溶液；
将所述第一溶液与所述第二溶液进行混合，以获取纳米颗粒悬浮液，并将纳米颗粒悬浮液作为药物涂层原料；
其中，所述第一溶剂为水，所述第二溶剂为有机溶剂。
与现有技术相比，本发明所提供的药物涂层在水溶性环境中可以形成纳米颗粒悬浮液，以释放纳米药物颗粒，载药量高，给药效果好。尤其地，所述药物涂层中采用了两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物的稳定剂，使得药物涂层在接触到水(包括血液)后药物能够快速地恢复到初始的纳米尺寸，粒径几乎没增加，既避免了微粒造成的栓塞风险，提高了器械的安全性，而且还提高了药物摄取量，改善了治疗效果。
本发明所提供的药物涂层还可包括亲水间隔物，所述亲水间隔物包括造影剂和/或冻干保护剂。所述造影剂和/或所述冻干保护剂均具有良好的亲水性，可较好的分隔和分散药物涂层中的纳米药物颗粒，形成亲水间隔，减少纳米药物颗粒之间堆积，最终有助于促进药物涂层在水溶性环境中使纳米药物颗粒快速重新分散，使得药物涂层在接触水后药物即可恢复成原始的纳米尺度，粒径几乎没增加，进一步降低微粒造成的栓塞风险，提高器械的安全性，同时也进一步提高了药物摄取量，改善了治疗效果。
本发明所提供的载药医疗器械或药物球囊除了表面具有上述药物涂层外，还可具有多孔薄膜(即多孔薄膜层)，多孔薄膜能够在医疗器械输送过程中大幅降低药物的输送损失，从而可大幅降低药物涂层的初始药物剂量，减少药物毒副作用，可避免病变多次重叠扩张引发的血管瘤，进一步提高器械安全性。
附图说明
图1a～图1c分别为本发明优选实施例中药物涂层的制备流程图；
图2a和图2b分别是本发明实施例提供的药物球囊表面的多孔薄膜的电镜图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需要说明的是，本实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，遂图式中仅显示与本发明中有关的组件而非按照实际实施时的组件数目、形状及尺寸绘制，其实际实施时各组件的型态、数量及比例可为一种随意的改变，且其组件布局型态也可能更为复杂。
另外，以下说明内容的各个实施例分别具有一或多个技术特征，然此并不意味着使用本发明者必需同时实施任一实施例中的所有技术特征，或仅能分开实施不同实施例中的一部或全部技术特征。换句话说，在实施为可能的前提下，本领域技术人员可依据本发明的公开内容，并视设计规范或实作需求，选择性地实施任一实施例中部分或全部的技术特征，或者选择性地实施多个实施例中部分或全部的技术特征的组合，借此增加本发明实施时的弹性。
为使本发明的目的、优点和特征更加清楚，以下结合附图对本发明作进一步详细说明。需说明的是，附图均采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的目的。如在本说明书中所使用的，单数形式“一”、“一个”以及“该”包括复数对象，除非内容另外明确指出外。如在本说明书中所使用的，“多个”的含义通常包括至少二个，除非内容另外明确指出外。如在本说明书中所使用的，术语“或”通常是以包括“和/或”的含义而进行使用的，除非内容另外明确指出外。还应理解的是，本发明在各个实施例中重复参考数字和/或字母。该重复是处于简单和清楚的目的，并且其本身不指示所讨论的各种实施例和/或配置之间的关系。还将理解的是，当元件被称为“连接”另一个元件时，其可以直接连接至另一个元件，或者可以存在一个或多个中间元件。
如背景技术，纳米药物颗粒虽然是药物球囊的理想药物涂层形式，但是目前报道的纳米药物涂覆到球囊以后很难再恢复到纳米的初始状态，仍然以块状方式堆积形成大颗粒药物脱落，易造成栓塞，器械的安全性低，而且输送过程中药物也存在大量损失的问题，难以保证载药量。
为了解决现有技术中纳米药物涂层存在的问题，本发明提出了一种药物涂层的制备方法，不仅能够制备纳米药物涂层，而且由于药物涂层中采用了两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物的稳定剂，使得药物涂层在接触到水后能够快速地恢复到初始的纳米尺寸，粒径几乎没增加，既避免了微粒造成的栓塞风险，提高了器械的安全性，而且还提高了药物摄取量，改善了治疗效果。
具体地，本发明提出的药物涂层包括稳定剂和药物，所述稳定剂包括两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物，所述药物涂层在水溶性环境中形成纳米颗粒悬浮液。应理解，当药物涂层遇到水(包括血液)后能够迅速溶解形成纳米颗粒悬浮液，且药物以纳米颗粒的形式分散在悬浮液中，便于组织吸收。
制备药物涂层的方法包括：先获取药物涂层原料，再将药物涂层原料涂覆在医疗器械表面上形成药物涂层。这里，应理解涂覆的方式包括但不限于喷涂，还可以是浸渍等方式。其中，药物涂层原料包括稳定剂和药物，所述稳定剂和药物在水溶性环境中形成纳米颗粒悬浮液。
发明人发现，两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物可在纳米药物颗粒表层形成浓密的亲水层。相比较常见的两嵌段双亲聚合物，两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物的两端的亲水聚合物相互作用更强，具有更强的空间位阻作用，使纳米颗粒具有更厚的亲水壳，减少药物涂层中纳米药物颗粒之间的相互堆积，使药物涂层具有极好的纳米恢复性，可以解好的解决现有的纳米药物涂覆到球囊以后很难再恢复到纳米状态的问题，避免纳米药物以堆叠的方式脱落，从而降低了栓塞的风险，提高器械的安全性。
进一步的，所述药物涂层中优选还包括亲水间隔物，所述亲水间隔物包括造影剂和/或冻干保护剂。发明人发现，两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物和亲水间隔物的联合，使纳米药物涂层具有极好的纳米恢复性，可以更好的解决现有的纳米药物涂覆到器械表面以后很难再恢复到纳米状态的问题，避免纳米药物以堆叠的方式脱落，从而有效降低微粒脱落引起栓塞的风险，较好的保证器械的安全性。
所述造影剂主要为有机碘造影剂，无毒副作用，而且在制备药物涂层时，造影剂具有分散纳米药物颗粒而在纳米药物颗粒之间形成亲水性间隔的作用。更进一步的，所述有机碘造影剂为非离子型造影剂，如碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘克沙醇及碘曲仑中的一种或多种组合，更优选为碘帕醇。
在本发明的优选实施例中，两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物选自泊洛沙姆，造影剂选自碘帕醇。通过泊洛沙姆和碘帕醇的联合，纳米药物涂层具有极好的纳米恢复性。具体的，泊洛沙姆可在药物涂层的纳米药物颗粒表层形成浓密的亲水层，具有更强的空间位阻作用，使纳米药物颗粒具有更厚的亲水壳，减少纳米药物颗粒之间的相互堆积，同时碘帕醇可分隔和分散纳米药物颗粒而在纳米药物颗粒之间形成亲水间隔，进一步避免纳米药物颗粒相互聚集，使形成的药物涂层疏松多孔，通过毛细作用能够使水更快的渗透到药物涂层内部，同时碘帕醇具有非常好的溶解性，遇水快速溶解，促进纳米药物颗粒快速重新分散，使得载药医疗器械表面(如药物球囊)上的纳米药物涂层在接触水10秒到40秒即可恢复成原始的纳米尺度，粒径几乎没增加，这既避免了微粒造成的栓塞风险，提高了器械的安全性，而且又提高了药物摄取量，改善了治疗效果。
进一步的，所述具有亲水间隔作用的造影剂还可以使用冻干保护剂代替或两者的混合。也即，可以单独使用造影剂，或可以单独使用冻干保护剂，或可以使用造影剂和冻干保护剂的组合。所述冻干保护剂为又称为冻干赋形剂，在冷冻干燥过程中通过形成亲水间隔并维持样品骨架而提高样品在冷冻干燥过程中的稳定性。本发明中，在制备药物涂层过程中，通过添加冻干保护剂而使最终形成的药物涂层保持稳定，并形成亲水间隔，减少纳米药物颗粒之间堆积。所述冻干保护剂可选自糖类、多羟基化合物、氨基酸、聚合物或无机盐等中的一种或多种组合。
