JP2005525403A - エストラジオール代謝産物の徐放性組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、治療処置に有用な、エストラジオール代謝産物(2−ヒドロキシエストラジオール、2−メトキシエストラジオール、4−ヒドロキシエストラジオールおよび4−メトキシエストラジオールを含む)の改善された徐放性処方物を提供する。本発明はまた、徐放性形態のエストラジオール代謝産物を生成する方法を提供する。本発明の組成物としては、微粒子、ナノパーティクル、パッチ、結晶、ゲル、ロッド、スティント、ペレット、ディスク、ロゼンジ、ウェーハ、カプセル、フィルム、マイクロカプセル、ナノカプセル、ヒドロゲル、リポソーム、移植片および膣リングが挙げられる。組成物はまた、エストラジオール代謝産物の経皮送達および静脈内送達のための処方物を包含する。本発明は、従来の形態のエストラジオール代謝産物に対する多数の改善点を提供し、このような利点は、通常短い半減期の化合物の、治療血液レベルを維持する徐放性を含む。
Description
(関連出願の引用)
本願は、「Estradiol Metabolites and Ester Derivatives of Estradiol Metabolites」との発明の名称の米国仮特許出願第60/377,490号(2002年5月3日出願)による優先権を主張する。米国仮特許出願第60/377,490号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本願は、「Estradiol Metabolites and Ester Derivatives of Estradiol Metabolites」との発明の名称の米国仮特許出願第60/377,490号(2002年5月3日出願)による優先権を主張する。米国仮特許出願第60/377,490号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は一般に、徐放形態のエストラジオール代謝産物、ならびにこれらの製造方法および使用方法に関する。
本発明は一般に、徐放形態のエストラジオール代謝産物、ならびにこれらの製造方法および使用方法に関する。
(発明の背景)
エストラジオールは、インビボでの代謝プロセスにより、異なる誘導体に変換される。2つの特定の種類の代謝産物は、カテコールエストロゲンおよびメトキシエストラジオールである。カテコールエストロゲンである2−ヒドロキシエストラジオールおよび4−ヒドロキシエストラジオールは、シトクロムP450酵素によるエストロゲンのヒドロキシル化によって生成される。カテコールエストロゲンは、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼによってメチル化されて、メトキシエストラジオールである2−メトキシエストラジオールおよび4−メトキシエストラジオールを生成し得る。
エストラジオールは、インビボでの代謝プロセスにより、異なる誘導体に変換される。2つの特定の種類の代謝産物は、カテコールエストロゲンおよびメトキシエストラジオールである。カテコールエストロゲンである2−ヒドロキシエストラジオールおよび4−ヒドロキシエストラジオールは、シトクロムP450酵素によるエストロゲンのヒドロキシル化によって生成される。カテコールエストロゲンは、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼによってメチル化されて、メトキシエストラジオールである2−メトキシエストラジオールおよび4−メトキシエストラジオールを生成し得る。
エストラジオール代謝産物は、多数の細胞プロセスに影響を及ぼすことが報告されている。これらは、活発に増殖する細胞におけるチュービュリンの細胞の血管新生および組織化を明らかに阻害し、そしていくつかの細胞におけるアポトーシスを誘導する。さらに、2−ヒドロキシエストラジオールおよび2−メトキシエストラジオールは、卵巣抽出されたされたラットにおけるコレステロールレベルに影響を及ぼし、そして培養中の脂肪細胞の増殖を阻害するようであり、一方、2−ヒドロキシエストラジオールおよび2−メトキシエストラジオールは、肥満したラットにおける肥満、代謝症候群ならびに脈管機能不全および腎臓機能不全の影響を明らかに減少させる。エストラジオール代謝産物はまた、末期の腎臓疾患および喘息の処置において有益であると報告されている。さらに、エストラジオール代謝産物は、有効な抗真菌剤であるようである。
エストラジオール代謝産物の有益な効果はまた、癌の処置について報告されている。2−メトキシエストラジオールは、野生型p53とともに投与された場合、培養中の肺癌細胞の増殖を減少させ、ヒト膵臓癌細胞および前立腺癌細胞の増殖を阻害し、そして骨肉腫細胞に対して毒性であるようである。2−メトキシエストラジオールまた、下垂体の神経芽細胞腫細胞および腫瘍の増殖速度を減少させると報告された。エストラジオール代謝産物はまた、迅速に分裂する細胞中のスーパーオキシド陰イオンの細胞内蓄積を明らかに増やし、そして既存の癌処置(例えば、放射免疫療法)の効果を増強するようである。
従って、エストラジオール代謝産物は、様々な疾患の処置または予防に有用であり得る。残念なことに、天然に存在するエストラジオール代謝産物は、乏しい生物学的利用能および短い半減期を有し、そして、有益な効果は、長期間の処置に結び付いているようである。動物およびヒトの患者の両方において望ましくない頻繁な投与を必要とすることなく、代謝産物の作用の持続時間を長期化させる、エストラジオール代謝産物の薬学的処方物についての必要性が存在する。エストラジオール代謝産物についての徐放系の開発は、広範な種々の獣医学的疾患およびヒトの疾患の処置について、改善された治療オプションを提供する。
(発明の要旨)
本発明の目的によれば、本明細書において具体化され、かつ広範に記載されているように、本発明は、1つの局面において、エストラジオール代謝産物の徐放性処方物、ならびにこの処方物の作製方法および使用方法に関する。
本発明の目的によれば、本明細書において具体化され、かつ広範に記載されているように、本発明は、1つの局面において、エストラジオール代謝産物の徐放性処方物、ならびにこの処方物の作製方法および使用方法に関する。
特定の実施形態によれば、この組成物および方法は、エストラジオール代謝産物および徐放を提供する材料を含み得る。徐放を提供するこのような材料は、微粒子、ナノパーティクル、パッチ、結晶、ゲル、ロッド、スティント(stint)、ペレット、ディスク、ロゼンジ、ウェーハ、カプセル、フィルム、マイクロカプセル、ナノカプセル、ヒドロゲル、リポソーム、移植片および膣リングからなる群から選択され得る。さらに、本発明は、親水性ポリマーをさらに提供する。特定の実施形態では、本発明はエストラジオール代謝産物のプロドラッグを利用する、組成物または方法を提供する。このようなプロドラッグは、エストラジオール代謝産物のエステル誘導体であり得る。他の実施形態では、エストラジオール代謝産物は、誘導体化され得る。
本発明において有用な親水性ポリマーとしては、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)、ならびにポリ(エチレングリコール)とポリ(プロピレングリコール)とのコポリマーが挙げられ得るが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物は、カテコールエストロゲンまたはメトキシエストラジオールである。特定の実施形態では、これらは、2−メトキシエストラジオール、2−ヒドロキシエストラジオール、4−メトキシエストラジオールおよび4−ヒドロキシエストラジオールからなる群から選択される。
他の特定の実施形態では、微粒子またはナノパーティクルは、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ(アミノ酸)、ポリオルトエステル、ポリアセチル、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(アルキレンアルキレート)、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、それらのブレンドおよびコポリマーからなる群から選択される生分解性ポリマーを含み得る。
本発明において有用なエストラジオール代謝産物は、2−メトキシエストラジオール、2−ヒドロキシエストラジオール、4−メトキシエストラジオールおよび4−ヒドロキシエストラジオールからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物のエステル誘導体は、以下からなる群から選択される:3−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;17−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;17−アセチル−2−メトキシエストラジオール;3−アセチル−2−メトキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−2−メトキシエストラジオール;3−ベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;17−ベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;17−アセチル−4−メトキシエストラジオール;3−アセチル−4−メトキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−4−メトキシエストラジオール;3−ベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;17−ベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;17−アセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3−アセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,17−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,17−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3,17−トリベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3,17−トリアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3−ベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;17−ベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;17−アセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3−アセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;4,17−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;4,17−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4,17−トリベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4,17−トリアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール。
誘導体としては、ジカルボン酸化合物、二酸、極性化合物およびイオン性化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、(例えば、頬側適用、経口適用、眼適用、鼻適用、直腸適用または膣適用により)経皮適用され得る。本発明の組成物および方法はまた、共晶混合物中のエストラジオール代謝産物を利用し得る。
本発明の組成物および方法は、当該分野で公知の任意の方法によって生成された徐放形態のエストラジオール代謝産物を利用し得る。特定の実施形態では、このような生成方法としては、有機溶媒中に溶解したポリマーおよびエストラジオール代謝産物の溶液を噴霧乾燥すること;連続相および不連続相を含む湿式乳化、続いて溶媒除去;油相溶媒の選択的な抽出;ならびに乳化が挙げられるが、これらに限定されない。任意の生成方法が、アニーリング工程をさらに提供し得る。
本発明の組成物および方法は、個体を処置するために有用であり得る。
本発明のさらなる利点は、以下の記載に部分的に示され、そしてこの記載から部分的に明らかであるか、または本発明の実施によって学習され得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組合せによって現実化および獲得される。上記の一般的説明および以下の詳細な説明が、単なる例示でかつ説明であって、請求される本発明の限定ではないことが理解されるべきである。
(発明の説明)
本発明は、本明細書中に含まれる本発明の特定の実施形態および実施例の以下の詳細な説明を参照することで、より容易に理解され得る。
