DK163711B - Analgetisk praeparat paa enhedsdosisform - Google Patents

Description

i

DK 163711 B

Den foreliggende opfindelse angår analgetiske præparater, mere specielt præparater indeholdende buprenorphin og na-loxon.

5 Buprenorphin (internationalt ikke-retsbeskyttet navn for N-cyclopropylmethyl-7a-[1-(S)-hydroxy-1,2,2-trimethylpro-pyl]6,14-endoethano-6,7,8,14-tetrahydronororipavin) har i kliniske forsøg vist sig at være en kraftig antagonist med analgetisk virkning uden psykotomimetiske virkninger, 10 som findes hos andre antagonistiske analgetica. Buprenorphin letter effektivt moderat til svær smerte i doser på 0,1 mg eller mere administreret enten parenteralt eller sublingualt. Det optimale terapeutiske område for enkeltdoser er 0,3 mg - 0,6 mg ved injektion og 0,1 mg - 0,4 mg 15 for sublinguale tabletter.

I dyreforsøg og i mennesket har buprenorphin vist sig at have såvel agonist- (morphinlignende) som antagonistegenskaber. Ud fra direkte afhængighedsstudier i dyr og i 20 mennesket har det imidlertid vist sig, at buprenorphin ikke bevirker væsentlig fysisk afhængighed, og styrken til at bevirke psykologisk afhængighed er lav som indikeret ved dyreselvadministreringsstudier og ved måling af euforigene virkninger hos mennesker efter morphinisme.

25 I mennesket er de agonistiske og narkotiske antagonistiske virkninger af buprenorphin blevet vist hos opiumafhængige. I et forsøg i Hong Kong gav oral buprenorphin i en dosis på 6 - 16 mg abstinens hos opiumafhængige udsat 30 for afgiftning. På den anden side viste et forsøg, der involverede patienter stabiliseret på en forholdsvis lav daglig dosis oral methadon, at sublingual buprenorphin kunne anvendes i stedet for methadon med kun ringe ulempe. I dette tilfælde udviste buprenorphin virkning som 35 opiatagonist med lav iboende aktivitet.

DK 163711 B

2

Buprenorphins begrænsede evne til at erstatte opiaterne og dets lave opiatlignende euforigene virkninger gør bu-prenorphin acceptabelt for nogle opiatmisbrugere, især når deres favoritopiater ikke er tilgængelige, og dette 5 har ført til nogen ulovlig anvendelse af lægemidlet. Som diskuteret i det følgende giver præparaterne ifølge opfindelsen et middel til at forsinke abstinensfremskynden-de egenskaber ved buprenorphin, og således de utilsigtede egenskaber, uden at nedsætte den analgetiske virkning.

10

Der er udviklet præparater, som beskytter de orale præparater af visse opioider mod parenteralt misbrug ved inkorporering af naloxon. Disse præparater er baseret på den lave orale biotilgængelighed (“1 %) for den narkotis-15 ke antagonist naloxon (naloxon, der er kemisk kendt som l-N-allyl-14-hydroxynordihydromorphinon) i sammenligning med virkningen af methadon (“50 %) og pentazocin (“30 %). Således kan en betydelig mængde naloxon indføres i orale præparater af disse centrale analgetica uden at påvirke 20 deres analgetiske virkning. Hvis opioid-naloxon-præpara- terne opløses i vand og injiceres, er naloxonen aktiv og udviser sin narkotiske antagonistaktivitet. Den blokerer således den euforigene virkning af opioidet og eliminerer udviklingen af psykologisk afhængighed. Inhibering af 25 opiatvirkninger med naloxon hindrer også udviklingen af fysisk afhængighed.

US patentskrift nr. 3 773 955 udstedt til Pachter og Gordon beskriver den orale kombination af naloxon med en 30 række opiater, specielt methadon.

US patentskrift nr. 3 493 657 udstedt til Lewenstein og Fishman omhandler parenterale præparater indeholdende en blanding af morphin og naloxon.