所述糖类冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖及麦芽糖中的一种或多种组合。所述多羟基化合物类冻干保护剂选自甘油、山梨醇、肌醇及硫醇中的一种或多种组合。所述氨基酸类冻干保护剂选自脯氨酸、色氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸盐酸盐、肌氨酸、L-酪氨酸、苯丙氨酸及精氨酸中的一种或多种组合。所述聚合物类冻干保护剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、聚乙烯亚胺、葡聚糖(又称为右旋糖酐)、聚乙二醇、吐温80及牛血清白蛋白中的一种或多种组合。所述无机盐类冻干保护剂选自磷酸盐、醋酸盐及柠檬酸盐中的一种或多种组合。
本发明中，两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物可以为A-B-A型三嵌段双亲聚合物，也可以为A-B-C型三嵌段双亲聚合物，还可以为两者的组合，其中优选泊洛沙姆，洛沙姆为A-B-A型三嵌段双亲聚合物。此处，聚合物单元A和聚合物单元C均包括亲水性基团，聚合物单元B包括疏水性基团。此外，疏水性基团的作用是使两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物吸附在纳米颗粒表面而用于稳定药物(即稳定剂)。
进一步的，聚合物单元A来自以下材料中的任一种：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醚、聚酯、聚酰胺、多肽及多糖。聚合物单元C来自以下材料中的任一种：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醚、聚酯、聚酰胺、多肽及多糖。
进一步的，聚合物单元B来自以下材料中的任一种：聚氧丙烯、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)及聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。
更进一步的，所述聚合物单元A或聚合物单元C来自带电荷的亲水聚合物，可同时引入电荷排斥作用，进一步减少纳米颗粒药物之间的堆积，使纳米颗粒药物的分散性更好，更不容易聚集，纳米恢复性更好。带电荷的亲水聚合物包括但不限于泊洛沙姆。泊洛沙姆不仅具有强大的空间位阻作用，而且自带负电荷(-20mv电荷)，能够较好的分散抗增生药物纳米颗粒，效果显著。应理解，所述纳米颗粒的表面电荷值越大，越有利于增强药物纳米颗粒的再恢复性，使更容易从器械表面恢复成纳米颗粒的单分散状态。
进一步的，所述A-B-C型三嵌段双亲聚合物中的聚合物单元A、B和C的分子量之比为(0.5-3):1：(0.5-3)，优选的分子量之比为(1-2)：1：(1-2)。进一步的，所述A-B-A型三嵌段双亲聚合物中的聚合物单元A和B的分子量之比为(1.0-6):1，优选的，分子量之比为(2-4):1。
进一步的，所述A-B-A型两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物可选自以下材料中的一种或多种组合：泊洛沙姆及PEG-PCL-PEG(聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇)。进一步的，所述A-B-C型三嵌段双亲聚合物选自以下材料中的一种或多种组合：聚乙二醇-聚己内酯-葡聚糖及聚乙二醇-聚己内酯-聚乙烯吡咯烷酮。
应理解，在本发明中，所述药物涂层中除了可包括两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物的稳定剂外，还可以包括其他种类的稳定剂(如两嵌段双亲聚合物)，在获取药物涂层原料时，只要两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物的稳定剂的量能够足够保证纳米药物恢复成原始的纳米尺度即可。在优选的实施方式中，药物涂层中仅包括由两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物所组成的稳定剂。
进一步的，所述药物主要是抗增生药物，实现各种心血管疾病的治疗。所述抗增生药物优选包括紫杉醇、雷帕霉素(Sirolimus)或者紫杉醇和雷帕霉素的衍生物，更优选抗增生药物包括紫杉醇。一方面是因为紫杉醇较雷帕霉素具有更强的疏水性，更容易粘附在血管壁上，且摄取速度快，能够长时间的维持有效的治疗浓度，而雷帕霉素在扩张释放后会快速的丢失，难以有效的抑制血管平滑肌细胞的增生。另一方面，在后期的随访发现，紫杉醇药物球囊对血管具有正性塑构作用，而雷帕霉素却没有这种作用。因此，使用紫杉醇作为抗增生药物在晚期具有更大的获益。
在本发明的优选实施方式中，所述药物涂层包括紫杉醇、泊洛沙姆、碘帕醇和冻干保护剂。优选的，所述药物涂层中的泊洛沙姆和碘帕醇(或其他有机碘造影剂)的质量比为1:0.1到1:10，更优选质量比为1:0.5到1:5。
进一步的，在药物涂层中的药物可以是结晶型态药物或非结晶型态药物(即无定型)，或者结晶型态药物和非结晶型态药物的组合。进一步的，结晶型态药物和非结晶态药物的质量比为100:0～1:99，优选的，质量比为70:30～100:0。此处，药物的形态优选为结晶态，结晶态的药物具有更好的滞留效果，可使组织的有效药物浓度维持时间更长。结晶态的纳米药物的制备方法主要有纳米沉淀法、超声法和高压均质法，此为现有技术，不再详细叙述，
进一步的，本发明还提供一种载药医疗器械，其表面具有所述药物涂层。载药医疗器械可以体内使用也可以体外使用，可以短期使用也可以长期永久性植入。本发明所涉及的载药医疗器械包括但不限于支架和球囊，在一些实施例中，所述载药医疗器械为药物球囊。
进一步的，为了避免输送损失，优选在药物涂层表面覆盖多孔薄膜(即多孔薄膜层)，多孔薄膜可通过静电纺丝技术制备而成。静电纺丝膜不会破坏药物涂层，并且也方便调节薄膜的厚度和孔径的大小，薄膜的厚度不会增加器械的尺寸，便于输送，尤其考虑到输送过程中，纳米药物涂层若溶解于血液中，容易恢复成纳米颗粒，被血流冲走，而通过静电纺丝膜覆盖药物涂层，可大幅降低纳米药物涂层在输送过程中的损失，保证载药量。同时由于静电纺丝膜为多孔结构，确保了器械扩张后纳米药物颗粒可通过薄膜上的微孔流出，且纳米药物涂层不与血管壁直接接触，避免了两者间的摩擦，进一步减少了输送损失。应理解，药物球囊大部分的损失是在输送过程中造成的，而本发明可大幅降低输送损失，从而可降低总的药物剂量，并能达到相同的组织浓度和治疗效果，药物毒副作用小，可避免病变多次重叠扩张引发的血管瘤等并发症，提高了安全性。其中，静电纺丝可以是溶液静电纺丝或熔体静电纺丝。多孔薄膜的厚度不易过大或过小，过大会增加器械尺寸，不利于输送，过小起不到阻挡药物流失的作用，为此，多孔薄膜的厚度优选为1μm～100μm，此外，多孔薄膜的孔径为1μm～50μm。多孔薄膜可以覆盖在药物涂层上，也可以相反设置，将药物涂层覆盖在多孔薄膜上。
进一步的，多孔薄膜优选包括第一层和第二层，所述第一层位于所述药物涂层的外部，所述第二层位于所述第一层的外部。更优选的，所述第一层的材料选自聚氨酯、高内相乳液泡沫、尼龙、丝素蛋白中的一种或多种；和/或，所述第二层的材料选自PTFE或亲水聚合物中的一种或多种。从而降低多孔薄膜与血管壁的摩擦，减少输送阻力，可使用静电纺丝方法在上述的多孔薄膜表面纺丝PTFE(聚四氟乙烯)和/或亲水聚合物形成多孔网络层，以减少输送损失。
本发明对纳米颗粒的尺寸不作要求，其尺寸与现有技术中纳米药物颗粒的尺寸相同，如1nm～1000nm，优选为3nm～300nm，更优选为50nm～250nm。所述纳米药物颗粒的形貌不作限定，例如可为球形、棒状、蠕虫状或圆盘状，更优选为球形。此外，纳米药物颗粒的载药量为1％～99％，优选的，载药量为50％～80％。
如前所述，在本发明实施方式中，在获取药物涂层原料时，药物涂层原料中可包括稳定剂和药物，如图1a所示，此时，药物涂层原料的制备过程可包括如下步骤：
