CN114470341A - 一种复合微针球囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种复合微针球囊及其制备方法，复合微针球囊包括医用球囊、包覆在医用球囊表面的一次涂层、均匀分布在一次涂层表面的二次涂层；复合微针球囊的制备方法包括：S1、将环状模板浸泡在二次涂层前体聚合物溶液中，填充环状模板，然后将环状模板从二次涂层前体聚合物溶液中取出，制备得到填充模板；S2、使用医用球囊蘸取一次涂层前体聚合物溶液并使一次涂层前体聚合物溶液固化，使其在医用球囊表面形成一次涂层；S3、收缩包覆了一次涂层的医用球囊，将其置入填充模板，然后使医用球囊充盈后与填充模板的内壁接触，接着固化锥形微孔内的二次涂层前体聚合物溶液，打开环状模板，取出复合微针球囊。
Description
技术领域
本发明涉及药物递送、生物医用器械及微制造技术领域，具体涉及一种复合微针球囊及其制备方法。
背景技术
球囊，即球囊扩张导管，由球囊导管及其附属品组成，是一种医疗介入器材，目前在临床已用于上消化道狭窄扩张治疗、宫颈扩张引产、气道狭窄扩张治疗、冠心病等病例的动脉狭窄部的扩张。球囊扩张术的临床技术成熟，已得到广泛应用。具体的，以冠状动脉球囊扩张术为例，主要有预扩和后扩两种球囊。当有严重狭窄病变的时候，导丝通过以后支架不太容易释放，一般要用球囊先进行预扩。球囊顺着导丝，达到病变狭窄的地方，再给予一定压力进行扩张，让支架更容易释放。对于很严重的钙化病变，支架植入以后，如果发现支架扩张不满意，这时候需要用后扩球囊。将后扩球囊送到支架扩张不满意的地方，通过高压的扩张，使支架贴壁良好，消除残余狭窄，使血管更加通畅，有利于病人的身体恢复。预扩和后扩两种球囊使介入治疗更加完善。
微针属于一种微型医疗器械，由规则排列的高度不超过1毫米的针尖构成。微针可以穿透表皮层，形成微小通道，同时避免了与毛细血管和神经末梢的接触，具有微创、无痛、避免感染的优势。此外，微针对于医护人员甚至病人来说，操作起来都更容易、更方便；并且，微针很容易与其他诊断/治疗系统相结合，因此具有广泛应用的潜力。得益于以上优点，微针在科学研究和医学临床方面吸引了越来越多的兴趣，包括实时生物标志物检测和高效给药。如今，多种多样的微针，如空心微针、实心微针、多层微针等被开发出来，并在药物递送、疾病治疗、生物学检测等领域发挥作用。
基于上述内容，有必要开发一种复合微针球囊，以进一步完善介入治疗。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供一种复合微针球囊。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种复合微针球囊，
复合微针球囊包括医用球囊、包覆在医用球囊表面的一次涂层以及均匀分布在一次涂层表面的二次涂层；
复合微针球囊的制备方法包括以下步骤：
S1、制备填充模板：
将具有锥形微孔的环状模板浸泡在二次涂层前体聚合物溶液中，通过真空处理的方式填充环状模板的锥形微孔，然后将环状模板从二次涂层前体聚合物溶液中取出，制备得到填充模板，二次涂层前体聚合物溶液因为毛细作用停留在锥形微孔中，不会被真空处理抽出；
S2、包覆一次涂层：
使用医用球囊蘸取一次涂层前体聚合物溶液并使一次涂层前体聚合物溶液固化，使其在医用球囊表面形成一次涂层；
S3、包覆二次涂层：
收缩包覆了一次涂层的医用球囊，将其置入S1制备的填充模板中，然后向包覆了一次涂层的医用球囊中通入气体或者液体使其充盈后与填充模板的内壁接触，接着固化锥形微孔内的二次涂层前体聚合物溶液，在一次涂层表面形成均匀分布的二次涂层，最后打开环状模板，取出复合微针球囊；
进一步地，将复合微针球囊通过紫外照射24小时及以上进行灭菌，置于2-8℃的环境中保存。
为优化上述技术方案，采取的具体措施还包括：
进一步地，所述锥形微孔的深度为0.1-1毫米。
进一步地，所述医用球囊的直径为1.5-10毫米。
进一步地，步骤S1中，所述二次涂层前体聚合物溶液选自甲基丙烯酸酯明胶、甲基化透明质酸、甲基化海藻酸、甲基化丝素蛋白、N-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙二醇双丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯中的一种或多种。
进一步地，步骤S2中，所述一次涂层前体聚合物溶液选自明胶、透明质酸、丝素蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸酯明胶、甲基化透明质酸、甲基化海藻酸、甲基化丝素蛋白、N-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙二醇双丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯中的一种或多种。
