CN115518048A - 纳曲酮和利培酮的复方缓释植入剂及其制备方法和应用 - Google Patents

纳曲酮和利培酮的复方缓释植入剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种纳曲酮和利培酮的复方缓释植入剂及其制备方法和应用，涉及植入剂制备技术领域。所述的纳曲酮复方缓释植入剂，包含纳曲酮，利培酮，可降解材料A，可降解材料B，添加剂和润滑剂，本发明通过控制纳曲酮复方缓释植入剂中纳曲酮和利培酮的质量比为20‑30:1，可降解材料A的分子量为10W‑15W，利培酮微球中可降解材料B的分子量为2W‑4W，不仅能够在有效抑制苯丙胺类毒品复吸的同时，降低利培酮的副作用，还能够实现纳曲酮和利培酮的同步释放。

Description

纳曲酮和利培酮的复方缓释植入剂及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及植入剂制备技术领域，具体涉及一种纳曲酮和利培酮的复方缓释植入剂及其制备方法和应用。
背景技术
临床上有许多药物在体内的半衰期短，且很不稳定，其常规药物制剂给药时药物在体内停留时间短，只能频繁给药，使用不便；而且血药浓度峰谷效应明显，产生了严重的不良反应，甚至致使病情反复发作。因此，为了有效治疗疾病，需要提供适当的给药系统，以使给药后体内血药浓度长期保持相对稳定，且保持在最低治疗水平和中毒水平之间的范围内，从而提高药效和安全度，并减少用药的总剂量，使可用最小剂量达到最大药效。
植入剂是一类由药物与辅料制成的供值入体内的无菌固体制剂。植入剂一般采用特制的注射器植入体内，也可以用手术切开植入。释放的药物经皮下吸收或腔道吸收直接进入血液循环起作用，因此避免了首过效应，生物利用度高，作用时间较长，甚至可达数年之久
纳曲酮(Naltrxone)是阿片受体纯拮抗剂，对μ-，δ-，κ-阿片受体均有阻断作用。能阻断毒品复吸效应，从而减弱正性强化作用和负性强化作用，在防复吸中起到良好的作用。已有文献报道，纳曲酮在新型毒品治疗方面表现出临床作用，被科学家们所关注。其化学结构如下：
Figure BDA0003869060520000011
苯丙胺类兴奋剂除增加突出间隙多巴胺水平外，也增加5-羟色胺的水平。利培酮(Risperidone)是对阳性及阴性症状及其伴发的情感症状(如焦虑、抑郁等)有较好的疗效，可减轻与精神分裂症有关的情感症状。利用这点，利培酮减轻了苯丙胺类兴奋剂成瘾者的精神症状，降低了药物使用频率和渴求，耐受性良好。其化学结构如下：
Figure BDA0003869060520000021
苯丙胺类兴奋剂成瘾者在脱毒后，身体和精神方面会产生依赖，如果得不到及时的治疗和控制，极有可能复吸，病人用药的顺应性是具有挑战的难题。
中国专利CN112245434A公开了一种纳曲酮和利培酮复方缓释组合物，用于制备一种预防新型毒品复吸的缓释制剂，其中纳曲酮：利培酮＝5:1-10:1，然而在该比例下制备的缓释制剂，在达到预防新型毒品复吸药效的同时，发现存在较严重的锥体外系症状，因泌乳素水平升高引发的闭经、溢乳和性功能障碍，表现出嗜睡、头晕、恶心、皮疹。并且，为了实现纳曲酮和利培酮的同步释放，在其处方中加入了大量的硬脂酸镁，在释放时硬脂酸镁会出现突释现象，镁离子Mg2+有超过释放限度(依据美国非活性成分数据库的信息，每日不大于0.5mg)的风险，在制剂安全性上还有待改进。此外，高粘度聚合物溶液包衣喷雾包衣，工艺可操作性较差。
因此，需要开发一种辅料用量少，且能够实现纳曲酮和利培酮的同步释放的复方缓释植入剂。
发明内容
基于现有技术中存在的不足，本申请旨在提供一种辅料用量少，且能够实现纳曲酮和利培酮的同步释放的复方缓释植入剂及其制备方法和应用。
为了达到上述目的，本申请采用以下技术方案：
一种纳曲酮复方缓释植入剂，包含以下组分：纳曲酮，利培酮，可降解材料 A，可降解材料B，添加剂和润滑剂。
所述的纳曲酮和利培酮的质量比为20-30:1。
所述的纳曲酮和可降解材料A的质量比为10-40：60-90。
所述的利培酮和可降解材料B的质量比为40-60:40-60。
所述的可降解材料A重均分子量为10W-15w。
所述的可降解材料B重均分子量为2W-4W。
所述的可降解材料A选自PEG-PLGA、PLA、PLGA和PCL中的一种或几种；
所述的可降解材料B选自PLA、PLGA和PCL中的一种或几种。
所述的添加剂选自氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、氯化钾和磷酸盐中的一种或几种；优选为氯化钠。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和富马酸硬脂酸钠中的一种或几种；优选为硬脂酸镁。
上述纳曲酮复方缓释植入剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)纳曲酮微球的制备：
(1.1)将添加剂按溶解于水中，得到水相W1。
(1.2)将纳曲酮与30％-60％的可降解材料A溶于有机溶剂A中，得到油相 O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化形成W1/O1初乳；
(1.4)取剩余的可降解材料A溶于有机溶剂A中，得到油相O2；
(1.5)将W1/O1初乳加入油相O2中，超声乳化形成W1/O1/O2复乳；
(1.6)配制聚乙烯醇水溶液，得到水相W2；
(1.7)将W1/O1/O2分散至W2，搅拌至有机溶剂A挥发完毕，过滤收集微球，洗涤，干燥即得纳曲酮微球；
(2)利培酮微球的制备：
(2.1)将利培酮和50％-80％的可降解材料B溶于有机溶剂A中，得到油相 O；
(2.2)配制聚乙烯醇水溶液，得到水相W；
(2.3)将油相O加入水相W中，搅拌至有机溶剂A挥发完毕，过滤收集微球，洗涤，干燥即得利培酮微球；
(3)聚乳酸空白颗粒的制备：
将剩余的可降解材料B溶解在有机溶剂B中，得到溶液；将溶液滴入磷酸盐缓冲液中，制备得到聚合物空白微粒；
(4)混合压片
将制备得到的纳曲酮微球和利培酮微球混合后，加入聚合物空白颗粒和润滑剂混合，压成圆柱形片剂；
(5)辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行辐照灭菌，得到纳曲酮复方缓释植入剂。
上述步骤(1.1)所述的水相W1中添加剂的浓度为0-30mg/mL；优选为 10-25mg/mL。
上述步骤(1.2)、步骤(1.4)、步骤(1.7)、步骤(2.1)和步骤(2.3)所述的有机溶剂A选自二氯甲烷或/和乙酸乙酯；优选为二氯甲烷。
上述步骤(1.2)所述的油相O1中纳曲酮浓度为100-300mg/mL；优选为 150-250mg/mL.
上述步骤(1.2)所述的油相O1中可降解材料A浓度为100-300mg/mL；优选为100-200mg/mL。
上述步骤(1.4)所述的油相O2中可降解材料A浓度为200-400mg/mL；优选为250-350mg/mL。
上述步骤(1.6)所述的水相W2中聚乙烯醇的质量分数为0.1-1.2％。
在一些优选实施方案中，所述的水相W2中还含有氯化钠，所述的氯化钠的质量分数为0-10％。
上述步骤(2.1)所述的油相O中利培酮浓度为50-300mg/mL；优选为100-200 mg/mL。
上述步骤(2.1)所述的油相O中可降解材料B浓度为100-300mg/mL；优选为100-200mg/mL。
上述步骤(2.2)所述的水相W中聚乙烯醇的质量分数为0.1-1.2％。
在一些优选实施方案中，所述的水相W中还含有氯化钠，所述的氯化钠的质量分数为0-10％。
上述步骤(3)中所述的有机溶剂B为N-甲基吡咯烷酮。
上述步骤(3)中所述的溶液中可降解材料B的质量分数为10-25％；优选为 10％-15％。
上述步骤(3)中所述的磷酸盐缓冲液的pH为7.4。
上述步骤(4)中所述的聚合物空白颗粒的加入量占总量的5-10％。
上述步骤(4)中所述的润滑剂的加入量占总量的0-0.05％。
上述步骤(5)中所述的辐照灭菌强度为10-25KGy。
本申请还提供了上述纳曲酮复方缓释植入剂在制备治疗或缓解苯丙胺类毒品成瘾的药物中的应用。
与现有技术相比本申请的有益效果在于：
(1)本申请提供的纳曲酮复方缓释植入剂中纳曲酮和利培酮的质量比为 20-30:1，在该比例范围内，能够在有效抑制苯丙胺类毒品复吸的同时，降低利培酮的副作用；
(2)本申请在实施过程中通过控制纳曲酮微球中可降解材料A的分子量为 10W-15W，利培酮微球中可降解材料B的分子量为2W-4W，能够实现纳曲酮和利培酮在此范围内能实现同步释放，因为纳曲酮的水溶性为3.07mg/mL，logP 为1.92，而利培酮的水溶性为0.171mg/mL，logP为3.27，发明人在实施过程中通过降低利培酮微球中聚合物的分子量从而加快利培酮的释放速度，使与纳曲酮保持同步释放；
(3)本领域技术人员公知，镁含量过高对神经和心脏具有抑制作用，现有技术中公开的纳曲酮和利培酮的质量比为5-10:1，但是制备的微球可压性差，需要添加大量的硬脂酸镁润滑才能实现持续加工，因此会存在大量镁离子Mg2+，具有超过机体可接受限度(0.5mg/日)的风险；而本申请通过控制纳曲酮和利培酮的质量比为20-30:1，并调整辅料的种类以及制备工艺，使活性成分能实现匀速释放；此外，还提高了制剂的可压性，降低硬脂酸镁的使用量，提高了硬脂酸镁的释放平稳性，进而提高了该制剂在体内的安全性；
(4)由于纳曲酮的溶解度高于利培酮，本申请通过采用W/O/O/W的工艺制备纳曲酮微球，采用O/W的工艺制备利培酮微球，经一步实现每个微粒的膜控释药。此外，在制备过程中还增加了聚乳酸空白颗粒，提高了制剂的可压缩性；
(5)由于聚合物空白颗粒在压制过程，包裹的聚合物回分散到圆柱形片的各个部位和表层，辐照使残留的N-甲基吡咯烷酮挥发，片剂内的聚乳酸形成网状结构，表层形成致密薄膜，能够锁住药物，降低突释的可能性，巧妙利用辐照使薄膜层更致密，进一步实现了纳曲酮和利培酮的同步释放。
附图说明
图1实施例1制备的缓释植入剂的溶出曲线；
图2实施例2制备的缓释植入剂的溶出曲线；
图3实施例3制备的缓释植入剂的溶出曲线；
图4实施例4制备的缓释植入剂的溶出曲线；
图5实施例5制备的缓释植入剂的溶出曲线；
图6对比例2制备的缓释植入剂的溶出曲线；
图7对比例3制备的缓释植入剂的溶出曲线；
图8对比例4制备的缓释植入剂的溶出曲线；
图9对比例5制备的缓释植入剂的溶出曲线；
图10实施例1制备的缓释植入剂的镁离子残留曲线图；
图11对比例1制备的缓释植入剂的镁离子残留曲线图；
图12实施例1制备的聚乳酸空白颗粒电镜图；
图13实施例1制备的纳曲酮微球的切片电镜图；
图14受试物条件位置偏爱结果图。
具体实施方式
本发明中提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所解释的所有特征可与任意方法形式并用，说明书中揭示的各个特征，可被任何可提供相同、均等或相似目的的取代性特征取代。因此除有特殊说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中为注明具体条件的实施方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非特殊说明，否则所有的百分比和分数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的优选实施方法与材料仅做示范作用。
本申请以下实施例中所使用的试剂均为本领域常规试剂，均可以通过商业形式购买到。
实施例1一种纳曲酮复方缓释植入剂及其制备方法
1、纳曲酮微球的制备：
(1.1)将0.15g氯化钠按15mg/mL溶解于水中，作为水相W1；
(1.2)取3.5g纳曲酮与3.5g分子量为10W聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成纳曲酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化得到初乳W1/O1；
(1.4)取3.5g分子量为10W聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成聚乳酸浓度为 300mg/mL的油相O2；
(1.5)将初乳W1/O1按1:5加入油相O2中，超声乳化得到复乳W1/O1/O2；
(1.6)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有5％氯化钠，得到水相W2；
(1.7)将复乳W1/O1/O2分散至W2中，以2000转/分的速度持续搅拌1分钟，然后在以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，干燥即得纳曲酮微球。
2、利培酮微球的制备：
(2.1)将3g利培酮和3g分子量为2W聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成利培酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相；
(2.2)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有5％氯化钠，得到水相；
(2.3)将油相加入水相，以1000转/分的速度搅拌均匀后，再在35℃条件下以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，洗涤，干燥即得利培酮微球；
3、聚乳酸空白颗粒的制备：
将1g分子量为2W聚乳酸溶解于N-甲基吡咯烷酮中，制备成15％的聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备聚合物空白微粒；聚合物空白微粒的D50粒径为200±30μm；
4、混合压片
按纳曲酮微球和利培酮微球中活性物质重量比20:1混合，然后与5％聚合物空白颗粒和0.03％的硬脂酸镁混合，采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂，每片含纳曲酮50mg，利培酮2.5mg。
5、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行25KGy辐照灭菌，即得到纳曲酮复方缓释植入剂。
实施例2一种纳曲酮复方缓释植入剂及其制备方法
1、纳曲酮微球的制备：
(1.1)将0.2g碳酸氢钠按20mg/mL溶解于水中，得到水相W1；
(1.2)取3.6g纳曲酮与2.4g分子量为15W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成纳曲酮浓度为180mg/mL，聚乳酸浓度为120mg/mL的油相O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化得到初乳W1/O1；
(1.4)取2.4g分子量为15W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成聚乳酸浓度为300mg/mL的油相O2；
(1.5)将初乳W1/O1按1:3加入油相O2中，超声乳化形成复乳W1/O1/O2；
(1.6)配制质量分数为0.3％聚乙烯醇水溶液，该溶液含有10％氯化钠，得到水相W2；
(1.7)将复乳W1/O1/O2分散至水相W2中，以2000转/分的速度持续搅拌1 分钟，然后在以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，干燥即得纳曲酮微球。
2、利培酮微球的制备：
(2.1)将1.5g利培酮和1.2g分子量为4W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成利培酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为120mg/mL的油相；
(2.2)配制质量分数为0.7％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有3％氯化钠，得到水相；
(2.3)将油相加入水相，以1000转/分的速度搅拌均匀后，再在35℃条件下以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，洗涤，干燥即得利培酮微球；
3、聚乳酸空白颗粒的制备：
将1g分子量为4W的聚乳酸溶解于N-甲基吡咯烷酮中，制备成10％的聚乳酸溶液；将聚合物溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备聚合物空白微粒；聚合物空白微粒的D50粒径为220±27μm；
4、混合压片
按纳曲酮微球和利培酮微球中活性物质重量比30:1混合，然后与5％聚合物空白颗粒和0.04％的硬脂酸镁混合，采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂；每片含纳曲酮50mg，利培酮1.67mg。
5、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行25KGy辐照灭菌，即得到纳曲酮复方缓释植入剂。
实施例3一种纳曲酮复方缓释植入剂及其制备方法
1、纳曲酮微球的制备：
(1.1)将0.15g碳酸氢二钠按15mg/mL溶解于水中，得到水相W1；
(1.2)取3g纳曲酮与3g分子量为13W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成纳曲酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化得到初乳W1/O1；
(1.4)取2.5g分子量为13W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成浓度为300 mg/mL的油相O2；
(1.5)将初乳W1/O1按1:4加入油相O2中，超声乳化形成复乳W1/O1/O2；
(1.6)配制质量分数为0.8％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有0.2％氯化钠，得到水相W2；
(1.7)将复乳W1/O1/O2分散至W2，以2000转/分的速度持续搅拌1分钟，然后在以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，干燥即得纳曲酮微球。
2、利培酮微球的制备：
(2.1)将2.25g利培酮和2.25g分子量为3W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成利培酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相；
(2.2)配制质量分数为0.9％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有4％氯化钠，得到水相；
(2.3)将油相加入水相，以1000转/分的速度搅拌均匀后，再在35℃条件下以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，洗涤，干燥即得利培酮微球；
3、聚乳酸空白颗粒的制备：
将0.8g分子量为3W的聚乳酸溶解于N-甲基吡咯烷酮中，制备成10％的聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备聚乳酸空白微粒，聚合物空白微粒的D50粒径为204±26μm；
4、混合压片
按纳曲酮微球和利培酮微球中活性物质重量比20:1混合，然后与6％聚乳酸空白颗粒和0.01％的硬脂酸镁混合，采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂，每片含纳曲酮50mg，利培酮2.5mg；
5、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行20KGy辐照灭菌，即得到纳曲酮复方缓释植入剂。
实施例4一种纳曲酮复方缓释植入剂及其制备方法
1、纳曲酮微球的制备：
(1.1)将0.4g氯化钾按20mg/mL溶解于水中，得到水相W1；
(1.2)取3g纳曲酮与2.4g分子量为11W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成纳曲酮浓度为200mg/mL，聚乳酸浓度为160mg/mL的油相O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化得到初乳W1/O1；
(1.4)取2.7g分子量为11W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成浓度为300 mg/mL的油相O2；
(1.5)将初乳W1/O1按1:4加入油相O2中，超声乳化形成复乳W1/O1/O2；
(1.6)配制质量分数为1.2％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有8％氯化钠，得到水相W2；
(1.7)将复乳W1/O1/O2分散至W2中，以2000转/分的速度持续搅拌1分钟，然后在以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，干燥即得纳曲酮微球。
2、利培酮微球的制备：
(2.1)将1.8g利培酮和1.2g分子量为4W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成利培酮浓度为180mg/mL，聚乳酸浓度为120mg/mL的油相；
(2.2)配制质量分数为0.6％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有6％氯化钠，得到水相；
(2.3)将油相加入水相中，以1000转/分的速度搅拌均匀后，再在35℃条件下以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，洗涤，干燥即得利培酮微球；
3、聚乳酸空白颗粒的制备：
将0.5g分子量为4W的聚乳酸溶解于N-甲基吡咯烷酮中，制备成10％的聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备聚乳酸空白微粒，聚合物空白微粒的D50粒径为211±21μm；
4、混合压片
按纳曲酮微球和利培酮微球中活性物质重量比20:1混合，然后与6％聚乳酸空白颗粒和0.045％的硬脂酸镁混合，采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂，每片含纳曲酮50mg，利培酮2.5mg；
5、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行15KGy辐照灭菌，即得到纳曲酮复方缓释植入剂。
实施例5一种纳曲酮复方缓释植入剂及其制备方法
1、纳曲酮微球的制备：
(1.1)将0.15g氯化钠按15mg/mL溶解于水中，得到水相W1；
(1.2)取3.5g纳曲酮与3.5g分子量为11W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成纳曲酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化得到初乳W1/O1；
(1.4)取3.5g分子量为11W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成浓度为 300mg/mL的油相O2；
(1.5)将初乳W1/O1按1:5加入油相O2中，超声乳化形成复乳W1/O1/O2；
(1.6)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有5％氯化钠，得到水相W2；
(1.7)将复乳W1/O1/O2分散至W2中，以2000转/分的速度持续搅拌1分钟，然后在以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，干燥即得纳曲酮微球。
2、利培酮微球的制备：
(2.1)将3g利培酮和3g分子量为2W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成利培酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相；
(2.2)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有5％氯化钠，得到水相；
(2.3)将油相加入水相中，以1000转/分的速度搅拌均匀后，再在35℃条件下以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，洗涤，干燥即得利培酮微球；
3、聚乳酸空白颗粒的制备：
将1g分子量为2W聚乳酸溶解于N-甲基吡咯烷酮中，制备成15％的聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备聚合物空白微粒，聚合物空白微粒的D50粒径为203±15μm；
4、混合压片
按纳曲酮微球和利培酮微球中活性物质重量比30:1混合，然后与5％聚乳酸空白颗粒和0.015％的硬脂酸镁混合，采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂，每片含纳曲酮50mg，利培酮1.67mg；
5、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行10KGy辐照灭菌，即得到纳曲酮复方缓释植入剂。
对比例1
1、利培酮微球制备：
(1.1)将0.6g氯化钠溶解于4ml的纯化水中，得到内水相；
(1.2)取3.5g利培酮与PLA(Mw8000)溶于二氯甲烷中，制备成利培酮浓度为150mg/mL，PLA浓度为150mg/mL的油相；
(1.3)将内水相加入至油相中，超声乳化形成初乳；
(1.4)将初乳迅速滴加至0.5％聚乙烯醇水溶液中，该溶液含有5％氯化钠，以1000转/分的速度搅拌均匀，然后在35℃条件下继续以200转/分的速度搅拌 24小时至有机溶剂挥发完毕，收集微球，干燥即得；
2、纳曲酮微球制备：
(2.1)将3.5g纳曲酮和3.5gPLA(Mw8000)溶于二氯甲烷中，制备成纳曲酮浓度为150mg/ml，PLA浓度为150mg/ml的油相；
(2.2)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含10％蔗糖，得到水相；
(2.3)将油相加入水相中，以1000转/分的速度搅拌均匀，在35℃条件下继续以200转/分的速度搅拌2小时至有机溶剂挥发完毕，收集微球，洗涤，干燥即得；
3、混合压片：
将纳曲酮微球和利培酮微球按中活性物质重量比10:1混合，再与0.05％的硬脂酸镁混合，然后压片，每片含纳曲酮50mg，利培酮5mg；
4、喷雾包衣。
对比例2
1、纳曲酮微球的制备：
(1.1)将0.15g氯化钠按15mg/mL溶解于水中，得到水相W1；