步骤S1：将稳定剂溶解于第一溶剂中，获取第一溶液；
步骤S2：将药物溶解于第二溶剂中，获取第二溶液；
步骤S3：将所述第一溶液与所述第二溶液进行混合，以获取纳米颗粒悬浮液，并将纳米颗粒悬浮液作为药物涂层原料。
其中，第一溶剂可以是纯水、乙醇、乙酸乙酯或氯仿等，对此不限定，只要能够溶剂稳定剂即可。在一些实施例中，所述第一溶剂为水相溶剂。所述第二溶剂包括但不限于丙酮，还可以是乙醇、甲醇、二甲基亚砜等有机溶剂，第二溶剂应能与第一溶剂互溶。在一些实施例中，所述第二溶剂优选为油相有机溶剂。且步骤S1和步骤S2可以同时进行，或者先后进行。
在另一实施例中，在制备药物涂层原料时，药物涂层原料中可包括稳定剂、药物和造影剂，如图1b所示，此时，药物涂层原料的制备过程可包括如下步骤：
步骤S1’：将稳定剂溶解于第一溶剂中，获取第一溶液；
步骤S2’：将药物溶解于第二溶剂中，获取第二溶液；
步骤S3’：将所述第一溶液与所述第二溶液进行混合，以获取纳米颗粒悬浮液；
步骤S4’：将所述纳米颗粒悬浮液与造影剂进行混合，以获取药物涂层原料。
其中，步骤S1’和步骤S2’可以同时进行，或者先后进行。此外，制备纳米颗粒悬浮液的方式不限于装入透析袋中进行透析。
在另一实施例中，在制备药物涂层原料时，药物涂层原料中可包括稳定剂、药物和造影剂，如图1c所示，此时，药物涂层原料的制备过程可包括如下步骤：
步骤S1”：将稳定剂溶解于第一溶剂中，获取第一溶液；
步骤S2”：将药物溶解于第二溶剂中，获取第二溶液；
步骤S3”：将所述第一溶液与所述第二溶液进行混合，以获取纳米颗粒悬浮液；
步骤S4”：将所述纳米颗粒悬浮液与冻干保护剂进行混合，以获取药物涂层原料。
同理，步骤S1”和步骤S2”可以同时进行，或者先后进行。
进一步地，为了更详细地了解本发明的药物涂层和载药医疗器械的制作过程，接下去以实施例1至实施例11的示例再作进一步的说明，且以下描述中虽以载药医疗器械为药物球囊作为示意，但不应以此作为对本发明的限定。
实施例1
本实施例采用纳米沉积法制备药物涂层，具体的制备过程如下。
首先，取泊洛沙姆188(即稳定剂)充分溶于25℃纯水(即第一溶剂，纯水的定义可参考药典)中，得到浓度为0.15％(w/w：质量比)的泊洛沙姆水溶液(即第一溶液)。以及将紫杉醇(抗增生药物)溶于丙酮(即第二溶剂)中，形成紫杉醇丙酮溶液(即第二溶液)，其中紫杉醇的浓度为40mg/mL。
其次，将上述紫杉醇丙酮溶液加入上述泊洛沙姆水溶液中，此过程中，可边搅拌边加入紫杉醇丙酮溶液，其中，紫杉醇丙酮溶液和泊洛沙姆水溶液的体积比为1:10(v/v)。继续搅拌，使丙酮挥发，获取紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液。
然后，将紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液装入透析袋中透析12h，每隔2h换一次水，以此获取纳米颗粒悬浮液。这里，透析的作用是，进一步去除有机溶剂，使纳米颗粒悬浮液中不含丙酮。此外，还应理解，纳米颗粒悬浮液即为微小的固体纳米药物颗粒悬浮在液体中形成的混合物。随后，再将纳米颗粒悬浮液浓缩备用。其中，纳米颗粒悬浮液中纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷使用Malvern ZS90测试表征，载药量通过高效液相色谱(HPLC)进行计算。
接下去，将上述纳米颗粒悬浮液与碘帕醇(亲水间隔物)进行混合，混合质量比为1:1(w/w，按紫杉醇药量计，即紫杉醇与碘帕醇的质量比为1:1)，再超声分散均匀，然后使用超声喷涂设备将纳米颗粒悬浮液喷涂在球囊表面，使球囊表面的载药量达到1.5μg/mm2，然后，自然干燥24h后备用，得到表面含药物涂层的球囊。
进而再通过静电纺丝工艺在药物涂层上覆盖弹性聚氨酯多孔薄膜，膜厚20μm，孔径平均20μm，然后环氧乙烷灭菌即可。此外，通过上述步骤可制备无定型的纳米药物颗粒。
实施例2
与实施例1的区别是，通过以下步骤可制备出结晶型的纳米药物颗粒。
首先，取泊洛沙姆188充分溶于3℃纯水中，得到浓度为0.15％(w/w)的泊洛沙姆水溶液。以及将紫杉醇溶于丙酮中，形成紫杉醇丙酮溶液，其中紫杉醇的浓度为40mg/mL。
其次，将紫杉醇丙酮溶液加入上述泊洛沙姆水溶液中，此过程中，可边搅拌边加入紫杉醇丙酮溶液，其中，紫杉醇丙酮溶液和泊洛沙姆水溶液的体积比为1:10(v/v)，并在冰水浴中保持溶液温度不高于4℃。继续搅拌5min，搅拌速度500rpm，使丙酮挥发，获取紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液。
随后，将获取的紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液转移到超声波细胞粉碎机下超声20min，每超声5s暂停3s，超声功率400w，并冰水浴保持温度不超过3℃，超声完毕后，即可获取纳米颗粒悬浮液。这里，通过超声波粉碎可制备结晶型的纳米药物颗粒。然后，将纳米颗粒悬浮液装入透析袋中透析12h，每隔2h换一次水。随后，将经过透析的纳米颗粒悬浮液浓缩备用。其中，纳米颗粒悬浮液中纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷使用Malvern ZS90测试表征，载药量通过高效液相色谱(HPLC)进行计算。
接下去，将上述纳米颗粒悬浮液与碘帕醇进行混合，混合质量比为1:1(w/w，按紫杉醇药量计，即紫杉醇与碘帕醇的质量比为1:1)，并超声分散均匀，然后使用超声喷涂设备将纳米颗粒悬浮液喷涂在球囊表面，使球囊表面的载药量达到1.5μg/mm2，然后，自然干燥24h后备用，得到表面含药物涂层的球囊。
进而再通过静电纺丝工艺在药物涂层上覆盖弹性聚氨酯多孔薄膜，膜厚20μm，孔径平均20μm，然后环氧乙烷灭菌。
实施例3
与上述实施例1区别是，在本实施例中，所制备的药物涂层中的亲水间隔物使用海藻糖。
具体的，首先取泊洛沙姆188充分溶于25℃纯水中，形成泊洛沙姆水溶液，泊洛沙姆188的浓度为0.15％(w/w)。以及将紫杉醇溶于丙酮中，形成紫杉醇丙酮溶液，紫杉醇的浓度为40mg/mL。
其次，将上述紫杉醇丙酮溶液加入上述泊洛沙姆水溶液中，此过程中，可边搅拌边加入紫杉醇丙酮溶液，其中，紫杉醇丙酮溶液和泊洛沙姆水溶液的体积比为1:10(v/v)。继续搅拌，使丙酮挥发，获取紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液。
然后，将紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液装入透析袋中透析12h，每隔2h换一次水，获取纳米颗粒悬浮液。随后，将制备的纳米颗粒悬浮液浓缩备用。其中，纳米颗粒悬浮液中纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷使用Malvern ZS90测试表征，载药量通过高效液相色谱(HPLC)进行计算。
接下去，将上述纳米颗粒悬浮液与海藻糖进行混合，混合质量比为1:1(w/w，按紫杉醇药量计，即紫杉醇与海藻糖的质量比为1:1)，再超声分散均匀，然后使用超声喷涂设备将纳米颗粒悬浮液喷涂在球囊表面，使球囊表面的载药量达到1.5μg/mm2，然后，自然干燥24h后备用，得到表面含药物涂层的球囊。
进而再通过静电纺丝工艺在药物涂层上覆盖成弹性聚氨酯多孔薄膜，膜厚20μm，孔径平均20μm，然后环氧乙烷灭菌。
实施例4
与上述实施例1区别是，在本实施例中，所制备的药物涂层中的亲水间隔物使用甘露醇。
具体的，首先取泊洛沙姆188充分溶于25℃纯水中，形成泊洛沙姆水溶液，泊洛沙姆188的浓度为0.15％(w/w)。以及将紫杉醇溶于丙酮中，形成紫杉醇丙酮溶液，紫杉醇的浓度为40mg/mL。
