MXPA02004978A

MXPA02004978A - Composiciones farmaceuticas.

Info

Publication number: MXPA02004978A
Application number: MXPA02004978A
Authority: MX
Inventors: Christopher Bourne
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare
Priority date: 1999-11-19
Filing date: 2000-11-17
Publication date: 2003-01-28
Also published as: CO5261517A1; AU1529701A; GB0028088D0; CN1413110A; CN100431543C; NZ519023A; JP2003514013A; RU2002116361A; US20030004178A1; NO20022330D0; EP1242087B1; JP4745576B2; AR031682A1; US7402591B2; GB2356348B; PL199727B1; WO2001035942A2; HUP0203588A3; CA2392013C; RO121174B1

Abstract

Una composicion analgesica en forma de dosis unitaria parenteral o en forma de dosis unitaria adecuada para el suministro via la mucosa, que comprende una cantidad de buprenorfina la cual es menor que la dosis clinica requerida para alcanzar alivio del dolor y una cantidad de naloxona de manera que la proporcion en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona esta en el rango de aproximadamente 12.5:1 a 27.5:1, o una cantidad de naltrexona o nalmefeno tal que la proporcion en peso de la buprenorfina con respecto a la naltrexona o nalmefeno esta en el rango de aproximadamente 12.5:1 a 22.5:1, por lo cual la accion analgesica de la buprenorfina se potencializa por la dosis baja de la naloxona, naltrexona o nalmefeno.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones analgésicas, que contienen buprenorfina y, en particular, a composiciones que contienen buprenorfina a un nivel de dosis analgésicas sub-clinicas en combinación con la naloxona, naltrexona o nal efeno. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La buprenorfina (El Nombre Internacional Sin propietario para N-ciclopropilmetil-7a- [1- (S) -hidroxi-1, 2, 2-trimetilpropil] 6, 14-endoetano-ß, 7,8, 1 -tetrahidro-nororipavina) ) ha mostrado en ensayos clínicos ser un potente analgésico agonista parcialmente opiato que carece de los efectos psicotomiméticos encontrados con otros analgésicos opiatos. La buprenorfina efectivamente alivia moderadamente varios padecimientos en dosis de 0.1 mg o más administrada ya sea parenteralmente o sublingualmente . El rango terapéutico óptimo para la dosis simple es de 0.3 mg -0.6 mg por inyección y de 0.2 mg - 0.8 mg para tabletas sublinguales. En pruebas con animales y en el hombre la buprenorfina ha mostrado tener tanto propiedades agonistas como antagonistas. Sin embargo, a partir de estudios de dependencia directa en animales y en el hombre se ha concluido que la buprenorfina no produce dependencia fisica significante, como se indicó por estudios de administración a animales y midiendo los efectos euforigénicos en los humanos post adictos. Sin embargo, la buprenorfina sufre de efectos secundarios tipicos de los agonistas opiatos tal como nauseas, vomito, constipación y depresión respiratoria en algunos pacientes, aunque hay un techo para sus efectos en la depresión respiratoria como una consecuencia directa de sus propiedades parcialmente agonistas. La naloxona (El nombre Internacional Sin Propietario para l-N-alil-14-hidroxinorhidromorfinona) es un antagonista narcótico que se ha incorporado en las preparaciones sublinguales y orales de diferentes opioides con el objetivo de proteger las preparaciones del abuso parenteral, mientras que mantiene el efecto analgésico del opioide. La GB-A2150832 describe composiciones analgésicas en forma de dosis sublinguales o parenterales que comprende una dosis activa de la buprenorfina y una cantidad de la naloxona suficiente para confirmar una aversión a un adicto narcótico por la administración parenteral pero insuficiente para comprometer la acción analgésica de la buprenorfina. Preferentemente la forma de dosificación parenteral contiene naloxona y buprenorfina dentro de la proporción en peso de 1:3 a 1:1 y la forma sublingual dentro de la proporción 1:2 La naltrexona (El Nombre Internacional Sin Propietario para l-N-ciclopropilmetil-14-hidroxinordihidro-morfinona) es un antagonista de opiato puro que, cuando se administra oralmente (50 mg/dia) como un fármaco de mantenencia para los adictos opiatos, bloquea los efectos de los opiatos administrados y contribuye a la extinción del deseo al fármaco. El nalmefeno (El Nombre Internacional Sin Propietario para (5a) -17- (ciclopropilmetil) -4, 5-epoxi-6-metilen-morfinan-3, 14-diol) es un análogo estructural de la naltrexona con una actividad antagonista de opiato. La GB-A-2167633 describe una composición analgésica en una forma de dosificación unitaria parenteral o sublingual que comprenden una dosis activa de la buprenorfina y una cantidad de la naltrexona suficiente para proveer aversión a un adicto narcótico por medio de la administración parenteral pero insuficiente para comprometer la acción analgésica de la buprenorfina, en donde la dosis de la buprenorfina en la forma parenteral es de aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 0.6 mg y en la forma sublingual de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 0.4 mg y los pesos de la buprenorfina con respecto a la naltrexona para la forma parenteral están dentro de la proporción de 12:1 a 3:1 y para la forma sublingual están dentro de la proporción de 4:1 a 1:1.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorpresivamente se ha encontrado que los niveles de dosificación sub-clinica de la buprenorfina se potencializan y mejoran mediante dosis bajas de naloxona o naltrexona o^ nalmefeno. La interacción entre los fármacos es una interacción sinergista y mayor que los efectos aditivos de las entidades de los fármacos separados. Consecuentemente, la presente invención provee es su aspecto más amplio una composición analgésica en una forma de dosificación unitaria parenteral o en una forma de dosificación unitaria adecuada para el suministro via la mucosa, que comprende una cantidad de buprenorfina que es menor que la dosis clínica requerida para lograr alivio al dolor y (i) una cantidad de naloxona de manera que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona está en el rango desde 12.5:1 a 27.5:1, o (ii) una cantidad del naltrexona o nalmefeno de manera que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naltrexona o nalmefeno está en el rango desde 12.5:1 a 22.5:1. por lo cual la acción analgésica de la buprenorfina se potencializa por medio de una dosis baja de naloxona, naltrexona o nalmefeno. En un primer aspecto de la presente invención se provee una composición analgésica en una forma de dosificación unitaria parenteral o sublingual o en una forma de dosificación unitaria adecuada para el suministro via mucosa que se comprende desde 15µg a 200 µg de buprenorfina por dosis unitaria y (i) una cantidad de naloxona de manera que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona está en el rango desde 12.5:1 a 27.5:1. (ii) una cantidad del naltrexona o nalmefeno de manera que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naltrexona o nalmefeno está en el rango desde 12µ5:l a 22µ5:l. Debe entenderse que los términos buprenorfina, naloxona, naltrexona y nalmefeno como aqui se usan significan que cubren no solo las bases sino también sus sales farmacéuticamente aceptables. Los clorhidratos son sales particularmente preferidas.