本発明は、本明細書中に含まれる本発明の特定の実施形態および実施例の以下の詳細な説明を参照することで、より容易に理解され得る。
本発明の化合物、組成物および/または方法を開示および記載する前に、本発明が特定の合成方法にも、特定の試薬にも、実験技術にも製造技術にも限定されず、もちろんこれらは、そうでないと示さない限り変化し得ることが理解されるべきである。本明細書において用いられる用語が、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、制限することを意図しないこともまた理解されるべきである。
(定義)
本発明の目的のために、以下の用語は、以下の意味を有するものとする:
本発明の目的のために、用語「生分解性」とは、特定の治療状況において許容される一定期間内でインビボにて溶解または分解するポリマーをいう。この時間は、生理的pHおよび温度(例えば、6〜9の範囲のpHおよび25℃〜38℃の範囲の温度)に対する曝露の後、代表的に5年未満であり、通常1年未満である。
本発明の目的のために、以下の用語は、以下の意味を有するものとする:
本発明の目的のために、用語「生分解性」とは、特定の治療状況において許容される一定期間内でインビボにて溶解または分解するポリマーをいう。この時間は、生理的pHおよび温度(例えば、6〜9の範囲のpHおよび25℃〜38℃の範囲の温度)に対する曝露の後、代表的に5年未満であり、通常1年未満である。
用語「アナログ」およびそれと同語源の語は、エストラジオール代謝産物活性を示す任意の分子をいう。このような分子は、合成アナログ、エストラジオール代謝産物のフラグメントまたはエストラジオール代謝産物様活性が可能なエストラジオール代謝産物以外の内因性生物学的分子であり得る。要するに、エストラジオール代謝産物アナログとは、エストラジオール代謝産物自体と類似するかまたはそれよりも高い生物活性を示す任意の分子をいう。
本発明の目的のために、用語「プロドラッグ」とは、長期化した血漿循環時間、増大した封入効率および/または増大した水溶性をもたらす物理的もしくは化学的な変化を含む、エストラジオール代謝産物の任意の改変をいう。この薬物に対する化学的改変は、個体へと投与されると内因性機構によって可逆的である。このような内因性機構の産物は、エストラジオール代謝産物である。
本発明の目的のために、用語「エストラジオール代謝産物」は、エストラジオールの代謝分解から生じる任意の分子およびエストラジオール代謝産物に由来する任意の分子(例えばプロドラッグ);またはアナログを包含する。
本発明の目的のために、用語「薬物」とは、任意のエストラジオール代謝産物、任意のエストラジオール代謝産物アナログ、またはエストラジオール代謝産物プロドラッグを言及し得る。
さらに、本発明の目的のために、用語「a」または「an」の存在は、その存在の一つ以上をいう;例えば、「プロドラッグ」または「エストラジオール代謝産物分子」とは、これらの化合物のうちの一つまたは少なくとも一つの化合物をいう。このように、用語「a」または「an」、「一つ以上」、そして、「少なくとも1つ」は、本明細書において交換可能に用いられ得る。用語「含む(comprising)」、「含む(including)」で、「有する(having)」は、交換可能に用いられ得ることもまた、留意すべきである。さらに、「からなる群から選択される」化合物とは、その後に続くリストにおける一つ以上の化合物(2以上の化合物(すなわち、組み合わせ)を含む)をいう。
本発明の目的のために、「共晶」混合物は、可能な最も低い温度で溶融する2つ以上の物質から構成される。
本発明によれば、単離されたかまたは生物学的に純粋な分子は、その天然の環境から取り出された化合物である。このように「単離された」および「生物学的に純粋な」とは、化合物が精製された程度を必ずしも反映するわけではない。本発明の単離された化合物は、その天然供給源から入手されてもよく、実験室の合成技術を使用して生成されてもよく、または任意のこのような化学合成経路によって生成されてもよい。
本発明の目的のために、範囲は、本明細書において、「約」1の特定の値から、そして/または「約」別の特定の値までと表現され得る。このような範囲が表されるときに、別の実施形態は、特定の値から、そして/または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表されるとき、「約」という先行詞を用いることにより、特定の値が別の実施形態を形成すると理解される。各々の範囲の終点が、他の終点に関しても、そして、それぞれに他の終点と独立しての両方で有意であることがさらに理解される。
最後に、本発明の目的のために、用語「個体」は、いずれかの性別の動物またはヒトを意味する。
参照は、ここで、本発明の特定の実施形態に対して詳細におこなわれる。
天然に存在するエストラジオール代謝産物は、短い血漿半減期を有する。急速な肝臓代謝に部分的に起因して、経口生物学的利用能は、低い。さらに、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグを使用して処置され得るいくつかの適応症(例えば、糖尿病性腎症または肥満)は、薬物の長期投与を必要とする。長期間にわたる送達のためのエストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグの投薬形態の開発は、有用な処方物においてこれらの特定の治療を投与する新規な方法である。
迅速に代謝される薬物(特に、ステロイド)への曝露の持続時間を延長するために、2つの主な戦略が存在する。第一は、有機酸でステロイドを化学的に修飾してステロイドエステルプロドラッグを形成することによって、血漿循環時間を延長することである。送達の後、ステロイドエステル結合は内因性酵素によって切断されて、親化合物が形成される。有機酸または他の修飾化合物によってステロイドに与えられる物理的特性および化学的特性は、親化合物がそのプロドラッグ形態から放出される速度を支配する。このようにして、血漿循環時間は、制御された様式で延長され得る。ステロイドエステルプロドラッグに対する持続した曝露は、静脈経路、経口経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、直腸経路、眼経路などを含む、任意の送達経路によって実現され得る。本発明の特定の実施形態は、非経口的または経口的に送達され得る、長期化した半減期を有する、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグの水溶性処方物のための組成物を提供する。
エストラジオール代謝産物治療への持続した曝露を達成するための第2の戦略は、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグを、いくつかのポリマー徐放性送達系に組み込むことである。徐放性デバイスは、親化合物の血漿半減期を超える長期化された血漿半減期を有する、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグ自体を組み込み得る。エストラジオール代謝産物を組み込んだ徐放性送達系を製造する際に特に有利であるのは、最終的な送達系の放出特性を最適化するために、代謝産物の物理的特性および化学的特性を(例えば、エステル化によって)改変する能力である。本発明の特定の実施形態では、処方物は、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物のプロドラッグと、体温で液体を形成する別の化合物との混合物(例えば、共晶混合物)からなり得る。他の実施形態では、エストラジオール代謝産物、それらのエストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグの経皮送達のためのレザバおよび透過補助剤からなる処方物が記載されている。なお他の実施形態では、本発明は、エストラジオール代謝産物、それらのエストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグの制御放出のためのポリマーマトリックスの組成物を記載する。このようなマトリックスは、ポリマー微粒子またはナノパーティクルから構成され得る。特定の実施形態では、このようなポリマーは、生分解性である。
(エストラジオール代謝産物)
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物は、カテコールエストラジオール(例えば、2−ヒドロキシエストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−2,3,17−トリオール(17β))または4−ヒドロキシエストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,4,17−トリオール(17β)))または、メトキシエストラジオール(例えば、2−メトキシエストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−2−メトキシ−3,17−ジオール(17β))または4−メトキシエストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−4−メトキシ−3,17−ジオール(17β))である。これらの化合物の全ての商業的調製物は、容易に入手可能である。さらに、高度に精製された2−メトキシエストラジオールを生成する方法は、米国仮特許出願第150,293号において開示される。
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物は、カテコールエストラジオール(例えば、2−ヒドロキシエストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−2,3,17−トリオール(17β))または4−ヒドロキシエストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,4,17−トリオール(17β)))または、メトキシエストラジオール(例えば、2−メトキシエストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−2−メトキシ−3,17−ジオール(17β))または4−メトキシエストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−4−メトキシ−3,17−ジオール(17β))である。これらの化合物の全ての商業的調製物は、容易に入手可能である。さらに、高度に精製された2−メトキシエストラジオールを生成する方法は、米国仮特許出願第150,293号において開示される。
特定の実施形態では、このエストラジオール代謝産物は、親水性ポリマーに結合され得る。この親水性ポリマーは、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)とポリ(プロピレングリコール)とのコポリマーからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、親水性分子は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)である。
代替の実施形態では、このエストラジオール代謝産物は、微粒子またはナノパーティクルに会合している。特定の実施形態では、この微粒子またはナノパーティクルは、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ(アミノ酸)、ポリオルトエステル、ポリアセチル、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(アルキレンアルキレート)、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、ポリウレタン、それらのブレンドおよびコポリマーからなる群から選択される。特定の実施形態では、この微粒子またはナノパーティクルは、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)である。別の特定の実施形態では、この微粒子またはナノパーティクルは、生分解性ポリマーから構成される。
当業者は、上記に列挙した化合物が単なる例示であって、親エストラジオール化合物上の特定のヒドロキシル化部位またはメチル化部位に依存して多くのバリエーションが用いられ得ることを理解する。例えば、エストラジオールは、多くの部位で水酸化またはメチル化され得、そしてこのようなバリエーションは、当該分野で公知である。
(エストラジオール代謝産物のエステル)
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物のエステルは、プロドラッグをつくるために利用される。エステル結合は、薬物の調製および保存の間、インタクトなままであり、そして、患者への投与後にのみ、加水分解を受けやすい。それゆえ、エステルは、最適なプロドラッグである。なぜなら、生理的環境は、この結合の加水分解を触媒する豊富な内因性エステラーゼを有するからである。一旦加水分解が起こると、活性なエストラジオール代謝産物および無毒性の生物学的化合物(例えば、酢酸またはプロピオン酸)だけが残る。