其次，将上述紫杉醇丙酮溶液加入上述泊洛沙姆水溶液中，此过程中，可边搅拌边加入紫杉醇丙酮溶液，其中，紫杉醇丙酮溶液和泊洛沙姆水溶液的体积比为1:10(v/v)。继续搅拌，使丙酮挥发，获取紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液。
然后，将紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液装入透析袋中透析12h，每隔2h换一次水，获取纳米颗粒悬浮液。随后，将制备的纳米颗粒悬浮液浓缩备用。其中，纳米颗粒悬浮液中纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷使用Malvern ZS90测试表征，载药量通过高效液相色谱(HPLC)进行计算。
接下去，将上述纳米颗粒悬浮液与甘露醇进行混合，混合质量比为1:1(w/w，按紫杉醇药量计，即紫杉醇与甘露醇的质量比为1:1)，再超声分散均匀，然后使用超声喷涂设备将纳米颗粒悬浮液喷涂在球囊表面，使球囊表面的载药量达到1.5μg/mm2，然后，自然干燥24h后备用，得到表面含药物涂层的球囊。
进而再通过静电纺丝工艺在药物涂层上覆盖成弹性聚氨酯多孔薄膜，膜厚20μm，孔径平均20μm，然后环氧乙烷灭菌。
实施例5
与上述实施例1区别是，在本实施例中，所制备的药物涂层中的亲水间隔物使用谷氨酸钠。
具体的，首先取泊洛沙姆188充分溶于25℃纯水中，形成泊洛沙姆水溶液，泊洛沙姆188的浓度为0.15％(w/w)。以及将紫杉醇溶于丙酮中，形成紫杉醇丙酮溶液，紫杉醇的浓度为40mg/mL。
其次，将上述紫杉醇丙酮溶液加入上述泊洛沙姆水溶液中，此过程中，可边搅拌边加入紫杉醇丙酮溶液，其中，紫杉醇丙酮溶液和泊洛沙姆水溶液的体积比为1:10(v/v)。继续搅拌，使丙酮挥发，获取紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液。
然后，将紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液装入透析袋中透析12h，每隔2h换一次水，获取纳米颗粒悬浮液。随后，将制备的纳米颗粒悬浮液浓缩备用。其中，纳米颗粒悬浮液中纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷使用Malvern ZS90测试表征，载药量通过高效液相色谱(HPLC)进行计算。
接下去，将上述纳米颗粒悬浮液与谷氨酸钠进行混合，混合质量比为1:1(w/w，按紫杉醇药量计，即紫杉醇与谷氨酸钠的质量比为1:1)，再超声分散均匀，然后使用超声喷涂设备将纳米颗粒悬浮液喷涂在球囊表面，使球囊表面的载药量达到1.5μg/mm2，然后，自然干燥24h后备用，得到表面含药物涂层的球囊。
进而再通过静电纺丝工艺在药物涂层上覆盖成弹性聚氨酯多孔薄膜，膜厚20μm，孔径平均20μm，然后环氧乙烷灭菌。
实施例6
与上述实施例1区别是，在本实施例中，所制备的药物涂层中的亲水间隔物使用葡聚糖。
具体的，首先取泊洛沙姆188充分溶于25℃纯水中，形成泊洛沙姆水溶液，泊洛沙姆188的浓度为0.15％(w/w)。以及将紫杉醇溶于丙酮中，形成紫杉醇丙酮溶液，紫杉醇的浓度为40mg/mL。
其次，将上述紫杉醇丙酮溶液加入上述泊洛沙姆水溶液中，此过程中，可边搅拌边加入紫杉醇丙酮溶液，其中，紫杉醇丙酮溶液和泊洛沙姆水溶液的体积比为1:10(v/v)。继续搅拌，使丙酮挥发，获取紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液。
然后，将紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液装入透析袋中透析12h，每隔2h换一次水，获取纳米颗粒悬浮液。随后，将制备的纳米颗粒悬浮液浓缩备用。其中，纳米颗粒悬浮液中纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷使用Malvern ZS90测试表征，载药量通过高效液相色谱(HPLC)进行计算。
接下去，将上述纳米颗粒悬浮液与葡聚糖进行混合，混合质量比为1:1(w/w，按紫杉醇药量计，即紫杉醇与葡聚糖的质量比为1:1)，再超声分散均匀，然后使用超声喷涂设备将纳米颗粒悬浮液喷涂在球囊表面，使球囊表面的载药量达到1.5μg/mm2，然后，自然干燥24h后备用，得到表面含药物涂层的球囊。
进而再通过静电纺丝工艺在药物涂层上覆盖成弹性聚氨酯多孔薄膜，膜厚20μm，孔径平均20μm，然后环氧乙烷灭菌。
实施例7
与上述实施例1区别是，在本实施例中，所制备的药物涂层中的亲水间隔物使用柠檬酸盐。
具体的，首先取泊洛沙姆188充分溶于25℃纯水中，形成泊洛沙姆水溶液，泊洛沙姆188的浓度为0.15％(w/w)。以及将紫杉醇溶于丙酮中，形成紫杉醇丙酮溶液，紫杉醇的浓度为40mg/mL。
其次，将上述紫杉醇丙酮溶液加入上述泊洛沙姆水溶液中，此过程中，可边搅拌边加入紫杉醇丙酮溶液，其中，紫杉醇丙酮溶液和泊洛沙姆水溶液的体积比为1:10(v/v)。继续搅拌，使丙酮挥发，获取紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液。
然后，将紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液装入透析袋中透析12h，每隔2h换一次水，获取纳米颗粒悬浮液。随后，将制备的纳米颗粒悬浮液浓缩备用。其中，纳米颗粒悬浮液中纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷使用Malvern ZS90测试表征，载药量通过高效液相色谱(HPLC)进行计算。
接下去，将上述纳米颗粒悬浮液与柠檬酸盐进行混合，混合质量比为1:1(w/w，按紫杉醇药量计，即紫杉醇与柠檬酸盐的质量比为1:1)，再超声分散均匀，然后使用超声喷涂设备将纳米颗粒悬浮液喷涂在球囊表面，使球囊表面的载药量达到1.5μg/mm2，然后，自然干燥24h后备用，得到表面含药物涂层的球囊。
进而再通过静电纺丝工艺在药物涂层上覆盖成弹性聚氨酯多孔薄膜，膜厚20μm，孔径平均20μm，然后环氧乙烷灭菌。
实施例8
与上述实施例1和2的区别是，在本实施例中，所制备的药物涂层不含碘帕醇。
具体的，首先取泊洛沙姆188充分溶于25℃纯水中，形成泊洛沙姆水溶液，泊洛沙姆188的浓度为0.15％(w/w)。以及将紫杉醇溶于丙酮中，形成紫杉醇丙酮溶液，紫杉醇的浓度为40mg/mL。
其次，将上述紫杉醇丙酮溶液加入上述泊洛沙姆水溶液中，此过程中，可边搅拌边加入紫杉醇丙酮溶液，其中，紫杉醇丙酮溶液和泊洛沙姆水溶液的体积比为1:10(v/v)。继续搅拌，使丙酮挥发，获取紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液。
然后，将紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液装入透析袋中透析12h，每隔2h换一次水，获取纳米颗粒悬浮液。随后，将制备的纳米颗粒悬浮液浓缩备用。其中，纳米颗粒悬浮液中纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷使用Malvern ZS90测试表征，载药量通过高效液相色谱(HPLC)进行计算。
接着，使用超声喷涂设备将纳米颗粒悬浮液喷涂在球囊表面，使球囊表面的载药量达到1.5μg/mm2，然后自然干燥24h后备用，得到表面含药物涂层的球囊。
进而再通过静电纺丝工艺在药物涂层上覆盖成弹性聚氨酯多孔薄膜，膜厚20μm，孔径平均20μm，然后环氧乙烷灭菌。
实施例9
与上述实施例1所区别的是，本实施例中，所制备的药物涂层中的稳定剂采用两嵌段双亲聚合物，而没有采用两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物。本实施例中，稳定剂选用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯做为两嵌段双亲聚合物，造影剂选用碘帕醇。
