JP2022525705A - ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子及びその製造方法 - Google Patents

ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子及びその製造方法に関し、ステロイド系薬物と生分解性ポリエステル系高分子を適当な有機溶媒に溶解させ、低温の炭化水素溶液に噴射させて冷凍された微細粒子を作った後、これを低温の塩水溶液に入れて微細粒子に含まれている有機溶媒を溶解させる製造方法により、ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を製造し、製造されたステロイド系又はステロイド系の性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子が優れた生体適合性、生分解性、多孔性及び機械的強度などを有し、ステロイド系又はステロイド系の性ホルモン系薬物が徐々に長期間放出されることを確認することによって、本発明のステロイド系又はステロイド系である性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を用いて一定に長期間持続的に薬物を放出し、ステロイド系薬物又はステロイド系である、性ホルモンの減少又は欠乏によって発生する症状及び疾患を治療可能な製剤を開発できることが期待される。【選択図】 図２２

Description

本発明は、ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子及びその製造方法に関する。
最近までの薬物研究は、新しい疾病や既存の薬物で直し難い疾病の治療効果を高めるための新薬開発に焦点を合わせてきた。しかし、新薬開発の難しさと高投資コストの危険性、そして実際の実験室研究結果と臨床適用結果とのずれなどの問題点により、海外ですら一部の大手生命工学会社だけが関連研究及び開発を進んでおり、相対的に国内では関連研究及び製品開発が制限的に行われてきた。これに加え、薬物が実際に疾病部位に送達される方式によって薬物の疾病治療効果が多く影響を受ける点が様々な研究結果から立証され、新薬の開発の他に薬物の送達方法に関する研究開発の必要性も台頭している。
薬物送達システム（ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）技術とは、薬理学的活性を有する物質を、様々な物理化学的技術を用いて最適の効力を発揮するように細胞、組織、臓器及び器官への送達及び放出を制御する一連の技術を総称する。最も基本的な形態の薬物送達システム技術は、経口型カプセル（ｏｒａｌ ｃａｐｓｕｌｅ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）のように、人体の内部に入って体液に溶ける速度を調節して薬物の送達速度を調節する方式から始まった。これは、現在最も商用化した形態の技術であり、薬物を高分子（ｐｏｌｙｍｅｒ）材料に混合したり或いは表面にコーティングする方法を多く利用し、高分子材料が水に溶融される過程で薬物が流れ出て体内に吸収される方式を用いる。その他にも、生体適合性高分子（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）に薬物を混合して作ったマトリックス方式の送達装置、生分解性高分子（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）を用いて生分解の速度によって薬物送達の速度を調節する生分解性送達装置、或いは移植された周辺環境の温度、ｐＨ、電気強度（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）などによって膨脹（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）の程度が変わる方式を用いて薬物送達を調節するハイドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌ）材料を使用する方式などが開発されている。
薬物送達粒子は、普通は数百マイクロメートル（μｍ）から小さくは数十ナノミリメートル（ｎｍ）サイズに作製されており、初期にはエマルジョン方式を主に利用したが、最近ではマイクロ流体システムを用いるか若しくはマイクロ又はナノ鋳型（ｔｅｍｐｌａｔｅ）を用いて粒子サイズの均一性を向上させるか、或いは単純な球形粒子から脱して様々な形態を持つ粒子を作製する方向に研究が進んでいる（非特許文献１：リュ・ウォンヒョン、２０１２）。
一方、ステロイド（ｓｔｅｒｏｉｄ）は、強力な抗炎症効果と免疫調節効果を有する薬剤であり、リウマチ関節炎疾患を含む様々な疾患で使われている。ステロイドの長期使用と高容量使用は、副作用と薬剤に対する耐性を伴い、ステロイド容量を減らすにつれて効果が消える経験をすることから、ステロイドは症状緩和のために一時的に使用すべきものとして考えられてきた。大部分の副作用はステロイド使用容量と期間に比例する傾向がある。したがって、ステロイドによる炎症調節をする一方で副作用を最小化できる技術の開発が必要な現状である。
ステロイド系に属する性ホルモンは、血液中に直接放出された後、生殖機能に特異的な生理作用を示す。男性ホルモンであるテストステロンは男性の第２次性徴を手伝い、精子形成を促進し、前立腺と精嚢などの男性生殖器を発育させ、筋肉を発達させるなどの役割を担う。女性ホルモンであるエストロゲンは、子宮発達及び母乳分泌を促進し、女性の第２次性徴に寄与し、プロゲステロンは、子宮内膜を増殖させて受精卵の着床がし易い状態にさせ、妊娠を維持させるなどの役割を担う。
性ホルモンの分泌は、視床下部と脳下垂体によって調節される。視床下部が脳下垂体前葉を刺激すれば脳下垂体から濾胞刺激ホルモン（ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）と黄体形成ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）を分泌して男性と女性の性ホルモン分泌を促進させる。性ホルモン不足時に、女性の場合には生理不順と痛み、生理周期不順、腎臓及び乳房発育不振、皮膚トラブル、性欲低下及び不感症、膣収縮力減少、更年期障害早期化及び更年期障害、皮膚老化、うつ病、神経過敏、性交痛、尿失禁、膣分泌物減少、閉経、骨多孔症、不妊、各種女性疾患が発生し（非特許文献２：Ｃｈｏｉ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２）、男性の場合には性欲減退、性機能低下、疲労感、憂欝感、無気力症、筋肉量減少、筋力減少、腹部肥満、皮膚老化、骨密度減少、記憶力低下などが発生して生活の質に悪影響を及ぼすことになる（非特許文献３：Ｍｉｎ，Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１）。
したがって、性ホルモンの不足による障害及び疾患を改善するための簡単な方法としてホルモン補充療法（ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ，ＨＲＴ）がなされている。ホルモン補充療法のための製剤は、投与の便利性、患者の選好度、薬剤費用、患者の年齢、副作用の程度や状態などによって様々に選択可能である他、投与後に生理的濃度を維持するか、非生理的レベルまで増加するかも選択において重要な変数である。一般のものとしては、経口用剤、ゲル製剤、パッチ剤のような外用剤、注射剤が多く用いられており、いずれも安定的で且つ効果的ではあるものの、投与方式や各薬剤別に特性と長短所がある（非特許文献３：Ｍｉｎ，Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１）。
経口用剤の場合は、投与が最も簡便であり、最も低価格であることから、多く用いられている製剤であり、経口で投与されたホルモンは胃腸管で吸収されてから肝で代謝されて血液内に移動して作用するが、胃腸管吸収及び肝における代謝過程中に生体利用率が減少する。これを補完するために投与容量を増加させると、肝における代謝によって生成される副産物の量が増加するため、副作用の発生危険が増加する恐れがある。したがって、これを防止するためには、少ない容量で毎日数回服用しなければならないという不具合がある。
外用剤は、非生理的高血中濃度を示す注射剤の短所を補完し、投与の簡便性のために開発されたものであり、経皮で投与されたホルモンは、皮膚を通した単純拡散過程により直ちに血流に流入するので、肝への作用を避け、治療効果を高めることができる。外用剤形態の一つであるパッチ剤は、２４～４８時間程度維持され、付着して数日内に血中ホルモン濃度が上昇して一定に生理的範囲を維持し、パッチ剤を除去すれば血中ホルモン濃度が数時間で容易に落ちるという長所がある。しかし、皮膚接着面によりかゆみ、発赤などの皮膚副作用が発生し得る。ゲル製剤は、吸収が一定であり、生理的ホルモンの濃度を維持し、塗布も簡便であり、皮膚副作用がほとんどないという長所から多く利用される。しかし、塗布量が多いという不便さがあり、他の人と接触するとき、薬剤成分が相手に伝達されることがある。
注射剤は最も古くから用いられている方法であり、毎日投与しない点が大きい長所である。しかし、注射直後には非生理的高血中濃度に上昇してから一定時間が経つと正常濃度以下に減少することにより、短時間で非常に急激な血中濃度変化を示すことがあり、特に、注射直後に現れるホルモンの非生理的高血中濃度による深刻な副作用が起き得る。
このような短所を補完するために、投与された性ホルモンが長期間で作用し、投与直後に性ホルモンの放出が徐々に行われるようにすることにより、急な血中ホルモン濃度の上昇による副作用を減少させることができる製剤の開発が必要である。