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物のエステルは、プロドラッグをつくるために利用される。エステル結合は、薬物の調製および保存の間、インタクトなままであり、そして、患者への投与後にのみ、加水分解を受けやすい。それゆえ、エステルは、最適なプロドラッグである。なぜなら、生理的環境は、この結合の加水分解を触媒する豊富な内因性エステラーゼを有するからである。一旦加水分解が起こると、活性なエストラジオール代謝産物および無毒性の生物学的化合物(例えば、酢酸またはプロピオン酸)だけが残る。
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物のエステルは、エストラジオール代謝産物の溶解度の制御に利用される。水溶性は、例えば、コハク酸によってエステル化することによって付与され得る。他のエステルは、様々な他の溶媒中での溶解度を改善し得、そしてまた、エストラジオール代謝産物エステルと徐放性送達デバイスを含む何らかのポリマーとの間の何らかの相互作用を可能にし得、次いでこのことは、このポリマーマトリックスから周囲の組織流体へのエステルプロドラッグの放出を制御する。
特定の実施形態では、2−メトキシエストラジオールのエステルとしては、3−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオール、17−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオール、17−アセチル−2−メトキシエストラジオール、3−アセチル−2−メトキシエストラジオール、3,17−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオールおよび3,17−ジアセチル−2−メトキシエストラジオールが挙げられるがこれらに限定されない。
別の特定の実施形態では、4−メトキシエストラジオールのエステルとしては、3−ベンゾイル−4−メトキシエストラジオール、17−ベンゾイル−4−メトキシエストラジオール、17−アセチル−4−メトキシエストラジオール、3−アセチル−4−メトキシエストラジオール、3,17−ジベンゾイル−4−メトキシエストラジオールおよび3,17−ジアセチル−4−メトキシエストラジオールが挙げられるがこれらに限定されない。
代替の特定の実施形態では、2−ヒドロキシエストラジオールのエステルとしては、3−ベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール、17−ベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール、17−アセチル−2−ヒドロキシエストラジオール、3−アセチル−2−ヒドロキシエストラジオール、3,17−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール、3,17−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール、2,3−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール、2,17−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール、2,17−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール、2,3−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール、2,3,17−トリベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオールおよび2,3,17−トリアセチル−2−ヒドロキシエストラジオールが挙げられるがこれらに限定されない。
別の特定の実施形態では、4−ヒドロキシエストラジオールのエステルとしては、3−ベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール、17−ベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール、17−アセチル−4−ヒドロキシエストラジオール、3−アセチル−4−ヒドロキシエストラジオール、3,17−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール、3,17−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール、3,4−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール、4,17−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール、4,17−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール、3,4−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール、3,4,17−トリベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオールおよび3,4,17−トリアセチル−4−ヒドロキシエストラジオールが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、4つ全てのエストラジオール代謝産物のエステルは、元々のエストラジオール代謝産物の有機酸誘導体であり得る。特定の実施形態としては、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ステアリン酸および他の脂肪酸のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において有用なエストラジオール代謝産物は、2−メトキシエストラジオール、2−ヒドロキシエストラジオール、4−メトキシエストラジオールおよび4−ヒドロキシエストラジオールからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物のエステル誘導体は、以下からなる群から選択される;3−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;17−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;17−アセチル−2−メトキシエストラジオール;3−アセチル−2−メトキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−2−メトキシエストラジオール;3−ベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;17−ベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;17−アセチル−4−メトキシエストラジオール;3−アセチル−4−メトキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−4−メトキシエストラジオール;3−ベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;17−ベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;17−アセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3−アセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,17−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,17−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3,17−トリベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3,17−トリアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3−ベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;17−ベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;17−アセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3−アセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;4,17−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;4,17−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4,17−トリベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4,17−トリアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール。
エストラジオール代謝産物のいくつかのエステルを合成するための方法は、公知である(日本国特許第57,041,479号および同第49,100,070号を参照のこと)。
代替的実施形態では、エストラジオール代謝産物のエステルは、親水性ポリマーに結合され得る。親水性ポリマーは、化合物の半減期を延ばし得、そしてまた、より少ない頻繁でより低い用量での投与を可能にする。特定の実施形態では、加水分解可能な結合は、加水分解の後にエステル分子を親水性ポリマーから遊離させるために含まれる。このことは、エステル分子が加水分解の後にのみ細胞の細胞質に入ることを可能にする。なぜなら、これは、親水性分子(例えばPEG)が結合しているので、細胞膜を通って通過するのがより遅いかまたはできないからである。
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物のエステルはまた、親水性ポリマーが結合していようが結合していまいが、また、微粒子(例えば、ミクロスフェアまたはナノスフェア)に取り込まれ得る。
当業者は、上記に列挙した化合物が単なる例示であって、特定のエストラジオール代謝産物からつくられる特定のエステル誘導体に依存して多くのバリエーションが用いられ得ることを理解する。このようなバリエーションは、当該分野で公知である。
(エストラジオール代謝産物の静脈内処方物または経口処方物の調製)
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、極性化号物またはイオン性化合物によって誘導体化され、その結果、この誘導体は、水溶性であり、親代謝産物と比較して長期化した血漿循環時間を示す。特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、ジカルボン酸化合物(シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、パモ酸または他の二酸が挙げられるがこれらに限定されない)によって誘導体化される。別の特定の実施形態では、より短い介在炭素鎖を有する二酸(例えば、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、マロン酸、またはシュウ酸)が用いられる。これらのような化合物は、エストラジオール代謝産物と比較して増大した水溶性および長期化した血漿循環時間を付与する。二酸を用いたエステル化の方法は、当該分野で周知の技術を使用して、適切な無水物または二酸の混合無水物を用いてもたらされ得る。本発明は、増大した水溶性および血漿半減期を達成する、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグに対する全ての改変物を含む。このような誘導体が着想され得、そしてこのような誘導体の合成経路は、当業者によって容易に実施され得る(例えば、米国特許第2,897,218号)。エストラジオール代謝産物またはエストラジオール代謝産物エステル上の任意の利用可能な官能基が誘導体化され得る。
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、極性化号物またはイオン性化合物によって誘導体化され、その結果、この誘導体は、水溶性であり、親代謝産物と比較して長期化した血漿循環時間を示す。特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、ジカルボン酸化合物(シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、パモ酸または他の二酸が挙げられるがこれらに限定されない)によって誘導体化される。別の特定の実施形態では、より短い介在炭素鎖を有する二酸(例えば、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、マロン酸、またはシュウ酸)が用いられる。これらのような化合物は、エストラジオール代謝産物と比較して増大した水溶性および長期化した血漿循環時間を付与する。二酸を用いたエステル化の方法は、当該分野で周知の技術を使用して、適切な無水物または二酸の混合無水物を用いてもたらされ得る。本発明は、増大した水溶性および血漿半減期を達成する、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグに対する全ての改変物を含む。このような誘導体が着想され得、そしてこのような誘導体の合成経路は、当業者によって容易に実施され得る(例えば、米国特許第2,897,218号)。エストラジオール代謝産物またはエストラジオール代謝産物エステル上の任意の利用可能な官能基が誘導体化され得る。