首先，取维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)充分溶于25℃纯水中，得到浓度为0.15％(w/w)的TPGS水溶液。以及将紫杉醇溶于丙酮中，得到紫杉醇丙酮溶液，紫杉醇的浓度为40mg/mL。
其次，将上述紫杉醇丙酮溶液加入上述TPGS水溶液中，此过程中，可边搅拌边加入紫杉醇丙酮溶液，其中，紫杉醇丙酮溶液和TPGS水溶液的体积比为1:10(v/v)。继续搅拌，使丙酮挥发，获取紫杉醇和TPGS的混合溶液。
然后，将紫杉醇和TPGS的混合溶液装入透析袋中透析12h，每隔2h换一次水，以此获取纳米颗粒悬浮液。随后，将制备的纳米颗粒悬浮液浓缩备用。其中，纳米颗粒悬浮液中纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷使用Malvern ZS90测试表征，载药量通过高效液相色谱(HPLC)进行计算。
接下去，将上述纳米颗粒悬浮液与碘帕醇进行混合，混合质量比为1:1(w/w，按紫杉醇药量计，即紫杉醇与碘帕醇的质量比为1:1)，再超声分散均匀，然后使用超声喷涂设备将纳米颗粒悬浮液喷涂在球囊表面，使球囊表面的载药量达到1.5μg/mm2，然后自然干燥24h后备用，得到表面含药物涂层的球囊。
进而再通过静电纺丝工艺在药物涂层上覆盖弹性聚氨酯多孔薄膜，膜厚20μm，孔径平均20μm，然后环氧乙烷灭菌。
实施例10
药物涂层的制备方法与实施例1相同，所不同的是，未在药物涂层上覆盖多孔薄膜。具体的步骤如下：
首先，取泊洛沙姆188充分溶于25℃纯水中，得到浓度为0.15％(w/w：质量比)的泊洛沙姆水溶液。以及将紫杉醇溶于丙酮中，形成紫杉醇丙酮溶液，其中紫杉醇的浓度为40mg/mL。
其次，将上述紫杉醇丙酮溶液加入上述泊洛沙姆水溶液中，此过程中，可边搅拌边加入紫杉醇丙酮溶液，其中，紫杉醇丙酮溶液和泊洛沙姆水溶液的体积比为1:10(v/v)。继续搅拌，使丙酮挥发，获取紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液。
然后，将紫杉醇和泊洛沙姆的混合溶液装入透析袋中透析12h，每隔2h换一次水，以此获取纳米颗粒悬浮液，悬浮液即为微小的固体纳米颗粒悬浮在液体中形成的混合物。随后，将纳米颗粒悬浮液浓缩备用。其中，纳米颗粒悬浮液中纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷使用Malvern ZS90测试表征，载药量通过高效液相色谱(HPLC)进行计算。
接下去，将上述纳米颗粒悬浮液与碘帕醇进行混合，混合质量比为1:1(w/w，按紫杉醇药量计，即紫杉醇与碘帕醇的质量比为1:1)，再超声分散均匀，然后使用超声喷涂设备将纳米颗粒悬浮液喷涂在球囊表面，使球囊表面的载药量达到1.5μg/mm2，然后，自然干燥24h后备用，得到表面含药物涂层的球囊。
实施例11
本实施例中，进一步利用Malvern ZS90测量了上述实施例1至4制备的药物球囊上纳米药物颗粒的尺寸和表面电荷，同时还利用高效液相色谱(HPLC)测量了实施例1至9中的药物球囊表面的载药量，结果如表1所示：
Figure BDA0002540272460000241
Figure BDA0002540272460000251
表1为纳米药物颗粒的表征
如表1所示，实施例1至9制备的纳米药物颗粒的粒径都小于300nm，表明本发明提供的药物涂层适合纳米药物的转运。此外，实施例1至8制备的纳米药物颗粒的表面电荷在-19mV以上，实施例9制备的纳米药物颗粒表面电荷为-12mV，均具有良好的稳定性。另外，各实施例制备的纳米药物颗粒的载药量都在40％(w/w)以上，相比于现有技术，药物涂层的初始药物剂量得到了降低，减少了药物毒副作用。
进一步的，还对上述实施例1至9制备的药物球囊进行了纳米恢复性测试，具体的，将上述实施例1至9制备的药物球囊充盈后放入37℃纯水中，浸泡60秒，随后使用MalvernZS90测量浸泡液中药物颗粒的尺寸，结果如表2所示：
Figure BDA0002540272460000252
Figure BDA0002540272460000261
表2为药物涂层的纳米恢复性
如表2所示，实施例1至2制备的药物涂层都可以快速恢复成初始的纳米药物颗粒的粒径，粒径仅增加20nm至30nm，表明泊洛沙姆和碘帕醇的联合作用，使药物涂层具有极好的纳米恢复性，也即具有较小的多分散性指数PDI。实施例3-7制备的药物涂层使用冻干保护剂作为亲水间隔物后，也可以快速恢复成初始的纳米药物颗粒的粒径，粒径仅增加20nm至30nm，表明使用冻干保护剂作为亲水间隔物的药物涂层具有极好的纳米恢复性。而实施例8中虽然缺乏碘帕醇的亲水间隔，但药物涂层也具有良好的纳米恢复性。实施例9中由于使用了两嵌段双亲聚合物，缺乏了两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物强力的空间位阻作用，因此，药物球囊上的药物涂层无法恢复成初始的纳米药物颗粒，以肉眼可见的大块颗粒脱落，容易引起栓塞。其中，应理解，PDI分散指数越小，说明纳米药物颗粒分数越均匀，药物转移效果更好。
进一步的，还对实施例1至10制备的药物球囊进行了药物球囊输送损失测试，将上述实施例1至10中制备的药物球囊插入体外血管模型中，控制达到靶标的时间为60s，不扩张，随后取出，使用高效液相色谱(HPLC)测量药物球囊表面的药物残留，计算输送过程的药物损失率，结果如表3所示：
输送药物损失率
实施例1 3.5％
实施例2 4％
实施例3 3.1％
实施例4 2.8％
实施例5 3％
实施例6 3.5％
实施例7 3.6％
实施例8 2.1％
实施例9 1.6％
实施例10 37％
表3为药物球囊的输送药物损失率
再者，还对实施例1至10制备的药物球囊进行了组织吸收测试。取离体的猪动脉血管段，保持37℃恒温，取灭菌的裸球囊扩张血管1min，6atm，随后泄压取出裸球囊。将上述不同实施例制备的药物球囊置入扩张过的血管，扩张1min，扩张压力6atm，随后泄压取出药物球囊。立即使用PBS(磷酸缓冲盐溶液)冲洗3次，每次1mL。然后通过气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)测量组织药物浓度，同时使用HPLC测试药物球囊表面残余的药量，结果如表4所示：
Figure BDA0002540272460000271
Figure BDA0002540272460000281
表4为药物球囊的即刻组织药物浓度
如表3和表4可以看出，实施例10由于没有设置多孔薄膜，具有较高的输送药物损失(输送损失率37％)，而实施例1至9的输送损失极低(1％-4％)，可见，多孔薄膜的设置，有效降低了药物输送过程中的损失，使用效果好。而从即刻组织药物浓度可以看出，实施例1至7由于极佳的纳米恢复性和低的输送损失，具有极高的组织浓度，球囊表面药物残留低，药物转移效果好。而实施例8虽然没有碘帕醇的亲水间隔，但也具有较好的纳米恢复性和低的输送损失，药物组织浓度也高，球囊表面药物残留低。但实施例9由于无法恢复成初始的纳米药物颗粒，组织吸收难以摄取块状的药物微粒，即刻组织药物浓度相对低，且实施例10由于无多孔薄膜而输送损失大，也导致最终的组织药物浓度低。
因此，通过实验也证明了，本发明所制备的药物涂层由于采用了两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物的稳定剂，使得纳米药物涂层在接触到水后能够快速地恢复到初始的纳米尺寸，粒径几乎没增加，既避免了微粒造成的栓塞风险，提高了器械的安全性，而且还提高了药物摄取量，改善了治疗效果。尤其地，当药物涂层中添加亲水间隔物时，纳米药物涂层的纳米恢复性更好。特别地，在药物涂层上覆盖多孔薄膜，多孔薄膜能够在医疗器械输送过程中大幅降低药物的输送损失，提高了即刻组织药物浓度，更进一步提升了药物的转移率。
上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于本发明的保护范围。

