RU2255737C2 - Анальгезирующие композиции, содержащие бупренорфин - Google Patents

Анальгезирующие композиции, содержащие бупренорфин Download PDF

Info

Publication number
RU2255737C2
RU2255737C2 RU2002116361/15A RU2002116361A RU2255737C2 RU 2255737 C2 RU2255737 C2 RU 2255737C2 RU 2002116361/15 A RU2002116361/15 A RU 2002116361/15A RU 2002116361 A RU2002116361 A RU 2002116361A RU 2255737 C2 RU2255737 C2 RU 2255737C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
buprenorphine
naloxone
naltrexone
nalmefene
range
Prior art date
Application number
RU2002116361/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002116361A (ru
Inventor
Кристофер Борн ЧАПЛЕО (GB)
Кристофер Борн ЧАПЛЕО
Кейт МАККОРМАК (GB)
Кейт МАККОРМАК
Николас Кэлверт ВЭЙРИ (GB)
Николас Кэлверт ВЭЙРИ
Original Assignee
РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЕЛТКЭА (Ю Кей) ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9927359.1A external-priority patent/GB9927359D0/en
Application filed by РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЕЛТКЭА (Ю Кей) ЛИМИТЕД filed Critical РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЕЛТКЭА (Ю Кей) ЛИМИТЕД
Publication of RU2002116361A publication Critical patent/RU2002116361A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2255737C2 publication Critical patent/RU2255737C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение описывает анальгезирующие композиции, содержащие бупренорфин на уровне субклинических анальгезирующих доз в сочетании с налоксоном, налтрексоном или налмефеном. Массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1. Массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1. Композиции по изобретению готовят в парентеральной или подъязычной лекарственной форме или лекарственной форме, пригодной для доставки через слизистую оболочку. Анальгезирующее действие бупренорфина усиливается низкой дозой налоксона, налтрексона или налмефена. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к анальгезирующим композициям, содержащим бупренорфин, и, в частности, к композициям, которые содержат бупренорфин на уровне субклинических анальгезирующих доз в сочетании с налоксоном, налтрексоном или налмефеном.
Клинические испытания показали, что бупренорфин (международное непатентованное наименование N-циклопропил-метил-7α-[1-(S)-гидрокси-1,2,2-триметилпропил]-6,14-эндоэтано-6,7,8,14-тетрагидронорорипавина) является сильнодействующим опиатным частичным агонистическим анальгезирующим средством, не оказывающим психодислептических воздействий, обнаруженных для других опиатных анальгетиков. Бупренорфин эффективно ослабляет боль от средней до сильной в дозах 0,1 мг или более, введенных либо парентерально, либо подъязычно. Оптимальный терапевтический диапазон для разовой дозы составляет 0,3 мг -0,6 мг для инъекции и 0,2 мг - 0,8 мг для подъязычных таблеток.
Испытаниями на животных и человеке показано, что бупренорфин проявляет как агонистические (морфинподобные), так и антагонистические свойства. Однако на основании исследований на прямую зависимость на животных и человеке было сделано заключение, что бупренорфин не вызывает существенной физической зависимости, как свидетельствуют исследования на животных, самостоятельно поглощающих препараты, и измерением вызывающих эйфорию воздействий на людях после наркотического воздействия. Тем не менее, бупренорфин вызывает у некоторых пациентов побочные эффекты, характерные для опиатных агонистов, такие как тошнота и рвота, запор и угнетение дыхания, хотя существует предельный уровень его воздействий по угнетению дыхания, что является прямым следствием его частично агонистических свойств.
Налоксон (международное непатентованное наименование 1-N-аллил-14-гидроксиноргидроморфинона) является наркотическим антагонистом, включаемым в оральные и подъязычные препараты различных опиатов с целью защиты препаратов от парентерального злоупотребления, при этом сохраняется анальгезирующее действие опиата.
GB-A-2150832 описывает анальгезирующие композиции в подъязычной или парентеральной лекарственной форме, содержащие активную дозу бупренорфина и налоксон в количестве, достаточном, чтобы вызывать отвращение к принятию наркотика путем парентерального введения, но недостаточном для того, чтобы поставить под угрозу анальгезирующее действие бупренорфина. Предпочтительно парентеральная лекарственная форма содержит налоксон и бупренорфин в массовом соотношении от 1:3 до 1:1 и подъязычная форма - в массовом соотношении от 1:2 до 2:1.
Налтрексон (международное непатентованное наименование 1-N-циклопропилметил-14-гидроксинордигидроморфинона) является чистым опиатным антагонистом, который при оральном введении (50 мг/день) в качестве поддерживающего лекарственного средства для наркоманов, употребляющих опий, блокирует действия вводимых самостоятельно опиатов, и это способствует исчезновению пристрастия к лекарственному средству.
Налмефен (международное непатентованное наименование (5α)-17-(циклопропилметил)-4,5-эпокси-6-метиленморфинан-З,14-диола) является структурным аналогом налтрексона с опиатной антагонистической активностью.
GB-A-2167633 описывает анальгезирующую композицию в парентеральной или подъязычной единичной лекарственной форме, содержащую активную дозу бупренорфина и налтрексон в количестве, достаточном, чтобы вызвать отвращение к принятию наркотика путем парентерального введения, но недостаточном для того, чтобы поставить под угрозу анальгезирующее действие бупренорфина, где доза бупренорфина в парентеральной форме составляет от примерно 0,3 мг до примерно 0,6 мг и в подъязычной форме - от примерно 0,1 мг до примерно 0,4 мг, и массы бупренорфина и налтрексона для парентеральной формы находятся в пределах соотношений от 12:1 до 3:1, а для подъязычной формы - в пределах соотношений от 4:1 до 1:1.
Было обнаружено, что субклинические уровни доз бупренорфина делаются возможными и усиливаются за счет низких доз налоксона или налтрексона, или налмефена. Взаимодействие между лекарственными средствами является синергическим взаимодействием и больше, чем аддитивные эффекты отдельно вводимых лекарств.
Следовательно, настоящее изобретение предлагает, в самом широком аспекте, анальгезирующую композицию в парентеральной единичной дозированной лекарственной форме или в единичной дозированной лекарственной форме, пригодной для доставки через слизистую оболочку, содержащую бупренорфин в количестве, меньшем, чем клиническая доза, требуемая для того, чтобы достичь успокоения боли, и
(i) налоксон в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или
(ii) налтрексон или налмефен в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1, посредством чего анальгезирующее действие бупренорфина усиливается низкой дозой налоксона, налтрексона или налмефена.
По первому аспекту настоящее изобретение предлагает анальгезирующую композицию в парентеральной или подъязычной единичной дозированной лекарственной форме, или в единичной дозированной лекарственной форме, пригодной для доставки через слизистую оболочку, содержащую от 15 мкг до 200 мкг бупренорфина на унифицированную дозу и
(i) налоксон в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или
(ii) налтрексон или налмефен в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1.
Понятно, что термины “бупренорфин”, “налоксон”, “налтрексон” и “налмефен”, как они используются здесь, считаются охватывающими не только основания, но и их фармацевтически приемлемые соли. В особенности предпочтительными солями являются гидрохлориды.
Предпочтительно составлять композиции в единичные дозированные лекарственные формы, т.е. физически дискретные единицы, содержащие соответствующие количества бупренорфина и налоксона, налтрексона или налмефена, вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями и/или носителями. Такие единичные дозированные лекарственные формы для парентерального введения пригодны в форме ампул и для доставки через слизистую оболочку могут быть, например, в форме таблеток для подъязычного применения.
Подразумевается, что термин “парентеральный” охватывает введение композиций любым путем, отличным от введения через пищеварительный тракт.
Подразумевается, что термин “слизистая оболочка” охватывает любую слизистую оболочку и включает слизистую оболочку полости рта, ректальную слизистую оболочку, вагинальную слизистую оболочку и слизистую оболочку носа.
Композиции, предназначенные для парентерального введения, содержат изотонический раствор бупренорфина и налоксона, налтрексона или налмефена в стерильной воде. Удобно делать раствор изотоническим, используя декстрозу, и стерилизовать путем автоклавирования или фильтрования через мембранный фильтр. Композиции могут быть введены внутримышечно, внутрикожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, подкожно или эпидуральным способом. Композиции могут быть также введены трансдермально.
Композиции в форме подъязычных таблеток содержат растворимые эксципиенты, такие как лактоза, маннит, декстроза, сахароза или их смеси. Они будут также содержать гранулирующие и дезинтегрирующие средства, такие как крахмал, связывающие агенты, такие как повидон или гидроксипропилметилцеллюлоза, и смазывающие средства, такие как стеарат магния.
Композиции для парентерального введения или для доставки через слизистую оболочку, такой, как подъязычным введением, как подробно указано выше, могут быть получены промышленными способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Композиции по настоящему изобретению в единичной дозированной лекарственной форме предпочтительно содержат налоксон, налтрексон или налмефен в таком количестве, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона, налтрексона или налмефена находится в пределах от 15:1 до 20:1.
Композиции по настоящему изобретению содержат бупренорфин в количестве, которое меньше, чем требуется в унифицированной дозе для обеспечения успокоения боли. У человека для получения удовлетворительного успокоения боли в отсутствие усиления действия требуются дозировки примерно 40 мкг бупренорфина на килограмм массы тела. Так, для типичной массы тела от 50 до 80 кг доза будет составлять от 2000 до 3200 мкг, т.е. от 2 мг до 3,2 мг бупренорфина на день. Указанная доза вводится обычно в виде 4 единичных доз. Количества бупренорфина, которые эффективны по настоящему изобретению, ниже количеств, которые эффективны в отсутствие усиливающих действий налоксона, налтрексона или налмефена.
Во втором аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения боли у человека или животного, включающий введение человеку или животному парентерально или через слизистую оболочку от 1,25 мкг до 10 мкг на килограмм массы тела бупренорфина в день и
(i) налоксона в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и вводимого налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или
(ii) налтрексона или налмефена в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и вводимого налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1.
В третьем аспекте настоящее изобретение предлагает применение налоксона, налтрексона или налмефена при изготовлении лекарственного средства для лечения боли, содержащего субклиническое количество бупренорфина, где массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1.
Соотношения для усиления действия субклинических доз бупренорфина путем использования низких доз опиатных антагонистов определены University Department of Anaesthesia, Addenbrookes Hospital, Cambridge согласно способу отдергивания лап Hargreaves, K.M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. and Joris, J.: A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia. Pain 32: 77-88, 1988. Указанный способ дает возможность исследователю увидеть периферически опосредованную реакцию на температурную стимуляцию, вызываемую лекарственными средствами у нефиксированной крысы.
Результаты получают, используя BASILE Plantar тестирующее устройство (Ugo Basile, Comerio-Italy). Устройство в основном состоит из переносного И. К. (инфракрасного) генератора, помещенного под стеклянным окном, на котором оператор размещает крысу. Ограждение из плексигласа определяет пространство, внутри которого животное не фиксируют. Ограждение подразделено на три ячейки, которые помогают оператору быстро выполнять работы по "проверке": можно тестировать вплоть до трех крыс с незначительным простоем в промежутке.
Оператор располагает И.К. генератор непосредственно под задней лапой крысы и включает И.К. источник и счетчик реакционного времени. Когда крыса почувствует боль и отдернет лапу, И.К. генератор автоматически выключается и таймер останавливается, определяя латентный период отдергивания лапы.
Действия бупренорфина при различных дозах, налоксона при различных дозах, налтрексона при различных дозах и бупренорфина в сочетании с налоксоном или налтрексоном при различных дозах определяют, исследуя взрослых крыс, у которых периферийную мононевропатию вызывают, размещая три свободно сжимающие лигатуры вокруг общего седалищного нерва. Тестирование осуществляют на восьмой день после процедуры операции.
Для определения базовой линии в целях сравнения крыс подвергают Hargreaves тестированию на отдергивание лап перед подкожной инъекцией различных исследуемых лекарственных средств или комбинаций лекарственных средств. Затем крысам впрыскивают подкожно конкретное испытуемое лекарственное средство или испытуемую комбинацию лекарственных средств, и процентное изменение во времени для крысы, отдергивающей лапу в ходе температурной стимуляции, по сравнению с базовой линией регистрируют, выражая в процентах латентный период отдергивания лап.
Далее изобретение описывается с помощью следующих примеров.
МЕТОДИКИ
Хирургическая операция
Lister Hooded крыс (180-200 г) анестезируют галотаном и левый седалищный нерв свободно перевязывают лигатурой - 3 хромовыми кетгутовыми швами, чтобы вызвать невропатию.
Крысам дают возможность восстанавливаться в течение одной недели после операции до начала изучения поведенческих реакций.
Получение лекарственных средств
Лекарственные средства (бупренорфин, налоксон и налтрексон) были свежеприготовлены в воде при концентрации 1 мг/мл. Сырье затем разбавляли в физиологическом растворе с получением различных концентраций, используемых в исследованиях.
Лекарственные средства впрыскивали подкожно в складку шеи.
Тестирование
Спустя 8 дней температурный болевой порог, определяемый латентным периодом отдергивания задних лап, измеряют, используя подошвенный тест Ugo Basile, Comero, Italy). Перед тестированием крысу помещают в плексигласовую коробку и дают 5 минут на привыкание. Источник тепла помещают под поверхностью подошвы одной из задних лап произвольно и включают. Это запускает таймер, который измеряет временной интервал между приложением светового луча и отдергиванием задней лапы. Указанная величина принимается за латентный период отдергивания лап.
Латентный период отдергивания лапы определяют перед инъекцией и в различные периоды времени после инъекции. Делают по три измерения на лапу.
ПРИМЕР 1
Действия бупренорфина и бупренорфина/налоксона при массовых соотношениях 20:1 и 15:1 определяют при различных дозах бупренорфина, выраженных в мкг/кг массы тела для лекарственного средства, введенного крысам подкожно (n=3).
Результаты данных исследований приведены на фигуре 1. Усиление субклинических доз бупренорфина с помощью низких доз налоксона четко видно из графика фигуры 1. Обе комбинации бупренорфин/налоксон дают значительное увеличение в латентных периодах отдергивания лап при боли при обоих массовых соотношениях, где доза бупренорфина составляет 1,25 и 2,5 мкг, по сравнению с бупренорфином в отдельности, который не оказывает существенного действия при данных уровнях доз.
ПРИМЕР 2
Бупренорфин вводят крысам (n=6) при уровне доз 2,5 мкг/кг массы тела крыс. Бупренорфин вводят подкожно совместно либо с налоксоном, либо с налтрексоном при различных массовых соотношениях, изменяющихся в пределах от 5:1 до 30:1. С целью получения соответствующих точек базовой линии налоксон и налтрексон по отдельности также вводят подкожно крысам при тех же самых уровнях доз, что и уровни доз, используемые в комбинированных обработках.
Результаты приведены на фигуре 2, где четко видно усиление действия субклинических доз бупренорфина за счет налоксона или налтрексона.
ПРИМЕР 3
С целью исследования продолжительности действия некоторых соотношений (10:1, 15:1 и 20:1 бупренорфин:налоксон с фиксированной дозой бупренорфина) следили за влиянием на PWL в течение 26 часов после подкожной инъекции. Результаты приведены на фигуре 3, откуда видно, что влияние максимально уже после 40 минут и затем резко снижается за 6 часов. Однако при 26 часах остаточное влияние все еще заметно, хотя статистически недостоверно. Максимальный эффект для каждого соотношения (40 мин) сопоставим с результатами, приведенными на фигуре 2. Действие, наблюдаемое с комбинацией при соотношении 10:1, статистически недостоверно.
ПРИМЕР 4
Парентеральный состав, имеющий следующую композицию, мг/мл:
Бупренорфин НСl 0,1
Налоксон НСl 0,0067
Безводная декстроза 50,0
Соляная кислота до рН4,0
Вода для инъекции до 1,0 мл
получают растворением декстрозы, бупренорфингидрохлорида и налоксонгидрохлорида в указанной последовательности при перемешивании примерно в 95% от общего объема воды для инъекции. Кислотность раствора доводят до рН 4,0 добавлением 0,1 М соляной кислоты и раствор доводят до требуемого объема водой для инъекции. Раствор фильтруют через 0,22 мкм мембранный фильтр и переносят в стерилизованные стеклянные ампулы на 1 мл или 2 мл, содержащие по 1 мл или 2 мл раствора. Ампулы запаивают и продукт стерилизуют автоклавированием.
ПРИМЕР 5
Состав по примеру 4 изменяют, используя 0,005 мг/мл налоксонгидрохлорида вместо 0,0067 мг/мл.
ПРИМЕР 6
Состав по примеру 4 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 1 0,0067 мг/мл налтрексонгидрохлорида.
ПРИМЕР 7
Состав по примеру 4 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 1 0,005 мг/мл налтрексонгидрохлорида.
ПРИМЕР 8
Состав по примеру 4 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 4 0,0067 мг/мл налмефенгидрохлорида.
ПРИМЕР 9
Состав по примеру 4 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 4 0,005 мг/мл налмефенгидрохлорида.
ПРИМЕР 10
Подъязычная таблетка, имеющая следующую композицию, мг/таблетка:
Бупренорфин НСl 0,1
Налоксон НСl 0,0067
Лактоза 31,2433
Маннит 18,0
Кукурузный крахмал 9,0
Повидон 1,2
Стеарат магния 0,45-60,
получена просеиванием всех материалов, за исключением стеарата магния, через сито 750 мкм и смешиванием их вместе. Затем осуществляют водное гранулирование смешанных порошков и сушат при 50°С. Полученные гранулы продавливают через сито 750 мкм и смешивают со стеаратом магния (предварительно просеянным через сито 500 мкм). Гранулы для таблетирования прессуют, получая таблетки диаметром 5,56 мм и массой 60 мг.
ПРИМЕР 11
Состав по примеру 10 изменяют, используя 0,005 мг/таблетка налоксонгидрохлорида и доводя до нужной величины массу лактозы.
ПРИМЕР 12
Состав по примеру 10 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 10 0,0067 мг/таблетка налтрексонгидрохлорида.
ПРИМЕР 13
Состав по примеру 10 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 10 0,005 мг/таблетка налтрексонгидрохлорида.
ПРИМЕР 14
Состав по примеру 10 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 10 0,0067 мг/таблетка налмефенгидрохлорида.
ПРИМЕР 15
Состав по примеру 10 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 10 0,005 мг/таблетка налмефенгидрохлорида.
ПРИМЕР 16
Суппозиторий, имеющий следующую композицию, мг/суппозиторий:
Бупренорфин НСl 0,1
Налоксон НСl 0,0067
Желатин 200
Глицерин 700
Деионизованная вода 89,9 мл
получают смешиванием ингредиентов вместе и плавлением их при температуре между 60 и 70°С. Расплавленную массу выливают в одноразовую форму из пластмассы, в которую суппозитории отливают, и суппозитории находятся в указанных формах до момента, когда пациент их вынимает.
ПРИМЕР 17
Состав по примеру 16 изменяют, используя 0,005 мг/ суппозиторий налоксонгидрохлорида.
ПРИМЕР 18
Состав по примеру 16 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 16 0,0067 мг/суппозиторий налтрексонгидрохлорида.
ПРИМЕР 19
Состав по примеру 16 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 16 0,005 мг/суппозиторий налтрексонгидрохлорида.
ПРИМЕР 20
Состав по примеру 16 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 16 0,0067 мг/суппозиторий налмефенгидрохлорида.
ПРИМЕР 21
Состав по примеру 16 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 16 0,005 мг/суппозиторий налмефенгидрохлорида.

Claims (7)

1. Анальгезирующая композиция в парентеральной единичной дозированной лекарственной форме или в единичной дозированной лекарственной форме, пригодной для доставки через слизистую оболочку, содержащая бупренорфин в количестве, меньшем, чем клиническая доза, требуемая для того, чтобы достичь успокоения боли, и
(i) налоксон в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или
(ii) налтрексон, или налмефен в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1, посредством чего анальгезирующее действие бупренорфина усиливается указанной дозой налоксона, налтрексона или налмефена.
2. Анальгезирующая композиция в парентеральной или подъязычной единичной дозированной лекарственной форме или в единичной дозированной лекарственной форме, пригодной для доставки через слизистую оболочку, содержащая от 15 до 200 мкг бупренорфина на унифицированную дозу и
(i) налоксон в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или
(ii) налтрексон, или налмефен в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1.
3. Композиция по п.1 или 2, где единичная дозированная лекарственная форма содержит налоксон в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 15:1 до 20:1.
4. Композиция по п.1 или 2, где лекарственная форма содержит налтрексон или налмефен в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 15:1 до 20:1.
5. Способ лечения боли у человека или животного, включающий введение человеку или животному парентерально или через слизистую оболочку от 1,25 до 10 мкг на килограмм массы тела бупренорфина в день и
(i) налоксона в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и вводимого налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или
(ii) налтрексона, или налмефена в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и вводимого налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1.
6. Способ по п.5, в котором количество бупренорфина, вводимого человеку или животному, составляет от 1,25 до 5 мкг на килограмм массы тела.
7. Способ по п.5 или 6, в котором массовое соотношение бупренорфина и налоксона, налтрексона или налмефена, вводимого человеку или животному, находится в пределах от 15:1 до 20:1.
RU2002116361/15A 1999-11-19 2000-11-17 Анальгезирующие композиции, содержащие бупренорфин RU2255737C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9927359.1 1999-11-19
GBGB9927359.1A GB9927359D0 (en) 1999-11-19 1999-11-19 Improvements in or relating to organic compositions
US17620800P 2000-01-14 2000-01-14
US60/176,208 2000-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002116361A RU2002116361A (ru) 2004-01-27
RU2255737C2 true RU2255737C2 (ru) 2005-07-10

Family

ID=26316086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002116361/15A RU2255737C2 (ru) 1999-11-19 2000-11-17 Анальгезирующие композиции, содержащие бупренорфин

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6995169B2 (ru)
EP (1) EP1242087B1 (ru)
JP (1) JP4745576B2 (ru)
KR (1) KR100726699B1 (ru)
CN (1) CN100431543C (ru)
AR (1) AR031682A1 (ru)
AT (1) ATE262335T1 (ru)
AU (1) AU777259B2 (ru)
BR (1) BR0015580A (ru)
CA (1) CA2392013C (ru)
CO (1) CO5261517A1 (ru)
CZ (1) CZ303160B6 (ru)
DE (1) DE60009346T2 (ru)
DK (1) DK1242087T3 (ru)
ES (1) ES2214334T3 (ru)
GB (1) GB2356348B (ru)
HK (1) HK1055389A1 (ru)
HU (1) HU229565B1 (ru)
IL (2) IL149580A0 (ru)
MX (1) MXPA02004978A (ru)
NO (1) NO321965B1 (ru)
NZ (1) NZ519023A (ru)
PL (1) PL199727B1 (ru)
PT (1) PT1242087E (ru)
RO (1) RO121174B1 (ru)
RU (1) RU2255737C2 (ru)
SI (1) SI21025B (ru)
SK (1) SK286888B6 (ru)
TR (1) TR200400653T4 (ru)
TW (1) TW550070B (ru)
WO (1) WO2001035942A2 (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR031682A1 (es) * 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
CN1784221B (zh) 2003-04-29 2010-07-07 奥雷西根治疗公司 影响体重减轻的组合物
SI1765292T1 (en) 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
MX337422B (es) 2005-11-22 2016-03-04 Orexigen Therapeutics Inc Composiciones y metodos para incrementar la sencibilidad a la insulina.