Es preferible formular las composiciones en formas de dosificación unitaria, es decir, unidades físicamente discretas que contienen las cantidades apropiadas de buprenorfina y naloxona, naltrexona o nalmefeno, juntas con diluyentes y/o transportadores farmacéuticamente aceptables. Tales formas de dosificación unitarias para la administración parenteral están adecuadamente en la forma de ampollas y para el suministro via mucosa pueden, por ejemplo, estar en la forma de tabletas para la administración sublingual. El término parenteral pretende abarcar la administración de las composiciones mediante cualquier forma aparte de la que atraviesa el tracto alimentario. El término mucosa pretende abarcar cualquier membrana mucosa e incluye la mucosa oral, mucosa rectal, mucosa vaginal y mucosa nasal. Las composiciones pretendidas para la administración parenteral comprenden una solución isotónica de buprenorfina y naloxona, naltrexona o nalmefeno en agua estéril. Convenientemente la solución se hace isotónica mediante el uso de la dextrosa y se esteriliza mediante autoclave o mediante filtración a través de un filtro de membrana. Las composiciones pueden administrarse intramuscularmente, intradérmicamente, intraperitonealmente, intravenosamente, intraarterialmente, subcutáneamente, o mediante la ruta epidural. Las composiciones también pueden administrarse transdérmicamente . Las composiciones en la forma de tabletas sublinguales contienen excipientes solubles tales como lactosa, manitol, dextrosa, sucrosa o mezclas de los mismos. Estas también contendrán agentes aglutinantes y desintegradores tales como almidón, agentes aglutinantes tales como povidona o hidroxipropil-metil celulosa y agentes lubricantes tales como el estereato de magnesio. Las composiciones para la administración parenteral, o para el suministro via la mucosa, tal como la administración sublingual, como se detalló anteriormente, pueden prepararse por las técnicas de fabricación que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Las composiciones de la presente invención en la forma de dosificación unitaria preferentemente contienen naloxona, naltrexona o nalmefeno en una cantidad tal que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona, naltrexona o nalmefeno esté en el rango desde 15:1 a 20:1. Las composiciones de la presente invención contienen buprenorfina en una cantidad que es inferior a la requerida en una dosis unitaria para obtener alivio al dolor. En el humano, se requieren dosis de aproximadamente 40µg de buprenorfina por kilogramo de peso corporal para obtener alivio satisfactorio al dolor en ausencia de la potenciación. Asi, para los pesos corporales típicos de 50 a 80 kg, las dosis serian desde 2000µg a 3200µg, es decir, desde 2mg a 3.2mg de buprenorfina por dia. Esta podria convenientemente ser administrada como 4 dosis unitarias. Las cantidades de buprenorfina que son efectivas en la presente invención están abajo de las cantidades que son efectivas en ausencia de los efectos de potenciación de la naloxona, naltrexona o nalmefeno. En un segundo aspecto de la presente invención se provee un método para el tratamiento del dolor en un sujeto humano o animal, tal método comprende la administración al humano o animal por la ruta parenteral o via mucosa desde l:25µg a lOµg por kilogramo de peso corporal de buprenorfina por dia y (i) una cantidad de naloxona tal que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona administrada está en el rango desde 12.5:1 a 27.5:1, o (ii) una cantidad del naltrexona o nalmefeno tal que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naltrexona o nalmefeno administrada está en el rango desde 12.5:1 a 22.5:1.