Claims (19)

1.一种载药医疗器械，其特征在于，表面具有纳米颗粒悬浮液涂覆形成的一药物涂层，所述药物涂层包括稳定剂、亲水间隔物和药物，所述稳定剂为两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物，所述亲水间隔物包括造影剂和/或冻干保护剂，所述药物涂层在水溶性环境中形成纳米颗粒悬浮液；其中由药物涂层原料涂覆在医疗器械表面形成所述药物涂层，所述药物涂层原料由所述纳米颗粒悬浮液与所述亲水间隔物进行混合得到，所述纳米颗粒悬浮液由稳定剂和药物组成的混合溶液制备而成。
2.根据权利要求1所述的载药医疗器械，其特征在于，所述造影剂选自以下的一种或多种组合：碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘克沙醇及碘曲仑；
所述冻干保护剂选自以下的一种或多种组合：糖类、多羟基化合物、氨基酸、聚合物及无机盐。
3.根据权利要求2所述的载药医疗器械，其特征在于，所述糖类选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖及麦芽糖中的一种或多种组合；
所述多羟基化合物选自甘油、山梨醇、肌醇及硫醇中的一种或多种组合；
所述氨基酸选自脯氨酸、色氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸盐酸盐、肌氨酸、L-酪氨酸、苯丙氨酸及精氨酸中的一种或多种组合；
所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙烯亚胺、葡聚糖、聚乙二醇、吐温80及牛血清白蛋白中的一种或多种组合；
所述无机盐选自磷酸盐、醋酸盐及柠檬酸盐中的一种或多种组合。
4.根据权利要求1所述的载药医疗器械，其特征在于，所述两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物为：A-B-A型三嵌段双亲聚合物；和/或，A-B-C型三嵌段双亲聚合物；
其中：聚合物单元A和聚合物单元C均包括亲水性基团，聚合物单元B包括疏水性基团。
5.根据权利要求4所述的载药医疗器械，其特征在于，所述聚合物单元A或聚合物单元C来自以下材料中的任一种：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醚、聚酯、聚酰胺、多肽及多糖，和/或，
所述聚合物单元B来自以下材料中的任一种：聚氧丙烯、聚己内酯、聚乳酸及聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
6.根据权利要求4所述的载药医疗器械，其特征在于，所述A-B-A型三嵌段双亲聚合物选自以下材料中的一种或多种组合：泊洛沙姆；以及聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇；和/或，
所述A-B-C型三嵌段双亲聚合物选自以下材料中的一种或多种组合：聚乙二醇-聚己内酯-葡聚糖；以及聚乙二醇-聚己内酯-聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据权利要求1所述的载药医疗器械，其特征在于，还包括覆盖所述药物涂层的多孔薄膜。
8.一种药物球囊，其特征在于，包括球囊本体以及位于所述球囊本体的表面的药物涂层和多孔薄膜层，所述药物涂层由纳米颗粒悬浮液涂覆形成，所述药物涂层包括稳定剂、亲水间隔物和药物，所述稳定剂为两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物，所述亲水间隔物包括造影剂和/或冻干保护剂，所述药物涂层在水溶性环境中形成纳米颗粒悬浮液；其中由药物涂层原料涂覆在医疗器械表面形成所述药物涂层，所述药物涂层原料由所述纳米颗粒悬浮液与所述亲水间隔物进行混合得到，所述纳米颗粒悬浮液由稳定剂和药物组成的混合溶液制备而成。
9.如权利要求8所述的药物球囊，其特征在于，所述稳定剂为泊洛沙姆，和/或，所述造影剂为碘帕醇，和/或，所述药物包括紫杉醇、雷帕霉素或者紫杉醇和雷帕霉素的衍生物，和/或，所述冻干保护剂包括糖类、多羟基化合物、氨基酸、聚合物及无机盐中的一种或多种组合。
10.如权利要求9所述的药物球囊，其特征在于，所述糖类选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖及麦芽糖中的一种或多种组合；
所述多羟基化合物选自甘油、山梨醇、肌醇及硫醇中的一种或多种组合；
所述氨基酸选自脯氨酸、色氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸盐酸盐、肌氨酸、L-酪氨酸、苯丙氨酸及精氨酸中的一种或多种组合；
所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙烯亚胺、葡聚糖、聚乙二醇、吐温80及牛血清白蛋白中的一种或多种组合；
所述无机盐选自磷酸盐、醋酸盐及柠檬酸盐中的一种或多种组合。
11.一种载药医疗器械的制备方法，其特征在于，包括：
制备由稳定剂和药物组成的混合溶液；
将所述混合溶液处理为纳米颗粒悬浮液；
将所述纳米颗粒悬浮液与亲水间隔物进行混合，获取药物涂层原料；所述药物涂层原料包括稳定剂、亲水间隔物和药物，所述稳定剂为两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物，所述亲水间隔物包括造影剂和/或冻干保护剂；
利用所述药物涂层原料，将纳米颗粒悬浮液在一医疗器械表面涂覆形成能够在水溶性环境中形成纳米颗粒悬浮液的药物涂层，以制备载药医疗器械；
在所述药物涂层的表面装载多孔薄膜。
12.一种药物涂层的制备方法，其特征在于，包括：
制备由稳定剂和药物组成的混合溶液；
将所述混合溶液处理为纳米颗粒悬浮液；
将所述纳米颗粒悬浮液与亲水间隔物进行混合，获取药物涂层原料；所述药物涂层原料包括稳定剂、亲水间隔物和药物，所述稳定剂为两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物，所述亲水间隔物包括造影剂和/或冻干保护剂；
利用所述药物涂层原料，将纳米颗粒悬浮液在一医疗器械表面涂覆形成能够在水溶性环境中形成纳米颗粒悬浮液的药物涂层。
13.根据权利要求12所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，所述造影剂选自以下的一种或多种组合：碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘克沙醇及碘曲仑；
所述冻干保护剂选自以下的一种或多种组合：糖类、多羟基化合物、氨基酸、聚合物及无机盐。
14.根据权利要求13所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，所述糖类选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖及麦芽糖中的一种或多种组合；
所述多羟基化合物选自甘油、山梨醇、肌醇及硫醇中的一种或多种组合；
所述氨基酸选自脯氨酸、色氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸盐酸盐、肌氨酸、L-酪氨酸、苯丙氨酸及精氨酸中的一种或多种组合；
所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙烯亚胺、葡聚糖、聚乙二醇、吐温80及牛血清白蛋白中的一种或多种组合；
所述无机盐选自磷酸盐、醋酸盐及柠檬酸盐中的一种或多种组合。
15.根据权利要求12所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，所述两端为亲水段的三嵌段双亲聚合物为：A-B-A型三嵌段双亲聚合物；和/或，A-B-C型三嵌段双亲聚合物；
其中：聚合物单元A和聚合物单元C均包括亲水性基团，聚合物单元B包括疏水性基团。