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
US8916195B2 (en) * 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US20080125592A1 (en) * 2006-10-17 2008-05-29 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine
CA2674915C (en) * 2006-10-17 2015-06-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
EP2089010A1 (en) 2006-10-24 2009-08-19 The John Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
KR20140088619A (ko) * 2006-11-09 2014-07-10 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
US20080199407A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Slater Kenneth C Drug Detoxification Protocol Using Microdosing
GB2447015A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
GB2447014A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
GB2447016A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine/naloxone compositions
GB2447013A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition containing buprenorphone and nalmefene
WO2009032246A2 (en) 2007-09-03 2009-03-12 Nanotherapeutics, Inc. Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
US20090082383A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched buprenorphine
JP2011521973A (ja) 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
KR101841442B1 (ko) * 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법
SG191288A1 (en) 2010-12-22 2013-07-31 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形
PL2915525T3 (pl) 2011-09-19 2022-01-17 Orexo Ab Tabletki podjęzykowe niepodatne na nadużywanie zawierające buprenorfinę i nalokson
CA2875056C (en) 2012-06-06 2024-03-26 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of treating overweight and obesity
JP6406713B2 (ja) 2013-01-30 2018-10-17 ファーモレックス セラピューティクス， インコーポレイテッド 低用量薬剤によるうつ病および他の疾患の処置
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2015038327A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Insys Pharma, Inc. Sublingual buprenorphine spray
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
WO2015163486A1 (en) 2014-04-22 2015-10-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
WO2021158957A1 (en) * 2020-02-05 2021-08-12 Summit Biosciences Inc. Drug products for intranasal administration and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
GB8430109D0 (en) 1984-11-29 1985-01-09 Gkn Technology Ltd Securing components
GB8430346D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
GB2213058B (en) * 1987-12-03 1991-07-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions comprising buprenorphine and naltrexone for treatment of opiate addicts
US20010006967A1 (en) * 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5472943A (en) * 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
AR031682A1 (es) * 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
AU5956001A (en) * 2000-05-05 2001-11-20 Pain Therapeutics Inc Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, Москва, "Медицина", 1987, ч.1, с.170. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1242087E (pt) 2004-06-30
CN1413110A (zh) 2003-04-23
NZ519023A (en) 2004-11-26
US6995169B2 (en) 2006-02-07
DE60009346D1 (de) 2004-04-29
JP4745576B2 (ja) 2011-08-10
MXPA02004978A (es) 2003-01-28
NO20022330L (no) 2002-07-04
EP1242087B1 (en) 2004-03-24
WO2001035942A2 (en) 2001-05-25
SI21025A (sl) 2003-04-30
US20030004178A1 (en) 2003-01-02
PL199727B1 (pl) 2008-10-31
SK286888B6 (sk) 2009-07-06
GB2356348A (en) 2001-05-23
DE60009346T2 (de) 2005-02-10
HUP0203588A2 (hu) 2003-03-28
AR031682A1 (es) 2003-10-01
CO5261517A1 (es) 2003-03-31
US20060069113A1 (en) 2006-03-30
KR100726699B1 (ko) 2007-06-13
HUP0203588A3 (en) 2005-01-28
US7402591B2 (en) 2008-07-22
CA2392013C (en) 2009-08-11
EP1242087A2 (en) 2002-09-25
IL149580A (en) 2007-05-15
AU777259B2 (en) 2004-10-07
IL149580A0 (en) 2002-11-10
RU2002116361A (ru) 2004-01-27
BR0015580A (pt) 2002-07-09
AU1529701A (en) 2001-05-30
CA2392013A1 (en) 2001-05-25
GB0028088D0 (en) 2001-01-03
CZ303160B6 (cs) 2012-05-09
JP2003514013A (ja) 2003-04-15
GB2356348B (en) 2002-02-06
ES2214334T3 (es) 2004-09-16
NO321965B1 (no) 2006-07-31
HK1055389A1 (en) 2004-01-09
NO20022330D0 (no) 2002-05-15
US20060058333A1 (en) 2006-03-16
RO121174B1 (ro) 2007-01-30
WO2001035942A9 (en) 2002-11-28
TR200400653T4 (tr) 2004-04-21
SK8762002A3 (en) 2002-12-03
WO2001035942A3 (en) 2002-06-13
ATE262335T1 (de) 2004-04-15
CN100431543C (zh) 2008-11-12
HU229565B1 (hu) 2014-02-28
PL355330A1 (en) 2004-04-19
US20060058332A1 (en) 2006-03-16
DK1242087T3 (da) 2004-07-19
TW550070B (en) 2003-09-01
KR20020058022A (ko) 2002-07-12
SI21025B (sl) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2255737C2 (ru) Анальгезирующие композиции, содержащие бупренорфин
EP1007045B1 (en) Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
JPH0469605B2 (ru)
JPH10500664A (ja) 痛みの管理及び解毒のための鼻腔及び眼球へのケタミン投与
US20100168147A1 (en) Medicinal Compositions Comprising Buprenorphine And Naloxone
US6787149B1 (en) Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
EP0236477B1 (en) Use of 6-methylene-6-desoxy-n-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine
ZA200203902B (en) Analgesix compositions containing buprenorphine.
UA146303U (uk) Спосіб симптоматичного лікування болю
CA2596947A1 (en) Nasal and ocular administration of ketamine to manage pain and for detoxification

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130327

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151118