CN112245434A - 一种纳曲酮和利培酮复方缓释组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制剂的制备方法，具体涉及一种纳曲酮和利培酮复方缓释组合物及其制备方法和应用。本发明提供的纳曲酮和利培酮复方缓释组合物及其制剂，可在体外缓释达12周以上，释放符合近似零级模式，释放速率稳定；本发明采用合适的制备方法以及参数控制，使纳曲酮缓释微球和利培酮缓释微球在体内的释放率达到同步，更便于把控给药周期；进一步地，本发明提供的产品在甲基苯丙胺成瘾性试验中取得了较好的效果，可以用于制备治疗甲基苯丙胺成瘾的产品中。

Description

一种纳曲酮和利培酮复方缓释组合物
技术领域
本发明涉及制剂的制备方法，具体涉及一种纳曲酮和利培酮复方缓释组合物及其制备方法和应用。
背景技术
纳曲酮(Naltrxone)是阿片受体纯拮抗剂，对μ-，δ-，κ-阿片受体均有阻断作用。能阻断再吸毒品时的效应，从而减弱正性强化作用和负性强化作用，在防复吸中起到良好的辅助作用。其化学结构如下：
Figure BDA0002767306440000011
利培酮(Risperidone)是对阳性及阴性症状及其伴发的情感症状(如焦虑、抑郁等)有较好的疗效。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。其化学结构如下：
Figure BDA0002767306440000012
溶液剂、混悬剂和乳剂等传统的注射剂型在肌肉或皮下注射后快速从体内去除，因此治疗慢性疾病时需要频繁注射给药。为了解决上述问题而提出了长效微粒(Sustainedrelease microparticle)，具体是指将药物封包裹到由高分子化合物内构成的微囊(Microcapsules)剂型或药物分散或被吸附在高分子化合物中而形成的微球((Microcsphere))分散体系。微球通常具有μm单位的大小，所以能注射给药到人体或动物的肌肉或皮下。微球剂型可以制作成各种不同的药物释放速度，进而控制药物传递时间。因此，只要一次给药就能长时间维持药物有效治疗浓度，最大限度降低治疗所需的药物的总给药量，提高患者对药物治疗的顺应度。
上市药物
Figure BDA0002767306440000013
有效成分为纳曲酮，该制剂己被证实在改善阿片类复吸控制及戒酒精成瘾方面具有良好效果，但是在新型毒品成瘾治疗中无法取得较好的效果，特别是甲基苯丙胺类毒品成瘾治疗直接中效果不理想。
目前并未见纳曲酮和利培酮复方组合物在成瘾治疗中的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种能有效延长纳曲酮和利培酮复方在体内作用时间的纳曲酮缓释微球制剂，降低纳曲酮和利培酮的给药频率。
本发明的一个目的在于提供一种纳曲酮和利培酮复方缓释组合物，按重量份数计，包括以下成分：
纳曲酮缓释微球5-10份、
利培酮缓释微球1-2份、
进一步地，所述利培酮缓释微球通过W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备。
进一步地，所述纳曲酮缓释微球通过O/W乳化-溶剂挥发法制备。
进一步地，所述利培酮缓释微球的制备方法包括以下步骤：
使用W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备
S1：将添加剂溶于纯化水中，组成内水相；
S2：将利培酮和脂溶性高分子化合物溶解在有机溶剂中，组成油相；
S3：将内水相加入至油相，超声乳化形成初乳；
S4：将初乳滴加至水溶性高分子化合物的水溶液中，搅拌匀化，将有机溶剂挥发，洗涤，收集，干燥，即得所述利培酮缓释微球。
进一步地，所述添加剂选自氯化钠、甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的至少一种。
进一步地，所述脂溶性高分子选自聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚碳酸酯、聚乙醇酸(PGA)、聚腈基丙烯酸醋和聚醚酯中的至少一种。
进一步地，所述水溶性高分子选自聚乙烯醇。
进一步地，所述聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA)中聚乳酸和羟基乙酸的比例为1-9:1。
进一步地，所述的水溶性高分子或脂溶性高分子的重均分子量(Mw)为6,000-220,000Da，优选为50000-100000Da。
进一步地，所述有机溶剂选自二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
进一步地，所述S1中，所述添加剂和纯化水的用量比例为50-300mg/mL，优选为75-150mg/mL。
进一步地，所述S2中，利培酮浓度为100-300mg/mL，优选为100-150mg/mL；所述脂溶性高分子浓度为100-300mg/mL，优选为100-150mg/mL。
进一步地，所述S4中，所述初乳和水溶性高分子化合物的水溶液的用量比例为1-3:80，优选为2-3:80。
进一步地，所述S4中，所述水溶性高分子水溶液中，水溶性高分子的含量为0.1wt％-2wt％。
进一步地，所述S4中，所述水溶性高分子的含量为0.5wt％-0.6wt％。
进一步地，所述水溶液为含有0-5wt％氯化钠或者0-10wt％蔗糖。
进一步地，所述搅拌速度为500-5000转/分，优选为700-1,000转/分，所述挥发是在30-40℃，搅拌速度为200-3,000转/分，优选为500-1,000转/分，搅拌挥发24小时。
进一步地，所述纳曲酮缓释微球的制备方法包括以下步骤：
使用O/W复乳化-溶剂挥发法制备
S1’：将纳曲酮和脂溶性高分子化合物溶解在有机溶剂中，组成油相；
S2’：将油相滴加至水溶性高分子化合物的水溶液中，搅拌匀化，将有机溶剂挥发，洗涤，收集，干燥，即得所述纳曲酮缓释微球。
进一步地，所述脂溶性高分子选自聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚碳酸酯、聚乙醇酸(PGA)、聚腈基丙烯酸醋和聚醚酯中的至少一种。
进一步地，所述水溶性高分子选自聚乙烯醇。
进一步地，所述有机溶剂选自二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
进一步地，所述聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA)中乳酸和羟基乙酸的比例为1-9:1。
进一步地，所述的水溶性高分子或脂溶性高分子的重均分子量(Mw)为6,000-220,000Da，优选为50000-100000Da。
进一步地，所述S1’中，纳曲酮浓度为50-300mg/mL，优选为100-150mg/mL；所述脂溶性高分子浓度为100-300mg/mL，优选为100-150mg/mL。
进一步地，所述S2’中，所述油相和水溶性高分子化合物的水溶液的用量比例为1-3:80，优选为2-3:80。
进一步地，所述S2’中，所述水溶性高分子水溶液中，水溶性高分子的含量为0.1wt％-2wt％，优选为0.5wt％-1wt％。
进一步地，所述水溶液为含有0-10wt％氯化钠或者0-20wt％蔗糖，优选为8-10wt％蔗糖。
进一步地，所述搅拌速度为500-5000转/分，优选为700-1,000转/分，所述挥发是在30-40℃，搅拌速度为200-3,000转/分，优选为5,00-1000转/分，搅拌挥发24小时。
本发明的另一目的在于提供一种包含所述组合物的制剂，所述制剂由所述组合物和润滑剂经均匀混合、压片、包衣制得。
进一步地，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠，硬脂酸镁和硬脂酸中的至少一种。
进一步地，所述润滑剂的用量为所述组合物重量的0.05-0.1％。
本发明的在一个目的在于提供一种所述组合物和所述制剂的应用，所述应用为在治疗或缓解苯丙胺类、氯胺酮类、可卡因类、大麻类毒品成瘾的产品中的应用。
本发明的优势在于
阿片类药物或毒品成瘾患者除成瘾症状外，常伴随精神类疾病症状，因此在治疗阿片类药物或毒品成瘾患者时，同时对其精神的稳定进行辅助干预同样重要，本发明将纳曲酮和利培酮组成复方同时使用，进一步加强阿片类药物或毒品成瘾患者的治疗效果。
1.本发明中的缓释制剂由利培酮微球由纳曲酮、生物可降解的药用高分子材料和添加剂组成。
2.本发明的制备方法提高了纳曲酮和利培酮在制备工艺和释放过程中的稳定性，方法简便，易于操作，重现性好。
3.本发明所制备的缓释微球可在体外缓释达12周以上，释放符合近似零级模式，释放速率稳定。
4.本发明采用合适的制备方法以及参数控制，使纳曲酮缓释微球和利培酮缓释微球的释放率达到同步，更便于把控给药周期，防止出现两种药物释放不同步导致的给药周期无法确定的情况。
5.针对目前市场，没有防苯丙胺类毒品的复吸产品，本发明提供的制剂由于其自身的长效释药特点，能够更好的帮助病人避免由于频繁用药出现的空窗期复吸。
附图说明
图1：本发明实施例3制备的纳曲酮缓释微球的扫描电镜图片；
图2：本发明实施例3制备的利培酮缓释微球的扫描电镜图片；
图3：本发明实施例1所制备的纳曲酮和利培酮复方缓释制剂的体外累积释放曲线，纵坐标：累积释放释放百分率(％)，横坐标：时间(天)；
图4：本发明实施例2所制备的纳曲酮和利培酮复方缓释制剂的体外累积释放曲线，纵坐标：累积释放释放百分率(％)，横坐标：时间(天)；
图5：本发明实施例3所制备的纳曲酮和利培酮复方缓释制剂的体外累积释放曲线，纵坐标：累积释放释放百分率(％)，横坐标：时间(天)；
图6：本发明对比实施例1所制备的纳曲酮和利培酮复方缓释制剂的体外累积释放曲线，纵坐标：累积释放释放百分率(％)，横坐标：时间(天)；
图7：本发明对比实施例2所制备的纳曲酮和利培酮复方缓释制剂的体外累积释放曲线，纵坐标：累积释放释放百分率(％)，横坐标：时间(天)；
图8：本发明实施例1所制备的纳曲酮和利培酮复方缓释制剂的体内药时曲线，纵坐标：血药浓度百分率(％)，横坐标：时间(天)；
图9：是本发明实施例动物模型的敏化数据对比，纵坐标：路程(cm)，横坐标：时间(天)。
具体实施方式
实施例1
1、利培酮微球制备：
使用W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将0.6g氯化钠溶解于3ml的纯化水中，组成内水相。
(2)取3.5g利培酮与3.5gPLA(Mw8,0000Da)溶于二氯甲烷中，利培酮浓度为150mg/mL，PLA浓度为150mg/mL，组成油相；
(3)将内水相加入至油相，超声乳化形成初乳；
(4)将初乳滴按1:40滴加到水溶液(含0.5％聚乙烯醇和5％氯化钠)中，搅拌充分匀化，搅拌速度为1,000转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为800转/分，即得缓释微球，洗涤，收集，干燥即得。
2、纳曲酮微球制备：
使用O/W复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将3.5g纳曲酮和3.5gPLA(Mw8,0000Da)溶于二氯甲烷中，纳曲酮浓度为150mg/ml，PLA浓度为150mg/ml，组成油相；
(2)将油相滴按1:40滴加到水溶液(含0.5％聚乙烯醇和10％蔗糖)中，搅拌充分匀化，搅拌速度为1,000转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为800转/分，即得缓释微球，收集，干燥即得。
3、混合压片：
将所指的10份纳曲酮微球和1份利培酮微球与0.05％的硬脂酸镁混合，然后压片。
4、喷雾包衣，即得纳曲酮和利培酮复方缓释制剂。
本实施例体外累积释放曲线见图3，可以看出，体外累积释放超过90天，且纳曲酮和利培酮同步释放。
实施例2
1、利培酮微球制备：
使用W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将0.3g磷酸二氢钠溶解于2mL的水中，组成内水相。
(2)取4.0g利培酮与6.0gPLGA(乳酸：羟基乙酸＝90:10,Mw50,000Da)溶于二氯甲烷中，利培酮浓度为100mg/mL，PLGA浓度为150mg/mL，组成油相；
(3)将内水相加入至油相，超声乳化形成初乳；
(4)将初乳按3:80滴加到水溶液(含0.6％聚乙烯醇和5％氯化钠)中，搅拌充分匀化，搅拌速度为700转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为1,000转/分，即得缓释微球，洗涤，收集，干燥即得。
2、纳曲酮微球制备：
使用O/W复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将4.5g纳曲酮和6gPLGA(乳酸：羟基乙酸＝90:10,Mw50,000Da)溶于二氯甲烷中，纳曲酮浓度为150mg/ml，PLGA浓度为200mg/ml，组成油相；
(2)将油相按3:80滴加到水溶液(含1.0％聚乙烯醇和8％蔗糖)中，搅拌充分匀化，搅拌速度为700转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为1000转/分，即得缓释微球，收集，干燥即得。
3、混合压片：
将所指的5份纳曲酮微球和1份利培酮微球与0.1％的硬脂富马酸钠混合，然后压片。
4、喷雾包衣，即得纳曲酮和利培酮复方缓释制剂。
本实施例体外累积释放曲线见图4，可以看出，体外累积释放超过90天，且纳曲酮和利培酮同步释放。
实施例3
1、利培酮微球制备：
使用W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将0.5g磷酸氢二钠溶解于5mL的水中，组成内水相。
(2)取5.0g利培酮与6.0gPLGA(乳酸：羟基乙酸＝50:50,Mw100,000Da)溶于乙酸乙酯中，利培酮浓度为100mg/mL，PLGA浓度为120mg/mL，组成油相；
(3)将内水相加入至油相，超声乳化形成初乳；
(4)将初乳按1:40滴加到水溶液(含0.5％聚乙烯醇和15％蔗糖)中，搅拌充分匀化，搅拌速度为800转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为700转/分，即得缓释微球，洗涤，收集，干燥即得。
2、纳曲酮微球制备：
使用O/W复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将5g纳曲酮和5gPLGA(50:50,Mw100,000Da)溶于二氯甲烷中，纳曲酮浓度为100mg/ml，PLGA浓度为100mg/ml，组成油相；
(2)将油相按1:40滴加到水溶液(含0.7％聚乙烯醇和10％蔗糖)中，搅拌充分匀化，搅拌速度为900转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为700转/分，即得缓释微球，收集，干燥即得。
3、混合压片：
将所指的5份纳曲酮微球和2份利培酮微球与0.025％的硬脂富马酸钠、0.025％的硬质酸镁混合，然后压片。
4、喷雾包衣，即得纳曲酮和利培酮复方缓释制剂。
本实施例体外累积释放曲线见图5，可以看出，体外累积释放超过90天，且纳曲酮和利培酮同步释放。
对比实施例1-和实施例1相比，利培酮采用O/W复乳化-溶剂挥发法制备
1、利培酮微球制备：
使用O/W复乳化-溶剂挥发法制备
(1)取3g利培酮与3g PLA(Mw8,0000Da)溶于二氯甲烷中，利培酮浓度为150mg/mL，PLA浓度为150mg/mL，组成油相；
(2)将油相按1:40滴加到水溶液(含0.5％聚乙烯醇和10％蔗糖)中，搅拌充分匀化，搅拌速度为1,000转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为800转/分，即得缓释微球，洗涤，收集，干燥即得。
2、纳曲酮微球制备：
使用O/W复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将3g纳曲酮和3gPLA(Mw8,0000Da)溶于二氯甲烷中，纳曲酮浓度为150mg/ml，PLA浓度为150mg/ml，组成油相；
(2)将油相按1:40滴加到水溶液(含0.5％聚乙烯醇和10％蔗糖)中，搅拌充分匀化，搅拌速度为1,000转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为800转/分，即得缓释微球，收集，干燥即得。
3、混合压片：
将所指的10份纳曲酮微球和1份利培酮微球与0.05％的硬脂酸镁混合，然后压片。
4、喷雾包衣，即得纳曲酮和利培酮复方缓释制剂。
本实施例体外累积释放曲线见图6，可以看出，纳曲酮释放时间仅70天，且纳曲酮和利培酮无法同步释放。
对比实施例2-和实施例1相比，纳曲酮采用W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备
1、利培酮微球制备：
使用W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将0.6g氯化钠溶解于3ml的纯化水中，组成内水相。
(2)取3.5g利培酮与PLA(Mw80000Da)溶于二氯甲烷中，利培酮浓度为150mg/mL，PLA浓度为150mg/mL，组成油相；
(3)将内水相加入至油相，超声乳化形成初乳；
(4)将初乳按1:40滴加到水溶液(含0.5％聚乙烯醇和5％氯化钠)溶液中，搅拌充分匀化，搅拌速度为1,000转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为800转/分，即得缓释微球，收集，干燥即得。
2、纳曲酮微球制备：
使用W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将0.6g氯化钠溶解于4ml的纯化水中，组成内水相。
(2)将3.5g纳曲酮和3.5gPLA(Mw80000Da)溶于二氯甲烷中，纳曲酮浓度为150mg/ml，PLA浓度为150mg/ml，组成油相；
(3)将内水相加入至油相，超声乳化形成初乳；
(4)将初乳滴按1:40滴加到水溶液(含0.5％聚乙烯醇和10％蔗糖)溶液中，搅拌充分匀化，搅拌速度为1,000转/分，35℃条件下继续低速搅拌2小时挥发有机溶剂，搅拌速度为800转/分，即得缓释微球，收集，干燥即得。
3、混合压片：
将所指的10份纳曲酮微球和1份利培酮微球与0.05％的硬脂酸镁混合，然后压片。
4、喷雾包衣，即得纳曲酮和利培酮复方缓释制剂。
本实施例体外累积释放曲线见图7，可以看出，纳曲酮和利培酮释放时间均在80天以下，且纳曲酮和利培酮无法同步释放。
从实施例1和对比实施例1来看，在两者利培酮的制备方法不同而纳曲酮制备方法相同的情况下，利培酮的释放行为相似而纳曲酮释放行为差距较大；而从实施例1和对比实施例2来看，在两者利培酮的制备方法相同而纳曲酮制备方法不同的情况下，纳曲酮的释放行为相似而利培酮释放行为差距较大。这说明了本发明两种缓释微球混合时释放行为的复杂性，为了达到本发明使两者同步释放的效果，应当将各参数限定在本发明所要求的范围内。
对比实施例3-和实施例1相比，脂溶性高分子分子量不同
1、利培酮微球制备：
使用W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将0.6g氯化钠溶解于3ml的纯化水中，组成内水相。
(2)取3.5g利培酮与PLA(Mw5,000Da)溶于二氯甲烷中，利培酮浓度为150mg/mL，PLA浓度为150mg/mL，组成油相；
(3)将内水相加入至油相，超声乳化形成初乳；
(4)将初乳按1:40滴加到水溶液(含0.5％聚乙烯醇和5％氯化钠)溶液中，搅拌充分匀化，搅拌速度为1,000转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为800转/分，即得缓释微球，收集，干燥即得。
2、纳曲酮微球制备：
使用O/W复乳化-溶剂挥发法制备
(1)将3.5g纳曲酮和3.5gPLA(Mw5,000Da)溶于二氯甲烷中，纳曲酮浓度为150mg/ml，PLA浓度为150mg/ml，组成油相；
(2)将油相按1:40滴加到水溶液(含0.5％聚乙烯醇和10％蔗糖)中，搅拌充分匀化，搅拌速度为1,000转/分，35℃条件下继续低速搅拌24小时挥发有机溶剂，搅拌速度为800转/分，即得缓释微球，收集，干燥即得。
3、混合压片：
将所指的10份纳曲酮微球和1份利培酮微球与0.05％的硬脂酸镁混合，然后压片。
4、喷雾包衣，即得纳曲酮和利培酮复方缓释制剂。
此时利培酮和纳曲酮无法达到同步释放的效果。
实施例体外释放度考察
取纳曲酮对照品适量，精密称定，加释放介质溶解并定量稀释制成每1ml中约50μg的溶液，作为纳曲酮对照品溶液。
取利培酮对照品适量，精密称定，加释放介质溶解并定量稀释制成每1ml中约50μg的溶液，作为利培酮对照品溶液。
取本品，分别置6个100ml具塞锥形瓶中，以0.1M无水磷酸氢二钾(精密吸取1M氢氧化钠溶液25ml置1000ml量瓶中，加0.1M无水磷酸氢二钾溶液稀释，调pH值为11.2±0.05的溶液)溶液80ml为溶剂，密塞，置37℃±0.5℃水浴振荡器中，振荡频率为每分钟100次。分别在1、3、6、9、12、15...120天更换介质，溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充释放介质。按照高效液相色谱法(中国药典2020版四部0512高效液相色谱法)，在280nm波长检测定。
体外累计释放结果见附图3-7，可以看出本发明提供的产品释放周期在12周以上，并且实现的纳曲酮和利培酮药物释放的同步，而对比实施例无法取得两种药物同步释放的效果，释放终点相差两周以上。
实施例动物体内药代动力学
动物：SD大鼠，雌雄各半，纳曲酮复方制剂样品来源于实施例1，在背部植入复方缓释制剂，在设定时间点进行取血分析药时数据。
取血方法：异氟烷麻醉后，眼眶后静脉丛取血约1mL，采集后的全血立即放入含肝素的EP管中，倒摇三次，放入碎冰中，1h内离心(4℃，4000rpm离心约5min)，离心后血浆样品-20℃以下保存。采用LC-MS/MS方法检测血样中纳曲酮及纳曲酮代谢物6β-纳曲醇，利培酮及利培酮代谢物9-羟利培酮。按照时间点0h、4h、D1、D3、D7、D10、D16、D39、D45、D60、D75、D90每周一次进行取血分析。
药时分析结果见图8，可以看出，本发明提供的产品在实验动物体内可以有效释放利培酮和纳曲酮进入血液，在90天内保持稳定的血药浓度。
实施例动物药效学评价
所有小鼠在相同条件下饲养，模型组在实验前手术植入本发明的产品；阳性对照组除了不植入本发明的产品外，其他实验条件和模型组相同；阴性对照组正常饲养，不做实验处理。实验期间观察模型组、阳性对照组和阴性对照组之间的行为区别。
取SD鼠36只，体重120-150g，雌雄各半。随机分成3组，即对阳性照组、阴性对照组、模型组。模型组在给药前在背部植入复方缓释制剂(样品来源于实施例1)，术后第二天进行挑战实验。
形成期阳性对照组、模型组每天腹腔注射甲基苯丙胺(2mg/kg)，阴性对照组腹腔注射等量生理盐水，连续7d；转化期停药7d无任何处理；表达期位持续12周，期间每7天所有动物腹腔注射甲基苯丙胺(2mg/kg)激发，30min后观察小鼠的自发活动。
结果如图9所示，可以看出，阳性对照组在第7天起小鼠活动性显著升高(P<0.05)，表明甲基苯丙胺慢性给药小鼠的自发活动性明显，表明甲基苯丙胺能诱导行为敏化。与阳性对照组相比，模型组在第7天、第14天、第42天、第49天、第56天、第77天和第84天，小鼠自发活动性显著下降(P<0.01)，基本上与阴性对照组相当。与第7天模型组相比，模型组的第14天、第42天、第49天、第56天、第77天和第84天小鼠活动性并没有像阳性对照组一样逐渐升高，表明纳曲酮和利培酮复方缓释制剂预埋植后使小鼠对甲基苯丙胺具有拮抗作用，起到机体得到保护。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种纳曲酮和利培酮复方缓释组合物，按重量份数计，包括以下成分：
纳曲酮缓释微球 5-10份、
利培酮缓释微球 1-2份；
所述纳曲酮缓释微球通过W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备；所述利培酮缓释微球通过O/W乳化-溶剂挥发法制备。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利培酮缓释微球中，制备原料包括利培酮、添加剂、脂溶性高分子和水溶性高分子；优选地，所述添加剂选自氯化钠、甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的至少一种；所述脂溶性高分子选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物、聚己内酯、聚碳酸酯、聚乙醇酸、聚腈基丙烯酸醋和聚醚酯中的至少一种；所述水溶性高分子选自聚乙烯醇；所述聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物中乳酸和羟基乙酸的比例为1-9:1；所述的水溶性高分子或脂溶性高分子的重均分子量为6,000-220,000Da，优选为50000-100000Da。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利培酮缓释微球的制备方法包括以下步骤：
使用W1/O/W2复乳化-溶剂挥发法制备，具体步骤如下，
S1：将添加剂溶于纯化水中，组成内水相；
S2：将利培酮和脂溶性高分子化合物溶解在有机溶剂中，组成油相；
S3：将内水相加入至油相，超声乳化形成初乳；
S4：将初乳滴加至水溶性高分子化合物的水溶液中，搅拌匀化，固化，将有机溶剂挥发，收集，干燥，即得所述利培酮缓释微球。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述S1中，所述添加剂和纯化水的用量比例为50-300mg/mL；所述S2中，利培酮浓度为100-300mg/mL，所述有机溶剂选自二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种；所述脂溶性高分子浓度为100-300mg/mL；所述S4中，所述初乳和水溶性高分子化合物的水溶液的用量比例为1-3:80；所述S4中，所述水溶性高分子水溶液中，水溶性高分子的含量为0.1wt％-2wt％，优选为0.5wt％-0.6wt％。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述S4中，所述水溶液含有≤5wt％氯化钠或者≤15wt％蔗糖；所述搅拌速度为500-5,000转/分，优选为700-1,000转/分，所述挥发是在30-40℃，搅拌速度为200-3,000转/分，优选为500-1,000转/分，搅拌挥发24小时。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述纳曲酮缓释微球中，制备原料包括纳曲酮、脂溶性高分子和水溶性高分子；优选地，所述脂溶性高分子选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物、聚己内酯、聚碳酸酯、聚乙醇酸、聚腈基丙烯酸醋和聚醚酯中的至少一种；所述水溶性高分子选自聚乙烯醇；所述聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物中乳酸和羟基乙酸的比例为1-9:1；所述的水溶性高分子或脂溶性高分子的重均分子量为6,000-220,000Da，优选为50000-100000Da。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述纳曲酮缓释微球的制备方法包括以下步骤：
使用O/W复乳化-溶剂挥发法制备，具体步骤如下，
S1’：将纳曲酮和脂溶性高分子化合物溶解在有机溶剂中，组成油相；
S2’：将油相滴加至水溶性高分子化合物的水溶液中，搅拌匀化，固化，将有机溶剂挥发，收集，干燥，即得所述利培酮缓释微球。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述S1’中，纳曲酮浓度为50-300mg/mL，所述脂溶性高分子浓度为100-300mg/mL；所述有机溶剂选自二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种；所述S2’中，所述油相和水溶性高分子化合物的水溶液的用量比例为1-3:80；所述S2’中，所述水溶性高分子水溶液中，水溶性高分子的含量为0.1wt％-2wt％，优选为0.5wt％-1wt％；所述水溶液含有0-10wt％氯化钠或者0-20wt％蔗糖，优选为8-10wt％蔗糖；所述搅拌速度为1,000-5,000转/分，优选为700-1,000转/分，所述挥发是在30-40℃，搅拌速度为200-3,000转/分，优选为500-1,000转/分，搅拌挥发24小时以上。
9.一种包含权利要求1-8任一项所述的组合物的制剂，所述制剂由所述组合物和润滑剂经均匀混合、压片、包衣制得；优选地，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠，硬脂酸镁和硬脂酸中的至少一种，用量为所述组合物重量的0.05-1％。
10.一种如权利要求1-8任一项所述组合物或权利要求9所述制剂的应用，所述应用为治疗或缓解苯丙胺类、氯胺酮类、可卡因类、大麻类毒品成瘾的产品中的应用。
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