KR102404224B1 - 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법 - Google Patents
성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 성호르몬계 약물과 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 적당한 유기용매에 용해시키고 저온의 탄화수소 용액에 분사시켜 냉동된 미세입자를 만든 후, 이를 저온의 염 수용액에 넣어 미세입자에 포함되어 있는 유기용매를 용해시키는 제조 방법을 통해 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였고, 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자가 우수한 생체적합성, 생분해성, 다공성 및 기계적 강도 등을 가지며, 성호르몬계 약물이 서서히 장기간 방출되는 것을 확인함으로써, 본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 이용하여 1회 주사로 최소 1개월 이상 성호르몬을 일정하게 장기간 지속적으로 방출하여 성호르몬의 감소 또는 결핍에 의해 발생하는 증상 및 질환을 치료할 수 있는 성호르몬계 제제를 개발할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
성호르몬(sex hormone)은 남성과 여성의 생식선에서 분비되는 호르몬으로 생식기관을 발달시키면서 생식 기능을 유지하는 역할을 한다. 남성호르몬인 테스토스테론(testosterone)은 고환에서 만들어지고, 여성호르몬인 에스트로겐(estrogen)은 난소의 여포에서, 프로게스테론(progesterone)은 황체에서 만들어진다.
성호르몬은 혈액 속으로 직접 방출된 후 생식 기능에 특이적인 생리작용을 나타낸다. 남성 호르몬인 테스토스테론은 남성의 2차 성징을 도우며, 정자 형성을 촉진하고 전립선과 정낭 등 남성 생식기를 발육시키고 근육을 발달시키는 등의 역할을 수행한다. 여성 호르몬인 에스트로겐은 자궁 발달 및 젖의 분비를 촉진하며, 여성의 2차 성징에 기여하며, 프로게스테론은 자궁 내막을 증식시켜 수정란이 착상하기 쉬운 상태로 만들어주고 임신을 유지시켜주는 등의 역할을 한다.
성호르몬의 분비는 시상하부와 뇌하수체에 의해 조절된다. 시상하부가 뇌하수체 전엽을 자극하면 뇌하수체에서 여포자극호르몬(follicle stimulating hormone)과 황체형성호르몬(luteinizing hormone)을 분비하여 남성과 여성의 성호르몬 분비를 촉진시킨다. 성호르몬 부족 시, 여성의 경우에는 생리불순과 통증, 생리주기 불순, 신장 및 가슴발육 부진, 피부트러블, 성욕저하 및 불감증, 질 수축력 감소, 갱년기 장애 조기화 및 갱년기 장애, 피부 노화, 우울증, 신경과민, 성교통, 요실금, 질 분비물 감소, 폐경, 골다공증, 불임, 각종 여성 질환이 발생하고(Choi, D.S., et al., 2012), 남성의 경우에는 성욕감퇴, 성기능 저하, 피로감, 우울감, 무기력증, 근육량 감소, 근력 감소, 복부 비만, 피부 노화, 골밀도 감소, 기억력 저하 등이 발생하여 삶의 질에 악영향을 미치게 된다(Min, K.S., et al., 2011).
따라서 성호르몬의 부족으로 인한 장애 및 질환들을 개선하기 위한 간단한 방법으로 호르몬 보충요법(hormone replacement therapy, HRT)이 이루어지고 있다. 호르몬 보충요법을 위한 제제는 투여의 편리성, 환자의 선호도, 약제비용, 환자의 나이, 부작용의 정도나 상태 등에 따라 다양하게 선택될 수 있을 뿐만 아니라 투여 후 생리적 농도를 유지하는지, 비생리적 수준까지 증가하는지도 선택에 있어 중요한 변수이다. 일반적으로 사용되는 것은 경구용과 겔제제와 패치제와 같은 외용제, 주사제가 흔히 이용되고 있는데 모두 안정하고 효과적이긴 하나 투여방식이나 각 약제별로 특성과 장단점이 있다(Min, K.S., et al., 2011).
경구용제의 경우에는 투여가 가장 간편하고 가격이 가장 저렴해 많이 이용되는 제제이지만 경구로 투여된 호르몬은 위장관에서 흡수된 후 간에서 대사되어 혈액 내로 이동하여 작용하는데, 위장관 흡수 및 간에서의 대사 과정 중 생체이용률이 감소한다. 이를 보완하기 위해 투여 용량을 증가시키게 되면 간에서의 대사를 통해 생성되는 부산물의 양이 증가하므로 부작용의 발생 위험이 증가할 위험성이 있다. 따라서 이를 방지하기 위해서는 적은 용량으로 매일 수 회 복용해야 하는 단점이 있다.