(エストラジオール代謝産物の経皮処方物の調製)
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはそれらのエストラジオール代謝産物は、薬物が適切な速度で皮膚へと分配され得るレザバを含む適切なビヒクルと混合される。この薬物は、皮膚層(ここから全身薬物吸収が生じる)に入る前に保護角皮層バリアを通過して拡散しなければならない。透過性は、物理的手段(例えば、水和の増大、超音波、熱ポテンシャルまたは電気ポテンシャルの適用)によって、または化学的手段(例えば、脂肪酸エステル、カオトロピック剤、ポリオール、テルペノイドまたは界面活性剤の組込み)によって増強され得る。ビヒクルと角皮層との間での分配は、各々の環境におけるその薬物の相対的な溶解度に依存する。従って、ビヒクルの正体および(例えば、エステル化を経た)薬物の組成は両方とも、経皮パッチからのこの薬物の放出プロファイルを最適化するために変更され得る。特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物の溶液または固体懸濁物は、皮膚透過エンハンサーおよび/または生体適合性の溶媒もしくは溶媒混合物または経皮接着剤を含む媒質中で作製される。懸濁物は、角質層への薬物の溶解および角皮層を通してのこの薬物の経皮透過を促進するように設計される。別の特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、その処方物が皮膚の温度において液体であるように、メントールのようなビヒクル中に溶解される。別の特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、適切な経皮接着剤中に懸濁または溶解されて、そして粘着性経皮パッチ中の標準薬物に組み込まれるか;または(皮膚の隣の)接着剤中の薬物、速度調節膜およびレザバとして作用する接着剤中の薬物を含む多層パッチ中に組み込まれる。
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはそれらのエストラジオール代謝産物は、薬物が適切な速度で皮膚へと分配され得るレザバを含む適切なビヒクルと混合される。この薬物は、皮膚層(ここから全身薬物吸収が生じる)に入る前に保護角皮層バリアを通過して拡散しなければならない。透過性は、物理的手段(例えば、水和の増大、超音波、熱ポテンシャルまたは電気ポテンシャルの適用)によって、または化学的手段(例えば、脂肪酸エステル、カオトロピック剤、ポリオール、テルペノイドまたは界面活性剤の組込み)によって増強され得る。ビヒクルと角皮層との間での分配は、各々の環境におけるその薬物の相対的な溶解度に依存する。従って、ビヒクルの正体および(例えば、エステル化を経た)薬物の組成は両方とも、経皮パッチからのこの薬物の放出プロファイルを最適化するために変更され得る。特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物の溶液または固体懸濁物は、皮膚透過エンハンサーおよび/または生体適合性の溶媒もしくは溶媒混合物または経皮接着剤を含む媒質中で作製される。懸濁物は、角質層への薬物の溶解および角皮層を通してのこの薬物の経皮透過を促進するように設計される。別の特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、その処方物が皮膚の温度において液体であるように、メントールのようなビヒクル中に溶解される。別の特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、適切な経皮接着剤中に懸濁または溶解されて、そして粘着性経皮パッチ中の標準薬物に組み込まれるか;または(皮膚の隣の)接着剤中の薬物、速度調節膜およびレザバとして作用する接着剤中の薬物を含む多層パッチ中に組み込まれる。
(エストラジオール代謝産物の徐放性微粒子処方物の調製)
肝臓初回通過代謝は、経口送達されたステロイドの生物学的利用能を減少させる。その結果、ステロイドはしばしば、注射によって与えられる。ステロイドは代表的に、短期作用性であり、そして慢性の処置は、反復注射を必要とする。ステロイドのエステル化および誘導体化によるエストラジオール代謝産物もしくはエストラジオール代謝産物アナログプロドラッグの形成または油ビヒクル中での非経口送達は、投与頻度を減少させる。長期間にわたって治療レベルのエストラジオール代謝産物を達成する代替的方法は、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグを長期送達デバイス中に組み込むことである。
肝臓初回通過代謝は、経口送達されたステロイドの生物学的利用能を減少させる。その結果、ステロイドはしばしば、注射によって与えられる。ステロイドは代表的に、短期作用性であり、そして慢性の処置は、反復注射を必要とする。ステロイドのエステル化および誘導体化によるエストラジオール代謝産物もしくはエストラジオール代謝産物アナログプロドラッグの形成または油ビヒクル中での非経口送達は、投与頻度を減少させる。長期間にわたって治療レベルのエストラジオール代謝産物を達成する代替的方法は、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグを長期送達デバイス中に組み込むことである。
本発明の特定の実施形態は、ポリ−D,L−(ラクチド−co−グリコリド)から構成されるミクロスフェアを提供する。このポリエステルは、生体適合性であり、医療安全性の長期の記録が存在する。身体内でのポリマー腐食は、薬放出速度を制御し、そして当業者は、この速度を操作することに熟達している。長期放出投与系は、II型糖尿病(これはしばしば、生涯にわたる薬物治療を必要とする)のような状態のエストラジオール代謝産物処置に対する理想的な利点である。
本発明はさらに、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログ、またはエストラジオール代謝産物プロドラッグを徐放性のための適切なポリマー送達デバイス中に封入するための方法を提供する。薬物は、ポリマーマトリックス全体に分散され得るか、あるいは、薬物は、単独でまたは別のポリマー、溶媒または他の薬剤との混合物としてのいずれかで、ポリマーカプセルによって取り囲まれ得る。薬物の放出は、ポリマーマトリックスを通しての拡散によって、またはポリマーマトリックスを通しての薬物拡散とポリマー送達デバイスの腐食との組合せによって、制御され得る。好μ肢位デバイスとしては、ロッド、スティント、ペレット、ディスク、ロゼンジ、ウェーハ、カプセル、フィルム、微粒子、またはナノパーティクル、マイクロカプセルもしくはナノカプセルが挙げられる。特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、微粒子またはナノパーティクルの形態の生分解性ポリマーと会合している。
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、微粒子形態のポリマーと会合している。好ましい実施形態では、微粒子は、1.0mm未満の好ましい直径を有し、そして好ましくは1.0マイクロメートルと200.0マイクロメートルとの間にある。微粒子は、ミクロスフェアおよびマイクロカプセルの両方を包含する。ミクロスフェアは代表的に、固体の球面微粒子であり、そしてマイクロカプセルは、異なるポリマー、薬物または組成の核を有するミクロスフェアである。
特定の実施形態では、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグは、親水性ポリマーが結合しようと結合しまいと、代謝産物分子の制御放出のための生分解性のミクロン未満の粒子と会合している。ナノパーティクルは、20.0ナノメートルから約2.0ミクロンまでの範囲の直径を有して、そして代表的に100.0ナノメートルと1.0ミクロンと間にある。
ナノパーティクルは、当該分野で周知の任意の技術によって作製され得る。これらは、高速での混合または均質化を用いてポリマー/生体活性薬剤乳剤のサイズを2.0ミクロン未満、好ましくは1.0ミクロン未満まで低下させること以外は、微粒子と同様の様式で作製され得る(例えば、WO 97/04747を参照のこと)。
特定の実施形態では、この微粒子またはナノパーティクルは、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ(アミノ酸)、ポリオルトエステル、ポリアセチル、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(アルキレンアルキレート)、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、それらのブレンドおよびコポリマーから構成される。
別の実施形態では、この微粒子またはナノパーティクルは、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)である。PLGAは、生理的pHに曝露されると分解され、そして加水分解して、乳酸およびグリコール酸(これらは、細胞代謝の通常の副産物である)を形成する。PLGAポリマーの崩壊速度は、ポリマー分子量、ポリマー鎖中のラクチドとグリコリドとのモノマー比、およびモノマーサブユニットの立体規則性に従って変化する。ポリマー崩壊速度は、ポリマー結晶度を崩壊させるL立体異性体とD立体異性体との混合物によって増加する。さらに、ミクロスフェアは、異なる分子量の、および/または異なるモノマー比の、2つ以上の生分解性ポリマーのブレンドを含み得る。
他の代替の実施形態において、PLGAに結合された親水性ポリマーを含む、誘導体化された生分解性微粒子は、ミクロスフェアを形成するために用いられ得る。
例示の実施形態は、エストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグの封入のための方法を記載する。方法は、特定の溶媒中でのエストラジオール代謝産物の溶解度、最終的な送達系における薬物の所望の物理状態、ミクロスフェア送達系中での所望の薬物充填量、その送達系からの薬物の所望の放出速度および放出の持続時間、所望の粒子サイズなどを含むいくつかの考慮事項に基づいて選択および適合され得る。ミクロスフェアは、当該分野で周知の任意の技術によって作製され得る。特定の実施形態では、ミクロスフェアは、1つまたは2つの乳化工程、続いて溶媒除去によって生成される。代替の実施形態では、噴霧乾燥、溶媒エバポレーション、相分離およびコアセルベーションのような他の公知の方法は、ミクロスフェアを作製するために利用され得る。他の方法および上記のバリエーションもまた、当該分野において公知であり、そしてまた、本発明について用いられ得る。
特定の実施形態では、ポリマー微粒子は、適切な有機溶媒中に溶解した、ポリマーおよびエストラジオール代謝産物、エストラジオール代謝産物アナログまたはエストラジオール代謝産物プロドラッグの溶液を噴霧乾燥することによって形成される。ポリマーおよび溶媒の濃度は、ポリマーに対して所定の重量比の薬物を含む微粒子を与えるように制御される。コア充填量は、送達デバイスからのその特定の薬物の放出特性を部分的に制御する。
別の特定の実施形態では、ポリマー微粒子は、湿式乳化、続いて溶媒除去によって形成される。薬物およびポリマーは、不連続な別個の相の乳化物を含む適切な有機溶媒中に溶解される。特定の実施形態では、不連続相溶媒はまた、保存剤(例えば、抗酸化剤、緩衝剤、または微粒子成分の化学的完全性を保存することが意図された他の薬剤)を含む。この保存剤は、不連続相の溶媒中に溶解または懸濁され得る。選択される有機溶媒は、連続相と混合されたときにミクロスフェアを形成し得、続いて、連続性中での不連続相の分散後に溶媒が除去されると微粒子を形成し得る溶液を得るために充分な薬物およびポリマーを可溶化するべきである。充分な量の薬物およびポリマーの両方を可溶化する目的で、溶媒の組合せが、用いられ得る。特定の実施形態では、薬物を含む一定量の第2溶媒は、ポリマーを含む溶媒と混合される。第2溶媒は、第1溶媒と充分に混和性であり、その結果、2つの不連続相溶媒が混合されると、澄んだ均一な溶液が形成される。第2溶媒は、連続相溶媒と不混和性、部分的に混和性、または完全に混和性であり得る。
不連続相溶媒または溶媒混合物は、連続相溶媒と不混和性または部分的に混和性であり得る。単一の不連続相溶媒を用いる特定の実施形態では、その溶媒は、0.05%と20%との間で連続相溶媒と混和性であり得る。別の特定の実施形態では、溶媒不連続相は、連続相溶媒において1%と10%との間で混和性である。
不連続相溶媒は、乳化を形成するために必要に応じて、適切な乳化安定剤を含む連続相液体と混合される。連続相液体は代表的に、ポリマーについての溶媒でも、封入された薬物についての溶媒でもない。しかし、連続相は、不連続相溶媒についての溶媒であり得る。乳化の間の、不連続相溶媒の、連続相溶媒に対する体積比または質量比は、所望の特徴(粒子サイズが挙げられる)および例えば、微粒子中に封入される薬物の物理的状態を有する微粒子が形成され得る任意の比であり得る。特定の実施形態では、不連続相体積の、連続相体積に対する比は、0.5:1〜30:1の範囲に及び得る。特定の実施形態では、連続相は、微量から飽和量の、不連続相溶媒または乳濁物の油相からの不連続溶媒の抽出を調節するように設計されている溶媒の混合物を含み得る。特定の実施形態では、連続相液体は、水である。
