JP2013501033A - リポカリン突然変異タンパク質の制御放出製剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
ヒト涙リポカリンのPEG化された突然変異タンパク質の調製
ヒトVEGFに対してナノモル結合親和性を有する配列番号22のヒト涙リポカリン突然変異タンパク質は、ポリエチレングリコールポリマー(PEGs)に接合された。
配列番号22の突然変異タンパク質及びそのPEG共役物の凍結乾燥
配列番号22の突然変異タンパク質を有機溶媒に溶解させようとする前に、タンパク質溶液から塩類を除去し、かつその原料を凍結乾燥する必要がある。透析法は塩類を除去する方法として選択された。そのタンパク質は、凍結乾燥した後で比較的に無塩粉末を製造するために、重炭酸アンモニウムを含有する揮発性緩衝液に透析された。
配列番号22の突然変異タンパク質及びそのPEG共役物の溶解性
配列番号22及びそのPEG共役物の有機溶媒における溶解性は測定された。少量の配列番号22及びそれぞれの共役物のいずれか一方は、4又は6mLのガラス瓶に入って正確に秤量された。選ばれた有機溶媒は、体積で(マイクロピペッター)少しずつ増えて添加された。その瓶は回転された後、映像の明瞭さのために観察された。透明な溶液が得られるまで、それに続く量の溶媒が追加された。
共役物のRP−HPLC分析
三つの異なる化合物、すなわち配列番号22、配列番号22#002−PEG20、及び配列番号22#002−PEG40の溶液は、それらの溶液の濃度が0.1mg/mLになるようにPBSで希釈された。それらの溶液は逆相HPLC(RP−HPLC)によって分析された。その逆相法は、HP/Agilent system、WatersxBridge BEH30℃I8 3.5μmを用いて、(4.6x250mm)columnという条件で実施された。勾配法を用いて、30℃(表1)において1mL/minで進んだ。15μlの注入量を採用した。
配列番号22及びそのPEG共役物の有機溶媒における溶解性
ミクロスフェア製剤を調整するために、薬物及びポリマー(PLGA)は有機溶媒に共溶解することが必要である。初期テストは配列番号22共役物でジクロロメタン(DCM)において行われた。配列番号22及び共役物がこの溶媒に溶解性が低いので、追加の溶解性テストは、配列番号22及び共役物でジメチルスルホキシド(DMSO)、DCM/ベンジルアルコール(BnOH)、DCM/酢酸(AcOH)、DCM/メタノール(MeOH)、酢酸エチル(EtOAc)、EtOAc/AcOH、並びにDCM、MeOH、AcOH及びH2Oの溶媒システムに行われた。
及びPLGAポリマーにおいて配列番号22の共役物の溶解性比較
配列番号22の突然変異タンパク質の共役物のミクロスフェア製造技術に対する適合性
配列番号22の突然変異タンパク質の共役物がミクロスフェア形成技術に適合するかどうかを判断するため、サンプルはミクロスフェアプロセスによって調製された。活動分析用サンプルは、その後、ミクロスフェアから共役物を抽出する方法、及びミクロスフェアから放出された共役物をPBSに収集する方法のいずれか一方によって調製された。
ND=未検出
PLGミクロスフェアにおける配列番号22の突然変異タンパク質の共役物のカプセル化
所望の生成物のプロファイルは、100μL以下の体積で25ゲージ以下の注射針によって運ばれた生分解性PLGミクロスフェア懸濁剤である。そのプロファイルは、少なくとも3ヶ月においてlμg/day〜5μg/dayの範囲で配列番号22を徐放して提供した。
in vitro放出研究
in vitro放出研究を行うために、300mgのPEG化された配列番号22(配列番号22#002PEG20)を用いてミクロスフェアロットが調製された。
放出は10μg/dayの増加速度で、第2週から第3週まで増加した。ポリマーの低下に従って速度が急激に増加する可能性は、エステル末端基ポリマーと酸性末端基ポリマーとの混合物を含むような製剤アプローチによって対処することができる。
37℃で三つの異なる微粒子製剤の50%ラット血漿におけるin vitro放出
PEG化された配列番号22(配列番号22#002PEG20)をそれぞれ300mg用いて、in vitro及びin vivo放出の研究を実行するために、実施例6で説明された所望の溶媒システムにおける高溶解度を得るようにタンパク質の凍結乾燥サイクルが最適化された後、3ロットのミクロスフェアが調整された(有機相は79%DCM、12.8%MeOH、7.9%AcOH、0.3%H2O、及びポリマーからなり、水相は1%ポリビニルアルコール(PVA)及び1%DCMからなる)。
3つの異なる微粒子製剤の雌RNUラットに単回皮下投与した後の薬物動態
この実験の目的は、4月に亘って放出されたリポカリン突然変異タンパク質の血漿中濃度を計量することで、延長したin vivo放出プロファイルを測定してin vitro放出と関連付けることにある。
Claims (62)
- リポカリン突然変異タンパク質の制御放出のための医薬製剤であって、
前記医薬製剤は、ポリマー、脂質又はリポソームと組み合わせたリポカリン突然変異タンパク質又はその共役物を含む、
ことを特徴とする医薬製剤。 - 前記リポソームは、リポカリン突然変異タンパク質又はその共役物を封入する、
ことを特徴とする請求項1記載の医薬製剤。 - 前記リポソームは、塩基水溶液媒質に分散又は乳化される、
ことを特徴とする請求項2記載の医薬製剤。 - 前記ポリマーは生分解性高分子である、
ことを特徴とする請求項1記載の医薬製剤。 - 前記生分解性高分子は、ポリヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリ炭酸塩、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ(アミノ酸)、ポリオルトエステル、ポリアセチル、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリジオキサノン、ポリアルキレンアルキレート、ポリエチレングリコールとポリラクチド又はポリ(ラクチド−co−グリコリド)との共重合体、生分解性ポリウレタン、特定の種類のタンパク質及び多糖ポリマー、それらの混合物、共重合体及び誘導体からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項4記載の医薬製剤。 - 前記生分解性高分子は、ポリヒドロキシ酸、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリグリコール酸、及びそれらの共重合体、それらの誘導体からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項5記載の医薬製剤。 - 前記生分解性高分子は、ポリ無水物、ポリオルトエステル、及び多糖ポリマーからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項5又は6記載の医薬製剤。 - 前記生分解性高分子はポリ−(D,L−ラクチド−co−グリコリド)である、
ことを特徴とする請求項5〜7のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記生分解性高分子は、アルカリ部分で置換されたラクチドユニットを含むポリ乳酸ポリマー又は共重合体である、
ことを特徴とする請求項5〜8のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記生分解性高分子は、ポリ(ヘキシル置換されたラクチド)又はポリ(ジヘキシル置換されたラクチド)を含む、
ことを特徴とする請求項9記載の医薬製剤。 - 前記生分解性高分子は、リポカリン突然変異タンパク質又はその共役物が封入された微粒子又はナノ粒子に調剤される、
ことを特徴とする請求項4〜10のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤は、リポカリン突然変異タンパク質の共役物と、タンパク質、タンパク質ドメイン、ペプチド、脂肪酸、脂質、多糖類及び/又は有機高分子、又はそれらの組合せからなる群より選択される部分とを含む、
ことを特徴とする請求項1〜11のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記リポカリン突然変異タンパク質と前記部分とは、共有結合している、
ことを特徴とする請求項12記載の医薬製剤。 - 前記部分は、リポカリン突然変異タンパク質の制御送達、リポカリン突然変異タンパク質のin vivo半減期の延長、リポカリン突然変異タンパク質のバイオアベイラビリティの向上、及び/又はリポカリン突然変異タンパク質の免疫原性の低下を促進する、
ことを特徴とする請求項12又は13記載の医薬製剤。 - 前記部分は、親水性ポリマー、パルミチン酸又は他の脂肪酸分子、免疫グロブリンのFc部分、免疫グロブリンのCH3ドメイン、免疫グロブリンのCH4ドメイン、アルブミン又はアルブミンフラグメント、アルブミン結合ペプチド、アルブミン結合タンパク質、ユビキチン、ユビキチン由来ペプチド、及びランスフェリンからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項12〜14のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記アルブミン結合タンパク質は、細菌性アルブミン結合タンパク質、アルブミンに対する抗体又は抗体フラグメント、又はアルブミンに対して結合活性を有するリポカリン突然変異タンパク質である、
ことを特徴とする請求項15記載の医薬製剤。 - 前記細菌性アルブミンドメインは、連鎖球菌性プロテインGのアルブミン結合ドメインである、
ことを特徴とする請求項16記載の医薬製剤。 - 前記アルブミン結合ペプチドは、式Cys−Xaai−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Cys
(ここで、Xaa1はAsp、Asn、Ser、Thr、又はTrpであり、Xaa2はAsn、Gln、His、Ile、Leu、又はLysであり、Xaa3はAla、Asp、Phe、Trp、又はTyrであり、Xaa4はAsp、Gly、Leu、Phe、Ser、又はThrである。)
を有する、
ことを特徴とする請求項17記載の医薬製剤。 - 前記血清半減期を延長する部分は、親水性ポリマーである、
ことを特徴とする請求項14記載の医薬製剤。 - 前記親水性ポリマーは、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチル化されたポリオール、ヒドロキシエチルデンプン、ポリヒドロキシ酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらの共重合体、並びにそれらの直鎖型、分岐鎖型及び活性誘導体からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項19記載の医薬製剤。 - 前記親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール/ポリプロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化されたグリセロール、ポリオキシエチル化されたグルコース、ポリオキシエチル化されたソルビトール、並びにそれらの直鎖型、分岐鎖型及び活性誘導体である、
ことを特徴とする請求項20記載の医薬製剤。 - 前記活性誘導体は、アルデヒド、N−ヒドロキシルスクシンイミド、スクシンイミド、マレイミド、PNP−炭酸塩、及びベンゾトリアゾール終端された親水性ポリマー又はチオール活性誘導体からなる群より選択されるアミノ基反応性誘導体である、