Un tercer aspecto de la presente invención se provee el uso de naloxona, naltrexona o nalmefeno en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, que comprende una cantidad sub-clinica de buprenorfina, en donde la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona está en el rango desde 12.5:1 a 27.5:1 o la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naltrexona o nalmefeno está en el rango desde 12.5:1 a 22.5:1. Las proporciones para la potenciación de las dosis sub-clinicas de la buprenorfina por dosis bajas de los antagonistas de opiatos se determinaron por el University Department of Anaesthesia, Addenbrookes Hospital, Cambridge de acuerdo al método retiro o retracción de la pata de Hargreaves, K.M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. and Joris, J. : A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia . Pain 32: 77-88, 1988. Este método permite a los investigadores discernir una respuesta periféricamente mediada a la estimulación térmica causada por los fármacos en la rata no restringida. Se obtuvieron los resultados usando un Dispositivo de Prueba Plantar BASILE (Ugo Basile, Comerio-Italia) . Este básicamente consiste de un Generador I. R. (infrarrojo) móvil colocado debajo de un cuadro de vidrio sobre el cual el operador coloca la rata. Un plexiglás cercado define el espacio dentro del cual el animal está no restringido. Este se divide en tres compartimientos, los cuales ayudan al operador a llevar a cabo rápido el trabajo de "cribado"; hasta tres ratas pueden someterse a la prueba sin apreciar retraso entre ellas. El operador posiciona el Generador I. R. directamente debajo del pata trasera de la rata y activa tanto la fuente del I. R. como un contador de tiempo de la reacción. Cuando la rata siente dolor y retira su pata, el Generador I. R. se apaga automáticamente y el contador del tiempo se detiene, determinando el estado latente o latencia del retiro. Se determinaron los efectos de la buprenorfina en diferentes dosis, la naxolona a diferentes dosis, la naltrexona en diferentes dosis y la buprenorfina en combinación con la naloxona o naltrexona a diferentes dosis, probando las ratas adultas en las cuales la mononeuropatia periférica se produjo colocando holgadamente tres ligaduras constrictivas alrededor del nervio ciático común. La prueba se llevó a cabo en el dia ocho siguiendo el procedimiento operativo. Con el objetivo de determinar una linea base o de inicio para los propósitos de comparación, las ratas se sometieron a la prueba del retiro de la pata de Hargreaves antes de que la inyección subcutánea de los diferentes fármacos o combinaciones de fármacos se probara. Las ratas después se inyectaron subcutáneamente con el fármaco o la combinación de fármacos particular que van a ser probados y el cambio de porcentaje en el tiempo en que la rata retiró su pata de la estimulación térmica, en comparación con la linea de inicio, se registró como un porcentaje en el estado latente del retiro de la pata. La invención además se describe con referencia a los siguientes ejemplos. MÉTODOS Cirugía Las ratas Lister Hooded (180-200g) se anestesiaron con halotano y el nervio ciático izquierdo se ligó holgadamente con 3 suturas de intestino de gato crómico para inducir una neuropatía. Las ratas se dejaron recuperar durante una semana después del procedimiento antes de comenzar la prueba del comportamiento . Preparación del fármaco Los fármacos (buprenorfina, naloxona y naltrexona) se prepararon frescamente en agua a una concentración de 1 mg/ml. Los diversos materiales después se diluyeron en solución salina para obtener las diferentes concentraciones usadas en el estudio.

Los fármacos se inyectaron subcutáneamente en el pliegue del cuello. Prueba Después de 8 dias, el umbral nociceptivo térmico, como se determinó por el estado latente del retiro de la pata trasera, se midió usando un Ugo Basile de prueba plantar, Comero, Italia) . Antes de la prueba, a la rata se colocó en la caja de plexiglás y se le permitió habituarse por 5 minutos. La fuente de calor se posicionó debajo de la superficie plantar de una pata trasera en una forma aleatoria y se activó. Esto inició un circuito de cronometraje el cual midió el intervalo de tiempo entre la aplicación del haz de luz y el retiro de la pata trasera.

Este valor se asignó como el estado latente o latencia del retiro. El estado latente del retiro de la pata se determinó antes de la inyección en diferentes ocasiones después de la inyección. Tres medidas se tomaron por pata. EJEMPLO 1 Los efectos de la buprenorfina y buprenorfina / naloxona en proporciones en peso de 20:1 y 15:1 se determinaron en diferentes dosis de buprenorfina expresadas como µg/kg de peso corporal del fármaco administrado subcutáneamente a las ratas (n=3) .

Los resultados de estas pruebas se dan en la Figura 1. La potenciación de las dosis sub-clinicas de la buprenorfina por dosis bajas de naloxona pueden claramente distinguirse de la gráfica de la Figura 1. Ambas combinaciones de la buprenorfina / naloxona mostraron un incremento marcado en los estados latentes de retiro por dolor en ambas proporciones en peso donde la dosis de la buprenorfina era de 1.225µg y 2.5µg, comparado con la buprenorfina sola que no tiene un efecto significante en estos niveles de dosificación. EJEMPLO 2 La buprenorfina se administró a las ratas (n=6) a un nivel de dosificación de 2.5µg/kg de peso corporal de las ratas. La buprenorfina se co-administró subcutáneamente con ya sea naloxona o naltrexona a diferentes proporciones en peso que varian desde 5:1 a 30:1. Con el objetivo de proveer puntos de lineas base o iniciales apropiadas de naloxona y naltrexona solas también se administraron subcutáneamente a ratas en los mimos niveles de dosificación como aquellos usados en los tratamientos combinados. Los resultados se dan en la Figura 2 a partir de los cuales la potenciación de las dosis sub-clinicas de la buprenorfina por la naloxona o naltrexona pueden claramente distinguirse . EJEMPLO 3 Para investigar la duración de la acción de varias proporciones (10:1, 15:1, y 20:1 buprenorfina : naloxona, con una dosis fija de buprenorfina) el efecto en PWL se siguió durante un periodo de 26 horas seguido de la inyección subcutánea. Los resultados se dan en la Figura 3 a partir de los cuales puede distinguirse que el efecto ya era máximo después de 40 minutos y después decreció abruptamente durante 6 horas. Sin embargo, a 26 horas un efecto residual todavía era visible, aunque este no era estadísticamente significante. El efecto máximo de cada proporción (40 min.) era compatible con los resultados mostrados en la Figura 2. El efecto observado con la combinación de proporción 10:1 no era estadísticamente significante. EJEMPLO 4 Una formulación parenteral que tiene la siguiente composición: mg/ml Buprenorfina HCl 0.1 Naloxona HCl 0.0067 Dextrosa anhidra 50.0 Ácido clorhídrico a pH 4.0 Agua para la inyección a 1. O ml se preparó disolviendo dextrosa, clorhidrato de buprenorfina y clorhidrato de naloxona en ese orden con agitación, en aproximadamente un volumen del 95% por lote de Agua para la