进一步地，步骤S2中，所述固化方式为低温处理固化、加热烘干固化或交联紫外固化(加入交联剂后再通过紫外光照射进行固化)；具体的，当一次涂层前体聚合物溶液含有明胶时候，固化方式为低温处理固化；当一次涂层前体聚合物溶液含有透明质酸、丝素蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮时，固化方式为加热烘干固化；当一次涂层前体聚合物溶液含有甲基丙烯酸酯明胶、甲基化透明质酸、甲基化海藻酸、甲基化丝素蛋白、N-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙二醇双丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯时，固化方式为交联紫外固化。
进一步地，步骤S3中，所述二次涂层前体聚合物溶液的固化方式为交联紫外固化。
进一步地，所述一次涂层前体聚合物溶液和/或二次涂层前体聚合物溶液中均掺杂具有光热效应的材料，包括金属纳米粒子、量子点、二维材料、碳材料、有机粒子中的一种或多种；掺杂具有光热效应的材料可以调控药物的释放与释放速度等。
进一步地，所述一次涂层前体聚合物溶液和/或二次涂层前体聚合物溶液中掺杂有药物。
本发明的有益效果是：
(1)本发明提供一种复合微针球囊，在医用球囊的基础上做出了改进，在一次涂层和二次涂层中通过掺杂不同的材料，可以实现多种如：光热转换、药物控释或缓释的附加功能，临床基础好，应用前景广阔。
(2)本发明提供的复合微针球囊，可以用于药物递送；常规的球囊用于进行手术扩张，本发明提供的球囊在扩张的同时，利用微针进行微创，利用涂层中包含的药物进行药物递送。一次涂层和二次涂层这种双层涂层的结构设计赋予了该复合微针球囊多重异质属性，从而适应更复杂的实际情境。比如，设计并赋予一次涂层和二次涂层不同的药物释放速率，使得复合微针球囊先后释放两种不同的药物，提高治疗效果；再者，一次涂层可以选用快速降解的材料，使得医用球囊可以和二次涂层分离，实现二次涂层中药物的长时间释放。
(3)复合微针球囊加入光热响应材料，可以调控药物的释放与释放速度等。
(4)本发明提供了一种复合微针球囊的制备方法，操作方便、步骤简单、成本低廉、技术依赖低、产品均一性好、可用于产业化大规模批量生产，具有较高的推广价值。
附图说明
图1为环状模板结构示意图；
图2为复合微针球囊的纵截面示意图；
图3为复合微针球囊的制备流程图；
图4为复合微针球囊的药物释放曲线；
其中，1为医用球囊，2为一次涂层，3为二次涂层，4为环状模板。
具体实施方式
现在结合附图对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
如图1-3所示，配置含有质量分数40％的N-异丙基丙烯酰胺、体积分数1％的α-羟烷基苯酮和0.1mg/mL的二硫化钼量子点的混合溶液作为一次涂层前体聚合物溶液和二次涂层前体聚合物溶液。将具有深度为0.1毫米锥形微孔的环状模板4浸泡在二次涂层前体聚合物溶液中，真空处理3次，每次3分钟，排出气泡，使得二次涂层前体聚合物溶液填充在环状模板4的锥形微孔中，随后将制备得到的填充模板从二次涂层前体聚合物溶液中取出。取用直径为1.5毫米的医用球囊1，蘸取一次涂层前体聚合物溶液，用波长为365纳米的紫外光照射30秒固化，从而在医用球囊1表面形成薄且均匀的一次涂层2。用注射器抽走上述包裹了一次涂层2的医用球囊1中的气体，将其置入填充模板中。向医用球囊1中充气或者注水，使球囊充盈，充分接触填充模板内表面，用波长为365纳米的紫外光照射30秒，固化锥形微孔内的二次涂层前体聚合物溶液。打开环状模板4，取出复合微针球囊。制备好的复合微针球囊通过紫外照射24小时及以上灭菌，2-8℃密封保存。
实施例2
配置含有质量分数30％的甲基丙烯酸酯明胶、体积分数1％的α-羟烷基苯酮和0.1mg/mL的单壁碳纳米管的混合溶液作为一次涂层前体聚合物溶液和二次涂层前体聚合物溶液。将具有深度为1毫米锥形微孔的环状模板4浸泡在二次涂层前体聚合物溶液中，真空处理5次，每次5分钟，排出气泡，使得二次涂层前体聚合物溶液填充在环状模板4的锥形微孔中，随后将制备得到的填充模板从二次涂层前体聚合物溶液中取出。取用直径为10毫米的医用球囊1，蘸取一次涂层前体聚合物溶液，用波长为365纳米的紫外光照射90秒固化，从而在医用球囊1表面形成薄且均匀的一次涂层2。用注射器抽走上述包裹了一次涂层2的医用球囊1中的气体，将其置入填充模板中。向医用球囊1中充气或者注水，使球囊充盈，充分接触填充模板内表面，用波长为365纳米的紫外光照射30秒，固化锥形微孔内的二次涂层前体聚合物溶液。打开环状模板4，取出复合微针球囊。制备好的复合微针球囊通过紫外照射24小时及以上灭菌，2-8℃密封保存。
实施例3
配置含有质量分数35％的明胶和0.1mg/mL的金纳米棒的混合溶液作为一次涂层前体聚合物溶液，配置含有质量分数10％的甲基化透明质酸、体积分数1％的α-羟烷基苯酮和0.1mg/mL的黑磷纳米片的混合溶液作为二次涂层前体聚合物溶液。将具有深度为0.3毫米锥形微孔的环状模板4浸泡在二次涂层前体聚合物溶液中，真空处理5次，每次5分钟，排出气泡，使得二次涂层前体聚合物溶液填充在环状模板4的锥形微孔中，随后将制备得到的填充模板从二次涂层前体聚合物溶液中取出。取用直径为3毫米的医用球囊1，蘸取一次涂层前体聚合物溶液，在4℃下冷却放置5分钟固化，从而在医用球囊1表面形成薄且均匀的一次涂层2。用注射器抽走上述包裹了一次涂层2的医用球囊1中的气体，将其置入填充模板中。向医用球囊1中充气或者注水，使球囊充盈，充分接触填充模板内表面，用波长为365纳米的紫外光照射120秒，固化锥形微孔内的二次涂层前体聚合物溶液。打开环状模板4，取出复合微针球囊。制备好的复合微针球囊通过紫外照射24小时及以上灭菌，2-8℃密封保存。
测试例1
在实施例1中提到的一次涂层前体聚合物溶液和二次涂层前体聚合物溶液中加入浓度为0.5mg/mL的尼罗红染液，制备得到搭载荧光药物的复合微针球囊。将该搭载荧光药物的复合微针球囊浸泡在二甲亚砜中，37℃孵育。在0、1、3、5、7、19、21、24小时分别取出100μL二甲亚砜溶液至96孔板中，同时补充等量的新鲜二甲亚砜溶液。读取96孔板中溶液在530nm波长下的吸光度，叠加计算可以绘制出荧光药物尼罗红的释放曲线，如图4所示。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种复合微针球囊，其特征在于，
复合微针球囊包括医用球囊(1)、包覆在医用球囊(1)表面的一次涂层(2)以及均匀分布在一次涂层(2)表面的二次涂层(3)；
复合微针球囊的制备方法包括以下步骤：
S1、制备填充模板：
将具有锥形微孔的环状模板(4)浸泡在二次涂层前体聚合物溶液中，通过真空处理的方式填充环状模板(4)的锥形微孔，然后将环状模板(4)从二次涂层前体聚合物溶液中取出，制备得到填充模板；
S2、包覆一次涂层：
使用医用球囊(1)蘸取一次涂层前体聚合物溶液并使一次涂层前体聚合物溶液固化，使其在医用球囊(1)表面形成一次涂层(2)；
S3、包覆二次涂层：
收缩包覆了一次涂层(2)的医用球囊(1)，将其置入S1制备的填充模板中，然后向包覆了一次涂层(2)的医用球囊(1)中通入气体或者液体使其充盈后与填充模板的内壁接触，接着固化锥形微孔内的二次涂层前体聚合物溶液，在一次涂层(2)表面形成均匀分布的二次涂层(3)，最后打开环状模板(4)，取出复合微针球囊。
2.根据权利要求1所述的一种复合微针球囊，其特征在于，所述复合微针球囊通过紫外照射24小时及以上进行灭菌，置于2-8℃的环境中保存。
3.根据权利要求1所述的一种复合微针球囊，其特征在于，所述锥形微孔的深度为0.1-1毫米。
4.根据权利要求1所述的一种复合微针球囊，其特征在于，所述医用球囊(1)的直径为1.5-10毫米。
5.根据权利要求1所述的一种复合微针球囊，其特征在于，
步骤S1中，所述二次涂层前体聚合物选自甲基丙烯酸酯明胶、甲基化透明质酸、甲基化海藻酸、甲基化丝素蛋白、N-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙二醇双丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种复合微针球囊，其特征在于，
步骤S2中，所述一次涂层前体聚合物选自明胶、透明质酸、丝素蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸酯明胶、甲基化透明质酸、甲基化海藻酸、甲基化丝素蛋白、N-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙二醇双丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种复合微针球囊，其特征在于，
步骤S2中，所述固化方式为低温处理固化、加热烘干固化或交联紫外固化。
8.根据权利要求1所述的一种复合微针球囊，其特征在于，
步骤S3中，所述二次涂层前体聚合物溶液的固化方式为交联紫外固化。
9.根据权利要求1所述的一种复合微针球囊，其特征在于，
所述一次涂层前体聚合物溶液和/或二次涂层前体聚合物溶液中均掺杂具有光热效应的材料，包括金属纳米粒子、量子点、二维材料、碳材料、有机粒子中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的一种复合微针球囊，其特征在于，
所述一次涂层前体聚合物溶液和/或二次涂层前体聚合物溶液中掺杂有药物。
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