近年、高分子粒子に薬物を担持して薬物を送達するシステムが開発されている。しかし、高分子粒子に薬物を粘着剤を混合して粒子表面に吸着させる方式は、高分子表面に吸着した薬物が初期に速く放出され、薬物放出が持続されることが困難であった。また、高分子粒子に薬物を入れて薬物を高分子に入り込ませる沈積方式は、高分子粒子構造によって放出が不規則となる問題があった。
そこで、本発明者らは、薬物を含む製剤を開発する過程で、ステロイド系又は性ホルモン系薬物を含む生分解性微細粒子が分解期間において一定に薬物を放出することを確認し、長期間放出されるように調節可能であるということも確認し、本発明を完成するに至った。
従来の先行技術として本発明者らが登録した特許文献１：韓国登録特許第１１０５２９２号には、生分解性ポリエステル系高分子をＤＭＳＯに溶解させ、低温の炭化水素溶液に噴射させて冷凍のＤＭＳＯ微細粒子を作った後、これを低温の塩水溶液に入れてＤＭＳＯを溶解させて製造した、組織再生のための生分解性高分子微細粒子が記載されているが、生分解性高分子微細粒子に細胞を培養して細胞運搬体として用いるものであり、本発明の薬物を含む生分解性高分子微細粒子から薬物が徐々に長期間放出される効果は全く記載されていない。また、特許文献２：韓国公開特許第２００７－０１０７９４１号には、成長ホルモン持続制御放出効果がある生分解性微粒球組成物が記載されているが、本発明の生分解性高分子微細粒子の構成及び製造方法と異なっており、特許文献３：米国登録特許第４５３０８４０号には抗炎症剤を含む微細粒子及びその製造方法が記載されているが、本発明の生分解性高分子微細粒子の製造方法と異なっている。
韓国登録特許第１１０５２９２号 韓国公開特許第２００７－０１０７９４１号 米国登録特許第４５３０８４０号
リュ・ウォンヒョン、２０１２ Ｃｈｏｉ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｍｉｎ，Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１
本発明の目的は、ステロイド系又はステロイド系の性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子及びその製造方法を提供することである。
本発明は、（ａ）ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物を有機溶媒に溶解させ、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を含む溶液を製造する段階；（ｂ）前記ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を含む溶液を、有機溶媒の融点未満温度のＣ５～１０の炭化水素溶液に噴射させて微細粒子を製造する段階；（ｃ）前記微細粒子を塩水溶液に添加して有機溶媒を溶解させて有機溶媒を除去する段階；及び、（ｄ）前記有機溶媒が除去された微細粒子から塩を除去する段階；からなるステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法に関する。
前記（ａ）段階の溶解は、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物が溶液を基準に１～２５％（ｗ／ｖ）となるように有機溶媒に溶かすことであってよい。
前記（ａ）段階のステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物は、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子が１：９９～３：７重量比で混合されたものであってよい。
前記ステロイド系薬物は、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ）、ジフルコルトロン（ｄｉｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メプレドニゾン（ｍｅｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、ベクロメタソン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメサゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、アルゲストン（ａｌｇｅｓｔｏｎｅ）、アルクロメタゾン（ａｌｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、アムシノニド（ａｍｃｉｎｏｎｉｄｅ）、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、コルチコステロン（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ）、コーチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、クロロプレドニゾン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンベネトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンヘキサセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｈｅｘａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プレグネノロンアセテート（ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ２５－ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレドニバール（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン（ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、フルオコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、フルペロロンアセテート（ｆｌｕｐｅｒｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニデンアセテート（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニソロン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルドロキシコルチド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、フルチカゾンプロピオネート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ホルモコータル（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ハロベタゾールプロピオネート（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ハロプレドンアセテート（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロコルタメート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔａｍａｔｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）及び性ホルモン（ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅ）からなる群から選ばれる１種以上であってよい。
前記性ホルモンは、プロゲステロン（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、エストロゲン（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ）、アンドロゲン（Ａｎｄｒｏｇｅｎ）、エストラジオール（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、レボノルゲストレル（Ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ゲストデン（Ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、デソゲストレル（Ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ジエノゲスト（Ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）、シプロテロンアセテート（Ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）及びエチニルエストラジオール（Ｅｔｈｙｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）からなる群から選ばれる１種以上であってよい。