Fransk patentskrift nr. 2 137 560 (Endo) omhandler farmaceutiske præparater egnede til oral indgivelse omfattende 35

DK 163711 B

3 et analgetikum fra en udvalgt gruppe af narkotiske analgetics med væsentlig aktivitet såvel oralt som parente-ralt og en antagonist fra en udvalgt gruppe af narkotiske antagonister med væsentlig mindre aktivitet oralt end ved 5 injektion og omfattende naloxon. Opfinderne af denne tidligere opfindelse mener at have fundet, at antagonistkomponenten ikke blokerer narkotikumvirkningen ved oral indtagelse, men derimod når kombinationen indgives ved injektion.

10

Chemical Abstracts 94, 150268y (1981), Rance et al.

Endog, Exog. Opiate Agonists Antagonists, Proc. Int.

Narc. Res. Club. Conf. 1979 (Pub 1980) 387-390 beskriver virkningen af naloxon på de antinociceptive virkninger af 15 buprenorphin. I haleslagsprøven på rotter udviser bupre-norphin indgivet subkutant en klokkeformet dosis/respons-kurve, i hvilken høje doser, ved en antagonist-effekt, har en mindre effekt end lavere doser. Effekten af forbehandling (15 minutter før) med en meget høj subkutan do-20 sis naloxon (3 mg/kg) var at overføre hele dosis/respons-kurven mod højre. Dette betyder, at for buprenorphindoser i det normale virkeområde ophævede mellem 0,03 mg/kg og 1 mg/kg naloxon-forbehandling praktisk taget al analgesi som følge af naloxons antagonistiske virkning.

25

Chemical Abstracts 90, 145726j (1979), Manara et al.,

Dev. Neurosci. (Amsterdam) 1978, 4 (charact. Fumet.

Opioids) 225-226 beskriver'vurderingen af mængden af radiomærket buprenorphin i hjernen på rotter efter intrave-30 nøs indgift. Artiklen viser yderligere, at forbehandling (5 minutter før) med naloxon i mærkbar grad påvirkede hjernekoncentrationerne af buprenorphin i visse hjerneregioner, hvorimod naloxon indgivet 15 minutter efter buprenorphin ingen virkning havde.

Der er også eksempler på, at naloxon er blevet inkorporeret i orale opioidpræparater til undgåelse af primært 35

DK 163711 B

4 oralt misbrug. Kombinationen af tilidin og naloxon udgør et sådan eksempel. Tilidin, der virker gennem en metabo-lit, er stærkere, når det indgives oralt end parenteralt. Følgelig kan der ikke opnås nogen fordel for narkomanen 5 ved selvadministrering af tilidin ved injektion, og det iagttagne misbrug af tilidin er således set ved oral administrering. Et produkt indeholdende naloxon blev indført til at beskytte tilidin mod dette misbrug.

10 Så vidt vides eksisterer der ingen videnskabelig litteratur eller patentlitteratur vedrørende inkorporering af naloxon (til undgåelse af misbrug) i opioidpræparater til parenteral eller sublingual administrering.

15 Det vil bemærkes ud fra det foregående, at når naloxon kombineres med et opioid til parenteral administrering, skulle man forvente, at virkningerne af opioidet, herunder dets analgetiske virkning, ville blive nedsat. Litteraturen vedrørende farmakologien af buprenorphin skulle 20 lede en til at konkludere, at dette ville gælde buprenorphin. Interaktionen mellem buprenorphin og en specifik opioatantagonist, diprenorphin, når de co-administreres parenteralt, er rapporteret (Cowan et al., Br. J. Pharmacol., 60, 537 (1977)) som resulterende i en reduk-25 tion i den analgetiske styrke af buprenorphin med en faktor på 300. Det skulle derfor ikke ventes, at man ved en kombination af buprenorphin og naloxon til parenteral administrering kunne opnå et produkt med en tilstrækkelig mængde naloxon til at være effektivt til begrænsning af 30 misbrug og samtidig efterlade den analgetiske virkning af buprenorphin intakt.

Det har nu overraskende i dyreforsøg vist sig, at der er et begrænset forholdsområde mellem buprenorphin og nalo-35 xon, i hvilket resultatet ved injektion er lig med resultatet ved injektion af buprenorphin alene, mens de absti-nensfremskyndende virkninger i opiatafhængige personer er

DK 163711 B

5 ækvivalente med virkningerne af naloxon alene. Når opiaterne, såsom morphin, methadon og oxycodon, blandes med naloxon, reducerer agonist/antagonist-interaktionen den analgetiske virkning af agonisten og reducerer på til-5 svarende måde antagonist-virkningen af naloxon.

Der er ingen lære i den hidtil kendte teknik vedrørende beskyttelse af opioidpræparater beregnet til sublingual administrering ved inkorporering af naloxon. Det har nu 10 vist sig, at biotilgængeligheden af naloxon ved den sub-linguale vej er meget bedre (20 %) end ved den orale vej (1 %), og man ville således forvente, at hvad der er udviklet af andre for beskyttelsen af orale opioide præparater mod parenteralt misbrug skulle gælde for sublin-15 guale præparater og præparater til anvendelse ved anbringelse i kind- eller mundhulen.

Den sublinguale biotilgængelighed af buprenorphin (50 %) er imidlertid bedre end biotilgængeligheden for naloxon, 20 og da det har vist sig, at i begrænsede dosisforhold ved parenteral administrering kan naloxon med fuld biotilgængelighed kombineres med buprenorphin uden påvirkning af dens analgetiske virkning, har det været muligt at udvide resultaterne til et ækvivalent begrænset dosisområde i 25 henseende til forholdene for sublingual administrering og administrering ved anbringelse i kind- eller mundhulen, som ville give lignende resultater og give beskyttelse mod parenteralt misbrug.

30 Opfindelsen angår et analgetisk præparat på enhedsdosisform til parenteral eller sublingual indgivelse, hvilket præparat er ejendommeligt ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

35 Det vil forstås, at anvendelsen af udtrykkene buprenorphin og naloxon ikke blot omfatter baserne, men også deres farmaceutisk acceptable salte. Særligt foretrukne

DK 163711 B

6 salte er hydrochloriderne.

Det skal bemærkes, at det påkrævede forhold mellem nalo-xon og buprenorphin afhænger af den foreslåede admini-5 streringsvej. Den parenterale dosisform indeholder fore-trukkent naloxon og buprenorphin i vægtforholdet 1:3 til 1:1 og den sublinguale form stofferne i forholdet 1:2 til 2:1.

10 Opfindelsen angår specielt et præparat på parenteral enhedsdosisform, ejendommeligt ved, at det indeholder ca.

0,3 til ca. 0,6 mg buprenorphin, og at vægtforholdet mellem naloxon og buprenorphin ligger mellem 1:3 og 1:1.

15 Opfindelsen angår endvidere specielt et præparat på sublingual enhedsdosisform, ejendommeligt ved, at det indeholder ca. 0,1 til ca. 0,6 mg buprenorphin og at vægtforholdet mellem naloxon og buprenorphin ligger mellem 1:2 og 2:1.

20

Forholdene blev bestemt efter følgende metoder. 1 rottehaletryktesten (Green, Young, Br. J. Pharmac. Chemother., É5, 572 (1957)) blev den maximale antinocicep-25 tive virkning (EDgg) med buprenorphin opnået ved en dosis på 0,03 mg/kg, ved subkutan administrering (s.c.). Den ækvivalente antinociceptive dosis morphin var 3,0 mg/kg.

Disse doser blev valgt til bedømmelse af indflydelsen af co-administrering af naloxon på den antinociceptive virk-30 ning af såvel buprenorphin som morphin. Inkludering af naloxon i en dosis på 0,02 mg/kg i buprenorphin gav ingen væsentlig antagonisme (fig. 1). Forøgelse af naloxonind-holdet til 0,04 og 0,08 mg/kg gav betydelig antagonisme (Dunnett's test) af den antinociceptive virkning af bu-35 prenorphin efter 15 minutters forløb, og ved disse forhold blev tendensen holdt i over 60 minutter.

DK 163711 B

7

Naloxon gav ved alle tre dosismængder væsentlig fald i den antinociceptive virkning af morphin (fig. 2). Disse resultater viser, at buprenorphin er væsentligt mindre følsomt end morphin over for antagonistvirkningerne af 5 naloxon. Specielt har en dosis på 0,02 mg/kg naloxon ingen virkning på ED^Q-dosis af buprenorphin, men den reducerer den antinociceptive virkning af den ækvivalente dosis morphin med mere end 30 %. Også ved meget høje doser antagoniserede naloxon den antinociceptive virkning af 10 buprenorphin (fig. 3).

Evnen til at fremkalde abstinens i morphinafhængige rotter er blevet bedømt under anvendelse af metoden af Teiger D.G., J. Pharmac. exp. Ther. 190, 408 (1974).

15

Tabel 1 viser middelværdien for opførsel i point fremkaldt ved intravenøs administrering af det i tabellen angivne lægemiddel efter 48 timers infusion af 100 mg/kg/24 timer morphin.

20 TABEL 1

Anvendt Dosis Middelværdi for opførsel,

lægemiddel mg/kg Points P

25 Saltvand 0,03 6,7

Buprenorphin 0,03 11,7 NS

Buprenorphin 0,3 14,2 NS

Naloxon 0,02 40,8 <0,01

Naloxon 0,2 63,3 <0,01 30 Buprenorphin 0,03 31,7 <0,05 + naloxon 0,02

Buprenorphin 0,3 54,2 <0,01 + naloxon 0,2 35 Buprenorphin (0,03 mg/kg eller 0,3 mg/kg) gav sædvanligvis meget milde tegn på abstinens som indikeret ved lave point for middelværdien for opførsel. Naloxon (0,02 mg/kg

DK 163711B

8 og 0,2 mg/kg) gav hurtige og intense abstinensvirkninger, som blev opretholdt, når der blev kombineret med bupre-norphin i et forhold på 2:3.

5 Dette forhold mellem naloxon og buprenorphin er blevet bedømt i analgetiske studier i patienter. Effektiviteten og sikkerheden af buprenorphin (0,3 mg pr. patient) i kombination med naloxon (0,2 mg) blev sammenlignet med buprenorphin (0,3 mg) alene efter intramuskulær eller in-10 travenøs administrering til 162 patienter med moderat til alvorlig smerte efter operation. Patienter blev bedømt for smerteintensitet, smertebefrielse og livstegn (pulshastighed og systolisk og diastolisk blodtryk) med regelmæssige mellemrum i 6 timer efter administrering. Varig-15 heden af analgesien blev målt ved optegnelse af tiden til den analgetiske remedicering, og alle uønskede virkninger under bedømmelsesperioden blev optegnet. Begge behandlinger gav god analgesi, som varede ca. 10-12 timer. Statistisk analyse af effektivitetsdata viste ingen signifikant 20 forskel mellem de to behandlinger for smerteintensitet, smertebefrielse eller analgesivarighed. Analyse af uønskede virkninger og data for vitale tegn viste heller ingen signifikante forskelle mellem de to behandlinger.

Disse resultater viser, at buprenorphin/naloxon-kombina-25 tionen giver sikker og effektiv analgesi, og der er ikke nogen signifikante forskelle mellem kombinationen og buprenorphin alene med hensyn til effektivitet.

Det foretrækkes at formulere præparaterne i enhedsdosis-30 former, dvs. som fysisk diskrete enheder indeholdende de passende mængder buprenorphin og naloxon sammen med farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler og/eller bærere. Sådanne enhedsdosisformer til parenteral administrering foreligger egnet i form af ampuller og til sublingual ad-35 ministrering i form af tabletter.

DK 163711 B

9

Præparater beregnet til parenteral administrering omfatter en isotonisk opløsning af buprenorphin og naloxon i sterilt vand. Opløsningen gøres hensigtsmæssigt isotonisk ved anvendelse af dextrose og steriliseres ved autoklave-5 ring eller ved filtrering gennem et membranfilter.

Præparater i form af sublinguale tabletter indeholder opløselige excipienser, såsom lactose, mannitol, dextrose, saccharose eller blandinger deraf. De vil også indeholde 10 granulerings- og sønderdelingsmidler, såsom stivelse, i bindemidler, såsom povidon eller hydroxypropylmethylcellulose, og smøremidler, såsom magnesiumstearat.

Præparater på enhedsdosisform til parenteral administre-15 ring omfatter ca. 0,3 til ca. 0,6 mg buprenorphin sammen med en sådan mængde naloxon, at vægtforholdet mellem naloxon og buprenorphin ligger i området 1:3 til 1:1, plus en farmaceutisk acceptabel bærer.

20 Præparaterne i form af en sublingual tablet omfatter ca.

0,1 til ca. 0,4 mg buprenorphin sammen med en sådan mængde naloxon, at vægtforholdet mellem naloxon og buprenorphin ligger i området 1:2 til 2:1 plus mindst én farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk accepta-25 belt fortyndingsmiddel.

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

30 EKSEMPEL 1

Et parenteralt præparat med følgende sammensætning: mg/ml 35 Buprenorphin-HCl 0,324

Naloxon-HCl 0,3

Vandfri dextrose 50,0

DK 163711 B

10

Saltsyre til pH 4,0

Vand til injektion til 1,0 ml blev fremstillet ved opløsning af dextrose, buprenorphin-5 hydrochlorid og naloxon-hydrochlorid i nævnte rækkefølge under omrøring i ca. 95 % batch-volumen vand til injektion. Opløsningens surhedsgrad blev indstillet til pH 4,0 ved tilsætning af 0,1 M saltsyre, og opløsningen blev bragt til det ønskede volumen med vand til injektion. Op-10 løsningen blev filtreret gennem et 0,22 urn membranfilter og overført til steriliserede 1 ml eller 2 ml glasampuller indeholdende 1 eller 2 ml af opløsningen indeholdende 0,3 eller 0,6 mg buprenorphinbase. Ampullerne blev lukket lufttæt og produktet steriliseret ved autoklavering.

15 EKSEMPEL 2

Præparatet ifølge eksempel 1 blev varieret ved anvendelse af 0,15 mg/ml naloxon-hydrochlorid i stedet for 0,3 20 mg/ml.

EKSEMPEL 3

Præparatet ifølge eksempel 1 blev varieret ved anvendelse 25 af 0,20 mg/ml naloxon-hydrochlorid i stedet for 0,3 mg/ml.

EKSEMPEL 4 30 En sublingual tabletformulering med følgende sammensætning: mg/tablet

Buprenorphin-HCl 0,216 35 Naloxon-HCl 0,2

Lactose 30,934

Mannitol 18,0

DK 163711 B

11

Maj sstivelse 9,0

Povidon 1,2

Magnesiumstearat 0,45 60,0 5 blev fremstillet ved sigtning af alle materialer med undtagelse af magnesiumstearatet gennem en 750 um sigte og sammenblanding af bestanddelene. De blandede pulvere blev derpå underkastet en vandig granuleringsprocedure og tør-10 ret ved 50 °C. De resulterende granuler blev tvunget gennem en 750 μΐη sigte og blandet med magnesiumstearat (forudsigtet gennem en 500 am sigte). Tabletgranulerne blev komprimeret til opnåelse af tabletter med en diameter på 5,56 mm og en vægt på 60 mg.

15 EKSEMPEL 5

Formuleringen fra eksempel 4 blev varieret ved anvendelse af 0,4 mg/tablet af naloxon-hydrochlorid og 30,734 20 mg/tablet af lactose.

EKSEMPEL 6

Formuleringen ifølge eksempel 4 blev varieret ved anven-25 delse af 0,1 mg/tablet af naloxon-hydrochlorid og 31,034 mg/tablet af lactose.

EKSEMPEL 7 30 Formuleringen ifølge eksempel 4 blev varieret ved anvendelse af 0,108 mg/tablet af buprenorphin-hydrochlorid, 0,1 mg/tablet af naloxon-hydrochlorid og 31,142 mg/tablet af lactose.

35

Claims (3)

1. Analgetisk præparat på enhedsdosisform til parenteral 5 eller sublingual indgivelse, kendetegnet ved, at det indeholder ca. 0,1 til ca. 0,6 mg buprenorphin og en mængde naloxon tilstrækkelig til at modvirke narkomani ved parenteral administrering, men utilstrækkelig til at forringe den analgetiske virkning af buprenorphin, og at 10 vægtforholdet mellem naloxon og buprenorphin ligger mellem 1:3 og 2:1.

2. Analgetisk præparat ifølge krav 1 på parenteral enhedsdosisform, kendetegnet ved, at det inde- 15 holder ca. 0,3 til ca. 0,6 mg buprenorphin, og at vægtforholdet mellem naloxon og buprenorphin ligger mellem 1:3 og 1:1.

3. Analgetisk præparat ifølge krav 1 på sublingual en-20 hedsdosisform, kendetegnet ved, at det indeholder ca. 0,1 til ca. 0,6 mg buprenorphin, og at vægtforholdet mellem naloxon og buprenorphin ligger mellem 1:2 og 2:1. 25 1 35