16.根据权利要求15所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，所述聚合物单元A或聚合物单元C来自以下材料中的任一种：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醚、聚酯、聚酰胺、多肽及多糖，和/或，
所述聚合物单元B来自以下材料中的任一种：聚氧丙烯、聚己内酯、聚乳酸及聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
17.根据权利要求15所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，所述聚合物单元A或聚合物单元C来自带电荷的亲水聚合物。
18.根据权利要求15所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，所述A-B-A型三嵌段双亲聚合物选自以下材料中的一种或多种组合：泊洛沙姆；以及聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇；和/或，
所述A-B-C型三嵌段双亲聚合物选自以下材料中的一种或多种组合：聚乙二醇-聚己内酯-葡聚糖；以及聚乙二醇-聚己内酯-聚乙烯吡咯烷酮。
19.根据权利要求12所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，所述药物包括结晶型的药物和/或非结晶型的药物。
CN202010544839.7A 2020-06-15 2020-06-15 载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法 Active CN111672018B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010544839.7A CN111672018B (zh) 2020-06-15 2020-06-15 载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法
US18/010,653 US20230233742A1 (en) 2020-06-15 2021-06-18 Drug-loaded medical device and preparation method, drug balloon, and drug coating preparation method
PCT/CN2021/101090 WO2021254507A1 (zh) 2020-06-15 2021-06-18 载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010544839.7A CN111672018B (zh) 2020-06-15 2020-06-15 载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111672018A CN111672018A (zh) 2020-09-18
CN111672018B true CN111672018B (zh) 2022-08-09

Family

ID=72455115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010544839.7A Active CN111672018B (zh) 2020-06-15 2020-06-15 载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20230233742A1 (zh)
CN (1) CN111672018B (zh)
WO (1) WO2021254507A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113041410A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 上海微创医疗器械（集团）有限公司 载药植入医疗器械及其制备方法
CN111672018B (zh) * 2020-06-15 2022-08-09 上海微创医疗器械（集团）有限公司 载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法
WO2023236188A1 (zh) * 2022-06-10 2023-12-14 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 一种药物涂层、药物涂层球囊及其制备方法
CN115252913A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 赛诺神畅医疗科技有限公司 一种血管给药涂层及其制备方法和应用
CN115414538A (zh) * 2022-08-29 2022-12-02 苏州中天医疗器械科技有限公司 一种粒径均匀的类脂纳米囊载药粒子、药物球囊及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110137243A1 (en) * 2007-09-06 2011-06-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating On A Balloon Device
US20120015019A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug Coated Balloon With In-Situ Formed Drug Containing Microspheres
US20130189190A1 (en) * 2006-11-20 2013-07-25 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
WO2014039667A1 (en) * 2012-09-05 2014-03-13 W.L. Gore & Associates, Inc. Retractable sheath devices, systems, and methods
US20150224229A1 (en) * 2008-09-15 2015-08-13 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
CN106178138A (zh) * 2016-09-07 2016-12-07 上海申淇医疗科技有限公司 一种药物球囊

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060286071A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-21 Epstein Samuel J Therapeutic pastes for medical device coating
US9242005B1 (en) * 2006-08-21 2016-01-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Pro-healing agent formulation compositions, methods and treatments
US8414910B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
BR112012024244B8 (pt) * 2010-03-25 2021-06-22 Lutonix Inc catéter de balão para administração de fármaco em um tecido