前記生分解性ポリエステル系高分子は、ポリ乳酸（ｐｏｌｙ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ，ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ，ＰＧＡ）、ポリ－Ｄ，Ｌ－ラクチド（ｐｏｌｙ－Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ，ＰＤＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクティク－ｃｏ－グリコール酸）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙ－ｃａｒｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＰＣＬ）、ポリ（バレロラクトン）（ｐｏｌｙ（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ））、ポリ（ヒドロキシブチレート）（ｐｏｌｙ（ｈｙｄｒｏｘｙ ｂｕｔｙｌａｔｅ））及びポリ（ヒドロキシバレラート）（ｐｏｌｙ（ｈｙｄｒｏｘｙ ｖａｌｅｒａｔｅ））からなる群から選ばれる１種以上であってよい。
前記生分解性ポリエステル系高分子は、重量平均分子量が１０，０００～２５０，０００であるものであってよい。
前記有機溶媒は、ＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ＰＣＬ（ｐｏｌｙ ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、イソプロピルエーテル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｔｈｅｒ）、クロロベンゼン（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）、エチレンカーボネート（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）及びエチレングリコール（ｅｔｈｙｌｅｎ ｇｌｙｃｏｌ）からなる群から選ばれる１種以上であってよい。
前記（ｂ）段階のＣ５～１０の炭化水素（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）は、ペンタン（ｐｅｎｔａｎｅ）、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）、ヘプタン（ｈｅｐａｔａｎｅ）、オクタン（ｏｃｔａｎｅ）、ノナン（ｎｏｎａｎｅ）、デカン（ｄｅｃａｎｅ）及び石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）からなる群から選ばれる１種以上であってよい。
前記（ｃ）段階の塩水溶液は、５～３０％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌ又はＣａＣｌ２水溶液であってよい。
前記ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子は、直径が１０～１０００μｍであってよい。
本発明は、前記製造方法で製造されたステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子に関する。
また、本発明は、前記ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を含有する抗炎症組成物に関する。
本発明は、また、前記ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を含有するステロイド系薬物製剤に関する。
前記ステロイド系の性ホルモン製剤は、注射剤であってよい。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、（ａ）ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物を有機溶媒に溶解させ、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を含む溶液を製造する段階；（ｂ）前記ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を含む溶液を、有機溶媒の融点未満温度のＣ５～１０の炭化水素溶液に噴射させて微細粒子を製造する段階；（ｃ）前記微細粒子を塩水溶液に添加して有機溶媒を溶解させて有機溶媒を除去する段階；及び、（ｄ）前記有機溶媒が除去された微細粒子から塩を除去する段階；からなるステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法に関する。
通常、有機溶媒は互いによく混ざるため、有機溶媒を他の有機溶媒（すなわち、Ａ有機溶媒及びＢ有機溶媒と表示）に噴射させて微細粒子を製造することができない。これは、高分子を溶かしたＡ有機溶媒を噴射してＢ有機溶媒に接触する瞬間に両有機溶媒が混ざり合うため、Ａ有機溶媒を凍結させることができないからである。
しかし、本発明の有機溶媒と炭化水素は通常使用する有機溶媒に該当するが、極性（ｐｏｌａｒｉｔｙ）差が大きいので互いに混ざり合わない。また、有機溶媒がステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物をよく溶解させる点から利用でき、有機溶媒が水に非常によく溶けるので、凍結後に、凍結した粒子を水に入れると、有機溶媒は容易に溶け出るが、有機溶媒に溶解している生分解性ポリエステル系高分子は水に溶けないので、有機溶媒に凍結されている形態のままで微細粒子を製造することができる。
前記有機溶媒は、ＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ＰＣＬ（ｐｏｌｙ ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、イソプロピルエーテル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｔｈｅｒ）、クロロベンゼン（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）、エチレンカーボネート（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）及びエチレングリコール（ｅｔｈｙｌｅｎ ｇｌｙｃｏｌ）からなる群から選ばれる１種以上であってよい。好ましくはＤＭＳＯ、ＰＣＬ及びクロロホルムからなる群から選ばれる１種以上であり、より好ましくはＤＭＳＯ及びクロロホルムからなる群から選ばれる１種以上であり、最も好ましくはＤＭＳＯである。ただし、これに限定されるものではない。
一般に、微細粒子を製造する方法としては油化－溶媒蒸発法（ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）が主に用いられているが、これは、界面活性剤を使用するなど、製造過程が複雑であり、微細粒子サイズ調節に限界があり、微細粒子の孔隙率調節も容易でない。しかし、本発明の製造方法を利用する場合には、性ホルモン系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物を有機溶媒に溶かす濃度によって孔隙率が決定されるので、孔隙率調節が容易であり、性ホルモン系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物が溶解している有機溶媒溶液を噴射させる時に流す溶液量と空気量を外部からバルブで調節することによって微細粒子サイズを容易に調節することができる。また、単純に溶液を噴射させて製造するので、工程が簡単であり、生産性が良好であるという長所がある。
前記（ａ）段階の溶解は、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物を、（ａ）段階で製造される溶液を基準に１～２５％（ｗ／ｖ）となるように有機溶媒に溶かすことであってよい。ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物が１％（ｗ／ｖ）未満である場合には、微細粒子の機械的強度が弱いため実用性が低下し、２５％（ｗ／ｖ）を超える場合には、粘度が高すぎて噴射時に繊維状（ｆｉｂｅｒ）が形成されるなど効率性が低下する点から好ましくない。
前記（ａ）段階のステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物は、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子が１：９９～３：７の重量比で混合されてよい。前記混合物においてステロイド系薬物が３０重量％を超えると、生分解性ポリエステル系高分子の機械的強度が弱くなるため、微細粒子の形態が歪んだり固まることがあり、好ましくない。
前記（ｂ）段階の炭化水素（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）溶液は、０℃以下で凍らずに有機溶媒と相分離されなければならないものであり、炭素数が５～１０（Ｃ５～１０）である炭化水素が好ましい。
前記Ｃ５～１０の炭化水素は、ペンタン（ｐｅｎｔａｎｅ）、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）、ヘプタン（ｈｅｐａｔａｎｅ）、オクタン（ｏｃｔａｎｅ）、ノナン（ｎｏｎａｎｅ）、デカン（ｄｅｃａｎｅ）及び石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）からなる群から選ばれる１種以上であってよい。好ましくは、ヘキサンである。前記ヘキサンは、高い揮発性により、最終的に凍結乾燥過程や自然乾燥過程で容易に除去されることが可能である。
前記炭化水素で炭素数が５個未満である炭化水素の場合には、揮発性が大きすぎるため、製造上の困難があり、炭素数が１０個を超える炭化水素は実用性が低下するため好ましくない。
前記炭化水素溶液の温度は、前記有機溶媒の凍結のために有機溶媒の融点未満の温度であってよい。例えば、有機溶媒がＤＭＳＯである場合には、炭化水素の溶液の温度は１気圧で約１８℃未満の温度が好ましい。より好ましくは－２０～０℃であり、最も好ましくは－１０～－５℃である。