乳化剤は、形成およびその後の不連続相溶媒除去の間、乳化を安定させるために連続相液体に添加され得る。このような乳化剤の例としては、リン脂質(例えば、レシチン)、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤、ポロキサマーまたはポリマー(例えばポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール)が挙げられる。好ましい実施形態では、ポリビニルアルコールは、0.05%w/v〜10%w/vの範囲の濃度で用いられる。特にある実施形態では、ポリビニルアルコールは、0.3%w/vと4%w/vとの間の濃度で用いられる。
湿式乳化において、粒子サイズは、水相に含まれる乳化剤のタイプおよび量によって、そしてまた、連続相中に不連続相を分散させるために用いられる混合エネルギーによって、部分的に制御される。混合は、磁性バー、インペラーデバイスおよびローター固定子ホモジェナイザー、またはプローブもしくはバスソニケーターを使用した、単一の容器中での相の迅速な攪拌を含むさまざまな手段のいずれかによって達成され得る。特定の実施形態では、混合は、磁性バーを用いて攪拌することにより達成される。
乳濁物の不連続相からの溶媒除去およびその後の微粒子の硬化は、さまざまな手段によって達成され得る。乳濁物は、溶媒抽出前に規定の期間にわたって所定の温度で、抽出を行わずに保持され得る。または、あるいは、有機溶媒は、乳化されたらすぐに抽出され得る。
本発明の特定の実施形態では、溶媒除去は、エバポレーションによって制御され得る。他の実施形態では、エバポレーションは、減圧付与によって補助され得る。特定の実施形態では、溶媒は、乳化の後、微粒子の迅速な硬化が、乳濁物に含まれる有機溶媒の全てを可溶化するに充分なさらなる量の水を乳濁物へ添加することから生じるように、水と部分的に混和性であり得る。抽出媒体が乳濁物に添加される速度、または乳濁物が抽出媒体に添加される速度は、所望の溶媒抽出速度(これは次いで、溶液状態の変化に対する薬物/ポリマー系の感度に依存する)に依存して変動し得る。当業者は、これらの要因を決定し得る。さらなる実施形態では、不連続相溶媒抽出は、連続相中での不連続相の溶解度を増大させて不連続相溶媒を充分に抽出するために乳濁物の温度を調節することによって達成され得る。
以下の実施例において開示される技術が、本発明において充分に機能することが本発明者らにより見出された技術を表し、従って、その実施の好ましい形態を構成するとみなされ得ることが当業者により認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本明細書中に開示される特定の実施形態において、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果が得られる多くの変更が行われ得ることを認識すべきである。
(実施例1.ポリ−(ラクチド−co−グリコリド)ミクロスフェア中への2−メトキシエストラジオールの封入)
1:1のラクチドモノマー:グリコリドモノマーのモル比および0.15dl/gの固有粘度を有する1.6gのポリ−(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)(PLGA 5050 2A,Medisorb,USA)、および800mgの2−メトキシエストラジオール(2ME)を、65℃の28mlの酢酸エチル中に溶解した。油相を、450rpmで攪拌している磁性バーを含む、250mlのビーカー中の80mlの水性ポリビニルアルコール(av.Mol.Wt.100kD、1%w/v)中にゆっくりと注いだ。混合物を、5分間にわたってこのようにして乳化し、その後、乳濁物を600mlの1% w/vの水性ポリビニルアルコール中に迅速に注いだ。室温および大気圧にて磁性攪拌することにより、ミクロスフェアを3時間にわたって硬化させた。硬化した粒子を収集し、そして遠心分離により水で洗浄し、次いで凍結乾燥した。
1:1のラクチドモノマー:グリコリドモノマーのモル比および0.15dl/gの固有粘度を有する1.6gのポリ−(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)(PLGA 5050 2A,Medisorb,USA)、および800mgの2−メトキシエストラジオール(2ME)を、65℃の28mlの酢酸エチル中に溶解した。油相を、450rpmで攪拌している磁性バーを含む、250mlのビーカー中の80mlの水性ポリビニルアルコール(av.Mol.Wt.100kD、1%w/v)中にゆっくりと注いだ。混合物を、5分間にわたってこのようにして乳化し、その後、乳濁物を600mlの1% w/vの水性ポリビニルアルコール中に迅速に注いだ。室温および大気圧にて磁性攪拌することにより、ミクロスフェアを3時間にわたって硬化させた。硬化した粒子を収集し、そして遠心分離により水で洗浄し、次いで凍結乾燥した。
乾燥したミクロスフェアのサンプルを、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、そして、サンプル中に存在する2MEを、標準濃度の薬物に対するHPLC分析により定量した。コア充填物は、28.0重量%の2MEであった。封入効率を、名目コア充填量に対する測定されたコア充填量のパーセント比として算出し、そしてこれは、この調製について85%であった。
5mgの2MEを含む18mgの2MEミクロスフェアを、0.25mlの2.5重量%ナトリウムカルボキシメチルセルロースからなるビヒクル中に懸濁した。この懸濁物を、Sprague Dawleyラットに皮下注射した。3匹の動物を、指定の時点で屠殺し、注射部位を切開し、そして血液サンプルを採血し、そして血漿を分離し、そして−80℃にて凍結した。ミクロスフェア移植片を、注射部位から単離し、そしてDMSOを用いて抽出して、放出されていない薬物をHPLCにより定量した。インビボでの放出を、移植片中に残っている薬物の量を注射した2MEの総量から差し引くことにより算出した。インビボでの放出プロファイルは、初日の約35%のバースト放出、続いて28日間における、封入された薬物の100%の線形放出を示す。
凍結した血漿サンプルを融解し、抽出し、誘導体化し、そして2MEの血漿レベルを、既知の2ME標準に対するガスクロマトグラフィーによって定量した。注射の1日後、血漿2MEレベルは6.5ng/mlであり、3日目に5ng/mlまで低下した。次いで、2ME血漿濃度は、3日目と7日目との間で上昇し、そして14日目まで8ng/mlにて保たれた。次いで、この薬物の血漿濃度は、14日目と28日目との間で着実に低下して、28日目には2ng/mlの最終濃度になった。
(実施例2.ポリ−(ラクチド−co−グリコリド)ミクロスフェアへの2−ヒドロキシエストラジオールの封入)
ミクロスフェア調製物を、1067mgの2−ヒドロキシエストラジオール(2HE)および1600mgのPLGA (50:50ラクチド:グリコリド,Mw 27kD)を28mlの酢酸エチル中に溶解することにより作製した。このミクロスフェアを、実施例1における詳細に従って調製した。コア充填量は、38.3%(96%の封入効率)であると測定された。
ミクロスフェア調製物を、1067mgの2−ヒドロキシエストラジオール(2HE)および1600mgのPLGA (50:50ラクチド:グリコリド,Mw 27kD)を28mlの酢酸エチル中に溶解することにより作製した。このミクロスフェアを、実施例1における詳細に従って調製した。コア充填量は、38.3%(96%の封入効率)であると測定された。
5mgの2HEに等価なミクロスフェアを、ラットに皮下注射した。所定の間隔で、動物を屠殺し、そして注射部位を切開してミクロスフェアを回収した。同時に、血液サンプルをこれらの動物から採取し、そして血漿を分離して−80℃にて凍結した。回収されたミクロスフェアを遠心分離によって清澄化し、そして凍結乾燥した。注意深く重量を測定したサンプルをDMSO中に溶解し、そして回収されたミクロスフェア中の2HE含量をHPLC分析により定量した。インビボでのインキュベーション後にミクロスフェア中に残っている薬物の量をこのミクロスフェア中での薬物の初期量から差し引くことにより、インビボでのエストラジオール代謝産物の放出を直接的に算出した。封入された薬物の32%が、注射1日以内に放出され、用量の約50%が3日後に放出された。残りの薬物は、注射後3日目と28日目との間で着実に放出された。
各時点からのサンプルを収集した後、凍結した血漿サンプルを融解し、抽出し、誘導体化し、そして2HEおよび2MEの血漿レベルを、既知標準に対するガスクロマトグラフィーによって定量した。血漿の薬物動態学的プロファイルは、注射24時間後に約20ng/mlの2HEの血液レベルを示し、これは、注射7日後まで着実に低下した。2HEの血液レベルは、7日目と28日目の間、痕跡量レベルと2ng/mlとの間で検出可能であった。より低いバーストレベル(11.5ng/ml)の2MEが注射1日後に検出され、これは、7日目まで2ng/mlまで次第に消失し、これは、7日目と28日目との間で持続した。
(実施例3.選択的溶媒抽出法によるPLGAミクロスフェア中への2HEの封入)
27kDの平均分子量を有するポリ−D,L−(乳酸−co−グリコール酸)(50:50のモル比)(PLGA 5050 2.5M)を、酢酸エチル中に20%w/vの濃度になるように溶解した。300mgの2−ヒドロキシエストラジオールを1.2mlのジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解することにより、第2溶液を作製した。これらの2つの溶液を、ボルテックスによって混合し、単一の清澄な溶液を得た。この有機溶液を、1インチの磁性バーを用いて650rpmにて5分間4℃にて攪拌することにより、50mlビーカー中の、700mgのポリビニルアルコールを含む17.5mlの水、2.5mlの酢酸エチル、および4mlのDMSOからなる水相を用いて乳化した。得られた乳濁物を、4℃にて、240mlの水、48mlのDMSO、および6mlの酢酸エチルを含む600mlのビーカー中にゆっくりと注いだ。粒子懸濁物を、環境条件下で室温まで温め、そして酢酸エチルを乳濁物から一晩抽出/エバポレートさせた。硬化した粒子を濾過し、水で洗浄し、そして風乾し、その後、コア充填量を決定した。
27kDの平均分子量を有するポリ−D,L−(乳酸−co−グリコール酸)(50:50のモル比)(PLGA 5050 2.5M)を、酢酸エチル中に20%w/vの濃度になるように溶解した。300mgの2−ヒドロキシエストラジオールを1.2mlのジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解することにより、第2溶液を作製した。これらの2つの溶液を、ボルテックスによって混合し、単一の清澄な溶液を得た。この有機溶液を、1インチの磁性バーを用いて650rpmにて5分間4℃にて攪拌することにより、50mlビーカー中の、700mgのポリビニルアルコールを含む17.5mlの水、2.5mlの酢酸エチル、および4mlのDMSOからなる水相を用いて乳化した。得られた乳濁物を、4℃にて、240mlの水、48mlのDMSO、および6mlの酢酸エチルを含む600mlのビーカー中にゆっくりと注いだ。粒子懸濁物を、環境条件下で室温まで温め、そして酢酸エチルを乳濁物から一晩抽出/エバポレートさせた。硬化した粒子を濾過し、水で洗浄し、そして風乾し、その後、コア充填量を決定した。
各調製物からの乾燥した微粒子をDMSO中に可溶化し、そして2HE標準に対するHPLCによって定量した。2HE含有量は、13.1%であるとわかった。封入効率は、66%であった。
5mgの2HEに等価なミクロスフェアを、ラットに皮下注射した。所定の間隔で、動物を屠殺し、そして注射部位を切開してミクロスフェアを回収した。同時に、血液サンプルをこれらの動物から採取し、そして血漿を分離し、そして−80℃にて凍結した。回収されたミクロスフェアを遠心分離により清澄化し、そして凍結乾燥した。注意深く重量を測定したサンプルをDMSO中に溶解し、そして回収されたミクロスフェア中の2HE含量をHPLC分析により定量した。インビボでのインキュベーション後にミクロスフェア中に残っている薬物の量をこのミクロスフェア中での薬物の初期量から差し引くことにより、インビボでのエストラジオール代謝産物の放出を直接的に算出した。2HEのインビボでの放出は、注射1日以内の間の用量の38%のバースト放出、続いて注射3日後での55%の累積放出によって特徴付けられた。総用量の30%が、3日目と28日目との間で放出され、用量のうちの合計88%が4週間で放出された。
各時点からのサンプルを収集した後、凍結した血漿サンプルを融解し、抽出し、誘導体化し、そして2HEおよび2MEの血漿レベルを、既知標準に対するガスクロマトグラフィーによって定量した。38%のバースト放出は、4ng/mlの2HEの血漿レベルに対応し、これは、3日目と28日目との間の痕跡量レベルまで減少した。2MEの血漿レベルは、注射1日後に5.5ng/mlのピークに達し、そして3日目に2ng/mlまで減少した。このレベルは、3日目と28日目との間で持続した。