외용제는 비생리적 고혈중 농도를 보이는 주사제의 단점을 보완하고 투여의 간편성을 위해 개발되었으며, 경피로 투여된 호르몬은 피부를 통한 단순 확산 과정을 통해 바로 혈류로 유입되므로 간에 대한 작용을 피하고 치료 효과를 높일 수 있다. 외용제 형태 중 하나인 패치제는 24~48시간 정도 유지되며, 부착 수 일 내에 혈중 호르몬 농도가 상승한 후 일정하게 생리적 범위를 유지하며, 패치제를 제거하면 혈중 호르몬 농도를 수 시간 내에 쉽게 떨어뜨릴 수 있는 장점이 있다. 그러나 피부 접착면으로 인해 가려움, 발적 등의 피부 부작용이 발생할 수 있다. 겔제제는 흡수가 일정하고, 생리적 호르몬의 농도를 유지하며 도포도 간편하고 피부 부작용이 거의 없는 장이 있어 많이 이용된다. 그러나 도포량이 많다는 불편함이 있고, 다른 사람과 접촉할 경우 약제 성분이 상대에서 전달될 수 있다.
주사제는 가장 오랫동안 이용되어온 방법으로 매일 투여하지 않는 점이 큰 장점이다. 그러나 주사 직후에는 비생리적 고혈중 농도로 상승하였다가 일정 시간이 지나면 정상 농도 이하로 감소하여 단기간에 매우 심한 혈중 농도 변화를 보일 수 있으며, 특히 주사 직후 나타나는 호르몬의 비생리적 고혈중 농도에 의한 심각한 부작용이 나타날 수 있다.
이러한 단점을 보완하기 위해 투여된 성호르몬이 장기간 작용하며, 투여 직후 성호르몬의 방출이 서서히 이루어지도록 하여 급격한 혈중 호르몬 농도 상승으로 인한 부작용을 감소시킬 수 있는 제제의 개발이 필요하다.
최근 고분자 입자에 약물을 담지하여 약물을 전달하는 시스템이 개발되고 있다. 그러나 고분자 입자에 약물을 점착제를 혼합하여 입자표면에 흡착하는 방식은 고분자 표면에 흡착된 약물이 초기에 빠르게 방출되어 약물방출이 지속되기 어려웠다. 또한 고분자 입자에 약물을 담가 약물이 고분자에 스며들게 하는 침적방식은 고분자 입자구조에 따라 방출이 불규칙한 문제가 있었다.
이에, 본 발명자들은 성호르몬 약물을 포함하는 제제를 개발하는 과정에서, 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 미세입자가 분해기간 동안 일정하게 성호르몬계 약물이 방출되는 것을 확인하였고, 장기간 방출되도록 조절 가능하다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
종래 선행기술로서 본 발명자들이 등록한 한국등록특허 제1105292호에는 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 DMSO에 용해시켜 저온의 탄화수소 용액에 분사시켜 냉동된 DMSO 미세입자를 만든 후, 이를 저온의 염 수용액에 넣어 DMSO를 용해시켜 제조한 조직 재생을 위한 생분해성 고분자 미세입자가 기재되어 있어 본 발명의 구성과 유사하나, 생분해성 고분자 미세입자에 세포를 배양하여 세포 운반체로 이용하는 것으로, 본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자로부터 성호르몬계 약물이 서서히 장기간 방출되는 효과는 전혀 기재되어 있지 않다. 또한, 한국공개특허 제2007-0107941호에는 성장호르몬 지속제어 방출 효과가 있는 생분해성 미립구 조성물이 기재되어 있으나, 본 발명의 생분해성 고분자 미세입자의 구성 및 제조 방법이 차이가 있다.
Choi, D.S., et al., Effects of Transdermal Estrogen Gel in Postmenopausal Korean Women, J. Korean Sco. Menopause, 18, 113-118, 2012.
Min, K.S., et al., Testosterone replacement therapy and monitoring for the male patients with testosterone deficiency syndrome, J. Korean Med. Assoc., 54(2), 197-204, 2011.
Velasco, M.A., et al., Design, Materials, and Mechanobiology of Biodegradable Scaffolds for Bone Tissue Engineering, BioMed Research International, 2015, Article ID 729076, 2015.
본 발명의 목적은 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 (a) 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물을 유기용매에 용해시켜 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 포함하는 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 포함하는 용액을 유기용매의 녹는점 미만 온도의 C5~10의 탄화수소 용액에 분사시켜 미세입자를 제조하는 단계; (c) 상기 미세입자를 염 수용액에 첨가하여 유기용매를 용해시켜 유기용매를 제거하는 단계; 및 (d) 상기 유기용매가 제거된 미세입자에서 염을 제거하는 단계;로 이루어진 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 제조 방법에 관한 것이다.
상기 (a) 단계의 용해는 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물이 용액을 기준으로 1~25%(w/v)가 되도록 유기용매에 녹이는 것일 수 있다.
상기 (a) 단계의 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물은 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자가 1:99~3:7 중량비로 혼합된 것일 수 있다.