前記有機溶媒の融点は、有機溶媒に混合されている物質の含有量及び種類によって調節可能である。例えば、有機溶媒であるクロロホルムの場合、融点が－６３．５℃であるが、本発明のステロイド系薬物及び生分解性高分子が混合されている場合には、－５℃でも凍結可能である。
前記（ｂ）段階の噴射は、（ａ）段階のステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を含む溶液を、圧力を加えてＣ５～１０の炭化水素溶液に噴き出すことであり、ステロイド系薬物を含む微細粒子を製造するための段階である。
本発明で用いられる噴射方式は、商用化したノズルを使用するものを含み、噴射空気の量を調節し、噴射されるステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を含む溶液の量を調節して炭化水素溶液に噴射できる方法であればいずれも利用可能である。好ましくは、低温流体（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ ｆｌｕｉｄ）内へのスプレー噴射方式である。
前記噴射は、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を含む溶液の噴射量を０．２～２０．０ｇ／分の範囲で様々に調節でき、噴射空気量は１．０～３０．０L／分の範囲で様々に調節することにより、製造される微細粒子のサイズを容易に制御することができる。
前記（ｂ）段階で製造された微細粒子は、相分離及び冷凍によってその形態が保持され、冷凍状態で沈むことができる。冷凍微細粒子の大部分は、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物を溶解させるために使用された有機溶媒であり、微細粒子から有機溶媒を除去するために、次の段階によって塩水溶液を用いて有機溶媒を溶解させる。
前記（ｃ）段階の塩水溶液は、０℃以下で凍らない状態に保たれることが好ましい。有機溶媒の除去のために水を使用しても構わないが、微細粒子の安定性のために０℃以下の塩水溶液で有機溶媒を除去することが好ましい。
前記塩水溶液は、ＮａＣｌ又はＣａＣｌ２水溶液であってよい。好ましくは、５～３０％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌ又はＣａＣｌ２水溶液であり、２０～２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液である。
前記塩水溶液の温度は、－２０～０℃であってよい。温度が－２０℃未満の場合には、塩水溶液が凍るため使用が不可能であり、０℃を超える場合には、製造時に微細粒子の安定性が悪くなり、製造された微細粒子同士が固まり合って生産性が低下することがある。
前記（ｄ）段階の塩の除去は、微細粒子の有機溶媒を除去するために（ｃ）段階で使用した塩水溶液によって微細粒子に存在する塩を除去することである。
前記塩の除去は、過量の水、好ましくは脱イオン蒸留水（ｄｅｉｏｎｉｚｅｄ ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）を添加して希釈させる方法で除去することができる。
本発明の薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法は、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を溶解させるための有機溶媒と冷却有機溶媒である炭化水素の相分離性質を利用したものであり、製造方法が、既存の方法に比べて単純で、効率的で、量産工程が簡単な特徴を有する。また、微細粒子のサイズを容易に調節できるので、生体への注射による注入も可能にすることができる。
前記ステロイド系薬物は、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エタボン酸ロテプレドノール、リメキソロン、マジプレドン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、モメタゾンフロエート、ベクロメタソン、ベタメサゾン、ブデソニド、アルゲストン、アルクロメタゾン、アムシノニド、エノキソロン、コルチコステロン、コーチゾン、コルチバゾール、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、パラメタゾン、プレグネノロンアセテート、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルドロキシコルチド、フルチカゾンプロピオネート、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、性ホルモンなどであるが、これに限定されるものではない。
前記ステロイド系薬物は、好ましくは、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エタボン酸ロテプレドノール、リメキソロン、マジプレドン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、モメタゾンフロエート、ベクロメタソン、ベタメサゾン、ブデソニド、アルゲストン、アルクロメタゾン、アムシノニド、エノキソロン、コルチコステロン、コーチゾン、コルチバゾール、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、パラメタゾン、プレグネノロンアセテート、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルドロキシコルチド、フルチカゾンプロピオネート、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン及び性ホルモンからなる群から選ばれる１種以上であってよい。
前記性ホルモンは、当業界で用いられる全ての性ホルモン系薬物が使用可能であり、好ましくは、プロゲステロン（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、エストロゲン（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ）、アンドロゲン（Ａｎｄｒｏｇｅｎ）、エストラジオール（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、レボノルゲストレル（Ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ゲストデン（Ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、デソゲストレル（Ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ジエノゲスト（Ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）、シプロテロンアセテート（Ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）及びエチニルエストラジオール（Ｅｔｈｙｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）からなる群から選ばれる１種以上であってよい。より好ましくは、プロゲステロン、テストステロン、エストラジオール、エストロゲン及びエチニルエストラジオールからなる群から選ばれる１種以上である。
本発明の生分解性ポリエステル系高分子は、脂肪族ポリエステル系高分子であり、ポリ乳酸（ｐｏｌｙ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ，ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ，ＰＧＡ）、ポリ－Ｄ，Ｌ－ラクチド（ｐｏｌｙ－Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ，ＰＤＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクティク－ｃｏ－グリコール酸）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙ－ｃａｒｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＰＣＬ）、ポリ（バレロラクトン）（ｐｏｌｙ（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ））、ポリ（ヒドロキシブチレート）（ｐｏｌｙ（ｈｙｄｒｏｘｙ ｂｕｔｙｌａｔｅ））、ポリ（ヒドロキシバレラート）（ｐｏｌｙ（ｈｙｄｒｏｘｙ ｖａｌｅｒａｔｅ））及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる１種以上であってよい。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ－Ｄ，Ｌ－ラクチド、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクティク－ｃｏ－グリコール酸）及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる１種以上であり、より好ましくは、ポリ－Ｄ，Ｌ－ラクチド又はポリ（Ｄ，Ｌ－ラクティク－ｃｏ－グリコール酸）である。
前記生分解性ポリエステル系高分子は、重量平均分子量が１０，０００～２５０，０００であってよい。しかし、本発明の微細粒子製造方法は、球形の微細粒子を容易に製造できる特徴、及び微細粒子のサイズを容易に制御できる特徴を有するので、生分解性ポリエステル系高分子の重量平均分子量によって微細粒子サイズの制御が制限されない。
本発明のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の直径は、有機溶媒溶液中のステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子の濃度、炭化水素溶液への噴射時に溶液噴射量及び噴射空気量によって適切に調節可能である。具体的に、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を含む溶液中の生分解性ポリエステル系高分子の濃度が高いほど、炭化水素溶液への噴射時に溶液噴射量が多いほど、炭化水素溶液への噴射時に噴射空気量が少ないほど、大きい直径を有する。
前記ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子は、直径が１０～１０００μｍであってよい。
前記ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子は、体内でステロイド系薬物を長期間に徐々に放出させることができる。例えば、従来のステロイド系薬物を注射した場合には、注射後に血中ステロイド系又は性ホルモン数値が急に増加してから急に減少して現れることがある。ステロイド系薬物の場合、治療効果のために高容量を反復的に使用することによって薬物に対する耐性及び副作用が発生することがある。ステロイド系薬物が性ホルモン系薬物である場合、血中の急な数値変化により、性欲消失、気分変化が反復される現象が発生することがあり、血中性ホルモン濃度の急な増加による肝毒性のような副作用が発生することがある。しかし、本発明のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を注射した場合には、血中で生分解性高分子微細粒子が徐々に分解され、血中のステロイド系又は性ホルモン濃度の急な増加を防止でき、生分解性高分子微細粒子の分解過程でステロイド系薬物又は性ホルモンが一定に長期間に徐々に放出されることにより、一回の投与で長期間の治療効果（ｌｏｎｇ ａｃｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）を奏することができる。したがって、本発明の薬物を含む生分解性高分子微細粒子を利用することにより、１回注射で一定量のステロイド系薬物又は性ホルモンを長期間放出することが可能であり、短期間の反復投与による不便さを低減させ、ステロイド系薬物又は性ホルモン濃度の急激な変化による副作用を防止することができる。
前記ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子でのステロイド系薬物の放出は、生分解性高分子によって異なってよい。例えば、本発明の生分解性高分子の一つであるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクティク－ｃｏ－グリコール酸）の場合、乳酸とグリコール酸の比率によって生分解される期間が異なり、具体的に、乳酸とグリコール酸の比率が８５：１５である場合には５～６ヶ月、７５：２５である場合には４～５ヶ月、６５：３５である場合には３～４ヶ月、５０：５０である場合には１～２ヶ月程度となる（Ｖｅｌａｓｃｏ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
前記本発明の薬物を含む生分解性高分子微細粒子は、少なくとも１ヶ月間ステロイド系薬物を放出することができる。
本発明のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子は、細胞が含まれるように培養し、注射可能な形態の細胞運搬体としても利用可能である。
本発明は、また、前記製造方法で製造されたステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を提供する。
また、本発明は、前記ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を含有する抗炎組成物又は性ホルモン製剤を提供する。
前記抗炎症組成物は、ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子及び薬剤学的賦形剤を含む炎症性疾患予防又は治療用薬学組成物であってよい。
前記性ホルモン製剤は、前記ステロイド系の性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子及び薬剤学的賦形剤を含む、性ホルモンの不足又は欠乏によって現れる症状及び疾患を予防又は治療できる薬学組成物であってよい。
前記薬学組成物は、それぞれ、通常の方法によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用することができる。前記薬学組成物に含有可能な担体、賦形剤及び希釈剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を挙げることができる。製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、本発明の前記性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子に少なくとも一つの賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース又はラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用される。経口のための液状製剤には、懸濁剤、耐溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、一般に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他に、様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤なども含まれてよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを使用することができる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを使用することができる。
本発明の薬学組成物の投与量は、治療する対象の年齢、性別、体重、疾患の病理状態、病理状態の深刻度、投与経路及び処方者の判断によって変わるだろう。
本発明の薬学組成物は、ネズミ、家畜及びヒトのような哺乳動物に様々な経路で投与されてよい。投与の方式はいずれも予想可能であり、例えば、経口、直腸又は静脈、筋肉、皮下、皮膚、子宮内、硬膜又は脳血管内注射、局所適用によって投与されてよい。
前記炎症性疾患は、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、粥状動脈硬化、炎症性コラーゲン血管疾患、糸球体腎炎、炎症性皮膚疾患、類肉腫症、網膜炎、胃炎、肝炎、腸炎、関節炎、扁桃腺炎、咽喉炎、気管支炎、肺炎、膵臓炎、敗血症、床ずれ、退行性慢性炎症疾患、腎臓炎、石灰性腱炎、回旋腱板破裂、五十肩、退行性関節炎などであり得るが、これに限定されるものではない。
前記薬学的組成物は、免疫力調節又は消炎効果を示すことができる。
前記性ホルモン製剤は、好ましくは注射剤である。
前記性ホルモンの不足又は欠乏によって現れる症状及び疾患は、女性の場合には生理不順と痛み、生理周期不順、腎臓及び乳房発育不振、皮膚トラブル、性欲低下及び不感症、膣収縮力減少、更年期障害早期化及び更年期障害、皮膚老化、うつ病、神経過敏、性交痛、尿失禁、膣分泌物減少、閉経、骨多孔症、不妊などであり得、男性の場合には、性欲減退、性機能低下、疲労感、憂欝感、無気力症、筋肉量減少、筋力減少、腹部肥満、皮膚老化、骨密度減少、記憶力低下などであり得る。しかし、これに限定されるものではない。
本発明は、薬物を含む生分解性高分子微細粒子及びその製造方法に関し、ステロイド系薬物と生分解性ポリエステル系高分子を適当な有機溶媒に溶解させ、低温の炭化水素溶液に噴射させて冷凍の微細粒子を作った後、これを低温の塩水溶液に入れ、微細粒子に含まれている有機溶媒を溶解させる製造方法により、ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を製造し、製造されたステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子が優れた生体適合性、生分解性、多孔性及び機械的強度などを有し、ステロイド系薬物が徐々に長期間放出されることを確認した。
これにより、本発明の薬物を含む生分解性高分子微細粒子を用いて１回注射で少なくとも１ヶ月以上薬物を一定に長期間持続的に放出し、性ホルモンの減少又は欠乏によって発生する症状及び疾患を治療でき、副作用を最小化し得る薬物送達システムを開発できることが期待される。
本発明の製造方法によって製造されたステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子のサイズを電子顕微鏡で観察した結果を示している（×２００；高分子溶液４．２％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造されたステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の外形を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×５，０００；高分子溶液４．２％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造されたステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の表面を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×１０，０００；高分子溶液４．２％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造されたステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の内部構造を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×５００；高分子溶液４．２％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（プロゲステロン、テストステロン、ＰＬＧＡ ５０：５０）のサイズを電子顕微鏡で観察した結果を示している（×１，０００；高分子溶液１２．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（プロゲステロン、テストステロン、ＰＬＧＡ ５０：５０）の外形を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×３，０００；高分子溶液１２．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（プロゲステロン、テストステロン、ＰＬＧＡ ５０：５０）の表面を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×８，０００；高分子溶液１２．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（プロゲステロン、テストステロン、ＰＬＧＡ ５０：５０）の内部構造を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×３００；高分子溶液１２．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＬＧＡ ５０：５０）のサイズを電子顕微鏡で観察した結果を示している（×１，０００；高分子溶液１２．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＬＧＡ ５０：５０）の外形を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×２，０００；高分子溶液１２．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＬＧＡ ５０：５０）の表面を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×３，０００；高分子溶液１２．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＬＧＡ ５０：５０）の内部構造を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×１，５００；高分子溶液１２．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（プロゲステロン、テストステロン、ＰＤＬＬＡ）のサイズを電子顕微鏡で観察した結果を示している（×１，０００；高分子溶液９．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（プロゲステロン、テストステロン、ＰＤＬＬＡ）の外形を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×２，５００；高分子溶液９．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（プロゲステロン、テストステロン、ＰＤＬＬＡ）の表面を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×５，０００；高分子溶液９．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（プロゲステロン、テストステロン、ＰＤＬＬＡ）の内部構造を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×２，５００；高分子溶液９．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＤＬＬＡ）のサイズを電子顕微鏡で観察した結果を示している（×１，０００；高分子溶液９．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＤＬＬＡ）の外形を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×３，０００；高分子溶液９．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＤＬＬＡ）の表面を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×４，０００；高分子溶液９．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 本発明の製造方法によって製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＤＬＬＡ）の内部構造を電子顕微鏡で観察した結果を示している（×７００；高分子溶液９．０％（ｗ／ｖ）；高分子溶液噴射量：１．０ｇ／分；噴射空気量：５L／分）。 実施例４で製造した性ホルモン系薬物を含む高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＬＧＡ ５０：５０）が、純粋薬物（エチニルエストラジオール）と実施例４で製造したものに含まれた薬物（エチニルエストラジオール）と同一であるかをＨＰＬＣで観察した結果を示している。 実施例４で製造した性ホルモン系薬物を含む高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＬＧＡ ５０：５０）の時間帯別薬物放出挙動をＨＰＬＣで観察した結果を示している。
以下、本発明の好ましい実施例を詳細に説明する。ただし、本発明は、ここで説明される実施例に限定されず、他の形態に具体化されてもよい。却って、ここで紹介される内容が徹底且つ完全になり、当業者に本発明の思想を十分に伝達するために提供するものである。
＜実施例１．ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造＞
ステロイド系薬物として抗炎剤であるトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）を、生分解性ポリエステル系高分子としてはポリ（ラクティク－コ－グリコール酸）（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＰＬＧＡ）を、有機溶媒としてはＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を使用した。
トリアムシノロン１ｇ、及び重量平均分子量が１１０，０００であり、乳酸とグリコール酸の比率が７５：２５であるＰＬＧＡ ２０ｇを、５００ｍｌ ＤＭＳＯに溶かして、４．２％（ｗ／ｖ）の薬物及び生分解性高分子混合溶液を製造した。－５℃に冷却されたｎ－ヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）に前記薬物及び生分解性高分子混合溶液を、溶液噴射量１．０ｇ／分、噴射空気の量５．０L／分の条件で噴射し、噴射された薬物及び生分解性高分子混合溶液は低温のｎ－ヘキサンで球形に冷凍されて微細粒子を形成した。
冷凍された微細粒子を収得し、これを－２０℃に冷却された２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液１，０００ｍｌに７２時間放置してＤＭＳＯ成分を溶解させた後に濾過し、ＤＭＳＯが除去された薬物及び生分解性高分子が混合された微細粒子を得た。得られた微細粒子をさらに５，０００ｍｌの蒸留水で洗浄濾過して残留ＤＭＳＯ及びＮａＣｌを除去した後に凍結乾燥させ、本発明のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を製造した。
＜実施例２．ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の物理的特性確認＞
前記実施例１で製造されたステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の物理的特性を確認するために、微細粒子のサイズ、粒子形態、粒子表面、粒子内部を電子顕微鏡を用いて撮影し、その結果を図１に示した。
また、ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造収率を、投入された高分子の量に対比して最終的に得られた微細粒子の量を測定して計算し、その結果を下記表１に示した。
Figure 2022525705000002
図１及び前記表１に見られるように、前記実施例１で製造されたステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子のサイズは、１００μｍ以下であることを確認した。
また、前記実施例１で製造されたステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の外形を観察した結果である図２に示すように、製造された微細粒子の外形は球形であり、図３の微細粒子表面を観察した結果、製造された微細粒子が多孔性であることを確認した。さらに、製造された微細粒子の内部を観察した結果である図４に示すように、内部が空いていることを確認した。
これにより、本発明のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法によって製造された微細粒子のサイズは、注射器で体内投与するに適したサイズであり、収率からしても経済性があることが分かった。
＜実施例３～６．性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造＞
本発明のステロイド系薬物が性ホルモンである場合、性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を製造するために、性ホルモン系薬物としてプロゲステロン（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，Ｔｏｋｙｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ社、ＣＡＳ．ＮＯ．５７－８３－０／Ｃ２１Ｈ３０Ｏ２）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ，Ｔｏｋｙｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ社、ＣＡＳ．ＮＯ．５７－８５－２／Ｃ２２Ｈ３２Ｏ３）及びエチニルエストラジオール（Ｅｔｈｙｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ，Ｔｏｋｙｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ社、ＣＡＳ．ＮＯ．５７－６３－６／Ｃ２０Ｈ２４Ｏ２）を、生分解性高分子としてはポリ（Ｄ，Ｌ－ラクティク－ｃｏ－グリコール酸）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＰＬＧＡ）及びポリ－Ｄ，Ｌ－ラクチド（ｐｏｌｙ－Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ，ＰＤＬＬＡ）を使用した。
下記表２に記載されている性ホルモン系薬物、生分解性高分子及びＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を混合して薬物及び生分解性高分子混合溶液を製造した。－５℃に冷却されたｎ－ヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）に前記薬物及び生分解性高分子混合溶液を、溶液噴射量１．０ｇ／分、噴射空気量５．０L／分の条件で噴射し、噴射された薬物及び生分解性高分子混合溶液は低温のｎ－ヘキサンで球形に冷凍されて微細粒子を形成した。
冷凍された微細粒子を収得し、これを－２０℃に冷却された２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液１，０００ｍｌに７２時間放置してＤＭＳＯ成分を溶解させた後に濾過し、ＤＭＳＯが除去された薬物及び生分解性高分子が混合された微細粒子を得た。得られた微細粒子をさらに５，０００ｍｌの蒸留水で洗浄濾過して残留ＤＭＳＯ及びＮａＣｌを除去した後に凍結乾燥させ、本発明の性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子を製造した。
Figure 2022525705000003
＜実験例１．性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の物理的特性確認＞
前記実施例３～６の性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の物理的特性を確認するために、微細粒子のサイズ、粒子形態、粒子表面、粒子内部を電子顕微鏡を用いて撮影し、その結果を図５～図２０に示した。
また、性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造収率を、投入された高分子の量に対比して最終的に得られた微細粒子の量を、篩過器（ＣＩＳＡ，１００μｍ ｓｉｅｖｅ）で濾過した後に測定し、その結果を下記表３に示した。
Figure 2022525705000004
図５、図９、図１３、図１７及び前記表３に見られるように、前記実施例３～６で製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子のサイズは１００μｍ以下であることを確認した。
また、前記実施例３～６で製造された性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の外形を観察した結果である図６、図１０、図１４、図１８に見られるように、製造された微細粒子の外形は球形であり、図７、図１１、図１５、図１９の微細粒子表面を観察した結果、製造された微細粒子が多孔性であることを確認した。さらに、製造された微細粒子の内部を観察した結果である、図８、図１２、図１６、図２０に見られるように、内部が空いていることを確認した。
これにより、本発明の性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法によって製造された微細粒子のサイズは、注射器で体内投与するに適したサイズであり、収率からしても経済性があることが分かった。
＜実験例２．性ホルモン系薬物を含む生分解性高分子微細粒子における性ホルモン系薬物含有の有無及び薬物放出の確認＞
前記実施例３～６で製造した性ホルモン系薬物を含む高分子微細粒子（エチニルエストラジオール、ＰＬＧＡ ５０：５０）が純粋薬物（エチニルエストラジオール）と実施例４で製造したものに含まれた薬物（エチニルエストラジオール）と同一であるかどうか確認した。
純粋薬物（エチニルエストラジオール）０．１ｇと実施例４で製造したＰＬＧＡ ０．１ｇを生理食塩水１０ｍｌにそれぞれ入れ、シェーカーローラー（Ｓｈａｋｅｒ ｒｏｌｌｅｒ）で１０余分間混合した後、３７℃インキュベーターに１２時間貯蔵した後、ＨＰＬＣ（ＨＰ １２６０、液体クロマトグラフ／ＡＣＮ ８０：水２０／１．０ｍｌ（ｍｉｎ）／２０μL／２５℃／２７５ｎｍ）を用いて薬物の特性を測定し、その結果を図２１に示した。図２１に見られるように、薬物（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）と実施例４のＰＬＧＡに含まれた薬物（エチニルエストラジオール）は同一の成分であることが確認された。
前記実施例４で製造した性ホルモン系薬物が含まれた高分子（エチニルエストラジオール、ＰＬＧＡ ５０：５０）の時間帯別薬物放出挙動を測定するために、ＰＬＧＡ １ｇを生理食塩水１０ｍｌに入れ、シェーカーローラーに乗せて５０ｒｐｍで薬物を時間帯別に１ｍｌずつ抽出し、この時、薬物放出の正確性を期するために溶媒全体を交換した。ＨＰＬＣ（ＨＰ １２６０、液体クロマトグラフ／ＡＣＮ ８０：水２０／１．０ｍｌ（ｍｉｎ）／２０μL／２５℃／２７５ｎｍ））を用いて時間帯別に薬物の放出挙動を測定し、その結果を図２２に示した。図２２に見られるように、本発明の時間帯別薬物放出は、初期の速い放出無しで一定レベルに放出されることが確認できた。
本発明の薬物放出特性は、上記のように、高分子をＤＭＳＯに溶解させた混合溶液で微細粒子を製造することによって、高分子と薬物が微細粒子の形成時に結合し、高分子分解速度と薬物の含有量によって薬物が一定レベルで放出される特性を有するので、従来の高分子粒子に薬物を粘着剤と混合して粒子表面に吸着する方式又は高分子粒子を薬物に浸して高分子に入り込むようにする方式に比べて、高分子分解速度と薬物含有量によって一定に薬物を放出させることができる。

Claims (15)

  1. （ａ）ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物を有機溶媒に溶解させ、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を含む溶液を製造する段階；
    （ｂ）前記ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子を含む溶液を、有機溶媒の融点未満温度のＣ５～１０の炭化水素溶液に噴射させて微細粒子を製造する段階；
    （ｃ）前記微細粒子を塩水溶液に添加して有機溶媒を溶解させて有機溶媒を除去する段階；及び、
    （ｄ）前記有機溶媒が除去された微細粒子から塩を除去する段階；からなる
    ことを特徴とするステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  2. 前記（ａ）段階の溶解は、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物が溶液を基準に１～２５％（ｗ／ｖ）となるように有機溶媒に溶かす
    請求項１に記載のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  3. 前記（ａ）段階のステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子混合物は、ステロイド系薬物及び生分解性ポリエステル系高分子が１：９９～３：７重量比で混合されている
    請求項１に記載のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  4. 前記生分解性ポリエステル系高分子は、重量平均分子量が１０，０００～２５０，０００である
    請求項１に記載のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  5. 前記有機溶媒は、ＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ＰＣＬ（ｐｏｌｙ ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、イソプロピルエーテル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｔｈｅｒ）、クロロベンゼン（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）からなる群から選ばれる１種以上である