ことを特徴とする請求項21記載の医薬製剤。 - 前記親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)、又はその直鎖型、分岐鎖型及び活性誘導体である、
ことを特徴とする請求項20〜22のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記ポリエチレングリコールは、5、7、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、又は70キロダルトンの平均分子量を有する、
ことを特徴とする請求項23記載の医薬製剤。 - 前記リポカリン突然変異タンパク質は、レチノール結合タンパク質の突然変異タンパク質(RBP)、ビリン結合タンパク質(BBP)、アポリポタンパク質D(APO D)、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)、涙リポカリン(TLPC)、α2−ミクログロブリン−関連タンパク質(A2m)、24p3/ウテロカリン(24p3)、エブネル腺タンパク質1(VEGP1)、エブネル腺タンパク質2(VEGP2)、及び主要アレルゲンCan fl前駆体(ALL−I)からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項1〜24のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記リポカリン突然変異タンパク質は、ヒト好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(hNGAL)、ヒト涙リポカリン(hTLPC)、ヒトアポリポタンパク質D(APO D)、及びPieris brassicaeビリン結合タンパク質からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項25記載の医薬製剤。 - 前記リポカリン突然変異タンパク質は、ヒト涙リポカリン、ヒト好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、ヒトアポリポタンパク質D、又はPieris brassicaeビリン結合タンパク質と、少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%又は95%の配列相同性若しくは配列同一性を有する、
ことを特徴とする請求項25又は26記載の医薬製剤。 - 前記突然変異タンパク質は、検出可能な親和性で所定の標的と結合する、
ことを特徴とする請求項25〜27のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記標的はVEGF、IL−4Rα、VEGF−R2、CTLA−4又はc−Metである、
ことを特徴とする請求項28記載の医薬製剤。 - 前記リポカリン突然変異タンパク質は、天然リポカリン結合ポケットを包囲する4つのペプチドループAB、CD、EF、及びGH中の任意の配列位置に少なくとも1つの突然変異したアミノ酸残基を含む、
ことを特徴とする請求項25〜29のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記リポカリン突然変異タンパク質は、天然リポカリン結合ポケットを包囲する4つのペプチドループAB、CD、EF、及びGH中の任意の配列位置に、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41の突然変異したアミノ酸残基を含む、
ことを特徴とする請求項30記載の医薬製剤。 - 天然成熟ヒト涙リポカリン(SWISS−PROT Data Bank受入番号P31025)の直鎖状ポリペプチド配列の配列位置24〜36、53〜66、79〜84、及び103〜110に対応する任意の配列位置に、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40又は41の突然変異したアミノ酸残基を含む、
ことを特徴とする請求項25〜31のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記リポカリン突然変異タンパク質は、天然成熟ヒト涙リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の配列位置26〜34、56〜58、80、83、104〜106及び108に対応する任意の配列位置に、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、又は18突然変異したアミノ酸残基を含む、
ことを特徴とする請求項32記載の医薬製剤。 - 前記リポカリン突然変異タンパク質は、配列番号1〜110のいずれか1つに記載のアミノ酸配列を含むか、実質的にそれらのアミノ酸配列からなるか、又はそれらのアミノ酸配列からなる、
ことを特徴とする請求項25〜33のいずれか記載の医薬製剤。 - 前記製剤は、移植又は埋め込み型装置の形で構成されている、
ことを特徴とする請求項1〜34のいずれか記載の医薬製剤。 - 約40%〜約70%の放出されたリポカリン突然変異タンパク質は活性を有有する、
ことを特徴とする請求項1〜35のいずれか記載の医薬製剤。 - 対象物にリポカリン突然変異タンパク質制御された全身性又は局所送達のための方法であって、
対象物に請求項1〜36記載の医薬製剤を投与することを含む、
ことを特徴とする方法。 - 前記リポカリン突然変異タンパク質の制御された局所送達は、特定の体組成又は対象物の器官に投与によって促進される、
ことを特徴とする請求項37記載の方法。 - 前記特定の体組成又は器官は、眼、関節、又は身体内臓若しくは体腔である、
ことを特徴とする請求項39記載の方法。 - 前記共役物又は製剤は、経口投与、吸入投与、粘膜投与、皮下注射、筋肉注射、静脈注射、硝子体内注射、関節内注射、頭蓋内注射、髄腔内注射、腫瘍内注射又は埋め込みによって投与される、
ことを特徴とする請求項37〜39のいずれか記載の方法。 - 前記対象物は哺乳類である、
ことを特徴とする請求項37〜40のいずれか記載の方法。 - 前記哺乳類は人間である、
ことを特徴とする請求項41記載の方法。 - 制御放出組成物を製造する方法であって、
リポカリン突然変異タンパク質及びポリマーが含有される有機相と水相とを混合し、かつ前記組成物を回収することを含む、
ことを特徴とする方法。 - その有機相には、さらに少なくとも1つの共溶媒を含有する、
ことを特徴とする請求項43記載の方法。 - 前記少なくとも1つの共溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、PEG200、PEG400、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、水、及びそれらの混合物からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項44記載の方法。 - 前記水相には、さらに乳化剤を含有する、
ことを特徴とする請求項40〜45のいずれか記載の方法。 - 前記乳化剤は、ポリビニル−アルコール、アルブミン、レシチン、ビタミンE−TPGS、及びポリソルベートからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項46記載の方法。 - 前記乳化剤は、終末濃度が約0.1重量%〜約10重量%の範囲にある、
ことを特徴とする請求項46又は47記載の方法。 - 前記有機相は、ジクロロメタン、酢酸エチル、ベンジルアルコール、アセトン、酢酸、及び炭酸プロピレンからなる群より選択される溶媒を含有する、
ことを特徴とする請求項43〜48のいずれか記載の方法。 - 前記水相は有機イオンを含有し、前記有機イオンは、前記リポカリン突然変異タンパク質の分解を還元するために前記水相に存在する、
ことを特徴とする請求項43〜49のいずれか記載の方法。 - 前記有機イオンは、終末濃度が約0.1mM〜1000mMの範囲にある、
ことを特徴とする請求項50記載の方法。 - 前記有機イオンは、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硫酸ドデシル、p−安息香酸トリフルオロメチル、2−ナフタレンスルホナート、2,3−ナフタレンジカルボン酸、1−ヒドロキシル−2−ナフトエート、3−ヒドロキシル−2−ナフトエート、2−ナフトエート、及びサリチル酸サリチラートからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項50又は51記載の方法。 - 前記制御放出組成物は、微粒子及びナノ粒子からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項43〜52のいずれか記載の方法。 - 前記微粒子及び前記ナノ粒子は生分解性のものである、
ことを特徴とする請求項53記載の方法。 - 前記ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリ炭酸塩、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ(アミノ酸)、ポリオルトエステル、ポリアセチル、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリジオキサノン、ポリアルキレンアルキレート、ポリエチレングリコールとポリポリオルトエステルとの共重合体、生分解性ポリウレタン、並びにそれらの混合物及び共重合体からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項44〜54のいずれか記載の方法。 - 前記有機相及び前記水相は、エマルションプロセスによって混合される、
ことを特徴とする請求項44〜55のいずれか記載の方法。 - 前記エマルションプロセスは、水中油及び油中水からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項56記載の方法。 - 請求項44〜57のいずれか記載のによって製造される制御放出組成物。
- 請求項1〜36のいずれか記載の医薬製剤、又は請求項58記載の制御放出組成物の、対象物に投与することによってリポカリン突然変異タンパク質の制御送達のための使用、リポカリン突然変異タンパク質のin vivo半減期を延長するための使用、リポカリン突然変異タンパク質のバイオアベイラビリティを向上させるための使用、又はリポカリン突然変異タンパク質の免疫原性を低下させるための使用。
- 疾患又は障害を治療する方法であって、
請求項1〜36のいずれか記載の医薬製剤、又は請求項58記載の制御放出組成物を需要者に投与することを含む、
ことを特徴とする方法。 - 前記疾患又は障害は、血管新生の増加に関する、
ことを特徴とする請求項60記載の方法。 - 前記疾患又は障害は、癌、ぜんそく、関節炎、炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺高血圧、新生血管ウェット型加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、未熟網膜症、及び網膜静脈閉塞からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項60又は61記載の方法。
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