상기 성호르몬계 약물은 프로게스테론(Progesterone), 테스토스테론(Testosterone), 에스트로겐(Estrogen), 안드로겐(Androgen), 에스트라디올(Estradiol), 레보놀게스트렐(Levonorgestrel), 게스트덴(Gestoden), 데소게스트렐(Desogestrel), 디에노게스트(Dienogest), 시프로테론 아세테이트(Cyproterone acetate) 및 에티닐에스트라디올(Ethynylestradiol)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리락트산(poly lactic acid, PLA), 폴리글리콜산(poly glycolic acid, PGA), 폴리-D,L-락티드(poly-D,L-lactide, PDLLA), 폴리(D,L-락틱-co-글리콜산)(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리카프로락톤(poly-carprolactone, PCL), 폴리(발레로락톤)(poly(valerolacton)), 폴리(하이드록시 부틸레이트)(poly(hydroxy butylate)) 및 폴리(하이드록시 발러레이트)(poly(hydroxy valerate))로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 중량 평균분자량이 10,000~250,000인 것일 수 있다.
상기 유기용매는 DMSO(dimethyl sulfoxide), PCL(poly caprolactone), 클로로포름(chloroform), 아세톤(acetone), 디클로로메탄(dichloromethane), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 이소프로필에테르(isopropyl ether), 클로로벤젠(chlorobenzene), 에틸렌 카보네이트(ethylene carbonate) 및 에틸렌글리콜(ethylene glycol)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 (b) 단계의 C5~10의 탄화수소(hydrocarbon)는 펜탄(pentane), 헥산(hexane), 헵탄(hepatane), 옥탄(octane), 노난(nonane), 데칸(decane) 및 석유에테르(petroleum ether)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 (c) 단계의 염 수용액은 5~30%(w/v)의 NaCl 또는 CaCl2 수용액일 수 있다.
상기 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자는 직경이 10~1000㎛일 수 있다.
또한 본 발명은 상기 제조 방법으로 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 함유하는 성호르몬 제제에 관한 것이다.
상기 성호르몬 제제는 주사제일 수 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 (a) 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물을 유기용매에 용해시켜 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 포함하는 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 포함하는 용액을 유기용매의 녹는점 미만 온도의 C5~10의 탄화수소 용액에 분사시켜 미세입자를 제조하는 단계; (c) 상기 미세입자를 염 수용액에 첨가하여 유기용매를 용해시켜 유기용매를 제거하는 단계; 및 (d) 상기 유기용매가 제거된 미세입자에서 염을 제거하는 단계;로 이루어진 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 제조 방법에 관한 것이다.
통상적으로 유기용매는 서로 잘 섞이기 때문에 유기용매를 다른 유기용매(즉, A 유기용매 및 B 유기용매로 표시)에 분사시켜 미세입자를 제조할 수 없다. 이는 고분자를 녹인 A 유기용매를 분사하여 B 유기용매에 접촉되는 순간 두 유기용매가 서로 섞이므로 A 유기용매를 동결시킬 수 없기 때문에 미세입자를 제조할 수 없다.
하지만, 본 발명의 유기용매와 탄화수소는 흔히 사용하는 유기용매에 해당하지만, 극성(polarity) 차이가 커서 서로 섞이지 않는다. 또한 유기용매가 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물을 잘 용해시키기 때문에 이용할 수 있으며, 유기용매가 물에 매우 잘 녹기 때문에 동결 후 동결된 입자를 물에 넣으면 유기용매가 쉽게 녹아 나오는 반면에, 유기용매에 용해되어 있는 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 물에 녹지 않기 때문에 유기용매에 동결되었던 형태 그대로 미세입자를 제조할 수 있다.
상기 유기용매는 DMSO(dimethyl sulfoxide), PCL(poly caprolactone), 클로로포름(chloroform), 아세톤(acetone), 디클로로메탄(dichloromethane), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 이소프로필에테르(isopropyl ether), 클로로벤젠(chlorobenzene), 에틸렌 카보네이트(ethylene carbonate) 및 에틸렌글리콜(ethylene glycol)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 DMSO, PCL 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며, 더 바람직하게는 DMSO 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며. 가장 바람직하게는 DMSO이다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
통상적으로 미세입자를 제조하는 방법으로는 유화-용매 증발법(emulsification-solvent evaporation)이 주로 이용되고 있으나, 이는 계면활성제를 사용하는 등 제조 과정이 복잡하고, 미세입자 크기 조절에 한계가 있으며, 미세입자의 공극률 조절도 용이하지 않다. 그러나 본 발명의 제조 방법을 이용할 경우에는 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물을 유기용매에 녹이는 농도에 따라 공극률이 결정되므로 공극률 조절이 용이하고, 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물이 용해되어 있는 유기용매 용액을 분사할 때 흘려주는 용액 양과 공기량을 외부에서 밸브를 통해 조절함으로써 미세입자 크기를 쉽게 조절할 수 있다. 또한, 단순히 용액을 분사시켜 제조하므로 공정이 간단하고 생산성이 좋은 장점이 있다.