Inyección. La acidez de la solución se ajustó a un pH 4.0 por medio de la adición de ácido clorhídrico al 0.1M, y la solución se llevó a un volumen con Agua para la Inyección. La solución se filtró a través de un filtro de membrana de 0.22 Fm y se transfirió a ampollas de vidrio de 1 ml o 2 ml esterilizadas que contienen 1 ml o 2 ml de la solución. Las ampollas se sellaron y el producto se esterilizó por autoclave . EJEMPLO 5 La formulación del Ejemplo 4 se hizo variar usando 0.005 mg/ml de clorhidrato de naloxona en lugar de 0.0067 mg/ml . EJEMPLO 6 La formulación del Ejemplo 4 se modificó con 0.0067 mg/ml de clorhidrato de naltrexona substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 1. EJEMPLO 7 La formulación del Ejemplo 4 se modificó con 0.005 mg/ml de clorhidrato de naltrexona substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 1.

EJEMPLO 8 La formulación del Ejemplo 4 se modificó con 0.0067 mg/ml de clorhidrato de nalmefeno substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 4. EJEMPLO 9 La formulación del Ejemplo 4 se modificó con 0.005 mg/ml de clorhidrato de nalmefeno substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 4. EJEMPLO 10 Una tableta sublingual que tiene la siguiente composición : mg/tableta BuprenorfinaHCl 0.1 NaloxonaHCl 0.0067 Lactosa 31.2433 Mannitol 18.0 Almidón de maiz 9.0 Povidona 1.2 Estearato de magnesio 0.4560.0 Se preparó cribando todos los materiales con la excepción del estearato de magnesio a través de una tamiz de 750 µm y mezclándolos todos juntos. Los polvos mezclados después se sometieron a un procedimiento de granulación acuosa y se secaron a 50°C. Los granulos resultantes se hicieron pasar forzadamente a través de una tamiz de 750 µm y se mezclaron con estearato de magnesio (se les hizo pasar previamente a través de un tamiz de 500 µm) . Los granulos de la tableta se comprimieron para producir tabletas de 5.56 mm de diámetro y un peso de 60 mg. EJEMPLO 11 La formulación del Ejemplo 10 se hizo variar usando 0.005 mg/tableta de clorhidrato de naloxona y ajustando el peso de la lactosa. EJEMPLO 12 La formulación del Ejemplo 10 se modificó cono 0.0067 mg/tableta de clorhidrato de naltrexona substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 10. EJEMPLO 13 La formulación del Ejemplo 10 se modificó con 0.005 mg/tableta de clorhidrato de naltrexona substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 10. EJEMPLO 14 La formulación del Ejemplo 10 se modificó con 0.0067 mg/tableta de clorhidrato de nalmefeno substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 10. EJEMPLO 15 La formulación del Ejemplo 10 se modificó con 0.005 mg/tableta de clorhidrato de nalmefeno substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 10. EJEMPLO 16 Un supositorio que tiene la siguiente composición: Mg/supositorio Buprenorfina HCl 0.1 Naloxona HCl 0.0067 Gelatina 200 Glicerina 700 Agua desionizada 89.9 se preparó mezclando los ingredientes juntos y fundiéndolos entre 60° y 70°C. La masa fundida se vertió en un molde desechable de material plástico en el cual los supositorios se moldearon y permanecieron encerrados hasta que se removieron por el paciente. EJEMPLO 17 La formulación del Ejemplo 16 se hizo variar usando 0.005 mg/supositorio del clorhidrato de naloxona. EJEMPLO 18 La formulación del Ejemplo 16 se modificó con 0.0067 mg/supositorio del clorhidrato de naltrexona substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 16.