(実施例4.2MEの水中油中固体封入)
25%w/v濃度の2MEのDMSO溶液を、液体窒素中で凍結してクエンチして、薬物の結晶化を防止した。1mlアリコートの凍結2ME−DMSO溶液を、冷たい乳鉢および乳棒において粉砕し、次いで冷却した7mmチップを取り付けたFisher Powergen 125ローター/固定子ホモジナイザーを用いて、冷却した酢酸エチル中20%w/vのPLGA 50:50(ラクチド:グリコリド、平均Mw 53kD)溶液10mlと33,000rpmにて混合した。2つの調製物を作製した。第一のものは、全ての成分を−20℃に冷却して乳化し、そして第2のものは、全ての成分を−4℃に冷却してに冷却して乳化した。両方の温度で、2ME−DMSO溶液は凍結状態に保持された。油中固体乳濁物を、4℃にて、1インチの攪拌バーを用いて100mlのビーカー中で600rpmにて攪拌しながら、4% w/v ポリビニルアルコールを含む30mlの蒸留水および3.5mlの酢酸エチルに添加した。得られた水中油中固体乳濁物を、10mlの酢酸エチルを含む600mlビーカー中の250mlの氷冷水にゆっくりと注ぎ、そして1.5インチの攪拌バーを用いて400rpmにて攪拌した。抽出ビーカーを、ミクロスフェアの硬化の間、氷浴中に配置した。このビーカーを一晩攪拌して、ミクロスフェアから溶媒を抽出し、そして氷が融けて水が環境条件下で温まるにつれて、温度をゆっくりと22℃まで上昇させた。
25%w/v濃度の2MEのDMSO溶液を、液体窒素中で凍結してクエンチして、薬物の結晶化を防止した。1mlアリコートの凍結2ME−DMSO溶液を、冷たい乳鉢および乳棒において粉砕し、次いで冷却した7mmチップを取り付けたFisher Powergen 125ローター/固定子ホモジナイザーを用いて、冷却した酢酸エチル中20%w/vのPLGA 50:50(ラクチド:グリコリド、平均Mw 53kD)溶液10mlと33,000rpmにて混合した。2つの調製物を作製した。第一のものは、全ての成分を−20℃に冷却して乳化し、そして第2のものは、全ての成分を−4℃に冷却してに冷却して乳化した。両方の温度で、2ME−DMSO溶液は凍結状態に保持された。油中固体乳濁物を、4℃にて、1インチの攪拌バーを用いて100mlのビーカー中で600rpmにて攪拌しながら、4% w/v ポリビニルアルコールを含む30mlの蒸留水および3.5mlの酢酸エチルに添加した。得られた水中油中固体乳濁物を、10mlの酢酸エチルを含む600mlビーカー中の250mlの氷冷水にゆっくりと注ぎ、そして1.5インチの攪拌バーを用いて400rpmにて攪拌した。抽出ビーカーを、ミクロスフェアの硬化の間、氷浴中に配置した。このビーカーを一晩攪拌して、ミクロスフェアから溶媒を抽出し、そして氷が融けて水が環境条件下で温まるにつれて、温度をゆっくりと22℃まで上昇させた。
粒子を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして凍結乾燥した。乾燥した粒子をDMSO中に溶解し、そして2ME含量をHPLCにより測定した。−20℃および4℃での固体/油/水技術の封入効率を、表Iに示す。
(実施例5.2MEおよびメントールの共晶混合物)
低用量薬物の慢性投与のために、経皮パッチが、PLGAミクロスフェアの反復投与に好適であり得る。経皮投与に対する2つの重要な障害は、薬物の安定な高濃度レザバの処方、および皮膚の透過性を増強する何らかの機構である。Kaplun−FrischoffおよびTouitou(1997)J.Pharm.Sci.86:1394−1399(Testosterone skin permeation enhancement by menthol through formation of eutectic with drug and interaction with skin lipids)は、テストステロンがメントール(これは、既知の皮膚透過性エンハンサーである)と共晶混合物を形成することを見出した。しかし、2MEは、テストステロンよりもずっと低いアルコール中溶解度を有するので、2MEとメントールとの共晶混合物の形成は、現在の技術から自明ではない。
低用量薬物の慢性投与のために、経皮パッチが、PLGAミクロスフェアの反復投与に好適であり得る。経皮投与に対する2つの重要な障害は、薬物の安定な高濃度レザバの処方、および皮膚の透過性を増強する何らかの機構である。Kaplun−FrischoffおよびTouitou(1997)J.Pharm.Sci.86:1394−1399(Testosterone skin permeation enhancement by menthol through formation of eutectic with drug and interaction with skin lipids)は、テストステロンがメントール(これは、既知の皮膚透過性エンハンサーである)と共晶混合物を形成することを見出した。しかし、2MEは、テストステロンよりもずっと低いアルコール中溶解度を有するので、2MEとメントールとの共晶混合物の形成は、現在の技術から自明ではない。
187.6mgのメントールを、121.3mgの2MEとともに5分間、乳鉢および乳棒で粉砕して、均質なロウ状の固体を形成した。1.2mgのこの混合物をアルミニウムパン中に密封し、そして25℃にてTA Instruments Q10示差走査熱量計のサンプル区画に充填した。このサンプルを、10℃/分にて25℃〜160℃にて走査した。一次吸熱ピークが31.47℃の開始温度にて認められた。このピークは、いずれの純粋な化合物(メントール41.77℃、2ME 187.36℃)にも対応せず、そして別個の共晶の形成と一貫している。エストラジオール代謝産物の経皮送達は、メントールとの共晶混合物から増強されていると期待される。なぜなら、この混合物は、体温にて液体である。
(実施例6.噴霧乾燥によって調製した3−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオールミクロスフェア)
536mgの3−ベンゾイル−2メトキシエストラジオールおよび1250mgのPLGA(50:50のラクチド:グリコリド,27kD Mw)を、25mlの塩化メチレン中に溶解した。この溶液を、Buchi Mini Spray DryerモデルB−191の入口アトマイザーによって3ml/分でポンピングした。機器の設定は、以下の通りであった:入口温度、50℃;出口温度、43℃;アスピレータ、80%;アトマイザー気流、600ml/分。粒子を収集し、そして走査型電子顕微鏡によって検査した(06/18/02)。粒子サイズは、0.2μmと3μmとの間の範囲にわたった。薬物結晶は特になかった。このことは、薬物の効率的な封入を示す。
536mgの3−ベンゾイル−2メトキシエストラジオールおよび1250mgのPLGA(50:50のラクチド:グリコリド,27kD Mw)を、25mlの塩化メチレン中に溶解した。この溶液を、Buchi Mini Spray DryerモデルB−191の入口アトマイザーによって3ml/分でポンピングした。機器の設定は、以下の通りであった:入口温度、50℃;出口温度、43℃;アスピレータ、80%;アトマイザー気流、600ml/分。粒子を収集し、そして走査型電子顕微鏡によって検査した(06/18/02)。粒子サイズは、0.2μmと3μmとの間の範囲にわたった。薬物結晶は特になかった。このことは、薬物の効率的な封入を示す。
(実施例7.充填層乳化剤を通しての抽出によって調製した、抗酸化剤を含む2−メトキシエストラジオールミクロスフェア)
800mgのPLGA(50:50のラクチド:グリコリド、13kDの平均Mw)、400mgの2メトキシエストラジオール、および8.2mgのBHTを、65℃の14mlの酢酸エチル中に溶解した。この油相を、1部の油対1.5部の水の比の1% w/vポリビニルアルコールからなる水相を用いて乳化させた。得られた懸濁物を、800mlの0.5% w/vポリビニルアルコールからなる溶媒抽出媒体中に3ml/分で直接的にポンピングするか、またはこの乳濁物を抽出媒体中に添加する前に65℃で約10分間保持した。このミクロスフェアを、室温で2時間撹拌することによって抽出媒体中で硬化させた。硬化したミクロスフェアを遠心分離により収集し、蒸留水で洗浄し、そして凍結乾燥した。
800mgのPLGA(50:50のラクチド:グリコリド、13kDの平均Mw)、400mgの2メトキシエストラジオール、および8.2mgのBHTを、65℃の14mlの酢酸エチル中に溶解した。この油相を、1部の油対1.5部の水の比の1% w/vポリビニルアルコールからなる水相を用いて乳化させた。得られた懸濁物を、800mlの0.5% w/vポリビニルアルコールからなる溶媒抽出媒体中に3ml/分で直接的にポンピングするか、またはこの乳濁物を抽出媒体中に添加する前に65℃で約10分間保持した。このミクロスフェアを、室温で2時間撹拌することによって抽出媒体中で硬化させた。硬化したミクロスフェアを遠心分離により収集し、蒸留水で洗浄し、そして凍結乾燥した。
この調製物からの乾燥した微粒子をDMSO中に可溶化させ、そして2ME標準に対するHPLCにより定量した。2ME含量は、33.2%であるとわかった。封入効率は、97%であった。このミクロスフェアのBHT含量を、公知のBHT標準に対する同じアッセイにおいて定量した。BHT充填量は0.7重量%であり、保存剤のための100%の封入効率と一致した。
(実施例8.温度を調節した溶媒抽出により調製された2−メトキシエストラジオールミクロスフェア)
1600mgのPLGA(50:50のラクチド:グリコリド、13kD Mw)および805mgの2−メトキシエストラジオールを、65℃の28mlの酢酸エチル中に溶解した。この油相を、1部の油対20部の水の比の1%w/vポリビニルアルコールからなる水相を用いて乳化した。得られた乳濁物を、氷水中に浸漬したラグチューブ(lag tube)を通してポンピングした。水中での酢酸エチルの溶解度は、温度の低下とともに上昇し、その結果、冷却した水相は、有機溶媒についてのレザバになる。冷却したミクロスフェア懸濁物をビーカー中にポンピングし、そしてミクロスフェアを、室温で3時間攪拌することにより硬化させた。硬化したミクロスフェアを遠心分離により収集し、蒸留水で洗浄し、そして凍結乾燥した。
1600mgのPLGA(50:50のラクチド:グリコリド、13kD Mw)および805mgの2−メトキシエストラジオールを、65℃の28mlの酢酸エチル中に溶解した。この油相を、1部の油対20部の水の比の1%w/vポリビニルアルコールからなる水相を用いて乳化した。得られた乳濁物を、氷水中に浸漬したラグチューブ(lag tube)を通してポンピングした。水中での酢酸エチルの溶解度は、温度の低下とともに上昇し、その結果、冷却した水相は、有機溶媒についてのレザバになる。冷却したミクロスフェア懸濁物をビーカー中にポンピングし、そしてミクロスフェアを、室温で3時間攪拌することにより硬化させた。硬化したミクロスフェアを遠心分離により収集し、蒸留水で洗浄し、そして凍結乾燥した。
この調製物からの乾燥したミクロスフェアを、DMSO中に可溶化し、そして2ME標準に対するHPLCにより定量した。2ME含量は、27.3%であるとわかった。封入効率は、82%であった。
(実施例9.アニーリングによるミクロスフェア中での2−メトキシエストラジオールの安定化)
2MEを含むミクロスフェアを、上記の実施例6の詳細に従って調製した。乾性したミクロスフェア粉末を10倍重量過剰の顆粒状スクロースと混合した。固体懸濁物をポリプロピレン管中にシールし、そして65℃の水浴に3時間浸漬して、封入された2−メトキシエストラジオールの結晶化を可能にした。アニーリング後、このチューブを温度浴から取り出し、そして充分な水を添加してスクロースを溶解させた。このミクロスフェアを遠心分離によって水で3回洗浄し、そして凍結乾燥した。アニーリングしたミクロスフェアのサンプルの示差走査熱量計は、99%を超える薬物が結晶化することを確認した。
2MEを含むミクロスフェアを、上記の実施例6の詳細に従って調製した。乾性したミクロスフェア粉末を10倍重量過剰の顆粒状スクロースと混合した。固体懸濁物をポリプロピレン管中にシールし、そして65℃の水浴に3時間浸漬して、封入された2−メトキシエストラジオールの結晶化を可能にした。アニーリング後、このチューブを温度浴から取り出し、そして充分な水を添加してスクロースを溶解させた。このミクロスフェアを遠心分離によって水で3回洗浄し、そして凍結乾燥した。アニーリングしたミクロスフェアのサンプルの示差走査熱量計は、99%を超える薬物が結晶化することを確認した。
アニーリングの前および後のミクロスフェアのサンプルをガラスバイアルに充填し、大気圧でシールし、そして23℃または38℃に温度制御されたインキュベーター中に配置した。バイアルを所定の時間間隔でインキュベーターから取り出し、そしてミクロスフェア中の2MEの含量および純度を分析した。非晶質薬物を含む処方物は、室温で保存した場合、13%よりも多く分解し、一方、結晶薬物を含む処方物は、38℃にて58日間のインキュベーションの間、分解しなかった。
2−メトキシエストラジオール薬物を、粒子が直径5μm未満になるまで乳鉢および乳棒において粉砕した。粒子サイズを、走査型電子顕微鏡法によりモニタリングした。微粉化した薬物129mgを、酢酸エチル中の30% w/v PLGA(50:50のラクチド:グリコリド、27kD Mw)溶液1mlに添加した。この薬物を、氷上に置いた容器とともにプローブソニケーターを用いてポリマー溶液中に懸濁した。懸濁物を、150mlのビーカー中の800rpmで攪拌した50mlの4% w/v水性ポリビニルアルコールに滴下した。ミクロスフェア懸濁物を、室温で一晩撹拌した。硬化したミクロスフェアを遠心分離によって収集し、蒸留水で洗浄し、そして凍結乾燥した。ジメチルスルホキシド中に溶解し、そして既知の2MW標準に対して測定した、最終ミクロスフェア調製物のサンプルのクロマトグラフィー分析は、コア充填量が28.8重量%の2−メトキシエストラジオールであり、封入効率が96%になること示した。
(実施例11.2−メトキシエストラジオール経皮パッチ処方物の調製)
2−メトキシエストラジオール薬物を、異なる経皮グレードの感圧性接着剤(National Starch)中に懸濁し、そしてGardco「Microm」フィルムアプリケーターを用いて、ポリエチレンおよびアルミニウム蒸気でコーティングしたポリエステル裏打ち層(3M)にコーティングした。コーティングを換気フード中で一晩乾燥させ、そして乾燥を2〜4時間にわたって80℃のオーブンにおいて完了させた。
2−メトキシエストラジオール薬物を、異なる経皮グレードの感圧性接着剤(National Starch)中に懸濁し、そしてGardco「Microm」フィルムアプリケーターを用いて、ポリエチレンおよびアルミニウム蒸気でコーティングしたポリエステル裏打ち層(3M)にコーティングした。コーティングを換気フード中で一晩乾燥させ、そして乾燥を2〜4時間にわたって80℃のオーブンにおいて完了させた。
(実施例12.2−メトキシエストラジオール−3,17−ジアセテートミクロスフェアの調製)
1:1のモル比のラクチドモノマー:グリコリドモノマーを有しかつ0.25dl/gの固有粘度を有する400mgのポリ−(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)(平均Mw27kD)(PLGA 5050 2.5M、Medisorb、USA)、および200mgの2−メトキシエストラジオール−3,17−ジアセテートを、23℃にて攪拌することにより、7mlの酢酸エチル中に溶解した。この油相を、450rpmで攪拌している磁性バーを含む50mlのビーカー内の20mlの水性ポリビニルアルコール(av.Mol.Wt.100kD、1% w/v)中にゆっくりと注いだ。この混合物を、5分間にわたってこのようにして乳化し、その後、懸濁物を150mlの1%w/v水性ポリビニルアルコール中に迅速に注いだ。ミクロスフェアを、室温および大気圧での磁気攪拌により、3時間にわたって硬化させた。硬化した粒子を収集し、そして遠心分離によって水で洗浄し、次いで凍結乾燥した。
1:1のモル比のラクチドモノマー:グリコリドモノマーを有しかつ0.25dl/gの固有粘度を有する400mgのポリ−(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)(平均Mw27kD)(PLGA 5050 2.5M、Medisorb、USA)、および200mgの2−メトキシエストラジオール−3,17−ジアセテートを、23℃にて攪拌することにより、7mlの酢酸エチル中に溶解した。この油相を、450rpmで攪拌している磁性バーを含む50mlのビーカー内の20mlの水性ポリビニルアルコール(av.Mol.Wt.100kD、1% w/v)中にゆっくりと注いだ。この混合物を、5分間にわたってこのようにして乳化し、その後、懸濁物を150mlの1%w/v水性ポリビニルアルコール中に迅速に注いだ。ミクロスフェアを、室温および大気圧での磁気攪拌により、3時間にわたって硬化させた。硬化した粒子を収集し、そして遠心分離によって水で洗浄し、次いで凍結乾燥した。
各々400mgのPLGAおよび2−メトキシエストラジオール−3,17−ジアセテートを7mlの酢酸エチル中に溶解することにより、第2調製物を作製した。乳化を上記の通りに実行した。
各調製物由来の乾燥ミクロスフェアのサンプルを、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解し、そしてサンプル中に存在する2MEジアセテートを。標準濃度のこの薬物に対するHPLC分析により定量した。薬物充填量および封入効率を、表IIIに詳述する。
上記のロット番号041−034−B由来の、5mgの2MEジアセテートに等価なミクロスフェアを、Sprague Dawleyラットに皮下注射した。血液を、4週間にわたって周期的に収集した。収集の直後に、血漿を分離し、そして−80℃で保存した。各時点からのサンプルを収集した後、凍結した血漿サンプルを融解し、抽出し、誘導体化し、そして2MEの血漿レベルを、既知の2ME標準に対するガスクロマトグラフィーによって定量した。薬物動態学的プロファイルは、0日目と3日目との間の2ng/mlへの着実な増加によって特徴付けられた。血漿レベルは、3日目と28日目の間、1ng/mlと3ng/mlとの間で保持された。興味深いことに、このジアセテートプロドラッグを含むミクロスフェア処方物からの2−メトキシエストラジオールの大きなバースト放出は、注射後の最初の3日間の間に観察されなかった。
本明細書中で開示および特許請求される組成物、方法および装置の全ては、本発明の開示を考慮して、過度の実験を伴わずに作製および実行され得る。本発明の組成物および方法は好ましい実施形態に関して記載されているが、これらの組成物、方法および装置、ならびに本明細書中に記載される方法の工程または一連の工程に対するバリエーションが、本発明の趣旨、精神および範囲から逸脱することなく適用され得ることが当業者に明らかである。より詳細には、同じまたは類似の結果が達成しながらも、化学的および生理学的の両方で関連した特定の薬剤で本明細書中に記載された薬剤を置換され得ることが明らかである。当業者に明らかな全てのこのような類似の置換および改変は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲および趣旨の範囲内にあるとみなされる。
Claims (70)
- 組成物であって、以下:
(a)エストラジオール代謝産物;および
(b)徐放を提供する材料
を含む、組成物。 - 前記徐放を提供する材料が、微粒子、ナノパーティクル、パッチ、結晶、ゲル、ロッド、スティント、ペレット、ディスク、ロゼンジ、ウェーハ、カプセル、フィルム、マイクロカプセル、ナノカプセル、ヒドロゲル、リポソーム、移植片および膣リング、からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記微粒子またはナノパーティクルが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ(アミノ酸)、ポリオルトエステル、ポリアセチル、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(アルキレンアルキレート)、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、ポリウレタン、それらのブレンドおよびコポリマーからなる群から選択される生分解性ポリマーから構成される、請求項2に記載の組成物。
- 前記微粒子またはナノパーティクルが、ポリ(d,l−ラクチド−co−グリコリド)から構成される、請求項3に記載の組成物。
- 前記微粒子が、1マイクロメートルと200マイクロメートルとの間の直径を有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記ナノパーティクルが、20ナノメートルと2000ナノメートルとの間の直径を有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記微粒子またはナノパーティクルが、添加剤をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記添加剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、抗酸化剤、放出モディファイヤおよび緩衝剤からなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記エストラジオール代謝産物が、2−メトキシエストラジオール、2−ヒドロキシエストラジオール、4−メトキシエストラジオールおよび4−ヒドロキシエストラジオールからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記エストラジオール代謝産物が、経皮送達される、請求項1に記載の組成物。
- 前記経皮送達が、頬側送達、経口送達、眼送達、鼻送達、直腸送達および膣送達からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記エストラジオール代謝産物がプロドラッグである、請求項1に記載の組成物。
- 前記プロドラッグがエステルである、請求項12に記載の組成物。
- 請求項13に記載の組成物であって、前記エステルが、3−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;17−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;17−アセチル−2−メトキシエストラジオール;3−アセチル−2−メトキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−2−メトキシエストラジオール;3−ベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;17−ベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;17−アセチル−4−メトキシエストラジオール;3−アセチル−4−メトキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;3,17−ジアセチル4−メトキシエストラジオール;3−ベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;17−ベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;17−アセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3−アセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,17−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,17−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3,17−トリベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3,17−トリアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3−ベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;17−ベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;17−アセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3−アセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;4,17−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;4,17−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4,17−トリベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4,17−トリアセチル−4−ヒドロキシエストラジオールからなる群から選択される、組成物。
- 前記エストラジオール代謝産物が、共晶混合物である、請求項1に記載の組成物。
- 親水性ポリマーをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記親水性ポリマーが、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)およびポリ(エチレングリコール)とポリ(プロピレングリコール)とのコポリマーからなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 前記エストラジオール代謝産物が、誘導体化されている、請求項1に記載の組成物。
