CZ303160B6 - Analgetická farmaceutická kompozice - Google Patents
Analgetická farmaceutická kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303160B6 CZ303160B6 CZ20022121A CZ20022121A CZ303160B6 CZ 303160 B6 CZ303160 B6 CZ 303160B6 CZ 20022121 A CZ20022121 A CZ 20022121A CZ 20022121 A CZ20022121 A CZ 20022121A CZ 303160 B6 CZ303160 B6 CZ 303160B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- buprenorphine
- naloxone
- naltrexone
- nalmefene
- amount
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims abstract description 69
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims abstract description 40
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims abstract description 37
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 9
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims abstract 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N bunavail Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 5
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GYWMRGWFQPSQLK-OPHZJPRHSA-N (4r,4as,7as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-7-methylidene-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 GYWMRGWFQPSQLK-OPHZJPRHSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229960000677 nalmefene hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018526 Narcotic-Related disease Diseases 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940056146 buprenorphine / naloxone Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002729 catgut Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- PFBSOANQDDTNGJ-YNHQPCIGSA-N morphinone Chemical compound O([C@H]1C(C=C[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O PFBSOANQDDTNGJ-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Analgetická farmaceutická kompozice ve forme parenterální dávkovací jednotky nebo ve forme dávkovací jednotky vhodná pro transmukosální podávání, která zahrnuje takové množství buprenorfinu, které je nižší než klinická dávka potrebná pro dosažení tlumení bolesti a (i) takové množství naloxonu, že hmotnostní pomer buprenorfinu ku naloxonu je v rozmezí od 12,5:1 do 27,5:1, nebo (ii) takové množství naltrexonu nebo nalmefenu, že hmotnostní pomer buprenorfinu ku naltrexonu nebo nalmefenu je v rozmezí od 12,5:1 do 22,5:1, pricemž analgetický úcinek buprenorfinu v této farmaceutické kompozici je zesilován nízkou dávkou naloxonu, naltrexonu nebo nalmefenu.
Description
Analgetická farmaceutická kompozice
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká analgetických farmaceutických kompozic, které obsahují buprenorfin, a zejména pak farmaceutických kompozic, které obsahují buprenorfin v subklinické analgetické dávce v kombinaci s naloxonem, naltrexonem nebo nalmefenem.
Dosavadní stav techniky
Při klinických testech buprenorfinu (což je mezinárodně používaný generický název pro N-cyklopropylmethyl-7a-[l~(S)hydroxy-l,2,2-trimethyIpropyl]-6,14-endoethano-6,7,8,14i5 tetrahydronororipavin) bylo zjištěno, že tato látka vykazuje silné opiátové, částečné agonistické analgetické účinky, aniž by vykazovala psychotomimetické účinky, které jsou pozorovány při použití jiných opiátových analgetik. Buprenorfin účinně tlumí v dávce 0,1 miligramu nebo více mírné až prudké bolesti, přičemž se za tímto účelem podává v uvedené dávce parenterálně nebo sublingválně. Optimální terapeuticky rozsah v případě jediné dávky buprenorfinu je při injekč20 ním podání od 0,3 do 0,6 miligramu a v případě podávání ve formě sublingválnich tablet činí tento rozsah od 0,2 do 0,8 miligramu.
Při testech buprenorfinu, prováděných na zvířatech a na lidech, bylo prokázáno, že tato látka vykazuje jak agonistické vlastnosti (připomínající vlastnosti morfinu), tak antagonistické vlast25 nosti. Avšak ze studií přímé závislosti, prováděné na zvířatech a na lidech, vyplynulo, že při užívání buprenorfinu nedochází k vytvoření výrazné fyzické závislosti, což vyplynulo ze studií samoužívání zvířaty a z měření euforigenických účinků u lidí, kteří dlouhodobě užívali buprenorfin. Nicméně užívání buprenorfinu je spojeno s výskytem vedlejších účinků, které jsou obvykle spojeny s užíváním opiátových agonistů, jako je pocit nevolnosti a zvracení, zácpa a u některých pacientů i respirační deprese, ačkoli v případě účinků na respirační depresi existuje určitá maximální mez, jejíž existence je přímým důsledkem částečných agonistických vlastností těchto sloučenin.
Naloxon (což je mezinárodně používaný generický název pro l--N-ailyl-14 hydroxynorhydro35 morfinon) je narkotický antagonista, který se vpravuje do orálních a sublingválních farmaceutických prostředků na bázi opiátů, a to za účelem zabránění parenterálního zneužívání těchto farmaceutických přípravků, přičemž pri jeho použití je zachován analgetický účinek daného opiátu.
Ve zveřejněné přihlášce britského patentu číslo GB 2 150 832 jsou popsány analgetické kompo40 zice v sublingvální nebo parenterální dávkovači formě, které zahrnují účinnou dávku buprenorfmu a takové množství naloxonu, které je dostatečné pro zajištění averze k narkotickému zneužívání těchto kompozic parenterální cestou, avšak které není dostatečné pro omezení analgetického účinku buprenorfinu. Ve výhodném provedení obsahuje uvedená parenterální dávkovači forma naloxon a buprenorfin v hmotnostním poměru od. 1:3 do 1:1 a uvedená sublingvální dávkovači forma obsahuje uvedené dvě sloučeniny v hmotnostním poměru od 1:2 do 2:1.
Naltrexon (což je mezinárodně používaný generický název pro l-N-cyklopropylmethvl l4 hydroxynordihydromorfinon) je čistě opiátový antagonista, který pokud se orálně podává (v dávce 50 miligramů//den) jakožto udržovací droga lidem závislým na opiátech, blokuje účinky opiá50 tú, které si tito lidé aplikují sami, a tím přispívá k vymizení chuti na danou drogu.
- 1 CZ 303160 B6
Nalmefen (což jc mezinárodně používaný generický název pro 5a-17-(cyklopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorťinan-3,14-diol) je strukturní analog naltrexonu, jenž vykazuje opiátové antagonistické účinky.
Ve zveřejněné přihlášce britského patentu GB 2 167 663 je popsána analgetická farmaceutická kompozice ve formě parenterální nebo sublingvální dávkovači jednotky, která zahrnuje účinnou dávku buprenorfinu a takové množství naltrexonu, které je dostatečné pro zajištění averze k narkotiekému zneužívání těchto kompozic parenterální cestou, avšak které není dostatečné pro omezení analgetického účinku buprenorfinu, přičemž dávka buprenorfinu v uvedené parenterální io dávkovači jednotce činí od přibližně 0,3 miligramu do přibližně 0,6 miligramu a v sublingvální dávkovači jednotce činí tato dávka od přibližně 0,1 miligramu do přibližně 0,4 miligramu, přičemž hmotnostní poměr buprenorfinu a naltrexonu v parenterální dávkovači jednotce Činí od
12:1 do 3:1 a v případě sublingvální dávkovači jednotky činí tento poměr od 4:1 do 1:1.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že subklinické dávky buprenorfinu jsou zesilovány a zvyšovány malými dávkami naloxonu nebo naltrexonu nebo nalmeťenu. Interakci mezí danými dvěma aktivními sloučeninami lze označit za synergickou a je při ní dosaženo vyššího účinku, než jaký by bylo možné očekávat na základě prostého součtu účinků jednotlivých aktivních sloučenin.
V souladu s tímto zjištěním se předmětný vynález týká analgetické farmaceutické kompozice ve formě parenterální dávkovači jednotky nebo ve formě dávkovači jednotky vhodné pro transmukosální podávání, která zahrnuje takové množství buprenorfinu, které je nižší než klinická dávka potřebná pro dosažení tlumení bolestí a (i) takové množství naloxonu, že hmotnostní poměr buprenorfinu ku naloxonu je v rozmezí od
12,5:1 do 27,5:1, nebo (ii) takové množství naltrexonu nebo nalmefcnu, že hmotnostní poměr buprenorfinu ku naltrexonu nebo na Imefenu je v rozmezí od 12,5:1 do 22,5:1, ve které je analgetický účinek buprenorfinu zesilován nízkou dávkou naloxonu, naltrexonu nebo nalmefenu.
Prvním aspektem předmětného vynálezu tedy je analgetická farmaceutická kompozice ve formě parenterální dávkovači jednotky nebo ve formě dávkovači jednotky vhodné pro transmukosální
-io podávání, která zahrnuje od 15 do 200 mikrogramů buprenorfinu a (i) takové množství naloxonu, že hmotnostní poměr buprenorfinu ku naloxonu je v rozmezí od 12,5:1 do 27,5:1, nebo (ii) takové množství naltrexonu nebo nalmefenu, že hmotnostní poměr buprenorfinu ku naltrexonu nebo nalmefenu je v rozmezí od 12,5:1 do 22,5:1.
Na tomto místě je třeba uvést, že výrazy buprenorfin, naloxon, naltrexon a nalmefen, jež se používají v tomto textu, nezahrnují jen samotné báze, ale i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvlášť výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi podle tohoto vynálezu jsou hydrochloridy.
Je výhodné formulovat farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu v jednotkových dávkovačích formách, tj. ve fyzicky oddělených jednotkách, které obsahují příslušná množství bupre
CZ 303160 Β6 norťinu a naloxonu, naltrexonu nebo nalmefenu spolu s farmaceuticky přijatelnými ředidly a/nebo nosiči. Takovéto jednotkové dávkovači formy pro parenterální podávání mají vhodně podobu ampulí a v případě dávkovačích forem pro transmukosální podávání mohou mít například podobu tablet pro sublingvální podávání.
Výrazem parenterální podávání se v tomto textu rozumí podávání farmaceutických kompozic podle předmětného vynálezu jakoukoli jinou cestou než prostřednictvím zažívacího traktu.
Výrazem sliznice (mukóza) se v tomto textu rozumí jakákoli slizniční membrána a tento výraz zahrnuje ústní sliznici, rektální sliznici, vaginální sliznici a nosní sliznici.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu, které jsou určené pro parenterální podávání, zahrnují izotonický roztok buprenorfinu a naloxonu, naltrexonu nebo nalmefenu ve sterilní vodě. V obvyklém případě se uvedený roztok upravuje na izotonický pomocí dextrózy a sterilizuje se v autoklávu nebo filtrací skrz membránový filtr. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu pro parenterální podávání je možné podávat intramuskulárně, intradermálně, íntraperitoneálně, intravenózně, intraarteriálně, subkutánně nebo epidurálně. Uvedené farmaceutické kompozice je rovněž možné podávat transdermálně.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu ve formě sublingválních tablet obsahují rozpustné pomocné látky, jako je laktóza, manitol, dextróza, sacharóza nebo jejich směsi. Tyto kompozice rovněž obsahují granulaění a dezintegrační činidla, jako jsou škrob, pojivová činidla, jako je povidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa, a lubrikační činidla, jako je stearát horečnatý.
Shora popsané farmaceutické kompozice pro parenterální podávání nebo pro transmukosální podávání, například pomocí sublingvální ho podávání, je možné připravit výrobními postupy, které jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu v jednotkové dávkovači formě výhodně obsahují naloxon, naltrexon nebo nalmefen v takovém množství, že hmotnostní poměr buprenorfinu ku naloxonu, naltrexonu nebo nalmefenu je v rozmezí od 15:1 do 20:1.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu obsahují takové množství buprenorfinu, které je nižší, nežje dávka potřebná pro tlumení bolesti. U lidských pacientů je v nepřítomnosti jakéhokoli zesilování účinku buprenorfinu potřeba pro uspokojivé tlumení bolesti používat buprenorfin v dávce přibližně 40 mikrogramů/kilogram tělesné hmotnosti. Tak se v případě typického lidského jedince, jehož hmotnost se pohybuje v rozmezí od 50 do 80 kilogramů, velikost dávky buprenorfinu pohybuje od 2000 do 3200 mikrogramů, tj. od 2 do 3,2 miligramu buprenorfinu denně. Toto množství buprenorfinu se obvykle podává ve formě 4 dílčích dávek. Množství buprenorfinu, které je účinné pro tlumení bolesti podle předmětného vynálezu, je nižší, než je účinné množství této sloučeniny v případě absence zesilovacího účinku naloxonu, naltrexonu nebo nalmefenu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení bolesti u lidí nebo zvířat, který zahrnuje parenterální podávání nebo transmukosální podávání uvedenému člověku nebo zvířeti od 1,25 mikrogramů buprenorfinu na kilogram tělesné hmotnosti do 10 mikrogramů buprenorfinu na kilogram tělesné hmotnosti a (i) takového množství naloxonu, že hmotnostní poměr buprenorfinu ku naloxonu je v rozmezí od 12,5:1 do 27,5:1, nebo (ii) takového množství naltrexonu nebo nalmefenu, že hmotnostní poměr buprenorfinu ku naltrexonu nebo nalmefenu je v rozmezí od 12,5:1 do 22,5:1.
- j CZ 303160 Β6
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití naloxonu, naltrexonu nebo nalmefenu při výrobě léčiva pro léčení bolesti, které zahrnuje subklinické množství buprenorťinu, přičemž hmotnostní poměr buprenorťinu ku naloxonu je v rozmezí od 12,5:1 do 27,5:1, nebo hmotnostní poměr buprenorfinu ku naltrexonu nebo nalmefenu je v rozmezí od 12,5:1 do 22,5:1.
Uvedené hmotnostní poměry pro zesílení účinku uvedených subklinických dávek buprenorfinu pomocí nízkých dávek opiátových antagonistu byly stanoveny na University Department of Anaesthesia, Addenbrookes Hospital v Cambridgi, a to metodou sledování zvednutí pracky zvířete, která byla popsána v publikaci Hargreaves, Κ. M., Dubner, R„ Brown, F., Flores, C. a Joris, J: „A New and Sensitive Method for Measuring Thcrmal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia“, Pain, 1988, 32, 77. Tato metoda umožňuje výzkumným pracovníkům stanovit periferně zprostředkovanou odezvu, způsobenou léčivy, na tepelnou stimulaci nepřipoutaných krys.
Výsledky testu byly získány pomocí zařízení pro provádění chodidlových testů BAS1LE (Ugo Bas ile, Comerio, Itálie). Toto zařízení lze ve stručnosti popsat tak, že se skládalo z pohyblivého generátoru infračerveného záření, který byl umístěn pod skleněnou deskou, na kterou se pokládá krysa. Ohrádka z plexiskla definuje prostor, ve kterém se uvedená krysa může volně pohybovat. Tento prostor je rozdělen na tři části, které pomáhají provádět rychlý „screening“, tzn., že je možné bez jakékoli prodlevy testovat tři krysy.
Generátor infračerveného záření se umístí přímo pod zadní pracku krysy a aktivuje se současně se zařízením pro měření reakční doby. V okamžiku, kdy krysa cítí bolest a zvedne pracku, dojde k automatickému vypnutí jak generátoru infračerveného záření, tak časomíry, na které je možné odečíst reakční čas, jenž uplynul před zvednutím pracky.
Účinky buprenorfinu podávaného v různých dávkách, naloxon podávaného v různých dávkách, naltrexonu podávaného v různých dávkách a kombinace buprenorfinu a naloxonu nebo naltrexonu podávané v různých dávkách byly stanoveny testováním dospělých krys, u kterých byla vytvořena periferní mononeuropatie umístěním tří mírně stahujících podvazků okolo normálního sedacího nervu. Testování probíhalo osmý den po tomto operačním zákroku.
Pro stanovení základních hodnot reakčního Času, které sloužily pro pozdější porovnání, byly krysy podrobeny výše popsanému testu zvedání pracky Hargreaves ještě před subkutánní injekcí různých testovaných léčiv nebo testovaných kombinací léčiv. Poté bylo krysám subkutánní injekcí podáno dané testované léčivo nebo daná testovaná kombinace léčiv a byla sledována procentická změna doby, která uplynula do okamžiku, kdy krysa v důsledku tepelné stimulace zvedla pracku, a to v porovnání se základní hodnotou reakčního času. Zjištěné změny byly zaznamenány jako procentické změny reakčního času, jenž uplynut před zvednutím pracky.
Příklady provedení vynálezu
Podstata vynálezu bude dále popsána pomocí níže uvedených příkladů. Tyto příklady slouží jen pro ilustraci předmětu vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.
Použité metody
Chirurgicky zákrok
Krysy Lister Hooder (jejichž hmotnost byla 180 až 200 gramů) byly uspány halothanem ajejich levý sedací nerv byl volně stažen 3 podvazky vyrobenými z kočičích střev, jež byla vy činěn a chromitými solemi. Tímto zákrokem byla u krys vyvolána neuropatie.
Krysy byly jeden týden ponechány zotavit a následně byly podrobeny testování chování.
-4 C Z 303160 B6
Příprava léčiv
Z jednotlivých léčiv (buprenorfinu, naloxonu a naltrexonu) byly rozpuštěním ve vodě připraveny čerstvé roztoky o koncentraci I miligram daného léčiva/mililitr. Takto připravené zásobní roztoky byly poté zředěny solným roztokem na různě koncentrované roztoky, jež byly následně použity při níže popsaných testech.
Léčiva byla krysám podávána subkutánní injekcí do krčního záhybu.
Testování
Po osmi dnech od provedení chirurgického zákroku byly pomocí zařízení pro provádění chodidlových testů BASILE (Ugo Basile, Comerio, Itálie) změřeny základní nociceptivní hodnoty při tepelné stimulaci chodidel krys. Před vlastním testováním byly krysy umístěny do boxu z plexiskla a ponechány 5 minut v klidu, aby si zvykly na toto prostředí. Pod povrch náhodně zvoleného chodidla jedné ze zadních pracek krysy byl umístěn tepelný zdroj a tento zdroj byl aktivován. Současně s aktivací uvedeného zdroje došlo k sepnutí obvodu pro měření času, kterým byla měřena doba od začátku aplikace paprsku záření na dané chodidlo do okamžiku, kdy krysa zvedla zadní pracku. Takto zjištěná hodnota byla označena jako reakční čas, jenž uplynul před zvednutím pracky.
Reakční čas, jenž uplynul před zvednutím pracky, byl stanoven před vlastní injekcí a v různých časech po aplikaci injekce. Pro každou pracku byla provedena tři měření.
Příklad 1
Účinky buprenorfinu a směsí buprenorfinu a naloxonu v hmotnostních poměrech 20:1 a 15:1 byly stanoveny při různých dávkách buprenorfinu, přičemž tyto dávky byly vyjádřeny v mikrogramech léčiva podaného subkutánně krysám (n - 3) / kilogram tělesné hmotnosti.
Výsledky zjištěné při těchto testech jsou graficky znázorněny na přiloženém obrázku 1. Z grafu na tomto obrázku je jasně patrné zesílení účinku subklinických dávek buprenorfinu prostřednictvím nízkých dávek naloxonu, V případě použití obou uvedených kombinací buprenorfinu a naloxonu, kdy dávka buprenorfinu činila 1,25 mikrogramu, respektive 2,5 mikrogramu, došlo k výraznému zvýšení reakčních časů, jež uplynuly do zvednutí pracky v důsledku pociťované bolesti, v porovnání s případem podání samotného buprenorfinu, které se při těchto velikostech dávek nijak výrazně neprojevilo.
Příklad 2
Krysám (n = 6) byl v dávce 2,5 mikrogramu/kilograrn tělesné hmotnosti dané krysy podán buprenorfin, Buprenorfin byl podáván subkutánně společně buď s naloxonem, nebo naltrexonem, a to v různých hmotnostních poměrech jednotlivých léčiv, jejichž hodnoty se měnily od 5:1 do 30:1. Aby byly získány příslušné základní hodnoty, byl krysám ve stejných dávkách jako v případě kombinovaného ošetření subkutánně podán samotný naloxon a naltrexon.
Zjištěné výsledky jsou graficky znázorněny na přiloženém obrázku 2, ze kterého je jasně patrné, že při podávání subklinických dávek buprenorfinu v kombinaci s naloxonem nebo naltrexonem docházelo právě díky naloxonu nebo naltrexonu k zesilování účinku těchto dávek.
-5CZ 303160 B6
Příklad 3
Za účelem prověření doby trvání účinku směsí buprenorfinu a naloxonu s různými hmotnostními poměry jednotlivých složek (konkrétně 10:1, 15:1 a 20:1, přičemž dávka buprenorfinu byla vždy stejná), byly účinky těchto směsí na reakční dobu při shora popsaných chodidlových testech měřeny po dobu 26 hodin od subkutánního injekčního podání dané směsi. Zjištěné výsledky jsou graficky znázorněny na přiloženém obrázku 3, ze kterého je patrné, že maximálního účinku bylo dosaženo vždy již 40 minut po podání dané směsi a poté došlo během 6 hodin k prudkému poklesu tohoto účinku. Nicméně í po 26 hodinách od podání dané směsi byl stále patrný její zbytkový účinek, i když je třeba dodat, že tento zbytkový účinek nebyl statisticky významný. Maximální účinky všech uvedených směsí (kterých bylo dosaženo 40 minut po podání) byly srovnatelné s výsledky znázorněnými na přiloženém obrázku 2. Účinek pozorovaný v případě směsi buprenorfinu a naloxonu v hmotnostním poměru 10:1 nebyl statisticky významný.
Příklad 4
Byl připraven parenterální farmaceutický prostředek, který měl následující složení:
miligram/mililitr
Hydrochlorid buprenorfinu 0,1
Hydrochlorid naloxonu 0,0067
Bezvodá dextróza 50,0
Kyselina chlorovodíková do pH 4,0
Voda pro injekční podávání do objemu 1,0 mililitr
Iento farmaceutický prostředek byl připraven rozpuštěním dextrózy, hydrochloridu buprenorfinu a hydrochloridu naloxonu v uvedeném pořadí a za neustálého míchání, v přibližně 95 procentech z celkového použitého množství vody pro injekční podání. Kyselost roztoku byla přidáním 0,1 molární kyseliny chlorovodíkové upravena na pH 4,0 a objem roztoku byl vodou pro injekční podávání doplněn na požadovaný objem. Získaný roztok byl přefiltrován skrz 0,22 Φ(Ι1 membránový filtr a přenesen do sterilované ampule o objemu 1 nebo 2 mililitry, které nakonec obsahovaly 1 nebo 2 mililitry uvedeného roztoku. Ampule byly uzavřeny a získaný produkt byl sterilizován v autoklávu.
Příklad 5
Složení farmaceutického prostředku podle příkladu 4 bylo změněno v tom smyslu, že místo 0,0067 miligramu/mililitr hydrochloridu naloxonu byla tato sloučenina použita v množství 0,005 miligramu/mililitr.
Příklad 6
Složení farmaceutického prostředku podle příkladu 4 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu 1 bylo použito 0,0067 miligramu/mililitr hydrochloridu naltrexonu.
-6CZ 303160 B6
Příklad 7
Složení farmaceutického prostředku podle příkladu 4 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu I bylo použito 0,005 míligramu/mílílítr hydrochloridu naltrexonu.
Příklad 8
Složení farmaceutického prostředku podle příkladu 4 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu 4 bylo použito 0,0067 miligramu/mililitr hydrochloridu nalmefenu.
Příklad 9
Složení farmaceutického prostředku podle příkladu 4 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu 4 bylo použito 0,005 miligramu/mililitr hydrochloridu nalmefenu.
Příklad 10
Byla připravena sublingvální tableta o následujícím složení:
miligram/tabletu
| Hydrochlorid buprenorfinu | 0,1 |
| Hydrochlorid naloxonu | 0,0067 |
| Laktóza | 31,2433 |
| Manitol | 18,0 |
| Kukuřičný škrob | 9,0 |
| Povidon | 1,2 |
| Stearát hořečnatý | 0,45 60,0 |
Tato tableta byla připravena prosetím všech výše uvedených látek, s výjimkou stearátu hořečnatého, skrz síto s velikostí ok 750 mikrometrů a jejich vzájemným smísením. Takto smíchané prášky byly podrobeny granulací za mokra a získané granule byly sušeny při teplotě 50 °C, Výsledné granule byly protlačeny skrz síto s velikostí ok 750 mikrometrů a smíchány se stearátem hořečnatým (který byl předem proset skrz síto s velikostí ok 500 mikrometrů). Tato směs byla lisována do tablet o průměru 5,56 milimetru a hmotnosti 60 miligramů.
Příklad 11
Složení tablety z příkladu 10 bylo změněno v tom smyslu, že bylo použito jen 0,005 miligramti/tabletu hydrochloridu naloxonu a adekvátně k této změně bylo upraveno množství použité laktózy·
Příklad 12
Složení tablety z příkladu 10 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu 10 bylo použito 0,0067 miligramu/tabletu hydrochloridu naltrexonu.
-7CZ 303160 B6
Příklad 13
Složení tablety z příkladu 10 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu 10 bylo použito 0,005 miligramu/tabletu hydrochloridu naltrexonu.
Příklad 14
Složení tablety z příkladu 10 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu 10 bylo použito 0,0067 miligramu/tabletu hydrochloridu nalmefenu.
Příklad 15
Složení tablety z příkladu 10 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu 10 bylo použito 0,005 miligramu/tabletu hydrochloridu nalmefenu.
Příklad 16
Byl připraven Čípek o následujícím složení:
miligram/čípek
Hydrochlorid buprcnortlnu 0,1
Hydrochlorid naloxonu 0,0067
Želatina 200
Glycerin 700
De ion izovaná voda 89,9
Tento čípek byl připraven smícháním shora uvedených složek a jejich roztavením pri teplotě v rozmezí od 60 do 70 °C. Roztavená hmota byla nalita do plastové formy najedno použití, ve které došlo k vytvarování čípku, přičemž z této formy je čípek vyjmut až pacientem.
Příklad 17
Složení čípku z příkladu 16 bylo změněno v tom smyslu, Že bylo použito jen 0,005 miligramu/čípek hydrochloridu naloxonu.
Příklad 18
Složení Čípku z příkladu 16 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu 16 bylo použito 0,0067 miligramu/čípek hydrochloridu naltrexonu.
Příklad 19
Složení čípku z příkladu 16 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu 16 bylo použito 0,005 miligramu/čípek hydrochloridu naltrexonu.
-8CZ 303160 B6
Příklad 20
Složení čípku z příkladu 16 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z příkladu 16 bylo použito 0,0067 miligramu/čípek hydrochloridu nalmefenu.
Příklad 21
Složení čípku z příkladu 16 bylo změněno v tom smyslu, že místo hydrochloridu naloxonu z io příkladu 16 bylo použito 0,005 miligramu/čípek hydrochloridu nalmefenu.
Claims (6)
1. Analgetická farmaceutická kompozice ve formě parenterální dávkovači jednotky nebo ve formě dávkovači jednotky vhodné pro transmukosální podávání, vyznačující se tím,
2o že zahrnuje takové množství buprenorfínu, které je nižší než klinická dávka potřebná pro dosažení tlumení bolesti a (i) takové množství naloxonu, že hmotnostní poměr buprenorfínu ku naloxonu je v rozmezí od 12,5:1 do 27,5: l,nebo (ii) takové množství naltrexonu nebo nalmefenu, že hmotnostní poměr buprenorfínu ku naltrexonu nebo nalmefenu je v rozmezí od 12,5:1 do 22,5:1, přičemž analgetický účinek buprenorfínu v této farmaceutické kompozici je zesilován nízkou
30 dávkou naloxonu, naltrexonu nebo nalmefenu.
2. Analgetická farmaceutická kompozice ve formě parenterální dávkovači jednotky nebo ve formě dávkovači jednotky vhodné pro transmukosální podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje v každé dávkovači jednotce od 15 mikrogramů do 200 mikrogramů buprenorfínu a (i) takové množství naloxonu, že hmotnostní poměr buprenorfínu ku naloxonu je v rozmezí od
12,5:1 do 27,5:1, nebo (ii) takové množství naltrexonu nebo nalmefenu, že hmotnostní poměr buprenorfínu ku naltre4ů xonu nebo nalmefenu je v rozmezí od 12,5:1 do 22,5:1.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedená jednotková dávkovači forma obsahuje naloxon v takovém množství, že hmotnostní poměr buprenorfínu ku naloxonu je v rozmezí od 15:1 do 20:1.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedená dávkovači forma obsahuje naltrexon nebo nalmefen v takovém množství, že hmotnostní poměr buprenorfínu ku naltrexonu nebo nalmefenu je v rozmezí od 15:1 do 20:1.
50
5. Použití naloxonu, naltrexonu nebo nalmefenu při výrobě léčiva pro léčení bolesti, které zahrnuje subk lín ické množství buprenorfínu, přičemž hmotnostní poměr buprenorfínu ku naloxonu je v rozmezí od 12,5:1 do 27,5:1, nebo hmotnostní poměr buprenorfínu ku naltrexonu nebo nalmefenu je v rozmezí od 12,5:1 do 22,5:1.
-9CZ 303160 B6
6. Použití podle nároku 5, kdy hmotnostní poměr buprenorílnu ku naloxonu, naltrexonu nebo nalmeťenu jev rozmezí od 15:1 do 20:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9927359.1A GB9927359D0 (en) | 1999-11-19 | 1999-11-19 | Improvements in or relating to organic compositions |
| US17620800P | 2000-01-14 | 2000-01-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303160B6 true CZ303160B6 (cs) | 2012-05-09 |
Family
ID=26316086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022121A CZ303160B6 (cs) | 1999-11-19 | 2000-11-17 | Analgetická farmaceutická kompozice |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6995169B2 (cs) |
| EP (1) | EP1242087B1 (cs) |
| JP (1) | JP4745576B2 (cs) |
| KR (1) | KR100726699B1 (cs) |
| CN (1) | CN100431543C (cs) |
| AR (1) | AR031682A1 (cs) |
| AT (1) | ATE262335T1 (cs) |
| AU (1) | AU777259B2 (cs) |
| BR (1) | BR0015580A (cs) |
| CA (1) | CA2392013C (cs) |
| CO (1) | CO5261517A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303160B6 (cs) |
| DE (1) | DE60009346T2 (cs) |
| DK (1) | DK1242087T3 (cs) |
| ES (1) | ES2214334T3 (cs) |
| GB (1) | GB2356348B (cs) |
| HU (1) | HU229565B1 (cs) |
| IL (2) | IL149580A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004978A (cs) |
| NO (1) | NO321965B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519023A (cs) |
| PL (1) | PL199727B1 (cs) |
| PT (1) | PT1242087E (cs) |
| RO (1) | RO121174B1 (cs) |
| RU (1) | RU2255737C2 (cs) |
| SI (1) | SI21025B (cs) |
| SK (1) | SK286888B6 (cs) |
| TR (1) | TR200400653T4 (cs) |
| TW (1) | TW550070B (cs) |
| WO (1) | WO2001035942A2 (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR031682A1 (es) * | 1999-11-19 | 2003-10-01 | Reckitt Benckiser Helthcare Uk | Composiciones farmaceuticas |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US20150031718A1 (en) * | 2001-08-06 | 2015-01-29 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent |
| US7666876B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| PT2316456T (pt) | 2003-04-29 | 2017-09-05 | Orexigen Therapeutics Inc | Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion |
| CA2569958C (en) | 2004-06-12 | 2016-03-22 | Jane C. Hirsh | Abuse-deterrent drug formulations |
| DK2135603T3 (da) * | 2005-11-22 | 2013-03-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til øgning af insulinsensitivitet |
| WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| CA2674915C (en) | 2006-10-17 | 2015-06-30 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone |
| US20080125592A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-05-29 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine |
| EP2089010A1 (en) | 2006-10-24 | 2009-08-19 | The John Hopkins University | Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals |
| RU2009116834A (ru) | 2006-11-09 | 2010-12-20 | Ориксиджен Терапьютикс, Инкорпорэйтд Сша/Сша (Us) | Способ введения лекарственных средств для снижения веса |
| US20080199407A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Slater Kenneth C | Drug Detoxification Protocol Using Microdosing |
| GB2447016A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine/naloxone compositions |
| GB2447013A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition containing buprenorphone and nalmefene |
| GB2447015A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone |
| GB2447014A (en) | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone |
| DK2197429T3 (en) | 2007-09-03 | 2016-05-30 | Nanotherapeutics Inc | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
| US20090082383A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched buprenorphine |
| WO2009158114A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| AU2011203867B2 (en) | 2010-01-11 | 2015-12-03 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
| KR101647267B1 (ko) | 2010-12-22 | 2016-08-09 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 케이싱된 탬퍼 저항성 제어 방출 투여 형태 |
| PH12013501345A1 (en) | 2010-12-23 | 2022-10-24 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| SMT202100546T1 (it) | 2011-09-19 | 2021-11-12 | Orexo Ab | Compresse per via sublinguale resistenti all'abuso comprendenti buprenorfina e naloxone |
| CA2875056C (en) | 2012-06-06 | 2024-03-26 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of treating overweight and obesity |
| CA2899455C (en) | 2013-01-30 | 2021-06-08 | Pharmorx Therapeutics, Inc. | Treatments for depression and other diseases with a low dose agent |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| CA2923811C (en) * | 2013-09-10 | 2021-07-27 | Insys Pharma, Inc. | Sublingual buprenorphine spray |
| US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
| CA2946698A1 (en) | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| CA3166250A1 (en) * | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Gregory G. Plucinski | Drug products for intranasal administration and uses thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2150832A (en) * | 1983-12-06 | 1985-07-10 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions containing buprenorphine |
| WO1996002251A1 (en) * | 1994-07-19 | 1996-02-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists |
| EP1242087B1 (en) * | 1999-11-19 | 2004-03-24 | Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited | Analgesic compositions containing buprenorphine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8430109D0 (en) | 1984-11-29 | 1985-01-09 | Gkn Technology Ltd | Securing components |
| GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| GB8728294D0 (en) * | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
| GB2213058B (en) * | 1987-12-03 | 1991-07-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compositions comprising buprenorphine and naltrexone for treatment of opiate addicts |
| US5472943A (en) * | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
| US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
| US20010006967A1 (en) * | 1992-09-21 | 2001-07-05 | Stanley M. Crain | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists |
| RU2077326C1 (ru) * | 1992-12-29 | 1997-04-20 | Ярыгин Владимир Никитич | Препарат для анальгезии |
| AU5956001A (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Pain Therapeutics Inc | Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists |
-
2000
- 2000-11-16 AR ARP000106062A patent/AR031682A1/es unknown
- 2000-11-17 AU AU15297/01A patent/AU777259B2/en not_active Ceased
- 2000-11-17 CA CA002392013A patent/CA2392013C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 WO PCT/GB2000/004372 patent/WO2001035942A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-17 SK SK876-2002A patent/SK286888B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 DE DE60009346T patent/DE60009346T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-17 EP EP00977658A patent/EP1242087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-17 JP JP2001537935A patent/JP4745576B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 TR TR2004/00653T patent/TR200400653T4/xx unknown
- 2000-11-17 CZ CZ20022121A patent/CZ303160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 ES ES00977658T patent/ES2214334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-17 CO CO00087459A patent/CO5261517A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-17 IL IL14958000A patent/IL149580A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-17 AT AT00977658T patent/ATE262335T1/de active
- 2000-11-17 GB GB0028088A patent/GB2356348B/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 RO ROA200200620A patent/RO121174B1/ro unknown
- 2000-11-17 RU RU2002116361/15A patent/RU2255737C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 NZ NZ519023A patent/NZ519023A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 PT PT00977658T patent/PT1242087E/pt unknown
- 2000-11-17 BR BR0015580-2A patent/BR0015580A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-17 SI SI200020061A patent/SI21025B/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 KR KR1020027006375A patent/KR100726699B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 HU HU0203588A patent/HU229565B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 MX MXPA02004978A patent/MXPA02004978A/es active IP Right Grant
- 2000-11-17 PL PL355330A patent/PL199727B1/pl unknown
- 2000-11-17 CN CNB008159181A patent/CN100431543C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 DK DK00977658T patent/DK1242087T3/da active
-
2001
- 2001-01-29 TW TW090101624A patent/TW550070B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-09 IL IL149580A patent/IL149580A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-14 US US10/145,284 patent/US6995169B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 NO NO20022330A patent/NO321965B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-20 US US11/254,525 patent/US20060069113A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-20 US US11/254,602 patent/US7402591B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-20 US US11/254,988 patent/US20060058333A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2150832A (en) * | 1983-12-06 | 1985-07-10 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions containing buprenorphine |
| WO1996002251A1 (en) * | 1994-07-19 | 1996-02-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists |
| EP1242087B1 (en) * | 1999-11-19 | 2004-03-24 | Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited | Analgesic compositions containing buprenorphine |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303160B6 (cs) | Analgetická farmaceutická kompozice | |
| AU613993B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH0469605B2 (cs) | ||
| US20100168147A1 (en) | Medicinal Compositions Comprising Buprenorphine And Naloxone | |
| WO2001049269A1 (en) | Sustained-releasing anthelmintic compositions comprising praziquantel | |
| HK1055389B (en) | Analgesic compositions containing buprenorphine | |
| ZA200203902B (en) | Analgesix compositions containing buprenorphine. | |
| HK1176006A (en) | Improved medicinal composition comprising buprenorphine and naltrexone | |
| HK1139870A (en) | Improved medicinal compositions comprising buprenorphine and naloxone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151117 |