CN115814171A - 一种药物涂层及其制备方法和医疗器械 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗器械技术领域，尤其是涉及一种药物涂层及其制备方法和医疗器械。本发明提供的药物涂层，包括溶栓药物和抗增殖药物；所述溶栓药物包括尿激酶、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶中的一种或几种；所述抗增殖药物包括紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物和三氧化二砷中的一种或几种。本发明的药物涂层，既能在血管内溶解血栓，又能在同一部位抗细胞增殖，可以有效处理机化后的血栓，在保证恢复血管血流的同时，又能阻止靶血管部位平滑肌细胞增生；本发明的药物涂层可涂覆于医疗器械上，便于将药物涂层输送至病变部位。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，尤其是涉及一种药物涂层及其制备方法和医疗器械。
背景技术
血栓是在人体血管内，由不溶性纤维蛋白、血小板、白细胞和红细胞组成的血块。在人体血管内，有时会随着血液的流动而游走向身体其他部位，其中，进入脑血管、冠脉血管以及肺血管的这三种血栓会对病人产生极为严重的影响，甚至危及生命。在血栓向其他血管游走的时候，或者在血管某处原发血栓，血栓会在某处血管进行停留，而这种停留会造成血栓机化，这种血栓机化一般在血栓出现或停留的1～2天内就已经开始，血栓机化会改变受损血管甚至健康血管的原始结构，血管壁会探出内皮细胞和纤维母细胞，形成肉芽组织，通过这种细胞增殖的方式牢牢牵住血栓，然后血管的血流动力学受到影响，甚至被堵塞到完全闭塞，影响血管下游血液供给，危及生命。
血栓机化涉及血栓和血管细胞增殖两个方面。而注入溶栓药物的方式虽然可以溶解血栓，但是不能进一步改善血管增殖的问题。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种药物涂层，该药物涂层既能在血管内溶解血栓，又能在同一部位抗细胞增殖，可以有效处理机化后的血栓，在保证恢复血管血流的同时，又能阻止靶血管部位平滑肌细胞增生。
本发明的第二目的在于提供一种上述药物涂层的制备方法，该方法步骤简单。
本发明的第三目的在于提供一种医疗器械，将药物与器械结合，在有效溶解血栓、改善血管增殖的同时避免了药物损失。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供了一种药物涂层，包括溶栓药物和抗增殖药物；
所述溶栓药物包括尿激酶、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶中的一种或几种；
所述抗增殖药物包括紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物和三氧化二砷中的一种或几种。
进一步地，所述溶栓药物和所述抗增殖药物的质量比为1：0.02～1。
进一步地，所述药物涂层的厚度为5～20μm。
进一步地，所述药物涂层为单层或双层。
进一步地，所述双层的药物涂层由溶栓药物层和抗增殖药物层组成。
优选地，所述溶栓药物层的厚度为4～12μm。
优选地，所述抗增殖药物层的厚度为1～8μm。
本发明还提供了如上所述的药物涂层的制备方法，将含有药物涂层的药物的溶液涂覆于基材的表面。
进一步地，将含有溶栓药物和抗增殖药物的混合溶液涂覆于基材的表面，干燥后得到所述药物涂层。
进一步地，将含有抗增殖药物的溶液涂覆于基材的表面，干燥后形成抗增殖药物层；然后将含有溶栓药物的溶液在所述抗增殖药物层的表面，干燥后形成溶栓药物层。
优选地，所述含有抗增殖药物的溶液中，所述抗增殖药物的浓度为0.01～2g/mL。
优选地，所述含有溶栓药物的溶液中，所述溶栓药物的浓度为0.0001～0.01g/mL。
本发明还提供了一种医疗器械，包括如上所述的药物涂层或如上所述的药物涂层的制备方法制得的药物涂层。
进一步地，所述医疗器械包括球囊扩张导管或支架输送系统。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的药物涂层包括溶栓药物和抗增殖药物，通过溶栓药物将血栓溶解掉，并通过抗增殖药物对受损的、细胞增殖后的血管进行抗增殖的治疗；使得该药物涂层即能在血管内溶解血栓，又能在同一部位抗细胞增殖，可以有效处理机化后的血栓，在保证恢复血管血流的同时，又能阻止靶血管部位平滑肌细胞增生，最终将受损部位的血管重新疏通，恢复血流动力学，达到治疗的目的。
本发明的药物涂层可涂覆于球囊扩张导管、支架输送系统等血管植介入医疗器械上，将药物与器械结合起来，便于将药物涂层输送至病变部位，可有效治疗血栓，减少药物的损失。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种药物涂层及其制备方法和医疗器械进行具体说明。
在本发明的一些实施方式中提供了一种药物涂层，包括溶栓药物和抗增殖药物；
溶栓药物包括尿激酶、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶中的一种或几种；
抗增殖药物包括紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物和三氧化二砷中的一种或几种。
本发明的药物涂层为溶栓抗增殖联合药物涂层，既能在血管内溶解血栓，又能在同一部位抗细胞增殖，可以有效处理机化后的血栓，在保证恢复血管血流的同时，又能阻止靶血管部位平滑肌细胞增生。
在本发明的一些实施方式中，紫杉醇衍生物包括多西紫杉醇。
在本发明的一些实施方式中，雷帕霉素衍生物包括依维莫司和/或替西罗莫司。
在本发明的一些具体的实施方式中，药物涂层，包括尿激酶和紫杉醇。
在本发明的一些具体的实施方式中，药物涂层，包括替奈普酶和紫杉醇。
在本发明的一些实施方式中，溶栓药物和抗增殖药物的质量比为1：0.02～1；典型但非限制性的，例如，溶栓药物和抗增殖药物的质量比为1：0.02、1：0.05、1：0.1、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9或者1：1等等。
在本发明的一些实施方式中，溶栓药物和抗增殖药物的质量比为1：0.02～0.1。
在本发明的一些实施方式中，药物涂层的厚度为5～20μm；典型但非限制性的，例如，药物涂层的厚度为5μm、8μm、10μm、12μm、15μm、17μm或者20μm等等。
在本发明的一些实施方式中，药物涂层为单层或双层。
本发明的药物涂层，溶栓药物和抗增殖药物既可共同混合在一起形成单层结构的药物涂层；也可分层存在，即形成溶栓药物层和抗增殖药物层的双层结构。
在本发明的一些实施方式中，双层的药物涂层由溶栓药物层和抗增殖药物层组成。
溶栓药物在外层，抗增殖药物在内层可以达到更好的效果。当这个涂层在贴机化的血栓的时候，外层的溶栓药物先把血栓溶解，然后内层的抗增殖药物再贴血管壁，并修复血管内膜。
在本发明的一些实施方式中，溶栓药物层的厚度为4～12μm；典型但非限制性的，例如，溶栓药物层的厚度为4μm、6μm、8μm、10μm或者12μm等等；优选地，溶栓药物层的厚度为7～9μm。
在本发明的一些实施方式中，抗增殖药物层的厚度为1～8μm；典型但非限制性的，例如，抗增殖药物层的厚度为1μm、2μm、4μm、6μm或者8μm等等；优选地，抗增殖药物层的厚度为5～7μm。
在本发明的一些实施方式中还提供了上述药物涂层的制备方法，将含有药物涂层的药物的溶液涂覆于基材的表面。
在本发明的一些实施方式中，药物涂层的制备方法，包括如下步骤：将含有溶栓药物和抗增殖药物的混合溶液涂覆于基材的表面，干燥后得到药物涂层。
在本发明的一些实施方式中，混合溶液的溶剂包括水、乙醇、甲醇和丙酮中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，混合溶液中，溶栓药物的浓度为0.0001～0.01g/mL，抗增殖药物的浓度为0.01～2g/mL。
在本发明的一些实施方式中，药物涂层的制备方法，包括如下步骤：将含有抗增殖药物的溶液涂覆于基材的表面，干燥后形成抗增殖药物层；然后将含有溶栓药物的溶液在抗增殖药物层的表面，干燥后形成溶栓药物层。
在本发明的一些实施方式中，含有抗增殖药物的溶液中，抗增殖药物的浓度为0.01～2g/mL，典型但非限制性的，例如，含有抗增殖药物的溶液中，抗增殖药物的浓度为0.01g/mL、0.05g/mL、0.1g/mL、0.5g/mL、1g/mL、1.5g/mL或者2g/mL；优选地，含有抗增殖药物的溶液中，抗增殖药物的浓度为0.01～0.03g/mL。
在本发明的一些实施方式中，含有抗增殖药物的溶液的溶剂包括甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，含有溶栓药物的溶液中，溶栓药物的浓度为0.0001～0.01g/mL；典型但非限制性的，例如，含有溶栓药物的溶液中，溶栓药物的浓度为0.0001g/mL、0.0005g/mL、0.001g/mL、0.005g/mL或者0.01g/mL等等；优选地，含有抗增殖药物的溶液中，抗增殖药物的浓度为0.005～0.01g/mL。
在本发明的一些实施方式中，含有溶栓药物的溶液的溶剂包括水。
在本发明的一些实施方式中，涂覆包括超声喷涂。
在本发明的一些实施方式中，干燥包括冷冻干燥和/或自然干燥。
在本发明的一些实施方式中，基材包括血管植介入医疗器械；优选地，基材包括球囊扩张导管或支架输送系统。
本发明的溶栓抗增殖联合药物涂层，可应用于球囊扩张导管、支架输送系统等血管植介入医疗器械上。
在本发明的一些实施方式中还提供了一种医疗器械，包括上述的药物涂层或上述药物涂层的制备方法制得的药物涂层。
在本发明的一些实施方式中，医疗器械包括球囊扩张导管或支架输送系统。
实施例1
本实施例提供的药物涂层的制备方法，包括如下步骤：
(1)取紫杉醇0.15g，放入10mL的容量瓶中，稳定环境温度为20℃，在容量瓶中加入100mL甲醇，配制成浓度为0.015g/mL的含有紫杉醇的甲醇溶液；
(2)将配制好的浓度为0.015g/mL的含有紫杉醇的甲醇溶液放在定量注射设备上，稳定环境温度为20℃，借助超声喷涂设备将含有紫杉醇的甲醇溶液以150μL/min的速度反复涂覆在规格为1.5mm×2mm的球囊扩张导管的球囊部位上，使得球囊上紫杉醇的量为52μg。涂覆时球囊进行周向旋转，旋转速度为5r/s，超声喷涂设备的喷嘴左右移动，移动速度为2mm/s，以便将球囊扩张导管的球囊部分全部涂覆含有紫杉醇的甲醇溶液。涂覆完成后，球囊继续进行周向旋转，在环境温度20±2℃下使得甲醇挥发，旋转时间为5min；
(3)取500万单位(约0.075g)尿激酶溶于10mL注射用水中，配制成50万单位每毫升(约0.0075g/mL)的尿激酶注射用水溶液，配制环境为4℃的恒温箱内进行。
(4)将配制好的尿激酶注射用水溶液放在定量注射设备上，稳定环境温度为4℃，借助超声喷涂设备将尿激酶注射用水溶液以30μL/min的速度反复涂覆在已经喷涂紫杉醇后的规格为1.5mm×2mm的球囊扩张导管的球囊部位上缓慢喷涂，使得球囊上的尿激酶的量为5万单位(约750μg)。涂覆时球囊进行周向旋转，旋转速度为1r/s，超声喷涂设备的喷嘴左右移动，移动速度为0.1mm/s，以便将球囊扩张导管的球囊部分全部涂覆尿激酶注射用水溶液，由于紫杉醇难溶于水，所以已经喷涂上的紫杉醇不会被溶解。涂覆完成后，立刻将球囊扩张导管放在真空冻干机内进行冻干，冻干时球囊采用自动旋转设备以1r/s继续旋转，冻干时间为30h，将药物涂层的水分全部去除掉。
(5)将涂覆好紫杉醇和尿激酶的规格为1.5mm×2mm的球囊扩张导管的球囊部分采用保护套套起来，放在4℃的环境中存储。
实施例2
本实施例提供的药物涂层的制备方法参考实施例1，不同之处在于，将紫杉醇替换为多西紫杉醇，将尿激酶替换为阿替普酶。
实施例3
本实施例提供的药物涂层的制备方法参考实施例1，不同之处在于，将紫杉醇替换为雷帕霉素，将尿激酶替换为链激酶。
实施例4
本实施例提供的药物涂层的制备方法参考实施例1，不同之处在于，将紫杉醇替换为依维莫司，将尿激酶替换为瑞替普酶。
实施例5
本实施例提供的药物涂层的制备方法参考实施例1，不同之处在于，将紫杉醇替换为替西罗莫司，将尿激酶替换为替奈普酶。
实施例6
本实施例提供的药物涂层的制备方法参考实施例1，不同之处在于，将尿激酶替换为替奈普酶。
试验例1
在体外采取模拟实验来验证本发明药物涂层的溶栓效果和紫杉醇渗透血栓的能力。由于体外实验无法真正模拟体内血管壁以及机化的血栓，而紫杉醇对于能够抗细胞增殖从而阻止平滑肌细胞增生的原理已经广有实验证实，所以在体外实验证明紫杉醇能够通过扩张的方式穿越血栓即可作用在机化的血管壁上。首先准备内径为1.5mm的硅胶管15根，并准备15条新鲜的长度为20mm的条状体外血栓2g，将条状体外血栓塞入硅胶管中，先将0.014英寸的导丝引入硅胶管中并穿过条状血栓，将带有药物涂层的球囊扩张导管拔掉保护套，延导丝穿过血栓，用充压装置将球囊扩张起来，分别取出被球囊扩张压瘪的经过5min、30min、1h，2h，3h这5组，每组3个平行样品的血栓(球囊编号#1～#15)，首先将溶解后的剩余血栓用吸水纸和小毛刷轻轻刷去融化后的表面的血，用精度为0.0001g精度的天平称量重量，然后用小刷子沾取甲醇轻轻来回刷与硅胶管内壁贴合的血栓，目的是为了将穿透血栓的紫杉醇提取出来，提取出的紫杉醇采用高效液相仪进行含量测试。其结果如表1所示。
表1
从表1可以看出，随着时间的增加，血栓剩余越来越小，而与硅胶管内壁贴合的血栓在整个周期内均可以检测到紫杉醇的存在，但随着血栓的越来越小，其表面的紫杉醇含量也越来越低。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种药物涂层，其特征在于，包括溶栓药物和抗增殖药物；
所述溶栓药物包括尿激酶、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶中的一种或几种；
所述抗增殖药物包括紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物和三氧化二砷中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述溶栓药物和所述抗增殖药物的质量比为1：0.02～1。
3.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层的厚度为5～20μm。
4.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层为单层或双层。
5.根据权利要求4所述的药物涂层，其特征在于，所述双层的药物涂层由溶栓药物层和抗增殖药物层组成；
优选地，所述溶栓药物层的厚度为4～12μm；
优选地，所述抗增殖药物层的厚度为1～8μm。
6.如权利要求1～5任一项所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，将含有药物涂层的药物的溶液涂覆于基材的表面。
7.根据权利要求6所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，将含有溶栓药物和抗增殖药物的混合溶液涂覆于基材的表面，干燥后得到所述药物涂层。
8.根据权利要求6所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，将含有抗增殖药物的溶液涂覆于基材的表面，干燥后形成抗增殖药物层；然后将含有溶栓药物的溶液在所述抗增殖药物层的表面，干燥后形成溶栓药物层；
优选地，所述含有抗增殖药物的溶液中，所述抗增殖药物的浓度为0.01～2g/mL；
优选地，所述含有溶栓药物的溶液中，所述溶栓药物的浓度为0.0001～0.01g/mL。
9.一种医疗器械，其特征在于，包括权利要求1～5任一项所述的药物涂层或权利要求6～8任一项所述的药物涂层的制备方法制得的药物涂层。
10.根据权利要求9所述的医疗器械，其特征在于，所述医疗器械包括球囊扩张导管或支架输送系统。
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| CN (1) | CN115814171A (zh) |
Citations (4)
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-
2022
- 2022-11-28 CN CN202211498784.6A patent/CN115814171A/zh active Pending
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