상기 (a) 단계의 용해는 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물을 (a) 단계에서 제조되는 용액을 기준으로 1~25%(w/v)가 되도록 유기용매에 녹이는 것일 수 있다. 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물이 1%(w/v) 미만일 경우에는 미세입자의 기계적 강도가 약해 실용성이 떨어지며, 25%(w/v) 초과일 경우에는 점도가 너무 높아 분사 시 섬유상(fiber)이 형성되는 등 효율성이 떨어져 바람직하지 못하다.
상기 (a) 단계의 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물은 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자가 1:99~3:7 중량비로 혼합될 수 있다. 상기 혼합물에서 성호르몬계 약물이 30중량%를 초과하면 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 기계적 강도가 약해서 미세입자의 형태가 찌그러지거나 뭉쳐질 수 있어 바람직하지 못하다.
상기 (b) 단계의 탄화수소(hydrocarbon) 용액은 0℃ 이하에서 얼지 않고 유기용매와 상 분리가 되어야 하는 것으로, 탄소수가 5~10(C5~10)인 탄화수소가 바람직하다.
상기 C5~10의 탄화수소는 펜탄(pentane), 헥산(hexane), 헵탄(hepatane), 옥탄(octane), 노난(nonane), 데칸(decane) 및 석유에테르(petroleum ether)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 헥산이다. 상기 헥산은 높은 휘발성으로 최종적으로 동결건조 과정이나 자연건조 과정에서 쉽게 제거될 수 있다.
상기 탄화수소에서 탄소수가 5개 미만인 탄화수소의 경우에는 휘발성이 너무 커서 제조상의 어려움이 있고, 탄소수가 10개 초과인 탄화수소는 실용성이 떨어져 바람직하지 못하다.
상기 탄화수소 용액의 온도는 상기 유기용매의 동결을 위하여 유기용매의 녹는점 미만의 온도일 수 있다. 예컨대, 유기용매가 DMSO일 경우에는 탄화수소의 용액의 온도는 1기압에서 약 18℃ 미만의 온도가 바람직하다. 더 바람직하게는 -20~0℃이고, 가장 바람직하게는 -10~-5℃이다.
상기 유기용매의 녹는점은 유기용매에 혼합되어 있는 물질의 함량 및 종류에의해 조절될 수 있다. 예컨대, 유기용매인 클로로포름의 경우 녹는점이 -63.5℃이나, 본 발명의 성호르몬계 약물 및 생분해성 고분자가 혼합되어 있는 경우에는 -5℃에서도 동결될 수 있다.
상기 (b) 단계의 분사는 (a) 단계의 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 포함하는 용액을 압력을 가하여 C5~10의 탄화수소 용액에 뿌리는 것으로, 성호르몬계 약물을 포함하는 미세입자를 제조하기 위한 것이다.
본 발명에서 사용되는 분사 방식은 상용화된 노즐을 사용하는 것을 포함하며, 분사 공기의 양을 조절하고 분사되는 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 포함하는 용액의 양을 조절하여 탄화수소 용액에 분사할 수 있는 방법이라면 제한 없이 사용될 수 있다. 바람직하게는 저온 유체(cryogenic fluid) 내로의 스프레이 분사 방식이다.
상기 분사는 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 포함하는 용액의 분사량을 0.2~20.0g/분의 범위에서 다양하게 조절할 수 있으며, 분사 공기량은 1.0~30.0ℓ/분의 범위에서 다양하게 조절함으로써 제조되는 미세입자의 크기를 쉽게 제어할 수 있다.
상기 (b) 단계에서 제조된 미세입자는 상 분리 및 냉동에 의해 그 모양이 유지되고 냉동 상태로 가라앉을 수 있다. 냉동 미세입자의 대부분은 성호르몬계 약물이 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자 혼합물을 용해시키기 위해 사용된 유기용매이며, 미세입자에서 유기용매를 제거하기 위해 다음 단계를 통해 염 수용액을 이용하여 유기용매를 녹여내게 된다.
상기 (c) 단계의 염 수용액은 0℃ 이하에서 얼지 않는 상태로 유지되는 것이 바람직하다. 유기용매의 제거를 위해 물을 사용하여도 무방하나, 미세입자의 안정성을 위하여 0℃ 이하의 염 수용액으로 유기용매를 제거하는 것이 바람직하다.
상기 염 수용액은 NaCl 또는 CaCl2 수용액일 수 있다. 바람직하게는 5~30%(w/v)의 NaCl 또는 CaCl2 수용액이며, 20~25%(w/v) NaCl 수용액이다.
상기 염 수용액의 온도는 -20~0℃일 수 있다. 온도가 -20℃ 미만일 경우에는 염 수용액이 얼기 때문에 사용이 불가능하고, 0℃ 초과일 경우에는 제조시 미세입자의 안정성이 나빠지고, 제조된 미세입자까리 뭉쳐 생산성이 떨어질 수 있다.
상기 (d) 단계의 염의 제거는 미세입자의 유기용매를 제거하기 위해 (c) 단계에서 사용한 염 수용액으로 인해 미세입자에 존재하는 염을 제거하는 것이다.
상기 염의 제거는 과량의 물, 바람직하게는 탈이온 증류수(deionized distilled water)를 첨가하여 희석시키는 방법으로 제거할 수 있다.
본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법은 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 용해시키기 위한 유기용매와 냉각 유기용매인 탄화수소의 상 분리 성질을 이용한 것으로, 제조 방법이 기존의 방법보다 단순하고 효율적이며 양산 공정이 간단한 특징을 갖고 있다. 또한, 미세입자의 크기를 쉽게 조절할 수 있어 생체에 주사로도 주입이 가능하도록 할 수 있다.
상기 성호르몬계 약물은 당 업계에서 사용되는 모든 성호르몬계 약물이 사용가능하며, 바람직하게는 프로게스테론(Progesterone), 테스토스테론(Testosterone), 에스트로겐(Estrogen), 안드로겐(Androgen), 에스트라디올(Estradiol), 레보놀게스트렐(Levonorgestrel), 게스트덴(Gestoden), 데소게스트렐(Desogestrel), 디에노게스트(Dienogest), 시프로테론 아세테이트(Cyproterone acetate) 및 에티닐에스트라디올(Ethynylestradiol)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 더 바람직하게는 프로게스테론, 테스토스테론, 에스트라디올, 에스트로겐 및 에티닐에스트라디올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다.
본 발명의 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 지방족 폴리에스테르계 고분자로서, 폴리락트산(poly lactic acid, PLA), 폴리글리콜산(poly glycolic acid, PGA), 폴리-D,L-락티드(poly-D,L-lactide, PDLLA), 폴리(D,L-락틱-co-글리콜산)(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리카프로락톤(poly-carprolactone, PCL), 폴리(발레로락톤)(poly(valerolacton)), 폴리(하이드록시 부틸레이트)(poly(hydroxy butylate)), 폴리(하이드록시 발러레이트)(poly(hydroxy valerate)) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리-D,L-락티드, 폴리(D,L-락틱-co-글리콜산) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며, 더 바람직하게는 폴리-D,L-락티드 또는 폴리(D,L-락틱-co-글리콜산)이다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 중량 평균분자량이 10,000~250,000일 수 있다. 그러나 본 발명의 미세입자 제조방법은 구형의 미세입자를 쉽게 제조할 수 있는 특징과 미세입자의 크기를 쉽게 제어할 수 있는 특징을 가지고 있어, 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 중량 평균분자량에 의해 미세입자 크기의 제어가 제한되지 않는다.
본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 직경은 유기용매 용액상의 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 농도, 탄화수소 용액으로의 분사 시 용액 분사량 및 분사 공기량에 따라 적절히 조절될 수 있다. 구체적으로, 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 포함하는 용액 내 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 농도가 높을수록, 탄화수소 용액으로의 분사 시 용액 분사량이 많을수록, 탄화수소 용액으로의 분사 시 분사 공기량이 적을수록 큰 직경을 가진다.
상기 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자는 직경이 10~1000㎛일 수 있다.
상기 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자는 체내에서 성호르몬계 약물이 장기간 서서히 방출되도록 할 수 있다. 예컨대, 성호르몬계 약물을 주사한 경우에는 주사 후 혈액 내 성호르몬 수치가 급격히 증가했다가 급격히 감소하여 나타날 수 있는 성욕 소실, 기분 변화가 반복되는 현상이 나타날 수 있고, 혈액 내 성호르몬 농도의 급격한 증가로 인한 간 독성과 같은 부작용이 나타날 수 있다. 그러나 본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 주사한 경우에는 혈액 내에서 생분해성 고분자 미세입자가 서서히 분해되어 혈액 내 성호르몬 농도의 급격한 증가를 방지할 수 있고, 생분해성 고분자 미세입자의 분해 과정에서 성호르몬계 약물이 일정하게 장기간 서서히 방출됨으로써 한 번의 투여를 통해 장기간의 치료 효과(long acting effect)를 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 이용함으로써 1회 주사를 통해 일정량의 성호르몬계 약물을 장기간 방출하는 것이 가능하여 단기간 반복 투여를 통한 불편함을 감소시키고, 성호르몬 농도의 급격한 변화에 의한 부작용을 방지할 수 있다.
상기 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자에서의 성호르몬계 약물의 방출은 생분해성 고분자에 따라 차이가 있을 수 있다. 예컨대, 본 발명의 생분해성 고분자 중 하나인 폴리(D,L-락틱-co-글리콜산)의 경우, 락트산과 글리콜산의 비율에 따라 생분해되는 기간이 차이가 있으며, 구체적으로 락트산과 글리콜산의 비율이 85:15인 경우에는 5~6개월, 75:25인 경우에는 4~5개월, 65:35인 경우에는 3~4개월, 50:50인 경우에는 1~2개월 정도가 된다(Velasco, M.A., et al., 2015).
상기 본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자는 최소 1개월간 성호르몬계 약물을 방출할 수 있다.
본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자는 세포가 포함되도록 배양하여 주사 가능한 형태의 세포 운반체로도 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 제조 방법으로 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 함유하는 성호르몬 제제를 제공한다.
상기 성호르몬 제제는 상기 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 약제학적 부형제를 포함하는 성호르몬의 부족 또는 결핍에 의해 나타나는 증상 및 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물일 수 있다.
상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 상기 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 질환의 병리상태, 병리상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축 및 인간과 같은 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 피부, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사, 국소 적용에 의해 투여될 수 있다.
상기 성호르몬 제제는 바람직하게는 주사제이다.
상기 성호르몬의 부족 또는 결핍에 의해 나타나는 증상 및 질환은 여성의 경우에는 생리불순과 통증, 생리주기 불순, 신장 및 가슴발육 부진, 피부트러블, 성욕저하 및 불감증, 질 수축력 감소, 갱년기 장애 조기화 및 갱년기 장애, 피부 노화, 우울증, 신경과민, 성교통, 요실금, 질 분비물 감소, 폐경, 골다공증, 불임 등일 수 있고, 남성의 경우에는 성욕감퇴, 성기능 저하, 피로감, 우울감, 무기력증, 근육량 감소, 근력 감소, 복부 비만, 피부 노화, 골밀도 감소, 기억력 저하 등일 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 성호르몬계 약물과 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 적당한 유기용매에 용해시키고 저온의 탄화수소 용액에 분사시켜 냉동된 미세입자를 만든 후, 이를 저온의 염 수용액에 넣어 미세입자에 포함되어 있는 유기용매를 용해시키는 제조 방법을 통해 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였고, 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자가 우수한 생체적합성, 생분해성, 다공성 및 기계적 강도 등을 가지며, 성호르몬계 약물이 서서히 장기간 방출되는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 이용하여 1회 주사로 최소 1개월 이상 성호르몬을 일정하게 장기간 지속적으로 방출하여 성호르몬의 감소 또는 결핍에 의해 발생하는 증상 및 질환을 치료할 수 있는 성호르몬계 제제를 개발할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PLGA 50:50)의 크기를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×1,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 2는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PLGA 50:50)의 외형을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×3,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 3은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PLGA 50:50)의 표면을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×8,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 4는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PLGA 50:50)의 내부 구조를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×300; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 5는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)의 크기를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×1,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 6은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)의 외형을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×2,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 7은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)의 표면을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×3,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 8은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)의 내부 구조를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×1,500; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 9는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PDLLA)의 크기를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×1,000; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 10은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PDLLA)의 외형을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×2,500; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 11은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PDLLA)의 표면을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×5,000; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 12는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PDLLA)의 내부 구조를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×2,500; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 13은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PDLLA)의 크기를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×1,000; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 14는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PDLLA)의 외형을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×3,000; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 15는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PDLLA)의 표면을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×4,000; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 16은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PDLLA)의 내부 구조를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×700; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 17은 실시예 2에서 제조한 성호르몬계 약물을 포함한 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)가 순수약물(에티닐에스트라디올)과 실시예 2)에서 제조한 것에 포함된 약물(에티닐에스트라디올)과 동일한지 HPLC 로 관찰한 결과를 보여주고 있다.
도 18은 실시예 2에서 제조한 성호르몬계 약물을 포함한 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)가 시간대별 약물방출거동을 HPLC 로 관찰한 결과를 보여주고 있다.
도 2는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PLGA 50:50)의 외형을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×3,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 3은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PLGA 50:50)의 표면을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×8,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 4는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PLGA 50:50)의 내부 구조를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×300; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 5는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)의 크기를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×1,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 6은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)의 외형을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×2,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 7은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)의 표면을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×3,000; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 8은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)의 내부 구조를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×1,500; 고분자 용액 12.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 9는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PDLLA)의 크기를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다 (×1,000; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 10은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PDLLA)의 외형을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×2,500; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 11은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PDLLA)의 표면을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×5,000; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 12는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(프로게스테론, 테스토스테론, PDLLA)의 내부 구조를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×2,500; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 13은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PDLLA)의 크기를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×1,000; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 14는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PDLLA)의 외형을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×3,000; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 15는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PDLLA)의 표면을 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×4,000; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 16은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PDLLA)의 내부 구조를 전자현미경으로 관찰한 결과를 보여주고 있다(×700; 고분자 용액 9.0%(w/v); 고분자 용액 분사량 : 1.0g/분; 분사 공기양 : 5ℓ/분).
도 17은 실시예 2에서 제조한 성호르몬계 약물을 포함한 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)가 순수약물(에티닐에스트라디올)과 실시예 2)에서 제조한 것에 포함된 약물(에티닐에스트라디올)과 동일한지 HPLC 로 관찰한 결과를 보여주고 있다.
도 18은 실시예 2에서 제조한 성호르몬계 약물을 포함한 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)가 시간대별 약물방출거동을 HPLC 로 관찰한 결과를 보여주고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1~4. 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 제조>
본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 제조하기 위해 성호르몬계 약물로는 프로게스테론(Progesterone, Tokyo Chemical industry 사, CAS. NO. 57-83-0/C21H30O2), 테스토스테론(Testosterone, Tokyo Chemical industry 사, CAS. NO. 57-85-2/C22H32O3) 및 에티닐에스트라디올(Etynylestradiol, Tokyo Chemical industry 사, CAS. NO. 57-63-6/C20H24O2)을, 생분해성 고분자로는 폴리(D,L-락틱-co-글리콜산)(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), PLGA) 및 폴리-D,L-락티드(poly-D,L-lactide, PDLLA)를 이용하였다.
하기 표 1에 기재된 성호르몬계 약물, 생분해성 고분자 및 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 혼합하여 약물 및 생분해성 고분자 혼합 용액을 제조하였다. -5℃로 냉각된 n-헥산(n-hexane)에 상기 약물 및 생분해성 고분자 혼합 용액을 용액 분사량 1.0g/분, 분사 공기양 5.0ℓ/분의 조건으로 분사하였고, 분사된 약물 및 생분해성 고분자 혼합 용액 용액은 저온의 n-헥산에서 구형으로 냉동되어 미세입자를 형성하였다.
냉동된 미세입자를 수득하여 이를 -20℃로 냉각된 25%(w/v) NaCl 수용액 1,000㎖에 72시간 동안 방치하여 DMSO 성분을 용해시킨 후, 여과하여 DMSO가 제거된 약물 및 생분해성 고분자가 혼합된 미세입자를 얻었다. 얻은 미세입자를 다시 5,000㎖의 증류수로 세척 여과하여 잔류 DMSO 및 NaCl을 제거한 다음 동결 건조하여 본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
| 실시예 | 성호르몬계 약물 | 생분해성 고분자 | DMSO (㎖) |
||
| 종류 | 함량(g) | 종류 | 함량(g) | ||
| 실시예 1 | 프로게스테론 | 1.4 | 중량 평균분자량이 72,000인 PLGA | 20 | 183 |
| 테스토스테론 | 0.6 | ||||
| 실시예 2 | 에티닐에스트라디올 | 0.6 | 중량 평균분자량이 33,000인 PLGA | 21.4 | 183 |
| 실시예 3 | 프로게스테론 | 1.4 | 중량 평균분자량이 103,000인 PDLLA | 20 | 244 |
| 테스토스테론 | 0.6 | ||||
| 실시예 4 | 에티닐에스트라디올 | 0.6 | 중량 평균분자량이 103,000인 PDLLA | 21.4 | 244 |
<
실험예
1.
성호르몬계
약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 물리적 특성 확인>
상기 실시예 1~4의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 물리적 특성을 확인하기 위해 미세입자의 크기, 입자모양, 입자표면, 입자 내부를 전자현미경을 이용하여 촬영하였고, 그 결과를 도 1 ~ 도 16에 나타내었다.
또한, 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조 수율을 투입된 고분자의 양 대비 최종적으로 수득된 미세입자의 양을 체과기(CISA, 100㎛ sieve)로 거른 후 측정하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | 분사 조건 | 미세입자 크기 (㎛) |
수율 (%) |
||
| 약물이 혼합된 고분자 용액 (%, w/v) |
용액 분사량 (g/분) |
분사 공기양 (ℓ/분) |
|||
| 실시예 1 | 12.0 | 1.0 | 5.0 | ≤100 | 64.3 |
| 실시예 2 | 12.0 | 1.0 | 5.0 | ≤100 | 64.7 |
| 실시예 3 | 9.0 | 1.0 | 5.0 | ≤100 | 63.4 |
| 실시예 4 | 9.0 | 1.0 | 5.0 | ≤100 | 63.1 |
도 1, 5, 9, 13 및 상기 표 2에서 보듯이, 상기 실시예 1 ~ 4 에서 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 크기는 100㎛ 이하임을 확인하였다.
또한, 상기 실시예 1 ~ 4에서 제조된 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 외형을 관찰한 결과인 도 2, 6, 10, 14에서 보듯이, 제조된 미세입자의 외형은 구형이고, 도 3, 7, 11, 15의 미세입자 표면을 관찰한 결과, 제조된 미세입자가 다공성인 것을 확인하였다. 나아가, 제조된 미세입자의 내부를 관찰한 결과인 도 4, 8, 12, 16에서 보듯이, 내부가 비어 있는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법에 따라 제조된 미세입자의 크기는 주사기로 체내 투여에 적합한 크기이며, 수율로 볼 경우에도 경제성이 있음을 알 수 있었다.
<실험예 2. 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자에서의 성호르몬계 약물함유여부 및 약물방출 확인>
상기 실시예 2에서 제조한 성호르몬계 약물을 포함한 고분자 미세입자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)가 순수약물(에티닐에스트라디올)과 실시예 2에서 제조한 것에 포함된 약물(에티닐에스트라디올)과 동일한 지 확인하였다.
순수약물(에티닐에스트라디올) 0.1g 과 실시예 2에서 제조한 PLGA 0.1g을 생리식염수 10ml 에 각각 넣고 Shaker roller 로 10여분간 혼합한 후 37℃ 인큐베이터에 12시간 동안 저장한 다음, HPLC(HP 1260,액체 크로마토그래프/ACN 80:Water 20/ 1.0ml(min)/20㎕/25℃/275nm)를 사용하여 약물의 특성을 측정하였고, 그 결과를 도 17에 나타내었다. 도 17에 나타난 바와 같이 약물(에스트라디올)과 실시예 2의 PLGA 에 포함된 약물(에티닐에스트라디올)은 동일한 성분임이 확인되었다.
상기 실시예 2에서 제조한 성호르몬계 약물이 포함된 고분자(에티닐 에스트라디올, PLGA 50:50)의 시간대별 약물방출거동을 측정하기 위하여 PLGA 1g 을 생리식염수 10ml 에 넣고 Shaker roller에 올려 놓아 50rpm 으로 약물을 시간대 별로 1ml 씩 추출하였고, 이때 약물방출의 정확성을 기하기 위하여 용매 전체를 교환하였다. HPLC(HP 1260,액체 크로마토그래프/ACN 80:Water 20/ 1.0ml(min)/20㎕/25℃/275nm))를 사용하여 시간대별로 약물의 방출거동을 측정하였고, 그 결과를 하기 도 18에 나타내었다. 도 18에 나타난 바와 같이, 본 발명의 시간대별약물방출은 초기의 빠른 방출 없이 일정수준으로 방출되는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명의 약물방출 특성은 상기와 같이 고분자를 DMSO 로 용해시킨 혼합용액 으로 미세입자를 제조함으로써 고분자와 약물이 미세입자 형성시 결합함으로써 고분자 분해속도와 약물의 함유량에 따라 약물이 일정 수준으로 방출되는 특성을 갖게 되는 것으로, 종래의 고분자 입자에 약물을 점착제와 혼합하여 입자표면에 흡착하는 방식 또는 고분자 입자를 약물에 담가 고분자에 스며들도록 하는 방식에 비하여 고분자 분해속도와 약물함유량에 따라 일정하게 약물이 방출되도록 할 수 있다.
Claims (13)
- (a) 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자인 폴리(D,L-락틱-co-글리콜산)가 1:99~3:7 중량비율로 혼합하여 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 1~25%(w/v)가 되도록 용해시켜 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 포함하는 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 성호르몬계 약물 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 포함하는 용액을 -10~-5℃ 온도의 탄화수소인 펜탄(pentane), 헥산(hexane), 헵탄(hepatane), 옥탄(octane), 노난(nonane), 데칸(decane) 및 석유에테르(petroleum ether)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용액에 분사시켜 직경이 10~100㎛인 미세입자를 제조하는 단계;
(c) 상기 미세입자를 5~30%(w/v)의 NaCl 또는 CaCl2 염 수용액에 첨가하여 DMSO를 용해시켜 DMSO를 제거하는 단계; 및
(d) 상기 DMSO가 제거된 미세입자에서 염을 제거하는 단계;
로 이루어진 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 폴리에스테르계 고분자가 구형의 다공성이며 직경이 10~100㎛인 성호르몬계 약물을 1개월 지속방출하는 특성을 갖는 미세입자의 제조방법. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 성호르몬계 약물은 프로게스테론(Progesterone), 테스토스테론(Testosterone), 에스트로겐(Estrogen), 안드로겐(Androgen), 에스트라디올(Estradiol), 레보놀게스트렐(Levonorgestrel), 게스트덴(Gestoden), 데소게스트렐(Desogestrel), 디에노게스트(Dienogest), 시프로테론 아세테이트(Cyproterone acetate) 및 에티닐에스트라디올(Ethynylestradiol)로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 폴리에스테르계 고분자가 구형의 다공성이며 직경이 10~100㎛인 성호르몬계 약물을 1개월 지속방출 특성을 갖는 미세입자의 제조방법. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 폴리(D,L-락틱-co-글리콜산)은 중량 평균분자량이 10,000~250,000 인 것을 특징으로 하는 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 폴리에스테르계 고분자가 구형의 다공성이며 직경이 10~100㎛인 성호르몬계 약물을 1개월 지속방출 특성을 갖는 미세입자의 제조방법. - 삭제
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