EP2872192B1 (en) * 2012-07-10 2020-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Catheter with drug coating
CN110496251B (zh) * 2019-09-03 2022-04-01 上海微创医疗器械（集团）有限公司 阳离子纳米药物及其制备方法、载药植入医疗器械
CN110575607B (zh) * 2019-10-07 2023-11-28 江苏暖阳医疗器械有限公司 一种药物球囊
CN111672018B (zh) * 2020-06-15 2022-08-09 上海微创医疗器械（集团）有限公司 载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130189190A1 (en) * 2006-11-20 2013-07-25 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US20110137243A1 (en) * 2007-09-06 2011-06-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating On A Balloon Device
US20150224229A1 (en) * 2008-09-15 2015-08-13 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US20120015019A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug Coated Balloon With In-Situ Formed Drug Containing Microspheres
WO2014039667A1 (en) * 2012-09-05 2014-03-13 W.L. Gore & Associates, Inc. Retractable sheath devices, systems, and methods
CN106178138A (zh) * 2016-09-07 2016-12-07 上海申淇医疗科技有限公司 一种药物球囊

Also Published As

Publication number Publication date
CN111672018A (zh) 2020-09-18
US20230233742A1 (en) 2023-07-27
WO2021254507A1 (zh) 2021-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111672018B (zh) 载药医疗器械及制备方法、药物球囊、药物涂层制备方法
CN110496251B (zh) 阳离子纳米药物及其制备方法、载药植入医疗器械
Liang et al. Recent advances in controlled pulmonary drug delivery
Lamprecht et al. Lipid nanocarriers as drug delivery system for ibuprofen in pain treatment
GuhaSarkar et al. Intravesical drug delivery: challenges, current status, opportunities and novel strategies
Sahoo et al. Nanotechnology in ocular drug delivery
Trivedi et al. Nanomicellar formulations for sustained drug delivery: strategies and underlying principles
KR100837860B1 (ko) 친수성 고분자 나노캡슐 및 그의 제조 방법
Choi et al. Recent advances in PLGA particulate systems for drug delivery
US20210386918A1 (en) Compositions and devices incorporating water-insoluble therapeutic agents and methods of the use thereof
US20120059456A1 (en) Modification of stent surfaces to impart functionality
Venugopal et al. Continuous nanostructures for the controlled release of drugs
Abdellatif et al. Nano-scale delivery: A comprehensive review of nano-structured devices, preparative techniques, site-specificity designs, biomedical applications, commercial products, and references to safety, cellular uptake, and organ toxicity
Mukhtar et al. Chitosan biopolymer, its derivatives and potential applications in nano-therapeutics: A comprehensive review
JP2012532670A (ja) 薬剤搬送バルーンのためのナノ結晶の使用
Xiong et al. Materials technology in drug eluting balloons: Current and future perspectives
JP2008528446A5 (zh)
Yang et al. Intravitreal administration of dexamethasone-loaded PLGA-TPGS nanoparticles for the treatment of posterior segment diseases
Tammam et al. Preparation and biopharmaceutical evaluation of tacrolimus loaded biodegradable nanoparticles for liver targeting
Woo Jung et al. Pluronic-based core/shell nanoparticles for drug delivery and diagnosis
WO2021057007A1 (zh) 一种雷帕霉素纳米缓释剂及其制备方法
Gong et al. Recent advances in nanomaterials for the treatment of spinal cord injury
Rahmanian et al. Nanomedicine innovations in spinal cord injury management: Bridging the gap
Homayoonfal et al. Application of nanoparticles for efficient delivery of quercetin in cancer cells
Mei et al. Local delivery of modified paclitaxel-loaded poly (ε-caprolactone)/pluronic F68 nanoparticles for long-term inhibition of hyperplasia

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant