KR100726699B1 - 부프레노르핀을 함유하는 진통 조성물 - Google Patents

부프레노르핀을 함유하는 진통 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100726699B1
KR100726699B1 KR1020027006375A KR20027006375A KR100726699B1 KR 100726699 B1 KR100726699 B1 KR 100726699B1 KR 1020027006375 A KR1020027006375 A KR 1020027006375A KR 20027006375 A KR20027006375 A KR 20027006375A KR 100726699 B1 KR100726699 B1 KR 100726699B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
buprenorphine
naloxone
naltrexone
nalmefene
amount
Prior art date
Application number
KR1020027006375A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020058022A (ko
Inventor
쉐플레오크리스토퍼부른
맥커맥케이트
버레이니콜라스칼버트
Original Assignee
레킷트 벵키저 헬스케어(유케이)리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9927359.1A external-priority patent/GB9927359D0/en
Application filed by 레킷트 벵키저 헬스케어(유케이)리미티드 filed Critical 레킷트 벵키저 헬스케어(유케이)리미티드
Publication of KR20020058022A publication Critical patent/KR20020058022A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100726699B1 publication Critical patent/KR100726699B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 통증의 경감에 요구되는 임상적 양 미만의 양의 부프레노르핀, 및 부프레노르핀 대 날록손의 중량비가 12.5:1 내지 27.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날록손 또는 부프레노르핀 대 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 12.5:1 내지 22.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날트렉손 또는 날메펜을 함유하는, 비경구 단위 투여형 또는 점막을 통한 운반에 적절한 단위 투여형의 진통 조성물에 관한 것이고, 여기서, 부프레노르핀의 진통 작용은 날록손, 날트렉손 또는 날메펜의 낮은 투여량에 의해 효력이 증강된다.
부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 날메펜, 진통 조성물.

Description

부프레노르핀을 함유하는 진통 조성물{Analgesic compositions containing buprenorphine}
본 발명은 부프레노르핀을 함유하는 진통 조성물 및, 특히 날록손, 날트렉손 또는 날메펜과 배합된 준 임상적 진통 투여량 수준의 부프레노르핀을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
부프레노르핀(N-사이클로프로필메틸-7α-[1-(S)-하이드록시-1,2,2-트리메틸프로필]6,14-엔도에타노-6,7,8,14-테트라하이드로노르오리파빈의 비독점적 국제명칭(International Non-Proprietary Name))은 다른 아편성 진통제와 함께 밝혀진 정신 이상 작용 효과가 결여된 효능있는 아편성 부분 진통 작용제라는 것이 임상 실험에서 밝혀졌다. 부프레노르핀은 0.1mg 이상의 투여량으로 비경구 또는 설하로 투여하는 경우, 보통 내지 심한 통증을 효과적으로 경감시켜 준다. 단일 투여량으로서 최적의 치료 범위는 주사에 의할 경우 0.3 내지 0.6mg이고 설하 정제용으로는 0.2 내지 0.8mg이다.
동물 실험 및 사람에 있어서, 부프레노르핀은 작용제(모르핀과 유사한) 및 길항제 특성을 모두 가지고 있음이 밝혀졌다. 그러나, 동물에서의 자가 투여 연구 및 중독된 후의 사람에게서 도취적 효과의 측정이 지시하는 바와 같이, 동물 및 사람에게서 직접적인 의존성 연구로부터 부프레노르핀이 현저한 물리적 의존성을 생성하지 않는다는 결론이 도출되었다. 그러나, 부프레노르핀은, 비록 이의 부분 작용제 특성의 직접적인 영향으로서 호흡곤란에 대한 이의 효과에 한계가 있다고 하더라도, 일부 환자에서 메스꺼움 및 구토, 변비 및 호흡 곤란과 같은 전형적인 아편성 작용제의 부작용을 앓게 한다.
날록손(1-N-알릴-14-하이드록시노르하이드로모르피논의 비독점적 국제명칭)은 아편양 제제의 진통 효과를 유지하면서, 비경구적 남용으로부터 제제를 보호하기 위하여 다양한 아편양 제제의 경구 및 설하 제제로 통합된 마약성 길항제이다.
