SK286888B6

SK286888B6 - Analgetická kompozícia obsahujúca buprenorfín

Info

Publication number: SK286888B6
Application number: SK876-2002A
Authority: SK
Inventors: Christopher Bourne Chapleo; Keith Mccormack; Nicolas Calvert Varey
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited
Priority date: 1999-11-19
Filing date: 2000-11-17
Publication date: 2009-07-06
Also published as: PT1242087E; CN1413110A; NZ519023A; US6995169B2; DE60009346D1; JP4745576B2; MXPA02004978A; NO20022330L; EP1242087B1; WO2001035942A2; SI21025A; US20030004178A1; PL199727B1; GB2356348A; DE60009346T2; HUP0203588A2; AR031682A1; CO5261517A1; US20060069113A1; KR100726699B1

Abstract

Analgetická kompozícia v parenterálnej jednotkovej dávkovej forme alebo v jednotkovej dávkovej forme vhodnej na podávanie cez sliznicu, obsahujúca množstvo buprenorfínu, ktoré je nižšie, ako je klinická dávka požadovaná na dosiahnutie zmiernenia bolesti, a také množstvo naloxonu, že hmotnostný pomer buprenorfínu k naloxonu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 27,5 : 1, alebo také množstvo naltrexonu, alebo nalmefenu, že hmotnostný pomer buprenorfínu k naltrexonu, alebo nalmefenu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 22,5 : 1, pričom analgetický účinok buprenorfínu je zosilnený nízkou dávkou naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu. Opísané je tiež použitie naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu na výrobu lieku na liečenie bolesti, obsahujúceho sub-klinické množstvo buprenorfínu, pričom hmotnostný pomer účinných látok je v rovnakom rozsahu ako v prípade analgetickej kompozície.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka analgetických kompozícií, ktoré obsahujú buprenorfín a predovšetkým kompozícií, ktoré obsahujú buprenorfín v sub-klinickej analgetickej dávkovej hladine v kombinácii s naloxonom, naltrexonom alebo nalmefenom.

Doterajší stav techniky

V klinických pokusoch sa ukázalo, že buprenorfín (medzinárodný neautorizovaný názov pre N-cyklopropylmetyl-7a.-[l-(S)-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydronororipavm) je účinným opiátovým čiastkovým agonistickým analgetikom bez psychotomimetických účinkov, aké sa pozorujú pri iných opiátových analgetikách. Buprenorfín účinne napomáha pri zmierňovaní strednej až závažnej bolesti v dávkach 0,1 mg alebo viac, podávaných buď parenterálne alebo sublinguálne. Optimálny terapeutický rozsah pre jednotlivé dávky predstavuje 0,3 mg až 0,6 mg injekčné a 0,2 mg až 0,8 mg pre sublinguálne tablety.

V testoch na zvieratách a na človeku sa ukázalo, že buprenorfín má tak agonistické (morfínu podobné), ako aj antagonistické vlastnosti. Ale zo štúdií priamej závislosti na zvieratách a človeku sa vyvodil záver, že buprenorfín nespôsobuje signifíkantnú fyzickú závislosť, ako sa preukázalo po podávaní pri štúdiách podávania na zvieratách a meraním euforizačných účinkov na ľuďoch po závislosti (post addicts). Ale, buprenorfín má vedľajšie účinky typické pre opiátové agonisty, ako je nevoľnosť a dávenie, konstipácia a respiračná depresia u niektorých pacientov, napriek tomu, že jestvuje medza jeho účinkov na respiračnú depresiu ako priamy následok jeho čiastočne agonistických vlastností.

Naloxone (medzinárodný neautorizovaný názov pre l-N-alyl-14-hydroxynorhydromorfmón) je narkotický antagonista, ktorý bol začlenený do orálnych a sublinguálnych prípravkov rozličných opiátov, aby sa tieto prípravky chránili pred parenterálnym zneužívaním, pri udržiavaní analgetického účinku opiátu.

Anglická patentová prihláška GB-A-2 150 832 opisuje analgetické kompozície v sublinguálnej alebo parenterálnej dávkovej forme obsahujúce účinnú dávku buprenorfínu a množstvo naloxonu postačujúce na preukázanie averzie k narkotickej závislosti pri parenterálnom podávaní, ale nepostačujúce na to, aby zhoršil analgetický účinok buprenorfínu. Výhodne parenterálna dávková forma obsahuje naloxon a buprenorfín v hmotnostnom pomere od 1: 3 do 1 : 1 a sublinguálna forma v pomere od 1 : 2 do 2 : 1.

Naltrexone (medzinárodný neautorizovaný názov pre l-N-cyklopropylmetyl-14-hydroxynordihydromorfinón) je čistý opiátový antagonista, ktorý, ak sa podáva orálne (50 mg/deň) ako udržiavacie liečivo pre opiátovo závislých, blokuje účinky samo-podávania opiátov a teda prispieva k vymiznutiu túžby po liekoch.

Nalmefene (medzinárodný neautorizovaný názov pre (5oc)-17-(cyklopropyl-metyl)-4,5-epoxy-6-metylénmorfinan-3,19-diol) je štruktúrny analóg naltrexonu s opiátovou antagonistickou aktivitou. Anglická patentová prihláška GB-A-2 167 633 opisuje analgetickú kompozíciu v parenterálnej alebo sublinguálnej jednotkovej dávkovej forme obsahujúcej účinnú dávku buprenorfínu a množstvo naltrexonu postačujúce na preukázanie averzie k narkotickej závislosti pri parenterálnom podávaní, ale nepostačujúce na to, aby sa zhoršil analgetický účinok buprenorfínu, pričom dávka buprenorfínu v parenterálnej forme predstavuje od približne 0,3 mg do asi 0,6 mg a pri sublinguálnej forme od približne 0,1 mg do asi 0,4 mg a hmotnosti buprenorfínu ku naltrexonu pre parenterálnu formu sú v v pomere od 12 : 1 do 3 : 1 a pre sublinguálnu formu sú v pomere od4: 1 dol : 1.

Teraz sme s prekvapením zistili, že sub-klinické dávkové hladiny buprenorfínu sú zosilnené a zvýšené nízkymi dávkami naloxonu alebo naltrexonu alebo nalmefenu. Interakcia medzi liekmi je synergickou interakciou a viac ako aditívnymi účinkami separátnych liečiv.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa, vo svojom najširšom aspekte, týka analgetickej kompozície v parenterálnej jednotkovej dávkovej forme alebo v jednotkovej dávkovej forme vhodnej na podávanie cez sliznicu, obsahujúcej množstvo buprenorfínu, ktoré je nižšie, ako je klinická dávka požadovaná na dosiahnutie zmiernenia bolesti a (i) množstvo naloxonu tak, že hmotnostný pomer buprenorfínu k naloxonu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 27,5 : : 1, alebo (ii) množstvo naltrexonu alebo nalmefenu tak, že hmotnostný pomer buprenorfínu k naltrexonu alebo nalmefenu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 22,5 : 1 pričom analgetický účinok buprenorfínu je zosilnený nízkou dávkou naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu.

SK 286888 Β6

Predložený vynález sa týka analgetickej kompozície pre parenterálnu alebo sublinguálnu jednotkovú dávkovú formu alebo jednotkovú dávkovú formu vhodnú na podávanie cez sliznicu, ktorá obsahuje od 15 pg do

200 pg buprenorfínu na jednotkovú dávku a (i) množstvo naloxonu tak, že hmotnostný pomer buprenorfínu k naloxonu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 27,5 : : 1, alebo (ii) množstvo naltrexonu alebo nalmefenu tak, že hmotnostný pomer buprenorfínu k naltrexonu alebo nalmefenu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 22,5 : 1.

Je potrebné si uvedomiť, že termíny buprenorfín, naloxon, naltrexon a nalmefen, ako sa tu používajú, znamenajú to, že nepokrývajú len základné zlúčeniny, ale tiež ich farmaceutický prijateľné soli. Predovšetkým výhodnými soľami sú hydrochloridy.

Je výhodné, ak sa kompozície formulujú v jednotkových dávkových formách, t. j. fyzikálne diskrétnych jednotkách obsahujúcich vhodné množstvá buprenorfínu a naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu, spolu s farmaceutický prijateľnými riedidlami a/alebo nosičmi. Takéto jednotkové dávkové formy na parenterálne podávanie sú vhodné vo forme ampúl a na podávanie cez sliznicu môžu byť napríklad vo forme tabliet na sublinguálne podávanie.

Termín parenterálny je mienený tak, že zahrnuje podávame kompozícií akoukoľvek inou cestou než cez zažívací trakt.

Termín sliznica je mienený tak, že zahrnuje akúkoľvek slíznicovú membránu a zahrnuje orálnu sliznicu, rektálnu sliznicu, vaginálnu sliznicu a nazálnu sliznicu.

Kompozície určené na parenterálne podávame obsahujú izotonický roztok buprenorfínu a naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu v sterilnej vode. Vhodne sa roztok upraví ako izotonický použitím dextrózy a sterilizuje sa pomocou autoklávovania alebo filtráciou cez membránový filter. Kompozície sa môžu podávať intramuskuláme, intradermálne, intraperitoneálne, intravenózne, intraarteriálne, subkutánne alebo pomocou epidurálnej cesty. Kompozície sa môžu tiež podávať transdermálne.

Kompozície vo forme sublinguálnych tabliet obsahujú rozpustné pomocné látky, ako je laktóza, manitol, dextróza, sacharóza alebo ich zmesi. Môžu tiež obsahovať granulačné a dezintegračné činidlá, ako je škrob, spojivá, ako je povidon alebo hydroxypropylmetylcelulóza, a mastiace činidlá, ako je stearát horečnatý.

Kompozície na parenterálne podávanie alebo na podávanie cez sliznicu, ako pomocou sublinguálneho podávania, ako je detailne opísané, sa môžu pripraviť s použitím výrobných metodík, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Kompozície podľa predloženého vynálezu v jednotkovej dávkovej forme výhodne obsahujú naloxone, naltrexone alebo nalmefene v takom množstve, že hmotnostný pomer buprenorfínu k naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu je v rozsahu od 15 : 1 do 20 : 1.

Kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú buprenorfín v množstve, ktoré je nižšie ako požadované v jednotkovej dávke, aby sa dosiahla úľava od bolesti. Pre človeka sa požadujú dávky približne 40 pg buprenorfínu na kilogram telesnej hmotnosti, aby sa dosiahla postačujúca úľava od bolesti bez prítomnosti zosilnenia účinku.

Teda pri typickej telesnej hmotnosti od 50 do 80 kg by dávka mala byť od 2000 pg do 3200 pg, t. j. od 2 mg do 3,2 mg buprenorfínu na deň. Tento by sa mal výhodne podávať ako 4 jednotkové dávky. Množstvá buprenorfínu, ktoré sú účinné podľa predloženého vynálezu sú nižšie ako množstvá, ktoré sú účinné bez prítomnosti zosilňujúcich účinkov naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu.

Predložený vynález sa ďalej týka použitia naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu na výrobu lieku na liečenie bolesti, obsahujúceho sub-klinické množstvo buprenorfínu, pričom hmotnostný pomer buprenorfínu k naloxonu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 27,5 :1 alebo hmotnostný pomer buprenorfínu k naltrexonu alebo nalmefenu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 22,5 : 1.

Výhodne dávková forma obsahuje od 1,25 pg do 10 pg buprenorfínu na deň na kilogram telesnej hmotnosti na podávanie človeku alebo zvieraťu parenterálnou cestou alebo cez sliznicu.

V ďalšom uskutočnení dávková forma výhodne obsahuje od 1,25 pg do 5 pg buprenorfínu na kilogram telesnej hmotnosti na podávanie človeku alebo zvieraťu.

Pomery na zosilnenie účinku sub-klinických dávok buprenorfínu pomocou nízkych dávok opiátových antagonistov sa stanovili na University Department of Anaesthesia, Addenbrookes Hospital, Cambridge podľa metódy odtiahnutia labky autorov Hargreaves, K.M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. and Joris, J.: A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia. Pain 32, 77-88, 1988. Táto metóda umožňuje výskumníkom rozlíšiť periférne sprostredkovanú reakciu k tepelnej stimulácii spôsobenej liečivami u potkanov, ktoré nie sú obmedzované v pohybe.

Výsledky sa dosiahli s použitím zariadenia BASILE Plantar Test Device (Ugo Basile, Comerio-Italy). Tento v zásade pozostáva z pohyblivého IR (infračerveného) generátora umiestneného pod sklenenou tabuľou, na ktorú operátor umiestni potkana. Uzavretie plexisklom definuje priestor, vnútri ktorého má zviera neobmedzený pohyb. Tento priestor je rozdelený do troch kompartmentov, čo pomáha operátorovi uskutočňo vať rýchly „skríning“: Je možné testovať až troch potkanov bez toho, aby sa pritom vyskytovalo významné oneskorenie.

Operátor umiestni IR generátor priamo pod zadnú labku potkana a aktivuje obidva IR zdroje a počítadlo času reakcie. Ak potkan pociťuje bolesť a odtiahne labku, IR generátor sa automaticky vypne a časové hodiny sa zastavia, pričom sa stanoví oneskorenie odtiahnutia labky (paw withdraval latency, PWL).

Účinky buprenorfínu pri rozličných dávkach, naloxonu pri rozličných dávkach, naltrexonu pri rozličných dávkach a buprenorfínu v kombinácii s naloxonom alebo naltrexonom pri rozličných dávkach, sa stanovili pomocou testovania dospelých potkanov, u ktorých sa vytvorila periférna mononeuropatia umiestnením troch voľných konstriktívnych ligatúr okolo bežného sedacieho nervu. Testovanie sa uskutočnilo na ôsmy deň nasledujúci po operačnom zákroku.

Aby sa stanovila základná línia na účely porovnania, potkany sa podrobili Hargreavesovmu testu odtiahnutia labky pred subkutánnou injekciou rozličných liečiv alebo kombinácií liečiv, ktoré sa testovali. Potkanom sa potom podala subkutánna injekcia s príslušným liečivom alebo kombináciou liečiv, ktoré sa testovali a percentuálna zmena času, kedy potkany odtiahli labku z tepelnej stimulácie, v porovnaní s základnou líniou sa zaznamenávala ako percento oneskorenia odtiahnutia labky.

Predložený vynález je v ďalšom podrobne opísaný pomocou nasledujúcich príkladov.

Metódy

Chirurgické zákroky

Potkany Lister Hooded (180 až 200 g) sa anestetizovali s halotánom a ľavý sedací nerv sa voľne ligoval s 3 chromickými katgut sutúrami na vyvolanie neuropatie.

Potkany sa nechali zotaviť počas jedného týždňa po zákroku a pred tým, ako sa začalo testovanie správania.

Príprava liečiv

Liečivá (buprenorím, naloxon a naltrexon) sa pripravili čerstvé vo vode v koncentrácii 1 mg/ml. Zásobné roztoky sa potom riedili vo fyziologickom roztoku, na dosiahnutie rozličných koncentrácií používaných v štúdii.

Liečivá sa injektovali subkutánne do záhybu na krku.

Testovanie

Po 8 dňoch sa meral tepelný nociceptívny prah, stanovením pomocou oneskorenia odtiahnutia zadnej labky s použitím plantámeho testu (Ugo Basile, Comero, Taliansko). Pred testovaním sa potkany umiestnili do boxu z plexiskla a nechali sa počas 5 minút zvyknúť. Tepelný zdroj sa náhodne umiestnil pod plantámy povrch jednej zadnej labky a aktivoval sa. Toto iniciovalo časovací obvod, ktorý meral časový interval medzi aplikáciou svetelného lúča a odtiahnutím zadnej labky. Táto hodnota sa určila ako oneskorenie odtiahnutia.

Oneskorenie odtiahnutia labky sa stanovilo pred podaním injekcie a v rozličných časoch po podaní injekcie. Uskutočnili sa tri merania na labku.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Výsledky testov sú ilustrované na nasledovných obrázkoch.

Na obr. 1 je znázornený graf dávky buprenorfínu a buprenorfmu/naloxonu oproti % zmeny v PWL vzhľadom na základnú líniu;

na obr. 2 je znázornený graf dávkovania buprenorfínu a buprenorfínu/naloxonu alebo naltrexonu oproti % zmeny v PWL;

na obr. 3 je znázornený graf trvania účinku dávok buprenorfínu : naloxonu oproti % oneskorenia odtiahnutia labky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Účinky buprenorfínu a buprenorfmu/naloxonu pri hmotnostných pomeroch 20 : 1 a 15 : 1 sa stanovili pri rozličných dávkach buprenorfínu vyjadrené ako pg/kg telesnej hmotnosti liečiva podávaného subkutánne potkanom (n = 3).

Výsledky týchto testov sú uvedené na obrázku 1. Zosilnenie účinku sub-klinických dávok buprenorfínu pomocou nízkej dávky naloxonu sa dá zjavne vidieť z grafu na obrázku 1. Obidve kombinácie buprenorfín/naloxon mali značné zvýšenie oneskorenia odtiahnutia labky pri obidvoch hmotnostných pomeroch, kde dávka buprenorfínu predstavovala 1,25 pg a 2,5 pg, v porovnaní so samotným buprenorfínom, ktorý nemal pri týchto hladinách signifikantný účinok.

Príklad 2

Buprenorfin sa podával potkanom (n = 6) v dávkovej hladine 2,5 pg/kg telesnej hmotnosti potkanov. Buprenorfín sa podával subkutánne spolu buď s naloxonom alebo s naltrexonom v rozličných hmotnostných pomeroch v rozsahu od 5 : 1 do 30 : 1. Aby sa stanovili vhodné body základnej línie, najskôr sa naloxone a naltrexone sa podávali tiež samotné subkutánne potkanom v rovnakých dávkových hladinách, ako sa použili pri kombinovanom ošetrení.

Výsledky sú uvedené na obrázku 2, z ktorých je zreteľne vidieť zosilenenie účinku sub-klinických dávok buprenorfínu vplyvom naloxonu alebo naltrexonu.

Príklad 3

Na preskúmanie trvania účinku niektorých pomerov (10 : 1, 15 : 1 a 20 : 1 buprenorfínu : naloxonu, s fixnou dávkou buprenorfínu) účinok oneskorenia odtiahnutia labky nasledoval po 26 honovom období s podaním subkutánnej injekcie. Výsledky sú uvedené na obrázku 3, z ktorého je možné vidieť, že účinok bol maximálny už po 40 minútach a potom prudko poklesol v priebehu 6 hodín. Ale po 26 hodinách bol zostatkový účinok ešte stále viditeľný, hoci tento už nebol štatisticky signifikantný. Maximálny účinok každého pomeru (40 minút) bol kompatibilný s výsledkami znázornenými na obrázku 2. Účinok pozorovaný s pomerom kombinácie 10:1 nebol štatisticky signifikantný.

Príklad 4

Parenterálny prípravok, ktorý mal nasledujúce zloženie:

mg/ml

Buprenorfín HC10,1

NaloxonHCl 0,0067

Bezvodá dextróza50,0

Kyselina chlorovodíková do pH4,0

Voda pre injekcie do 1,0ml, sa pripravil rozpustením dextrózy, hydrochloridu buprenorfínu a hydrochloridu naloxonu v takomto poradí za miešania, vo vsádzkovom objeme približne 95 % vody pre injekcie. Kyslosť roztoku sa nastavila na hodnotu pH 4,0 pridaním 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa doplnil do objemu s vodou pre injekcie. Roztok sa prefiltroval cez 0,22 Φιη membránový filter a preniesol sa do sterilizovaných 1 ml alebo 2 ml sklenených ampúl obsahujúcich 1 ml alebo 2 ml roztoku. Ampuly sa zatavili a produkt sa sterilizoval pomocou autoklávovania.

Príklad 5

Prípravok z príkladu 4 sa obmenil s použitím 0,005 mg/ml hydrochloridu naloxonu, namiesto 0,0067 mg/ml.

Príklad 6

Prípravok z príkladu 4 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 1 sa nahradil s 0,0067 mg/ml hydrochloridu naltrexonu.

Príklad 7

Prípravok z príkladu 4 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 1 sa nahradil s 0,005 mg/ml hydrochloridu naltrexonu.

Príklad 8

Prípravok z príkladu 4 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 4 sa nahradil s 0,0067 mg/ml hydrochloridu nalmefenu.

Príklad 9

Prípravok z príkladu 4 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 4 sa nahradil s 0,005 mg/ml hydrochloridu nalmefenu.

Príklad 10

Sublinguálne tablety, ktoré mali nasledujúce zloženie:

Buprenorfín HC1	0,1
Naloxon HC1	0,0067
Laktóza	31,2433
Manitol	18,0
Kukuričný škrob	9,0
Povidon	1,2
Stearát horečnatý	0,45

60,0, mg/tabletu sa pripravil preosiatím všetkých materiálov s výnimkou stearátu horečnatého, cez 750 pm sito a ich vzájomným zmiešaním. Zmiešané prášky sa potom podrobili metóde vodnej granulácie a vysušili sa pri teplote 50 °C. Výsledné granuly sa pretlačili cez 750 pm sito a zmiešali sa so stearátom horečnatým (vopred osiatym cez 500 pm sito). Tabletkové granuly sa lisovali, pričom sa získali tablety s priemerom 5,56 mm a hmotnosťou 60 mg.

Príklad 11

Prípravok z príkladu 10 sa obmenil s použitím 0,005 mg/tabletu hydrochloridu naloxonu a upravením hmotnosti laktózy.

Príklad 12

Prípravok z príkladu 10 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 10 sa nahradil s 0,0067 mg/tabletu hydrochloridu naltrexonu.

Príklad 13

Prípravok z príkladu 10 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 10 sa nahradil s 0,005 mg/tabletu hydrochloridu naltrexonu.

Príklad 14

Prípravok z príkladu 10 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 10 sa nahradil s 0,0067 mg/tabletu hydrochloridu nalmefenu.

Príklad 15

Prípravok z príkladu 10 sa modifikoval nahradením hydrochloridu naloxonu z príkladu 10 s 0,005 mg/tabletu hydrochloridu nalmefenu.

Príklad 16

Čapíky, ktoré mali nasledujúce zloženie:

mg/čapíku

Buprenorfín HC10,1

NaloxonHCl 0,0067

Želatína200

Glycerín700

Deionizovaná voda89,9, sa pripravili vzájomným zmiešaním zložiek ich roztopením pri teplote medzi 60° a 70 °C. Roztopená hmota sa vyliala do jednorazových lejacích foriem z plastického materiálu, v ktorých sú čapíky odliate a zostávajú uzavreté až do vybratia pacientom.

Príklad 17

Prípravok z príkladu 16 sa obmenil s použitím 0,005 mg/čapík hydrochloridu naloxonu.

Príklad 18

Prípravok z príkladu 16 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 16 sa nahradil s 0,0067 mg/čapík hydrochloridu naltrexonu.

Príklad 19

Prípravok z príkladu 16 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 16 sa nahradil s 0,005 mg/čapík hydrochloridu naltrexonu.

SK 286888 Β6

Príklad 20

Prípravok z príkladu 16 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 16 sa nahradil s 0,0067 mg/čapík hydrochloridu nalmefenu.

Príklad 21

Prípravok z príkladu 16 sa modifikoval tak, že hydrochlorid naloxonu z príkladu 16 sa nahradil s 0,005 mg/čapík hydrochloridu nalmefenu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Analgetická kompozícia v parenterálnej jednotkovej dávkovej forme alebo v jednotkovej dávkovej forme vhodnej na podávanie cez sliznicu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo buprenorfínu, ktoré je nižšie, ako je klinická dávka požadovaná na dosiahnutie zmiernenia bolesti a (i) množstvo naloxonu tak, že hmotnostný pomer buprenorfinu k naloxonu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 27,5 : : 1, alebo (ii) množstvo naltrexonu alebo nalmefenu tak, že hmotnostný pomer buprenorfinu k naltrexonu alebo nalmefenu je v rozsahu od 12,5 :1 do 22,5 : 1 pričom analgetický účinok buprenorfinu je zosilnený nízkou dávkou naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu.
2. Analgetická kompozícia v parenterálnej alebo sublinguálnej jednotkovej dávkovej forme alebo v jednotkovej dávkovej forme vhodnej na podávanie cez sliznicu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od 15 pg do 200 pg buprenorfinu na jednotkovú dávku a (i) množstvo naloxonu tak, že hmotnostný pomer buprenorfinu k naloxonu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 27,5 : : 1, alebo (ii) množstvo naltrexonu alebo nalmefenu tak, že hmotnostný pomer buprenorfinu k naltrexonu alebo nalmefenu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 22,5 :1.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúca sa tým, že jednotková dávková forma obsahuje množstvo naloxonu tak, že hmotnostný pomer buprenorfinu k naloxonu je v rozsahu od 15 : : 1 do 20: 1.
4. Kompozícia podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúca sa tým, že dávková forma obsahuje množstvo naltrexonu alebo nalmefenu tak, že hmotnostný pomer buprenorfinu k naltrexonu alebo nalmefenu je v rozsahu od 15 : 1 do 20 :1.
5. Použitie naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu na výrobu lieku na liečenie bolesti, obsahujúceho subklinické množstvo buprenorfinu, kde hmotnostný pomer buprenorfinu k naloxonu je v rozsahu od 12,5 : 1 do

27,5 : 1 alebo hmotnostný pomer buprenorfinu k naltrexonu alebo nalmefenu je v rozsahu od 12,5 : 1 do 22,5: 1.
6. Použitie podľa nároku 5, kde hmotnostný pomer buprenorfinu k naloxonu, naltrexonu alebo nalmefenu je v rozsahu od 15 : 1 do 20 :1.
7. Použitie podľa nároku 5 alebo 6, kde dávková forma obsahuje od 1,25 pg do 10 pg buprenorfinu na deň na kilogram telesnej hmotnosti na podávanie človeku alebo zvieraťu parenterálnou cestou alebo cez sliznicu.
8. Použitie podľa nároku 7, kde dávková forma obsahuje od 1,25 pg do 5 pg buprenorfinu na kilogram telesnej hmotnosti na podávanie človeku alebo zvieraťu.