BRPI1106938A2 - composição farmacêutica de liberação controlada contendo naltrexona e topiramato - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica de liberação controlada contendo naltrexona e topiramato. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças relacionadas com a dependência química contendo de 250 a 500 mg de naltrexona, preferencialmente 300 a 400 mg de naltrexona, e mais preferencialmente ainda 380 mg de naltrexona, e contendo dosagem equivalente à dose diária oral de 100 mg de topiramato, preferencialmente 25 a 125 mg da dose diária oral de topiramato, e mais preferencialmente ainda o equivalente a 100 mg da dose diária oral de topiramato, ou, de outra forma, 700 a 3500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de 1540mg de topiramato onde os ingredientes farmacêuticos ativos (api's) são formulados como depot em uma base polimérica de plga (ácido poliláctico glicólico), cuja proporção deve ser de 75:25 (75% de ácido láctico e 25% de ácido glicólico).

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA CONTENDO

NALTREXONA E TOPIRAMATO

CAMPO DE APLICAÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças relacionadas com a dependência química.

ESTADO DA ARTE O documento US3332950 descreve moléculas derivativas da morfina e composições contendo estas com propriedades narcótico antagonistas e com atividades analgésicas sem os mesmos efeitos colaterais da morfina e descreve também os métodos de obtenção destas moléculas, porém, este documento sô reivindica os compostos.

Os documentos US5916598, US6194006, US6264987, US6379704, US6403114, US6495166, US6534092 descrevem um método para o preparo de micropartículas envolvendo o uso de um polímero, solventes e um princípio ativo. No documento US6264987 ê reivindicado o uso dos princípios ativos naltrexona e oxibutinina.

Os documentos US6331317, US6395304, US6537586, US6713090, US693 9033 descrevem um método de preparo de micropartículas e o equipamento utilizado neste processo.

Os documentos US6379703, US6596316 descrevem um método para o preparo de micropartículas com característica de liberação controlada envolvendo o uso de um polímero, solventes e um princípio ativo.

Os documentos US6495164, US6667061, US7799345 descrevem uma composição injetável contendo micropartículas e o método de preparo desta composição. O documento US7919499 descreve e reivindica um método de tratamento pela administração de uma composição de longa ação contendo naltrexona.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção descreve uma nova composição para o tratamento de dependência química, composição esta contendo de 250 a 50 0 mg de naltrexona, preferencialmente 300 a 400 mg de naltrexona, e mais preferencialmente ainda 380 mg de naltrexona, e contendo dosagem equivalente à dose diária oral de 100 mg de topiramato, preferencialmente 25 a 12 5 mg da dose diária oral de topiramato, e mais preferencialmente ainda o equivalente a 100 mg da dose diária oral de topiramato, ou, de outra forma, 700 a 3500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de 154Omg de topiramato onde os ingredientes farmacêuticos ativos (API's) são formulados como DEPOT em uma base polimérica de PLGA (ácido poli-láctico glicólico), cuja proporção deve ser de 75:25 (75% de ácido láctico e 25% de ácido glicólico).

OBJETIVOS DA PRESENTE INVENÇÃO

Se propõe obter uma formulação injetável DEPOT de dois ativos associados intimamente, naltrexona e topiramato, que se liberarão de forma simultânea sem interferir entre si quanto a sua ação farmacolõgica. A liberação durará 28 dias e será utilizada no tratamento de dependência química.

VANTAGENS DA PRESENTE INVENÇÃO EM RELAÇÃO AO ESTADO DA ARTE

As vantagens a destacar são: Não existe medicamento injetável de uma única aplicação que dure 28 dias e permita administrar os ativos acima mencionados simultaneamente e sem interferências. - Se garante o início e o término do tratamento médico já que somente requer a injeção inicial que libera sustentavelmente os ativos nas quantidades requeridas. Ou seja, é possível melhor controle do paciente e maior adesão ao tratamento.

Cada ativo não tem alterada sua ação farmacocinética nem farmacodinâmica individual pela presença do outro. - A presente invenção gerará uma alternativa única para dosificar os ativos supramencionados e substituir assim os tratamentos de dose diária oral, com uma duração sustentável em tempo de 28 dias.

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS FISICO-QUÍMICAS DA COMPOSIÇÃO

Trata-se de microesferas liofilizadas de PLGA que contém em seu interior cada ativo mencionado na proporção correspondente e possuem um tamanho definido.

Esta preparação se resuspenderã num meio de base aquosa determinado imediatamente antes de sua aplicação no paciente. A erosão por biodegradação do polímero constituinte das microesferas permite alcançar uma dose no sangue equivalente à obtida em doses orais diárias de 50 mg de naltrexona e 100 mg de topiramato.

MÉTODO DE PREPARO DA COMPOSIÇÃO A composição se obtém por meio de uma dupla emulsão W/O/W (água/óleo/água) . Primeiro se obtém uma emulsão W/O (água/óleo) , onde se dissolve o API (Princípio ativo) em base aquosa e o PLGA em base orgânica volátil (como cloreto de metileno, clorofórmio, acetato de etila, ou outro solvente).

Esta primeira emulsão está constituída por uma proporção de 250 a 500mg, preferencialmente de 3 00 a 400mg, mais preferencialmente de 380mg de naltrexona (seu equivalente como cloridrato) ; 70 0 a 3 500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de 1540mg de topiramato e 4,5g de PLGA.

Prepara-se esta primeira emulsão com agitação vigorosa mecânica.

Esta emulsão é formada com agitação intensa numa solução aquosa contendo PVA (tampão de ácido fosfórico), sais dissolvidos e aditivos para obter a emulsão final w/o/w.

Esta emulsão composta por microgotas se submete a evaporação dos solventes orgânicos obtendo-se uma dispersão de microesferas em meio aquoso.

Estas microesferas são lavadas com água para injetáveis e carregadas nos frascos (vials) para sua liofilização.

Ou seja, deve-se seguir as seguintes etapas: a. Em uma solução aquosa de tampão fosfato de pH 7,4 mecanicamente agita-se de forma vigorosa, 250 a 500mg, preferencialmente de 300 a 400mg, mais preferencialmente de 380mg de naltrexona (seu equivalente como cloridrato); e 700 a 3500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de 1540mg de topiramato suspendendo até alcançar uma proporção de 2% e 10% respectivamente; b. Adiciona-se a esta suspensão uma solução de 4,5g de PLGA (75:25) dissolvido em solvente orgânico, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetato de etila, ou outro, numa proporção de 10%, e se emulsiona mecanicamente com agitação vigorosa; c. Agitar a emulsão durante 30 minutos a 2 horas sob fluxo laminar, chegando-se a uma emulsão contendo 250 a 500mg, preferencialmente de 300 a 400mg, mais preferencialmente de 380mg de naltrexona (seu equivalente como cloridrato); 700 a 3500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de 1540mg de topiramato e 4,5g de PLGA; d. Adicionar a emulsão aquosa-orgânica obtida acima sob agitação mecânica sobre uma solução aquosa, numa proporção de 1 para 3, contendo PVA a 5% (85% hidrolisado) , tampão fosfato (pH 7,4), manitol e aditivos emulsionantes para obter a emulsão final água/óleo/água; e. Submeter a emulsão composta por microgotas â evaporação dos solventes orgânicos sob fluxo laminar, depressão mecânica e ventilação forçada, obtendo-se uma dispersão de microesferas sólidas de PLGA em meio aquoso; f. Filtrar e lavar as microesferas com água qualidade WFI (water for injetables) contendo manitol numa proporção de 1% a 5%. g. Ressuspender em água qualidade WFI numa proporção de 1% a 5%; h. Tamisar a suspensão acima suavemente por uma malha de tamanho de 100 a 200 microns; i. Recolher as microesferas que atravessam a malha, filtrá-las e lavã-las finalmente com água qualidade WFI contendo manitol numa proporção de 1% a 5%. j . Envasar as microesferas em frascos ampolas tipo vials ou flaconetes; e k. Congelar e liofilizar as microesferas até se obter tacos ou tarugos chegando a uma dose de 250 a 5 00mg, preferencialmente de 300 a 400mg, mais preferencialmente de 380mg de naltrexona (seu equivalente como cloridrato); e 700 a 3500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de 1540mg de topiramato em cada frasco ampola.

EXEMPLO DE PREPARO DA COMPOSIÇÃO

Suspedem-se 0,380g de naltrexona (seu equivalente como cloridrato) e l,540g de topiramato em solução aquosa de tampão fosfato de pH 7,4 até uma proporção de 2% e 10% respectivamente.

Agrega-se à solução aquosa anterior 4,5g de PLGA (75:25) dissolvido em solvente orgânico em uma proporção de 10% e se emulsiona mecanicamente com agitação vigorosa. A emulsão anteriormente obtida torna-se, com agitação mecânica, numa solução aquosa de PVA a 5% numa proporção de 1 a 3.

Agita-se a dupla emulsão mecanicamente enquanto é evaporado o solvente orgânico suavemente.

Obtém-se microesferas de PLGA contendo os ativos na proporção requerida. São filtrados e lavados com água. A suspensão de microesferas de PLGA é congelada e liofilizada até obter o produto como um taco (tarugo).

MECANISMO DE AÇÃO E ALVOS (TARGETS) DA PRESENTE INVENÇÃO 1. Topiramato O topiramato é um derivado sulfamato substituído do monossacarideo natural D-frutose com conhecida atividade antiepiléptica.

Seu mecanismo de ação envolve três processos principais: bloqueio dos canais de sõdio com consequente redução das descargas epileptiformes e do número de potenciais gerados; aumento da atividade do ácido γ-aminobutlrico (GABA), interagindo diretamente com o receptor GABA e potencializando o fluxo de cloro; antagonismo do receptor de glutamato do tipo cainato diminuindo a excitabilidade neuronal.

Este último mecanismo é exclusivo do topiramato. O bloqueio dos canais de sódio tem sido observado também com a fenitolna e a carbamazepina. Já o efeito sobre o fluxo de cloro não é bloqueado por antagonistas dos benzodiazepínicos.

Exerce, ainda, propriedades inibitórias da anidrase carbônica, mas que não tem relevância na atividade anticonvulsivante (Korolkovas, A., & Carneiro de França, F. F. (2004). Dicionário Terapêutico Guanabara. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan).

Estudos têm demonstrado a eficácia do topiramato em pacientes dependentes de álcool. Esta eficácia está relacionada à atividade antagonista do receptor AMPA de glutamato, que reduz a característica de reforço positivo relacionada ao consumo de álcool. Estudo clínicos duplo-cego e controlado com placebo realizado por Jonhson et al. (2003) demonstrou a eficácia do topiramato em pacientes dependentes de álcool, com relação às taxas de abstinência, redução da fissura e diminuição dos níveis plasmãticos de gama-glutamil transpeptidase (GGT) (Castro, L. A., & Baltieri, D. A. (2004). Tratamento farmacológico da dependência do álcool. Revista Brasileira de Psiquiatria, 26, 43-46) . 2 . Naltrexona A naltrexona é um congênere sintético da oximorfona, cuja estrutura difere pela substituição do grupo metila no átomo de nitrogênio por um grupo ciclopropilmetila. (Bula Revia. (s.d.). Acesso em 30 de Agosto de 2011, disponível em http://www.2cristalia.com.br/ler_bula.php?id_medicamento=94B ) . A naltrexona é um fármaco bloqueador de receptores opiõides, que atenua ou bloqueia completamente, de forma reversível, os efeitos subjetivos dos opióides administrados por via intravenosa. Este bloqueio ocorre devido à ligação competitiva da naltrexona aos receptores opióides. É indicada como parte do tratamento do alcoolismo e como antagonista no tratamento da dependência de opióides administrados exogenamente.

Os mecanismos neurobiológicos responsáveis pela redução de consumo de álcool observada em pacientes dependentes de álcool tratados com naltrexona não são totalmente conhecidos.

Entretanto, dados pré-clínicos sugerem o envolvimento do sistema opióide endógeno. O mecanismo de ação da naltrexona no alcoolismo não é conhecido, entretanto, estudos pré-clínicos sugerem o envolvimento do sistema endógeno opióide.

Antagonistas opióides têm demonstrado redução de consumo de álcool por animais e a naltrexona tem demonstrado a redução de consumo de álcool em estudos clínicos. (Bula Revi a. (s.d.) . Acesso em 30 de Agosto de 2011, disponível em http://www.2cristalia.com.br/ler_bula.php? id_medicamento=94B ) TESTES E RESULTADOS DO USO DA PRESENTE INVENÇÃO

Para o produto realizam-se alguns testes em laboratório antes dos testes clínicos, a fim de prever o seu comportamento "in vivo". A presente invenção foi checada em estudos in-vitro para analisar e ajustar sua formulação até alcançar o perfil farmacocinético buscado de 28 dias de liberação sustentada, para isto utilizou-se um equipamento dissolutor tipo aparato IV da Farmacopeia Americana (USP).

Com este equipamento é possível acompanhar a liberação da droga durante 28 dias e confirmar a concentração liberada a cada 24 horas, ou seja, confirma-se a dose diária do medicamento.

Para este teste utilizou-se como meio de dissolução tampão fosfato de pH 7,4.

As microesferas de uma dose de naltrexona+ topiramato se submeteram â degradação in-vitro simulando as condições de aplicação em pacientes.

Agitou-se a suspensão de microesferas mecanicamente de forma suave enquanto se mantinham imersas em sobrenadante de pH regulado.

Nas amostras de sobrenadante, livres de microesferas, analisou-se por HPLC em intervalos de tempo definidos para quantificar o conteúdo de cada um dos ativos no sobrenadante.

Os dados foram computados em um grafico a fim de obter a curva de liberação dos ativos durante os 28 dias. A formulação com o perfil mais adequado de liberação sustentada durante os 28 dias que tardou o ensaio foi determinada como a formulação dos ativos naltrexona+topiramato.

MÉTODO DE TRATAMENTO DA PRESENTE INVENÇÃO A preparação de microesferas liofilizadas é acompanhada de uma ampola com solução para injetável. O produto é administrado na forma injetável intramuscularmente em única dose, a cada 28 dias. Ou seja, a presente invenção é disponibilizada em um Kit para o tratamento de dependência química contendo uma ampola com a composição liofilizada à base de naltrexona e topiramato, uma ampola com solução para injetável, e uma seringa de aplicação intra-muscular.

No momento da aplicação deve-se proceder a ressuspensão das microesferas de PLGA contendo ambos ativos, natrexona+topiramato, para isto se usa a solução que acompanha o produto.

No dia "um" do tratamento, o depósito de ambos ativos nas microesferas de PLGA (formulação Depot) irá se biodegradar no corpo do paciente contínua e constantemente (sustained release) durante 28 dias.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção trata-se de uma nova associação de dois ativos farmacêuticos naltrexona e topiramato na forma de microesferas de PLGA, denominada DEPOT, medicamento com liberação controlada e diferenciada durando 28 dias no organismo do paciente. A Composição farmacêutica injetável intramuscular de aplicação única de liberação controlada da presente invenção contém naltrexona e topiramato. A quantidade de naltrexona na composição é de 250 a 5 0 0mg, preferencialmente de 3 00 a 4 0 0mg, mais preferencialmente de 380mg. A quantidade de topiramato na composição é de 700 a 3500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de 1540mg. A base polimérica PLGA das microesferas tem sua constituição na proporção de 75% de ácido lãctico e 25% de ácido glicólico.

As microesferas da composição de naltrexona e topiramato possuem tamanho entre 100 a 200 microns. O medicamento objetiva o tratamento de dependentes químicos. A composição é obtida através de uma dupla emulsão ãgua/óleo/ãgua, sendo primeiro obtendo uma emulsão ãgua/óleo onde é dissolvido cada princípio ativo na base aquosa sob controle de pH e o PLGA em base orgânica volátil (como cloreto de metileno, clorofórmio, acetato de etila, ou outro solvente).

Esta primeira emulsão está constituída por uma proporção de 0,380g de naltrexona (o equivalente na forma do sal cloridrato), l,540g de topiramato e 4,5g de PLGA.

Se prepara esta primeira emulsão usando agitação vigorosa mecânica, suspendendo 0,380g de naltrexona (o equivalente como cloridrato) e l,540g de topiramato em solução aquosa de tampão fosfato de pH 7,4 até alcançar uma proporção de 2% e 10% respectivamente, adicionando esta suspensão a uma solução de 4,5g de PLGA (75:25) dissolvido em solvente orgânico numa proporção de 10%, e se emulsiona mecanicamente com agitação violenta.

Esta emulsão é agitada durante 3 0 minutos a 2 horas sob fluxo laminar. A emulsão aquosa-orgânica obtida anteriormente é adicionada sob agitação mecânica sobre uma solução aquosa, numa proporção de 1 para 3, contendo PVA a 5% (85% hidrolisado), tampão fosfato (pH 7,4), manitol e aditivos emulsionantes para obter a emulsão final ãgua/õleo/ãgua.

Esta emulsão composta por microgotas se submete a evaporação dos solventes orgânicos sob fluxo laminar e por depressão mecânica e ventilação forçada, para obter uma dispersão de microesferas sólidas de PLGA em meio aquoso.

Estas microesferas são filtradas e lavadas com água qualidade WFI contendo manitol numa proporção de 1% a 5%. Se ressuspendem em água qualidade WFI numa proporção de 1% a 5% e se tamisa suavemente por uma malha de tamanho de 100 a 200 microns.

As microesferas que atravessam a malha são recolhidas, filtradas e lavadas finalmente com água qualidade WFI contendo manitol numa proporção de 1% a 5%.

As microesferas são envasadas em frascos ampolas para sua liofilização, contendo em cada frasco ampola a dose de 250 a 500mg, preferencialmente de 300 a 400mg, mais preferencialmente de 380mg de naltrexona (seu equivalente como cloridrato); 700 a 3500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de 1540mg de topiramato.

REIVINDICAÇÕES

Claims (14)

1. Composição farmacêutica injetável intramuscular de aplicação única de liberação controlada caracterizada por conter naltrexona e topiramato.

2 . Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a quantidade de naltrexona ser de 250 a 500mg.

3 . Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a quantidade de naltrexona ser de 300 a 400mg.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a quantidade de naltrexona ser de 380mg.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a quantidade de topiramato ser de 700 a 3500mg.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a quantidade de topiramato ser de 1000 a 2000mg.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a quantidade de topiramato ser de 154Omg.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por os ativos naltrexona e topiramato estarem associados em forma de microesferas de PLGA.

9. Composição de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizada por a base polimérica PLGA ser na proporção de 75% de ácido láctico e 25% de ácido glicólico.

10. Composição de acordo com a reivindicação 3 caracterizada por as microesferas possuírem tamanho de 100 a 200 microns.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por ser liberada de forma controlada por 28 dias.

12. Processo de preparo da composição farmacêutica injetável intramuscular de aplicação única de liberação controlada caracterizada por seguir as seguintes etapas: a. Em uma solução aquosa de tampão fosfato de pH 7,4 mecanicamente agita-se de forma vigorosa, 250 a 500mg, preferencialmente de 300 a 400mg, mais preferencialmente de 380mg de naltrexona (seu equivalente como cloridrato); e 700 a 3500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de 1540mg de topiramato suspendendo até alcançar uma proporção de 2% e 10% respectivamente; b. Adiciona-se a esta suspensão uma solução de 4,5g de PLGA (75:25) dissolvido em solvente orgânico, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetato de etila, ou outro, numa proporção de 10%, e se emulsiona mecanicamente com agitação vigorosa; c. Agitar a emulsão durante 30 minutos a 2 horas sob fluxo laminar chegando-se a uma emulsão contendo 250 a 500mg, preferencialmente de 300 a 400mg, mais preferencialmente de 380mg de naltrexona (seu equivalente como cloridrato); 700 a 3500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de I540mg de topiramato e 4,5g de PLGA; d. Adicionar a emulsão aquosa-orgânica obtida acima sob agitação mecânica sobre uma solução aquosa, numa proporção de 1 para 3, contendo PVA a 5% (8 5% hidrolisado), tampão fosfato (pH 7,4), manitol e aditivos emulsionantes para obter a emulsão final água/óleo/água; e. Submeter a emulsão composta por microgotas à evaporação dos solventes orgânicos sob fluxo laminar, depressão mecânica e ventilação forçada, obtendo-se uma dispersão de microesferas sólidas de PLGA em meio aquoso; f. Filtrar e lavar as microesferas com água qualidade WFI contendo manitol numa proporção de 1% a 5%. g. Ressuspender em água qualidade WFI numa proporção de 1% a 5 %; h. Tamisar a suspensão acima suavemente por uma malha de tamanho de 100 a 200 microns; i. Recolher as microesferas que atravessam a malha, filtrá-las e lavá-las finalmente com água qualidade WFI contendo manitol numa proporção de 1% a 5%. j . Envasar as microesferas em frascos ampolas; e k. Congelar e liofilizar as microesferas até se obter tacos ou tarugos chegando a uma dose de 2 50 a 500mg, preferencialmente de 300 a 400mg, mais preferencialmente de 380mg de naltrexona (seu equivalente como cloridrato); e 700 a 3500mg, preferencialmente de 1000 a 2000mg, mais preferencialmente de 154Omg de topiramato em cada frasco ampola.

13. Kit para o tratamento de dependência química caracterizado por conter uma ampola contendo a composição das reivindicações de 1 a 11, uma ampola com solução para injetável, e uma seringa de aplicação infra-muscular.

14. Método de tratamento de dependência química caracterizado por ministrar o kit da reivindicação 13 ao paciente a cada 28 dias.