GB-A-2150832에는 부프레노르핀의 활성 투여량, 및 마약 중독자에게 비경구 투여에 의한 반감이 입증되기에는 충분하지만 부프레노르핀의 진통 작용을 상쇄시키기에는 불충분한 양의 날록손을 함유하는 설하 또는 비경구 투여형의 진통 조성물이 기재되어 있다. 바람직하게는 비경구 투여형은 1:3 내지 1:1의 중량비로, 또한 설하 투여형은 1:2 내지 2:1의 중량비로 날록손 및 부프레노르핀을 함유한다.
날트렉손(1-N-사이클로프로필메틸-14-하이드록시노르디하이드로-모르피논의 비독점적 국제명칭)은 정제된 아편양 길항제이며, 이는 아편 중독자를 위한 유지 약물(maintenance drug)로서 경구 투여(50mg/1일)되는 경우에 자가 투여된 마약의 효과를 차단하고, 약물 갈망의 단절에 기여한다.
날메펜((5α)-17-(사이클로프로필메틸)-4,5-에폭시-6-메틸렌-모르피난-3,14-디올의 비독점적 국제명칭)은 아편양 길항제 활성을 가진 날트렉손의 구조 유사체이다.
GB-A-2167633에는 부프레노르핀의 활성 투여량, 및 마약 중독자에게 비경구 투여에 의한 반감이 입증되기에는 충분하지만 부프레노르핀의 진통 작용을 상쇄시키기에는 불충분한 양의 날트렉손을 함유하는 비경구 또는 설하 단위 투여형의 진통 조성물(여기서, 부프레노르핀의 투여량은 비경구형의 경우 약 0.3 내지 약 0.6mg이고, 설하형의 경우 약 0.1 내지 약 0.4mg이며, 부프레노르핀 대 날트렉손의 중량은 비경구형의 경우 12:1 내지 3:1이고 설하형의 경우 4:1 내지 1:1의 비율이다)이 기재되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 부프레노르핀의 준-임상적 투여량 수준이 날록손, 날트렉손 또는 날메펜의 낮은 투여량에 의해 효력이 증가되고 강화된다는 것이 밝혀졌다. 약제간의 상호작용은 상승적인 상호작용이며, 각각의 약제 자체의 효과를 더한 것 이상이다.
따라서, 본 발명은 가장 넓은 측면으로는, 통증의 경감에 요구되는 임상 투여량 미만의 양의 부프레노르핀, 및 (i) 부프레노르핀 대 날록손의 중량비가 12.5:1 내지 27.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날록손 또는 (ii) 부프레노르핀 대 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 12.5:1 내지 22.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날트렉손 또는 날메펜을 함유하는, 비경구 단위 투여형 또는 점막을 통한 운반에 적합한 단위 투여형의 진통 조성물을 제공한다(이때, 부프레노르핀의 진통 작용은 날록손, 날트렉손 또는 날메펜의 낮은 투여량에 의해 효력이 증강된다).
본 발명의 첫번째 측면은 단위 투여량 당 부프레노르핀 15 내지 200㎍, 및 (i) 부프레노르핀 대 날록손의 중량비가 12.5:1 내지 27.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날록손 또는 (ii) 부프레노르핀 대 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 12.5:1 내지 22.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날트렉손 또는 날메펜을 함유하는, 비경구 또는 설하 단위 투여형 또는 점막을 통한 운반에 적합한 단위 투여형의 진통 조성물을 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "부프레노르핀, 날록손, 날트렉손 및 날메펜"이란 용어는 염기뿐 아니라 이들의 약제학적으로 허용되는 염도 포함한다. 특히 바람직한 염은 염산염이다.
조성물을 단위 투여형, 즉, 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체와 함께 적절한 양의 부프레노르핀, 및 날록손, 날트렉손 또는 날메펜을 함유하는 물리적으로 분리된 단위 투여형으로 제형화하는 것이 바람직하다. 비경구 투여용의 이러한 단위 투여형은 적합하게는 앰퓰형 및 점막을 통한 운반용(예를 들어, 설하 투여용 정제형일 수 있다)이다.
"비경구"라는 용어는 소화관을 통하지 않는 모든 방법에 의한 조성물의 투여를 포함하는 것으로 의도한다.
"점막"이라는 용어는 모든 점액질 막을 포함하는 것으로 의도하는 것이며, 경구 점막, 직장 점막, 질 점막 및 비 점막을 포함한다.
비경구 투여용 조성물은 멸균수 중의 부프레노르핀, 및 날록손, 날트렉손 또는 날메펜의 등장용액을 포함한다. 편리하게는, 당해 용액을 덱스트로스를 사용하여 등장성으로 제조하고, 고압증기멸균 또는 막 필터를 통한 여과에 의해 살균한다. 근육내, 진피내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 피하 또는 경막외 통로로 조성물을 투여할 수 있다. 또한 피부를 통해 조성물을 투여할 수 있다.
설하정 형태의 조성물은, 예를 들어, 락토오스, 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 또는 이의 혼합물과 같은 가용성 부형제를 함유한다. 이는 또한, 전분과 같은 과립 및 붕해제, 포비돈 또는 하이드록실프로필메틸 셀룰로스와 같은 결합제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 함유할 수 있다.
상기에서 상세히 설명한 바와 같이 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 제조 기술에 의해 비경구 투여용 또는 설하 투여와 같이 점막을 통한 운반용 조성물을 제조할 수 있다.
단위 투여형인 본 발명의 조성물은 바람직하게는 부프레노르핀 대 날록손, 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 15:1 내지 20:1의 범위가 되도록 하는 양으로 날록손, 날트렉손 또는 날메펜을 함유한다.
본 발명의 조성물은 통증을 경감시키는 단위 투여량으로 요구되는 양 미만의 양으로 부프레노르핀을 함유한다. 인간에게서, 체중 1kg당 부프레노르핀 약 40㎍의 투여량이 효력 증강 없이 만족스럽게 통증을 경감시키는데 요구되는 양이다.
그러므로, 50 내지 80kg인 전형적인 체중의 경우, 투여량은 2000 내지 3200㎍, 즉 1일당 부프레노르핀 2 내지 3.2mg이 될 것이다. 이는 편리하게는 4단위 투여량으로서 투여될 수 있다. 본 발명에서 효과적인 부프레노르핀의 양은, 날록손, 날트렉손 또는 날메펜의 효과의 효력 증강이 없이 효과적인 양 미만이다.
본 발명의 두번째 측면은 1일당 체중 1kg당 부프레노르핀 1.25 내지 10㎍, 및 (i) 투여되는 부프레노르핀 대 날록손의 중량비가 12.5:1 내지 27.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날록손 또는 (ii) 투여되는 부프레노르핀 대 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 12.5:1 내지 22.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날트렉손 또는 날메펜을 비경구 또는 점막 경로를 통하여 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 인간 또는 동물 개체에서 통증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 세번째 측면은 부프레노르핀의 준 임상적 양을 포함하며, 부프레노르핀 대 날록손의 중량비가 12.5:1 내지 27.5:1의 범위이거나 부프레노르핀 대 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 12.5:1 내지 22.5:1의 범위인, 통증 치료용 약제의 제조에 있어서 날록손, 날트렉손 또는 날메펜의 용도를 제공한다.
문헌[참조: Hargreaves, K.M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. 및 Joris, J.: A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia. Pain 32:77-88, 1988]의 발 빼는 방법(paw withdrawal method)에 따라서 캠브리지 아덴브룩 병원 마취과 대학이 아편양 길항제의 낮은 투여량에 의한 부프레노르핀의 준 임상적 투여량의 효력 증강의 비율을 측정하였다. 이 방법은 조사자로 하여금 제어되지 않은 래트에서 약물에 의해 야기되는 열적 자극에 대해 말초적으로 매개된 반응을 식별하는 것을 가능하게 한다.
바질 발바닥 실험 장치(BASILE Plantar Test Device)(Ugo Basile, Comerio-Italy)를 사용하여 본 결과를 얻었다. 이는 기본적으로 작업자가 래트를 올려놓는 한장의 창유리 아래 위치된 가동적인 I.R.(적외선) 발생기로 구성되어 있다. 방풍유리(perspex)로 둘러싸서 동물이 제어되지 않는 공간의 범위를 특정한다. 이는 3 구획으로 나뉘어지며, 작업자가 빠른 검색(screening) 작업을 할 수 있도록 도와준다(3마리의 래트까지는 중간에 뚜렷한 지연없이 실험될 수 있다).
작업자는 I.R. 발생기를 래트의 뒷발 아래에 직접 위치시키고, I.R. 공급원 및 반응시간 카운터를 둘 다 작동시킨다. 래트가 통증을 느끼고 그의 발을 빼는 경우, I.R.발생기는 자동적으로 꺼지고 타이머가 멈추어져 발 빼는 데 걸린 시간을 측정한다.
보통 좌골 신경 주위 교착성 결찰이 느슨하게 3개 위치되어 생성된 말초성 단일신경병증이 생성된 성인 쥐를 실험함으로써 다양한 투여량의 부프레노르핀, 다양한 투여량의 날록손, 다양한 투여량의 날트렉손, 및 다양한 투여량의 날록손 또는 날트렉손과 배합된 부프레노르핀의 효과를 결정한다. 실험은 수술 과정 이후 8일째에 수행되었다.
비교 목적의 기준선을 결정하기 위하여, 래트에게 실험된 다양한 약물 및 약물 배합물의 피하 주사 전, 하그레이브스 발 빼기 실험(Hargreaves paw withdrawal test)을 하였다. 그 후 래트를 실험된 특정한 약물 또는 약물 배합물을 사용하여 피하 주사하고, 기준선과 비교하여 래트가 열적 자극으로부터 그의 발을 빼는 데 걸리는 시간 변화율을 발 빼는 데 걸린 시간의 비율로서 기록한다.
본 발명은 하기의 실시예를 참고로 하여 추가로 설명된다.
방법
수술
리스터 후디드(Lister Hooded) 래트(180 내지 200g)을 할로세인(halothane)으로 마취시키고, 좌측의 좌골 신경을 3 크로믹 캣 거트(3 chromic cat gut) 봉합사로 느슨하게 봉합하여 신경병증을 유발시켰다.
행동에 관한 실험을 착수하기 전에, 상기 과정 후 래트를 회복시키기 위해 1주일 동안 방치하였다.
약물 제조
약물(부프레노르핀, 날록손 및 날트렉손)을 물 중에 1mg/ml 농도로 새롭게 제조하였다. 그 후, 저장물(stock)을 염수 중에서 희석시켜 연구에서 사용되는 다른 농도를 수득하였다.
약물을 목 주름의 피하로 주입하였다.
실험
8일 후, 뒷발 빼는데 걸린 시간에 의해 측정되는 열적 자극 한계점을 발바닥 실험(Ugo Basile, Comerio, Italy)을 사용하여 측정하였다. 실험에 앞서, 래트를 방풍 유리 상자내에 넣고, 5분간 익숙해지도록 하였다. 열 공급원을 어느 한쪽 뒷발의 발바닥 표면 아래에 위치시키고 작동시켰다. 이는 광선의 적용 및 뒷발의 발 빼기 사이의 시간 간격이 측정되는 시간 회로(timing circuit)를 개시하였다. 이 값은 발 빼는 데 걸린 시간으로 할당되었다.
발 빼는 데 걸린 시간은 주사 전과 주사 후의 상이한 시간에 측정되었다. 발 당 3회의 측정을 하였다.
실시예 1
부프레노르핀 및 중량비가 20:1 및 15:1인 부프레노르핀/날록손의 효과는, 래트(n=3)에게 피하 투여된 약물의 체중 1kg당 ㎍으로 표현되는 부프레노르핀의 다양한 투여량에서 측정된다.
이들 테스트의 결과는 도 1에 나타나 있다. 낮은 투여량의 날록손에 의한 부프레노르핀의 준 임상적 투여량의 효력 증강은 도 1의 그래프로부터 명백히 알 수 있다. 부프레노르핀/날록손 배합물 둘 다는 부프레노르핀 투여량이 1.25㎍ 및 2.5㎍인 중량비 모두에서, 이러한 투여량 수준에서 현저한 효과를 갖지 못하는 단독의 부프레노르핀에 비해 통증으로 인한 발 빼는 데 걸린 시간이 현저히 증가되는 것을 보여주었다.
실시예 2
부프레노르핀을 래트의 체중 1kg당 2.5㎍의 투여량 수준으로 래트(n=6)에게 투여하였다. 부프레노르핀을 5:1 내지 30:1의 범위의 다양한 중량비로 날록손 또는 날트렉손과 함께 피하로 공동 투여하였다. 적절한 기준선 포인트를 제공하기 위하여, 배합 처리 중 사용된 것과 동일한 투여량 수준으로 날록손 및 날트렉손을 단독으로 래트에게 피하 주사 하였다.
본 결과는 도 2에 나타나 있으며, 이로부터 날록손 또는 날트렉손에 의한 부프레노르핀의 준 임상적 투여량의 효력 증강을 명백히 알 수 있다.
실시예 3
몇몇 비율(10:1, 15:1 및 20:1의 부프레노르핀:날록손. 단, 부프레노르핀은 고정된 양으로 한다)의 작용 지속시간을 조사한 바로는, 피하 주사 후 26시간에 걸쳐 PWL에 대한 효과가 발생되었다. 본 결과는 도 3에 나타나 있으며, 이로부터 효과는 40분 후에 이미 최대치에 이르고, 그 후 6시간 후에 급격히 감소하였다. 그러나, 이것이 통계적으로 현저하지는 않았다고 하더라도, 26시간의 잔여 효과는 여전히 가시적인 것이었다. 각각의 비의 최대 효과(40분)는 도 2에서 나타난 결과와 양립된다. 10:1 비의 배합으로 관찰된 효과는 통계적으로 현저하지 않았다.
실시예 4
주사용 물의 약 95% 배치 용적 중에서 교반시키면서 덱스트로스, 부프레노르핀 염산염 및 날록손 염산염을 순서대로 용해시켜 하기 조성을 갖는 비경구 제형을 제조하였다.
mg/ml.
부프레노르핀 HCl 0.1
날록손 HCl 0.0067
무수 덱스트로스 50.0
염산을 가하여 pH 4.0
주사용 물을 가하여 1.0ml
이 용액의 산성도를 0.1M 염산의 첨가에 의해 pH 4.0으로 조절하고, 용액은 주사용 물을 사용하여 용적을 맞추었다. 용액을 0.22Φm 막 필터를 통해 여과시키고, 용액 1ml 또는 2ml를 함유하는 1ml 또는 2ml 멸균 유리 앰퓰로 옮긴다. 앰퓰을 밀봉하고, 생성물은 고압증기멸균에 의해 멸균시켰다.
실시예 5
날록손 염산염 0.0067mg/ml 대신 0.005 mg/ml을 사용하여 실시예 4의 제형을 변형시켰다.
실시예 6
실시예 1의 날록손 염산염 대신에 날트렉손 염산염 0.0067mg/ml을 사용하여 실시예 4의 제형을 변형시켰다.
실시예 7
실시예 1의 날록손 염산염 대신에 날트렉손 염산염 0.005mg/ml을 사용하여 실시예 4의 제형을 변형시켰다.
실시예 8
실시예 4의 날록손 염산염 대신에 날메펜 염산염 0.0067mg/ml을 사용하여 실시예 4의 제형을 변형시켰다.
실시예 9
실시예 4의 날록손 염산염 대신에 날메펜 염산염 0.005mg/ml을 사용하여 실시예 4의 제형을 변형시켰다.
실시예 10
마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 물질을 750㎛ 체로 거르고, 이들을 함께 혼합하여 하기 조성을 갖는 설하정을 제조하였다.
mg/정제
부프레노르핀 HCl 0.1
날록손 HCl 0.0067
락토오스 31.2433
만니톨 18.0
옥수수 전분 9.0
포비돈 1.2
마그네슘 스테아레이트 0.45
60.0
이어서, 혼합된 분말을 수성 과립화 공정을 거치고, 50℃에서 건조시켰다. 생성된 과립을 750㎛ 체를 통하여 밀어넣고, 마그네슘 스테아레이트(500㎛ 체를 통하여 미리 체로 친다)와 함께 혼합하였다. 정제 과립을 압착하여 직경 5.56mm 및 중량 60mg의 정제를 수득하였다.
실시예 11
날록손 염산염 0.005mg/정제를 사용하여 실시예 10의 제형을 변형시키고, 락토오스의 중량을 조절하였다.
실시예 12
실시예 10의 날록손 염산염 대신에 날트렉손 염산염 0.0067mg/정제를 사용하여 실시예 10의 제형을 변형시켰다.
실시예 13
실시예 10의 날록손 염산염 대신에 날트렉손 염산염 0.005mg/정제를 사용하여 실시예 10의 제형을 변형시켰다.
실시예 14
실시예 10의 날록손 염산염 대신에 날메펜 염산염 0.0067mg/정제를 사용하여 실시예 10의 제형을 변형시켰다.
실시예 15
실시예 10의 날록손 염산염 대신에 날메펜 염산염 0.005mg/정제를 사용하여 실시예 10의 제형을 변형시켰다.
실시예 16
성분들을 함께 혼합하고, 이들을 60℃ 내지 70℃에서 용융시켜 하기 조성을 갖는 좌제를 제조하였다.
mg/좌제
부프레노르핀 HCl 0.1
날록손 HCl 0.0067
젤라틴 200
글리세린 700
탈이온수 89.9
용융된 덩어리를 좌제가 주조되는 플라스틱 물질의 1회용 금형 내로 붓고, 환자에게 투여되어 제거되기 전까지 밀봉된 상태로 둔다.
실시예 17
날록손 염산염 0.005mg/좌제를 사용하여 실시예 16의 제형을 변형시켰다.
실시예 18
실시예 16의 날록손 염산염 대신에 날트렉손 염산염 0.0067mg/좌제를 사용하여 실시예 16의 제형을 변형시켰다.
실시예 19
실시예 16의 날록손 염산염 대신에 날트렉손 염산염 0.005mg/좌제를 사용하여 실시예 16의 제형을 변형시켰다.
실시예 20
실시예 16의 날록손 염산염 대신에 날메펜 염산염 0.0067mg/좌제를 사용하여 실시예 16의 제형을 변형시켰다.
실시예 21
실시예 16의 날록손 염산염 대신에 날메펜 염산염 0.005mg/좌제를 사용하여 실시예 16의 제형을 변형시켰다.

Claims (12)

  1. 통증의 경감에 요구되는 임상적 투여량 미만의 양의 부프레노르핀, 및 부프레노르핀 대 날록손의 중량비가 12.5:1 내지 27.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날록손을 함유하고, 부프레노르핀의 진통 작용이 날록손의 낮은 투여량에 의해 효력이 증강되는, 비경구 단위 투여형 또는 점막을 통해 운반되는 단위 투여형의 진통 조성물.
  2. 단위 투여량 당 부프레노르핀 15 내지 200㎍, 및 부프레노르핀 대 날록손의 중량비가 12.5:1 내지 27.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날록손을 함유하는, 비경구 또는 설하 단위 투여형 또는 점막을 통해 운반되는 단위 투여형의 진통 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단위 투여형이 부프레노르핀 대 날록손의 중량비가 15:1 내지 20:1의 범위가 되도록 하는 양의 날록손을 함유하는 조성물.
  4. 통증의 경감에 요구되는 임상적 투여량 미만의 양의 부프레노르핀, 및 부프레노르핀 대 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 12.5:1 내지 22.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날트렉손 또는 날메펜을 함유하고, 부프레노르핀의 진통 작용이 날트렉손 또는 날메펜의 낮은 투여량에 의해 효력이 증강되는, 비경구 단위 투여형 또는 점막을 통해 운반되는 단위 투여형의 진통 조성물.
  5. 단위 투여량 당 부프레노르핀 15 내지 200㎍, 및 부프레노르핀 대 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 12.5:1 내지 22.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날트렉손 또는 날메펜을 함유하는, 비경구 또는 설하 단위 투여형 또는 점막을 통해 운반되는 단위 투여형의 진통 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 단위 투여형이 부프레노르핀 대 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 15:1 내지 20:1의 범위가 되도록 하는 양의 날트렉손 또는 날메펜을 함유하는 조성물.
  7. 1일당 체중 1kg당 부프레노르핀 1.25 내지 10㎍, 및 부프레노르핀 대 날록손의 중량비가 12.5:1 내지 27.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날록손을 포함하는, 비경구용 또는 점막을 통해 전달되는 진통 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 부프레노르핀의 양이 체중 1kg당 1.25 내지 5㎍인 진통 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 부프레노르핀 대 날록손의 중량비가 15:1 내지 20:1의 범위인 진통 조성물.
  10. 일당 체중 1kg당 부프레노르핀 1.25 내지 10㎍, 및 부프레노르핀 대 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 12.5:1 내지 22.5:1의 범위가 되도록 하는 양의 날트렉손 또는 날메펜을 포함하는, 비경구용 또는 점막을 통해 전달되는 진통 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 부프레노르핀의 양이 체중 1kg당 1.25 내지 5㎍인 진통 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 부프레노르핀 대 날트렉손 또는 날메펜의 중량비가 15:1 내지 20:1의 범위인 진통 조성물.
KR1020027006375A 1999-11-19 2000-11-17 부프레노르핀을 함유하는 진통 조성물 KR100726699B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9927359.1A GB9927359D0 (en) 1999-11-19 1999-11-19 Improvements in or relating to organic compositions
GB9927359.1 1999-11-19
US17620800P 2000-01-14 2000-01-14
US60/176,208 2000-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020058022A KR20020058022A (ko) 2002-07-12
KR100726699B1 true KR100726699B1 (ko) 2007-06-13

Family

ID=26316086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027006375A KR100726699B1 (ko) 1999-11-19 2000-11-17 부프레노르핀을 함유하는 진통 조성물

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6995169B2 (ko)
EP (1) EP1242087B1 (ko)
JP (1) JP4745576B2 (ko)
KR (1) KR100726699B1 (ko)
CN (1) CN100431543C (ko)
AR (1) AR031682A1 (ko)
AT (1) ATE262335T1 (ko)
AU (1) AU777259B2 (ko)
BR (1) BR0015580A (ko)
CA (1) CA2392013C (ko)
CO (1) CO5261517A1 (ko)
CZ (1) CZ303160B6 (ko)
DE (1) DE60009346T2 (ko)
DK (1) DK1242087T3 (ko)
ES (1) ES2214334T3 (ko)
GB (1) GB2356348B (ko)
HK (1) HK1055389A1 (ko)
HU (1) HU229565B1 (ko)
IL (2) IL149580A0 (ko)
MX (1) MXPA02004978A (ko)
NO (1) NO321965B1 (ko)
NZ (1) NZ519023A (ko)
PL (1) PL199727B1 (ko)
PT (1) PT1242087E (ko)
RO (1) RO121174B1 (ko)
RU (1) RU2255737C2 (ko)
SI (1) SI21025B (ko)
SK (1) SK286888B6 (ko)
TR (1) TR200400653T4 (ko)
TW (1) TW550070B (ko)
WO (1) WO2001035942A2 (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR031682A1 (es) * 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
ES2303085T3 (es) 2003-04-29 2008-08-01 Orexigen Therapeutics, Inc. Composiciones que afectan a la perdida de peso.
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
BRPI0618918B8 (pt) * 2005-11-22 2021-05-25 Nalpropion Pharmaceuticals Llc uso de um primeiro composto e um segundo composto para tratar uma condição de glicose sanguínea
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
CA2674915C (en) * 2006-10-17 2015-06-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
US20080125592A1 (en) * 2006-10-17 2008-05-29 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine
WO2008051889A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 The Johns Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
MX343867B (es) * 2006-11-09 2016-11-25 Orexigen Therapeutics Inc Paquete de dosificacion unitaria y metodos para administrar medicaciones de perdida de peso.
US20080199407A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Slater Kenneth C Drug Detoxification Protocol Using Microdosing
GB2447013A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition containing buprenorphone and nalmefene
GB2447016A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine/naloxone compositions
GB2447014A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
GB2447015A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
US8377479B2 (en) 2007-09-03 2013-02-19 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs
US20090082383A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched buprenorphine
MX2010012909A (es) * 2008-05-30 2011-02-25 Orexigen Therapeutics Inc Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral.
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
AU2011203867B2 (en) * 2010-01-11 2015-12-03 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
PL2826467T3 (pl) 2010-12-22 2018-01-31 Purdue Pharma Lp Zamknięte, zabezpieczone przed manipulowaniem formy dozowania o kontrolowanym uwalnianiu
ES2581323T3 (es) 2010-12-23 2016-09-05 Purdue Pharma Lp Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones
CN103813785B (zh) 2011-09-19 2017-02-15 奥瑞克索股份公司 新的治疗阿片样物质依赖的抗滥用药物组合物
EP2858640B1 (en) 2012-06-06 2020-03-25 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
EP2950799B1 (en) 2013-01-30 2019-12-04 Pharmorx Therapeutics, Inc. Treatments for depression and other diseases with a low dose agent
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2015038327A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Insys Pharma, Inc. Sublingual buprenorphine spray
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
MX2016013889A (es) 2014-04-22 2017-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Medicamento.
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
EP4100012A4 (en) * 2020-02-05 2024-02-07 Summit Biosciences Inc MEDICINAL PRODUCTS INTENDED TO BE ADMINISTERED BY INTRANASAL ROUTE AND ASSOCIATED USES

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002251A1 (en) * 1994-07-19 1996-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
GB8430109D0 (en) 1984-11-29 1985-01-09 Gkn Technology Ltd Securing components
GB8430346D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
GB2213058B (en) * 1987-12-03 1991-07-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions comprising buprenorphine and naltrexone for treatment of opiate addicts
US5472943A (en) * 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US20010006967A1 (en) * 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
AR031682A1 (es) * 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
AU5956001A (en) * 2000-05-05 2001-11-20 Pain Therapeutics Inc Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002251A1 (en) * 1994-07-19 1996-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CO5261517A1 (es) 2003-03-31
AU1529701A (en) 2001-05-30
GB0028088D0 (en) 2001-01-03
CN1413110A (zh) 2003-04-23
CN100431543C (zh) 2008-11-12
NZ519023A (en) 2004-11-26
JP2003514013A (ja) 2003-04-15
RU2002116361A (ru) 2004-01-27
US20030004178A1 (en) 2003-01-02
NO20022330D0 (no) 2002-05-15
EP1242087B1 (en) 2004-03-24
JP4745576B2 (ja) 2011-08-10
AR031682A1 (es) 2003-10-01
US7402591B2 (en) 2008-07-22
GB2356348B (en) 2002-02-06
PL199727B1 (pl) 2008-10-31
WO2001035942A2 (en) 2001-05-25
HUP0203588A3 (en) 2005-01-28
CA2392013C (en) 2009-08-11
RO121174B1 (ro) 2007-01-30
SI21025A (sl) 2003-04-30
EP1242087A2 (en) 2002-09-25
DE60009346D1 (de) 2004-04-29
RU2255737C2 (ru) 2005-07-10
HUP0203588A2 (hu) 2003-03-28
SK8762002A3 (en) 2002-12-03
KR20020058022A (ko) 2002-07-12
DE60009346T2 (de) 2005-02-10
SI21025B (sl) 2008-04-30
IL149580A0 (en) 2002-11-10
WO2001035942A3 (en) 2002-06-13
US6995169B2 (en) 2006-02-07
NO20022330L (no) 2002-07-04
AU777259B2 (en) 2004-10-07
CZ303160B6 (cs) 2012-05-09
TW550070B (en) 2003-09-01
WO2001035942A9 (en) 2002-11-28
GB2356348A (en) 2001-05-23
DK1242087T3 (da) 2004-07-19
CA2392013A1 (en) 2001-05-25
IL149580A (en) 2007-05-15
TR200400653T4 (tr) 2004-04-21
BR0015580A (pt) 2002-07-09
HK1055389A1 (en) 2004-01-09
PT1242087E (pt) 2004-06-30
US20060058333A1 (en) 2006-03-16
ES2214334T3 (es) 2004-09-16
SK286888B6 (sk) 2009-07-06
PL355330A1 (en) 2004-04-19
ATE262335T1 (de) 2004-04-15
US20060069113A1 (en) 2006-03-30
HU229565B1 (hu) 2014-02-28
MXPA02004978A (es) 2003-01-28
NO321965B1 (no) 2006-07-31
US20060058332A1 (en) 2006-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100726699B1 (ko) 부프레노르핀을 함유하는 진통 조성물
AU613993B2 (en) Pharmaceutical compositions
DK163711B (da) Analgetisk praeparat paa enhedsdosisform
ES2198196B2 (es) Composiciones topicas que comprenden un analgesico opioide y un antagonista de nmda.
KR20090115863A (ko) 부프레노르핀 및 날록손을 함유하는 개량된 약용 조성물
EP0236477B1 (en) Use of 6-methylene-6-desoxy-n-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine
Kojima et al. Comparison of Sedative Effects of Medetomidine‐Midazolam,. Acepromazine‐Butorphanol and Midazolam‐Butorphanol in Dogs
ZA200203902B (en) Analgesix compositions containing buprenorphine.
Muir et al. Psychological stress and oxytocin treatment during pregnancy affect central norepinephrine, dopamine and serotonin in lactating rats
Boldry et al. Behavioral effects of a dimethylsulfonium analog of dopamine after injection into the nucleus accumbens and the striatum

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130523

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140526

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150522

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee