JP6184982B2 - 点眼用抗体含有徐放性製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条の下、2012年2月2日出願の米国仮特許出願第61/594,099号の優先権を主張し、この出願の内容全体は参照により本明細書に援用される。
(項目1)
単鎖抗体(scFv)およびヘキシル置換ポリ乳酸(hexPLA)を含有する、被験者に対する眼に投与するための徐放性医薬製剤。
(項目2)
前記scFvが少なくとも約1.25%(w/w)の最終濃度で存在する、項目1に記載の製剤。
(項目3)
前記scFvが、少なくとも約2.5%(w/w)の最終濃度で存在する、項目1に記載の製剤。
(項目4)
前記scFvが、少なくとも約5.0%(w/w)の最終濃度で存在する、項目1に記載の製剤。
(項目5)
前記hexPLAが、少なくとも約1500g/molの分子量で存在する、項目1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
(項目6)
前記hexPLAが、少なくとも約2500g/molの分子量で存在する、項目1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
(項目7)
前記hexPLAが、少なくとも約3500g/molの分子量で存在する、項目1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
(項目8)
項目1〜7のいずれか1項に記載の製剤を含有する硝子体内徐放性デポー。
(項目9)
項目1〜7のいずれか1項に記載の徐放性医薬製剤およびシリンジを含有する送達システム。
(項目10)
項目1〜7のいずれか1項に記載の徐放性医薬製剤の有効量を患者に投与することを含む、前記患者における眼疾患の治療のための方法。
(項目11)
前記眼疾患が網膜疾患である、項目10に記載の方法。
(項目12)
徐放性医薬製剤の調製のためのプロセスであって、単鎖抗体およびヘキシル置換ポリ乳酸(hexPLA)の凍結粉砕を含むプロセス。
(項目13)
単鎖抗体およびヘキシル置換ポリ乳酸(hexPLA)を含有し、前記単鎖抗体が37℃にて安定である、安定した単鎖抗体製剤。
本発明の具体的な好ましい実施形態は、特定の好ましい実施形態の下記のより詳細な記述および特許請求の範囲から明白になるであろう。
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCQASEIIHSWLAWYQQKPGKAPKLLIYLASTLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQNVYLASTNGANFGQGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLTDYYYMTWVRQAPGKGLEWVGFIDPDDDPYYATWAKGRFTISRDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDHNSGWGLDIWGQGTLVTVSS。
本発明の製剤は、例えば、標準的なアンプル、バイアル、充填済みのシリンジまたは複数の投与系により使用され得る。特定の実施形態において、本発明の製剤は、眼周囲、結膜、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼球内、網膜下、結膜下、眼球後または毛細管内注射などの眼組織内注射により投与される。好ましい実施形態において、本製剤は、硝子体内投与により患者に投与される。例えば、かかる目的には、本製剤はシリンジを使用して注射されてもよい。したがって1つの態様において、本発明は、単回使用注射シリンジの群から選択される液状製剤を含む送達システムも提供する。
また、本発明は、単鎖抗体とhexPLAとを含有する徐放性製剤を調製するプロセスも提供する。
また、本発明は、医療で使用するための本発明の製剤も提供する。特に、眼疾患などの疾患の治療用薬剤を製造するための製剤の使用が提供される。
本開示は、さらに以下の実施例により解説されるが、それらはさらなる限定であると見なされるべきではない。全ての図面ならびに本出願中に引用される全ての文献、特許および公開特許出願は、その全体が参照により、本明細書中に明示的に援用される。
凍結乾燥したESBA903タンパク質とhexPLAポリマーとを、SPEX6700フリーザーミル(SPEX Industries製、Edison、米国)中で、5分間、液体窒素下で一緒にゆっくりと−80℃に凍結し、粉砕した。この凍結粉砕手順では、固体化合物の粒径を減少させることと、固体化合物をポリマー基質中に均一に分散させることを同時に行い、懸濁製剤を形成する。粉砕後、生成物上での水分凝縮を避けるために、真空下で、製剤を室温までゆっくりと加温した。
レオロジーおよび注射性の特性に対する薬物負荷およびポリマー分子量の影響を研究するために、7種のESBA903−hexPLA製剤(表1)を調製した。タンパク質製剤のレオロジー的挙動は、注射性および懸濁安定性にとって重要である。粘度に影響を及ぼす2つの固有要因、hexPLA分子量および組み込まれた薬物の割合を、製剤温度とは独立して、別個に試験した。
タンパク質の立体構造に対する製剤プロセスの影響をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により解析し、それを用いて、ESBA903モノマーをダイマーおよびその他のオリゴマーから分離し、定量化することができた。したがって、凍結粉砕調製プロセスの直後に、2500g/molと5000g/molのhexPLA中にタンパク質を5.0%含有する2つの製剤からタンパク質を抽出し、その抽出物を元の凍結乾燥生成物の純粋な単鎖抗体フラグメントと比較した。
hexPLA基質中のESBA903の貯蔵安定性を、2500g/molおよび5000g/molのhexPLA中に5.0%のESBA903を含有する懸濁製剤を使用して評価した。50mgをエッペンドルフ型カップに充填し、光防護下で、それぞれ4℃と37℃で貯蔵した。4週間後と10週間後に、上述したように、クエン酸緩衝液とボルテックス混合することにより、タンパク質を10mgの試料製剤から抽出した。全体のピーク領域と相対したESBA903モノマーピーク領域の比率に関して、上澄みをSEC−HPLCにより解析した。
体温でのESBA903の安定性を研究するために、製剤を37℃で貯蔵し、4週間後と10週間後に、SEC−HPLCにより解析した(表2)。
0.12mg/mLのESBA903を含有するクエン酸緩衝液中試料を10週間、37℃にて貯蔵した。同一の貯蔵条件下での別のアプローチでは、2.2mg/mLの2−ヒドロキシオクタン酸を、最終的な分解生成物として添加しタンパク質の安定性に対する分解ポリマーの影響を研究した。全ての実験は繰り返し実施した。ESBA903モノマーの量を2週間後と10週間後に、SE−HPLCにより測定した。
放出系の適性をまず確認するために、水性の放出環境において製剤およびタンパク質の挙動を試験した。後で、眼科の徐放性投与のための良好な製剤の候補を明らかにするために、薬物負荷、ポリマー分子量および投与した製剤の量の放出特性への影響を網羅するインビトロ試験を実施した。
徐放プロファイルの次に、放出された単鎖抗体フラグメントの安定性および活性を測定し、放出されたタンパク質の品質を評価した。したがって、放出実験からの試料を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)を使用して解析し、放出されたタンパク質モノマーの完全性を制御し、表面プラズモン共鳴解析を使用してその活性を研究した。第14週での最終時点のインビトロ放出試料を、新たに調製したESBA903基準と比較した。製造社により提供された緩衝液および試薬を使用して、タンパク質種をNuPAGE Novex 12%のBis−Trisゲル(Life Technologies Corporation製、Grand Island、米国)上で分離した。次に、タンパク質の帯域をクーマシーブルーで染色した。
Claims (11)
- 単鎖抗体(scFv)およびヘキシル置換ポリ乳酸(hexPLA)を含有する、被験者に対して眼に投与するための徐放性医薬製剤であって、前記hexPLAが、少なくとも約2500g/molの分子量で存在する、製剤。
- 前記scFvが少なくとも約1.25%(w/w)の最終濃度で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記scFvが、少なくとも約2.5%(w/w)の最終濃度で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記scFvが、少なくとも約5.0%(w/w)の最終濃度で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記hexPLAが、少なくとも約3500g/molの分子量で存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤を含有する硝子体内徐放性デポー。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の徐放性医薬製剤およびシリンジを含有する送達システム。
- 患者における眼疾患を治療するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の徐放性医薬製剤。
- 前記眼疾患が網膜疾患である、請求項8に記載の製剤。
- 徐放性医薬製剤の調製のためのプロセスであって、単鎖抗体およびヘキシル置換ポリ乳酸(hexPLA)の凍結粉砕を含み、前記hexPLAが、少なくとも約2500g/molの分子量で前記製剤中に存在する、プロセス。
- 単鎖抗体およびヘキシル置換ポリ乳酸(hexPLA)を含有し、前記単鎖抗体が37℃にて安定である、安定した単鎖抗体製剤であって、前記hexPLAが、少なくとも約2500g/molの分子量で存在する、製剤。
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