    請求項１に記載のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  6. 前記（ｂ）段階のＣ５～１０の炭化水素（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）は、ペンタン（ｐｅｎｔａｎｅ）、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）、ヘプタン（ｈｅｐａｔａｎｅ）、オクタン（ｏｃｔａｎｅ）、ノナン（ｎｏｎａｎｅ）、デカン（ｄｅｃａｎｅ）及び石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）からなる群から選ばれる１種以上である
    請求項１に記載のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  7. 前記（ｃ）段階の塩水溶液は、５～３０％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌ又はＣａＣｌ２水溶液である
    請求項１に記載のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  8. 前記ステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子は、直径が１０～１０００μｍである
    請求項１に記載のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  9. 前記ステロイド系薬物は、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ）、ジフルコルトロン（ｄｉｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メプレドニゾン（ｍｅｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、ベクロメタソン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメサゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、アルゲストン（ａｌｇｅｓｔｏｎｅ）、アルクロメタゾン（ａｌｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、アムシノニド（ａｍｃｉｎｏｎｉｄｅ）、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、コルチコステロン（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ）、コーチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、クロロプレドニゾン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンベネトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンヘキサセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｈｅｘａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プレグネノロンアセテート（ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ２５－ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレドニバール（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン（ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、フルオコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、フルペロロンアセテート（ｆｌｕｐｅｒｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニデンアセテート（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニソロン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルドロキシコルチド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、フルチカゾンプロピオネート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ホルモコータル（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ハロベタゾールプロピオネート（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ハロプレドンアセテート（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロコルタメート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔａｍａｔｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）及び性ホルモン（ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅ）からなる群から選ばれる１種以上である
    請求項１ないし８のいずれかに記載のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  10. 前記性ホルモンは、プロゲステロン（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、エストロゲン（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ）、アンドロゲン（Ａｎｄｒｏｇｅｎ）、エストラジオール（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、レボノルゲストレル（Ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ゲストデン（Ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、デソゲストレル（Ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ジエノゲスト（Ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）、シプロテロンアセテート（Ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）及びエチニルエストラジオール（Ｅｔｈｙｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）からなる群から選ばれる１種以上である
    請求項９に記載のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  11. 前記生分解性ポリエステル系高分子は、ポリ乳酸（ｐｏｌｙ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ，ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ，ＰＧＡ）、ポリ－Ｄ，Ｌ－ラクチド（ｐｏｌｙ－Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ，ＰＤＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクティク－ｃｏ－グリコール酸）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙ－ｃａｒｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＰＣＬ）、ポリ（バレロラクトン）（ｐｏｌｙ（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ））、ポリ（ヒドロキシブチレート）（ｐｏｌｙ（ｈｙｄｒｏｘｙ ｂｕｔｙｌａｔｅ））及びポリ（ヒドロキシバレラート）（ｐｏｌｙ（ｈｙｄｒｏｘｙ ｖａｌｅｒａｔｅ））からなる群から選ばれる１種以上である
    請求項１ないし８のいずれかに記載のステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子の製造方法。
  12. 請求項１ないし８のいずれかに記載の製造方法で製造された
    ことを特徴とするステロイド系薬物を含む生分解性高分子微細粒子。
  13. 請求項１２のステロイド系薬物を含む
    ことを特徴とする生分解性高分子微細粒子を含有する抗炎症組成物。
  14. 請求項１２のステロイド系薬物を含む
    ことを特徴とする生分解性高分子微細粒子を含有する性ホルモン製剤。
  15. 前記性ホルモン製剤は、注射剤である
    請求項１４に記載の性ホルモン製剤。

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