(1.2)取3.5g纳曲酮与3.5g分子量为10W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成纳曲酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化形成初乳；
(1.4)取3.5g分子量为10W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成浓度为300 mg/mL的油相O2；
(1.5)将初乳按1:5加入油相O2中，超声乳化形成复乳W1/O1/O2；
(1.6)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有5％氯化钠，得到水相W2；
(1.7)将复乳W1/O1/O2分散于W2中，以2000转/分的速度搅拌1分钟，然后再液以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，干燥即得。
2、利培酮微球的制备：
(2.1)将3g利培酮和3g分子量为2W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制备成利培酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相；
(2.2)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含5％氯化钠，得到水相；
(2.3)将油相加入水相中，以1000转/分的速度充分搅拌，然后在35℃条件下继续以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，过滤收集微球，洗涤，干燥即得。
3、聚乳酸空白颗粒的制备：
将1g分子量为2W的聚乳酸溶解于N-甲基吡咯烷酮，制备成15％的聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备聚合物空白微粒，聚合物空白微粒的D50粒径为200±30μm；
4、混合压片
按纳曲酮微球和利培酮微球中活性物质重量比40:1混合，然后与5％聚合物空白颗粒和0.1％的硬脂酸镁混合，采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂，每片含纳曲酮50mg，利培酮1.25mg；
5、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行25KGy辐照灭菌即得。
对比例3
1、纳曲酮微球制备：
(1.1)将3.5g纳曲酮和3.5g分子量为10W的PLA溶于二氯甲烷中，制备成纳曲酮浓度为150mg/mL，PLA浓度为150mg/mL的油相；
(1.2)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含10％蔗糖，得到水相；
(1.3)将油相迅速滴加至水相中，以1000转/分的速度搅拌均匀，再在35℃条件下继续以200转/分的速度搅拌2小时至有机溶剂挥发完毕，收集微球，洗涤，干燥即得。
2、利培酮微球的制备：
(2.1)将0.6g氯化钠溶解于4ml的纯化水中，组成内水相；
(2.2)取3g利培酮与3g分子量为2W的PLA溶于二氯甲烷中，制备成利培酮浓度为150mg/mL，PLA浓度为150mg/mL的油相；
(2.3)将内水相加入至油相，超声乳化形成初乳；
(2.4)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含5％氯化钠，得到水相；
(2.5)将初乳迅速滴加至水相，以1000转/分的速度搅拌均匀，再在35℃条件下继续以200转/分的速度搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，收集微球，洗涤，干燥即得。
3、聚乳酸空白颗粒的制备：
将分子量为2W的聚乳酸溶解于N-甲基吡咯烷酮中，制备成15％聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备聚合物空白微粒，聚合物空白微粒的D50粒径为200±30μm；
4、混合压片
按纳曲酮微球和利培酮微球中活性物质重量比20:1混合，然后与5％聚合物空白颗粒和0.1％的硬脂酸镁混合，采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂，每片含纳曲酮50mg，利培酮2.5mg；
5、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行25KGy辐照灭菌即得。
对比例4
1、纳曲酮微球的制备：
(1.1)将0.15g氯化钠按15mg/mL溶解于水中，得到水相W1；
(1.2)取3.5g纳曲酮与3.5g分子量为10W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制成纳曲酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化形成初乳W1/O1；
(1.4)取3.5g分子量为10W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制成浓度为300 mg/mL的油相O2；
(1.5)将初乳W1/O1按1:5加入油相O2中，超声乳化形成复乳W1/O1/O2；
(1.6)配制0.5％聚乙烯醇的水溶液，该溶液含有5％氯化钠，得到水相 W2；
(1.7)将复乳W1/O1/O2分散至W2中，以2000转/分的速度搅拌均匀，再以500转/分的速度搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，收集微球，洗涤，干燥即得。
2、利培酮微球的制备：
(2.1)将3g利培酮和3g分子量为2W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制成利培酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相；
(2.2)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含5％氯化钠，得到水相；
(2.3)将油相加入水相中，以1000转/分的速度搅拌均匀，再在35℃条件下以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，收集微球，洗涤，干燥即得；
3、聚乳酸空白颗粒的制备：
将1g分子量为2W的聚乳酸溶解于N-甲基吡咯烷酮中，制备成15％的聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备聚合物空白微粒，聚合物空白微粒的D50粒径为200±30μm；
4、混合压片
按纳曲酮微球和利培酮微球中活性物质重量比10:1混合，然后与5％聚合物空白颗粒和0.03％的硬脂酸镁混合，采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂，每片含纳曲酮50mg，利培酮5mg；
5、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行25KGy辐照灭菌即得。
对比例5
1、纳曲酮微球的制备：
(1.1)将0.15g氯化钠按15mg/mL溶解于水中，得到水相W1；
(1.2)取3.5g纳曲酮与3.5g分子量为4W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制成纳曲酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化形成初乳W1/O1；
(1.4)取3.5g分子量为4W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制成聚乳酸浓度为 300mg/mL的油相O2；
(1.5)将初乳W1/O1按1:5加入油相O2中，超声乳化形成复乳W1/O1/O2；
(1.6)配制0.5％聚乙烯醇的水溶液，该溶液含有5％氯化钠，得到水相 W2；
(1.7)将复乳W1/O1/O2分散至W2，以2000转/分的速度搅拌均匀，再以 500转/分的速度搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，收集微球，洗涤，干燥即得。
2、利培酮微球的制备：
(2.1)将3g利培酮和3g分子量为4W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制成利培酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相；
(2.2)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含5％氯化钠，得到水相；
(2.3)将油相迅速加入水相中，以1000转/分的速度搅拌均匀，再在35℃条件下以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，收集微球，洗涤，干燥即得；
3、聚乳酸空白颗粒的制备：
将1g分子量为4W的聚乳酸溶解于N-甲基吡咯烷酮，制备成15％的聚乳酸溶液，将聚合物溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备成聚合物空白微粒，聚合物空白微粒的D50粒径为200±30μm；
4、混合压片
按纳曲酮微球和利培酮微球中活性物质重量比20:1混合，然后与5％聚合物空白颗粒和0.03％的硬脂酸镁混合，采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂，每片含纳曲酮50mg，利培酮2.5mg；
5、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行25KGy辐照灭菌即得。
对比例6纳曲酮植入剂的制备方法
1、纳曲酮微球的制备：
(1.1)将0.15g氯化钠按15mg/mL溶解于水中，得到水相W1；
(1.2)取3.5g纳曲酮与3.5g分子量为10W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制成纳曲酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化形成初乳W1/O1；
(1.4)取3.5g分子量为10W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制成聚乳酸浓度为300mg/mL的油相O2；
(1.5)将初乳W1/O1按1:5加入油相O2中，超声乳化形成复乳W1/O1/O2；
(1.6)配制0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含有5％氯化钠，得到水相 W2；
(1.7)将复乳W1/O1/O2分散至W2，以2000转/分的速度搅拌均匀，再以 500转/分的速度搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，收集微球，洗涤，干燥即得；
2、聚乳酸空白颗粒的制备：
将1g分子量为2W的聚乳酸溶解在N-甲基吡咯烷酮中，制备成15％的聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备聚合物空白微粒，聚合物空白微粒的D50粒径为200±30μm；
3、混合压片
将纳曲酮微球和5％聚合物空白颗粒和0.03％的硬脂酸镁混合，然后采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂，每片含纳曲酮50mg；
4、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行25KGy辐照灭菌即得。
对比例7利培酮植入剂的制备方法
1、利培酮微球的制备：
(1.1)将3g利培酮和3g分子量为2W的聚乳酸溶于二氯甲烷中，制成利培酮浓度为150mg/mL，聚乳酸浓度为150mg/mL的油相；
(1.2)配制质量分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液，该溶液含5％氯化钠，得到水相；
(1.3)将油相迅速加入水相中，以1000转/分的速度搅拌均匀，再在35℃条件下以500转/分的速度继续搅拌24小时至有机溶剂挥发完毕，收集微球，洗涤，干燥即得；
2、聚乳酸空白颗粒的制备：
将1g分子量为2W的聚乳酸溶解于N-甲基吡咯烷酮中，制备成15％的聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液分散在pH7.4的磷酸盐缓冲液，制备聚合物空白微粒，聚合物空白微粒的D50粒径为200±30μm；
3、混合压片
将利培酮微球与5％聚合物空白颗粒和0.03％的硬脂酸镁混合，然后采用压片机压制直径为7mm的圆柱形片剂，每片含利培酮2.5mg；
4、辐照灭菌
将所压制的圆柱形片剂进行25KGy辐照灭菌即得。
试验例一：体外释放曲线
(1)供试品：实施例1-5及对比例2-5所制得样品。
(2)实验方法：取供试品，分别置6个100mL具塞锥形瓶中，以0.1M无水磷酸氢二钾(精密吸取1M氢氧化钠溶液25mL置1000mL量瓶中，加0.1M 无水磷酸氢二钾溶液稀释，调pH值为11.2±0.05的溶液)溶液80mL为溶剂，密塞，置37℃±0.5℃水浴振荡器中，振荡频率为每分钟100次。分别在1、3、6、 9、12、15...120天更换介质，溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充释放介质。另取纳曲酮对照品适量，精密称定，加释放介质溶解并定量稀释制成每1mL中约50μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2020版四部0512高效液相色谱法)，在280nm波长检测定。
(3)实验结果见图1-9，与实施例1相比，对比例2和对比例4中纳曲酮微球与利培酮微球中活性物质重量比超出本发明范围，导致纳曲酮和利培酮无法保持同步释放。对比例3中制备方法与本发明明显不同，无法实现纳曲酮稳定释放的同时，也无法实现纳曲酮和利培酮同步释放。对比例5采用相同分子量的聚乳酸，纳曲酮的释放速度明显比利培酮快，无法实现同步释放。
试验例二：硬脂酸镁(镁离子)的体外释放曲线
(1)供试品：实施例1和对比例1所制备样品。
(2)实验方法：
①镁标准液的配制：精密量取镁单元素标准溶液(1000μg/ml)1mL，置100mL 容量瓶中，加2％硝酸制成每1ml含镁10g的溶液，摇匀，即得。用2％硝酸稀释制成每1ml中分别含0μg、0.4μg、0.8μg、1.0μg、1.5μg的标准溶液。
②供试品溶液配制：取上述每个取样时间点的样品2片，冷冻干燥，研磨，本品约250mg，精密称定，置聚四氟乙烯消解罐中，加硝酸7ml，盖上内盖，旋紧外套，置微波消解仪中，以120℃加热15min，150℃加热15min。消解完全后取消解内罐置电热板上缓缓加热至红棕色气体挥尽，用超纯水将罐内消解溶液转移至50ml容量瓶并稀释至刻度，摇匀，配制成理论硬脂酸镁浓度为1ug/ml，作为供试品溶液。
③分别用等离子体耦合原子发射光谱仪测定各浓度的标准溶液，得出线性方程，计算纳曲酮植入剂中镁离子残留元素含量。
(3)实验结果见图10、图11，实施例1与对比例1相比，经过处方和工艺的调整，提高了制剂的可压性，在降低硬脂酸镁使用的同时，硬脂酸镁的释放也更加稳定，降低镁离子超限度释放风险，提高了植入剂在体内的安全性。
试验例三、纳曲酮复方植入剂对自发活动的影响
(1)试验材料与分组：
药品及试剂：地西泮、实施例1、实施例2、对比例2、对比例4、对比例5 所制得样品。
试验动物：SPF级SD大鼠，200±20g，适应性喂养。
动物分组及给药：各分为8组，每组12只，雌雄各半；实验分为阳性对照组(地西泮组，剂量为2mg/kg)，阴性对照组(生理盐水)，实施例1、实施例2、对比例2、对比例4、对比例5(剂量：3片/只)，给药前禁食12h；给药容积大鼠为10ml/kg。
(2)试验方法：
供试品埋植前一天，对动物背部脊柱两侧剃毛，裸露出皮肤，方便供试品埋植操作；动物异氟烷麻醉后，酒精棉球消毒局部皮肤，使用手术刀切开约0.5cm 大小创口后，平推穿刺针向前大概3-4cm，左右活动确保进入皮层正确后注入相应剂量药片，注入部位尽量远离脊柱，以免因动物运动，药片摩擦，给动物带来疼痛伤害，缝合后在创口处撒消炎粉末确保伤口愈合，此后每天用碘伏消毒伤口创面，直至伤口完全愈合。手术器械提前做好灭菌处理。
实验分为适应期、前测和给药后测试期三个阶段。
环境适应：动物到达后适应性饲养3天，4只/笼，自由饮水、进食；温度 20-24℃，湿度40-60％，12h/12h光照/黑暗节律循环；
旷场适应：环境适应后，大/小鼠单只放入自发活动箱60min以适应实验箱，同时记录60min内自发活动，以降低环境刺激的影响，一般适应2-3天；
基线测试：大/小鼠单只放入自发活动箱40min以适应实验箱，同时记录 40min内自发活动，并根据基础自发活动性进行均衡分组。剔除活动度过高或过低的(Mean±2SD以外的)；
给药测试：完成基线自发活动测试后第二天，依据基础自发活动测试结果，将实验动物随机分为8组，每组12只，进行给药后自发活动测试。单次灌胃(ig) 给药，给药30min后将大/小鼠单只放入自发活动箱中，一共记录60min，每10min 提取一次数据进行分析。
(3)数据分析
数据以平均值±标准误(Mean±SEM)表示。分时段运动距离数据的统计分析：采用具有一个重复测量的两因素方差分析、Bonferroni检验。总运动距离数据的统计分析：阳性药组与溶剂对照组比较采用t检验，受试药品不同剂量组与溶剂对照组比较采用单因素方差分析、Dunnett’s t检验。以P<0.05作为有统计学显著性差异，用GraphPad Prism软件作图及数据分析处理数据结果；
(2)实验结果：如表1所示
表1：受试物对SD大鼠活动总路程的影响(mm:
Figure BDA0003869060520000201
)
组别 测试
溶剂对照组 28431.73±9649.80
阳性对照组 9698.94±902.16***
实施例1(20:1) 15278.87±3062.54
实施例2(30:1) 16117.01±1482.93
对比例2(40:1) 16881.26±3010.00
对比例4(10:1) 10801.26±2344.56**
对比例5(20:1) 14801.16±2843.51
与溶剂对照组相比，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001
根据表1的数据可以看出，对比例4受试物组、阳性药组在自发活动测试中，与溶剂对照组比较有显著差异，说明他们对中枢神经系统有影响作用，可能是对比例4中利培酮含量太大导致的。其他组与溶剂组比较无显著差异，可进行后续的药效研究。
试验例4：纳曲酮复方植入剂阻断由甲基苯丙胺引起的条件性位置偏爱
(1)试验材料与分组：甲基苯丙胺、实施例1、实施例2、对比例2、对比例5、对比例6、对比例7所制得样品。
实验动物：SPF级SD雄性大鼠，体重220-250g，随机分组，每组8只。
实验仪器：条件性位置偏爱仪：实验采用计算机自动控制。装置由三箱构成的条件性位置偏爱箱：两个侧室和一个中间室。三室由可移动的隔板分开，内外均为黑色。其中A箱和B箱位于中间箱的两侧，大小相同，A箱侧壁上有9盏能发出黄光二极管构成的正方形，底板为不锈钢钢条，B箱底板为不锈钢网格。大鼠在各箱的停留时间和出入次数可通过数据传送到计算机，自动收集记录行为学资料。
(2)实验方法：
本实验首先建立了吗啡位置偏爱模型，10天后观察了位置偏爱模型的消退情况，随后动物皮下埋植纳曲酮复方植入剂，并于纳曲酮复方植入剂埋植22天和48天用甲基苯丙胺进行CPP重建，观察了各组动物CPP重建的效果。
①CPP模型的建立
基础值测试：第1天，开放三箱间通道，启动计算机上CPP程序，大鼠由中间室放入，任其在三箱中自由活动15分钟，电脑同步记录其在各室中停留的时间。
条件性位置偏爱训练：第2、4、6、8天，实验组腹腔注射0.1mg/kg的METH，并放入伴药侧60分钟；对照组给于清水并放入非伴药侧60分钟。第3、5、7、 9天，实验组及对照组大鼠均给予清水，实验组放入非伴药侧，对照组放入伴药侧，均为60分钟。每只大鼠的伴药侧是固定的。每组大鼠之后被放回饲养笼。
CPP测试：第10天进行CPP测试，与基础值测试阶段相似。开放三箱间通道，不予任何处理，启动计算机上CPP程序，大鼠由中间室放入，任其在三箱中自由活动15分钟，电脑同步记录其在各室中停留的时间。
偏爱分数(CPP score)被定义为伴药室所呆时间与非伴药室所呆时间的差值。将大鼠在伴药箱中CPP后测值与前侧值比较确定大鼠是否形成CPP。并根据CPP 后测值剔除未形成CPP的大鼠，将动物进行匹配分组。
②CPP消退
在实验的第10-13天和15-18天，腹腔注射生理盐水，第14天和第19天，进行CPP测试，测试大鼠对伴药箱的偏爱程度，15分钟，记录CPP值。CPP消退测量结束后，实验组即皮下埋植相应供试品，记为试验D0天。
③CPP的点燃
第一次点燃：在D1天，少量METH进行点燃，将大鼠放入中间箱开始15 分钟的CPP值测试。
第二次点燃：在D28天开始交替腹腔注射METH(生理盐水组给予生理盐水)，进行CPP训练操作，D21天进行CPP测量(方法同CPP模型建立)。
第三次点燃：.在D100天开始交替腹腔注射METH(生理盐水组给予生理盐水)，进行CPP训练操作，D42天进行CPP测量(方法同上)；中间时间，对大鼠不做任何处理。
检测指标：大鼠训练后，采用条件位置偏爱箱检测METH成瘾情况，条件位置偏爱评分(CPP Score)即反应大鼠成瘾行为的形成情况，CPP Score增高，成瘾行为形成。
(3)实验结果，见下表2和图14。
表2：条件位置偏爱评分值(单位：s)
Figure BDA0003869060520000221
根据表2的数据可以看出，未给药的大鼠、利培酮植入剂组，条件位置偏爱依然存在；给予特定比例的纳曲酮复方缓释制剂、纳曲酮植入剂处理后，抑制药物引起的觅药行为，且100天后不被点燃。结果见表2与图1，不同处方给药组与对照组相比差异具有显著性，由实施例1、2与对比例2及对比例6、7的比较可知，在纳曲酮：利培酮＝20-30的比例范围内，纳曲酮和利培酮可实现改善甲基苯丙胺成瘾症状并防治复发的协同增效作用。由对比例5中纳曲酮和利培酮未能实现同步释放，纳曲酮提前释放完毕，以至于第三次点燃，未产生防止复吸作用。

Claims (10)

1.一种纳曲酮复方缓释植入剂，其特征在于：包含以下组分：纳曲酮，利培酮，可降解材料A，可降解材料B，添加剂和润滑剂；所述的纳曲酮和利培酮的质量比为20-30:1。
2.根据权利要求1所述的纳曲酮复方缓释植入剂，其特征在于：
所述的纳曲酮和可降解材料A的质量比为10-40：60-90；
所述的利培酮和可降解材料B的质量比为40-60：40-60；
所述的可降解材料A重均分子量为10W-15W；
所述的可降解材料B重均分子量为2W-4W。
3.根据权利要求1所述的纳曲酮复方缓释植入剂，其特征在于：
所述的可降解材料A选自PEG-PLGA、PLA、PLGA和PCL中的一种或几种；
所述的可降解材料B选自PLA、PLGA和PCL中的一种或几种；
所述的添加剂选自氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、氯化钾和磷酸盐中的一种或几种；优选为氯化钠；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和富马酸硬脂酸钠中的一种或几种；优选为硬脂酸镁。
4.根据权利要求1-3任一项所述的纳曲酮复方缓释植入剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)纳曲酮微球的制备：
(1.1)将添加剂溶解于水中，得到水相W1；
(1.2)将纳曲酮与30％-60％的可降解材料A溶于有机溶剂A中，得到油相O1；
(1.3)将水相W1加入至油相O1，超声乳化形成W1/O1初乳；
(1.4)取剩余的可降解材料A溶于有机溶剂A中，得到油相O2；
(1.5)将W1/O1初乳加入油相O2中，超声乳化形成W1/O1/O2复乳；
(1.6)配制聚乙烯醇水溶液，得到水相W2；
(1.7)将W1/O1/O2分散至W2，搅拌至有机溶剂A挥发完毕，过滤收集微球，洗涤，干燥即得纳曲酮微球；
(2)利培酮微球的制备：
(2.1)将利培酮和50％-80％的可降解材料B溶于有机溶剂A中，得到油相O；
(2.2)配制聚乙烯醇水溶液，得到水相W；
(2.3)将油相O加入水相W中，搅拌至有机溶剂A挥发完毕，过滤收集微球，洗涤，干燥即得利培酮微球；
(3)聚乳酸空白颗粒的制备：
将剩余的可降解材料B溶解在有机溶剂B中，得到溶液；将溶液滴入磷酸盐缓冲液中，制备得到聚合物空白微粒；
(4)混合压片
将制备得到的纳曲酮微球和利培酮微球混合后，加入聚合物空白颗粒和润滑剂混合，压成片剂；
(5)辐照灭菌
将所压制的片剂进行辐照灭菌，得到纳曲酮复方缓释植入剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1.1)所述的水相W1中添加剂的浓度为0-30mg/mL；优选为10-25mg/mL。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1.2)、步骤(1.4)、步骤(1.7)、步骤(2.1)和步骤(2.3)所述的有机溶剂A选自二氯甲烷或/和乙酸乙酯；优选为二氯甲烷。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1.2)所述的油相O1中纳曲酮浓度为100-300mg/mL；优选为150-250mg/mL；
步骤(1.2)所述的油相O1中可降解材料A浓度为100-300mg/mL；优选为100-200mg/mL；
步骤(1.4)所述的油相O2中可降解材料A浓度为200-400mg/mL；优选为250-350mg/mL。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1.6)及(2.2)所述的聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的质量分数为0.1-1.2％；所述的聚乙烯醇水溶液中还含有氯化钠，所述的氯化钠的质量分数为0-10％；
步骤(2.1)所述的油相O中利培酮浓度为50-300mg/mL；优选为100-200mg/mL；所述的油相O中可降解材料B浓度为100-300mg/mL；优选为100-200mg/mL；
步骤(3)中所述的溶液中可降解材料B的质量分数为10-25％；优选为10％-15％。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的聚合物空白颗粒的加入量占总量的5-10％；所述的润滑剂的加入量占总量的0-0.05％。
10.权利要求1-3任一项所述的纳曲酮复方缓释植入剂在制备治疗或缓解苯丙胺类毒品成瘾的药物中的应用。
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