- 誘導体が、ジカルボン酸化合物、二酸、極性化合物およびイオン性化合物からなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記ジカルボン酸化合物が、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸およびパモ酸からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記二酸が、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、マロン酸およびシュウ酸からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物が、有機溶媒中に溶解したポリマーおよびエストラジオール代謝産物の溶液を噴霧乾燥することによって生成される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、連続相および不連続相を含む湿式乳化、続いて溶媒除去によって生成される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記不連続相がエストラジオール代謝産物およびポリマーを含む、請求項23に記載の組成物。
- 添加剤をさらに含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記添加剤が、抗酸化剤、緩衝剤および放出モディファイヤからなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 前記不連続相が有機溶媒を含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記連続相が乳化剤をさらに含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記乳化剤が、リン脂質、レシチン、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポロキサマー、ポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 前記乳化剤がポリビニルアルコールである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、油相溶媒の選択的抽出によって生成された、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、乳化プロセスによって生成された、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、アニールリング工程を含むプロセスによって生成される、請求項1〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、個体を処置するために有用である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療方法であって、以下:
(a)エストラジオール代謝産物を含む徐放性処方物を個体に投与する工程
を包含する、方法。 - 前記エストラジオール代謝産物を含む徐放性処方物が、微粒子、ナノパーティクル、パッチ、結晶、ゲル、ロッド、スティント、ペレット、ディスク、ロゼンジ、ウェーハ、カプセル、フィルム、マイクロカプセル、ナノカプセル、ヒドロゲル、リポソーム、移植片および膣リングからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記微粒子またはナノパーティクルが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ(アミノ酸)、ポリオルトエステル、ポリアセチル、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(アルキレンアルキレート)、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、それらのブレンドおよびコポリマーからなる群から選択される生分解性ポリマーから構成される、請求項36に記載の方法。
- 前記微粒子またはナノパーティクルが、ポリ(d,l−ラクチド−co−グリコリド)から構成される、請求項37に記載の方法。
- 前記微粒子が、1マイクロメートルと200マイクロメートルとの間の直径を有する、請求項37に記載の方法。
- 前記ナノパーティクルが、20ナノメートルと2000ナノメートルとの間の直径を有する、請求項37に記載の方法。
- 前記微粒子またはナノパーティクルが、添加剤をさらに含む、請求項37に記載の方法。
- 前記添加剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、抗酸化剤、放出モディファイヤおよび緩衝剤からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記エストラジオール代謝産物が、2−メトキシエストラジオール、2−ヒドロキシエストラジオール、4−メトキシエストラジオールおよび4−ヒドロキシエストラジオールからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記エストラジオール代謝産物が、経皮送達される、請求項35に記載の方法。
- 前記経皮送達が、頬側送達、経口送達、眼送達、鼻送達、直腸送達および膣送達からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記エストラジオール代謝産物がプロドラッグである、請求項35に記載の方法。
- 前記プロドラッグがエステルである、請求項46に記載の方法。
- 請求項47に記載の方法であって、前記エステルが、3−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;17−ベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;17−アセチル−2−メトキシエストラジオール;3−アセチル−2−メトキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−2−メトキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−2−メトキシエストラジオール;3−ベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;17−ベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;17−アセチル−4−メトキシエストラジオール;3−アセチル−4−メトキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−4−メトキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−4−メトキシエストラジオール;
3−ベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;17−ベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;17−アセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3−アセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,17−ジベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,17−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3−ジアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3,17−トリベンゾイル−2−ヒドロキシエストラジオール;2,3,17−トリアセチル−2−ヒドロキシエストラジオール;3−ベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;17−ベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;17−アセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3−アセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,17−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;4,17−ジベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;4,17−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4−ジアセチル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4,17−トリベンゾイル−4−ヒドロキシエストラジオール;3,4,17−トリアセチル−4−ヒドロキシエストラジオールからなる群から選択される、方法。 - 前記エストラジオール代謝産物を含む徐放性処方物が、共晶混合物である、請求項35に記載の方法。
- 親水性ポリマーをさらに含む、請求項35に記載の方法。
- 前記親水性ポリマーが、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)およびポリ(エチレングリコール)とポリ(プロピレングリコール)とのコポリマーからなる群から選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記エストラジオール代謝産物が、誘導体化されている、請求項35に記載の方法。
- 誘導体が、ジカルボン酸化合物、二酸、極性化合物およびイオン性化合物からなる群から選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記ジカルボン酸化合物が、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸およびパモ酸からなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記二酸が、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、マロン酸およびシュウ酸からなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記エストラジオール代謝産物を含む徐放性処方物が、有機溶媒中に溶解したポリマーおよびエストラジオール代謝産物の溶液を噴霧乾燥することによって生成される、請求項35〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エストラジオール代謝産物を含む徐放性処方物が、連続相および不連続相を含む湿式乳化、続いて溶媒除去によって生成される、請求項35〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記不連続相がエストラジオール代謝産物およびポリマーを含む、請求項57に記載の方法。
- 添加剤をさらに含む、請求項58に記載の方法。
- 前記添加剤が、抗酸化剤、緩衝剤および放出モディファイヤからなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記不連続相が、有機溶媒を含む、請求項57に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、1つの溶媒、2つの溶媒および溶媒混合物からなる群から選択される、請求項61に記載の方法。
- 前記連続相が、乳化剤をさらに含む、請求項57に記載の方法。
- 前記乳化剤が、リン脂質、レシチン、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポロキサマー、ポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記乳化剤がポリビニルアルコールである、請求項64に記載の方法。
- 前記エストラジオール代謝産物を含む徐放性処方物が、油相溶媒の選択的抽出によって生成された、請求項35〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エストラジオール代謝産物を含む徐放性処方物が、乳化プロセスによって生成された、請求項35〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物であって、以下;
(a)カテコールエストロゲンおよびメトキシエストラジオールからなる群から選択されたエストラジオール代謝産物;ならびに
(b)徐放を提供する材料
を含む、組成物。 - 前記徐放を提供する材料が、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ(アミノ酸)、ポリオルトエステル、ポリアセチル、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(アルキレンアルキレート)、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、それらのブレンドおよびコポリマーからなる群から選択される生分解性ポリマーから構成される微粒子またはナノパーティクルである、請求項68に記載の組成物。
- 前記エストラジオール代謝産物が、2−メトキシエストラジオール、2−ヒドロキシエストラジオール、4−メトキシエストラジオールおよび4−ヒドロキシエストラジオールからなる群から選択される、請求項68に記載の組成物。
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