EJEMPLO 19 La formulación del Ejemplo 16 se modificó con 0.005 mg/supositorio del clorhidrato de naltrexona substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 16. EJEMPLO 20 La formulación del Ejemplo 16 se modificó con 0.0067 mg/supositorio del clorhidrato de nalmefeno substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 16. EJEMPLO 21 La formulación del Ejemplo 16 se modificó con 0.005 mg/supositorio del clorhidrato de nalmefeno substituido por el clorhidrato de naloxona del Ejemplo 16.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considra como novedad y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1.- Una composición analgésica en una forma de dosificación unitaria parenteral o en una forma de dosificación unitaria adecuada para el suministro via la mucosa, caracterizada porque comprende una cantidad de buprenorfina que es menor que la dosis clínica requerida para lograr alivio al dolor y (i) una cantidad de naloxona tal que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona está en el rango desde 12.5:1 a 27.5:1, o (ii) una cantidad de la naltrexona o nalmefeno tal que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naltrexona o nalmefeno está en el rango desde 12.5:1 a 22.5:1. por lo cual la acción analgésica de la buprenorfina se potencializa por la dosis baja de la naloxona, naltrexona o nalmefeno .
2. - Una composición analgésica en una forma de dosificación unitaria parenteral o sublingual o en una forma de dosificación unitaria adecuada para el suministro via la mucosa, caracterizada porque comprende desde 15 µg a 200 µg de buprenorfina por dosis unitaria y (i) una cantidad de naloxona tal que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona está en el rango desde 12.5:1 a 27.5:1, o (ii) una cantidad del naltrexona o nalmefeno tal que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naltrexona o nalmefeno está en el rango desde 12=5:1 a 22---5-1.
3.- Una composición como se reivindicó en la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria contiene una cantidad de naloxona tal que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a naloxona está en el rango desde 15:1 a 20:1.
4.- Una composición como se reivindicó en la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada porque la forma de dosificación contiene una cantidad de naltrexona o nalmefeno tal que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naltrexona o nalmefeno está en el rango desde 15:1 a 20:1.
5.- Un método para el tratamiento del dolor en un sujeto humano o animal, tal método está caracterizado porque comprende la administración al humano o animal por la ruta parenteral o via mucosa de desde 1.25µg a lOµg por kilogramo de peso corporal de buprenorfina por dia y (i) una cantidad de naloxona tal que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona administrada está en el rango desde 12.5:1 a 27.5:1, o (ü) una cantidad del naltrexona o nalmefeno de manera que la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naltrexona o nalmefeno administrado está en el rango desde 12.5:1 a 22.5:1.
6. - Un método como se reivindicó en la reivindicación 5, caracterizado porque la cantidad de buprenorfina administrada al humano o animal es desde 1.25µg a 5µg por kilogramo de peso corporal.
7.- Un método como se reivindicó en la reivindicación 5 o reivindicación 6, caracterizado porque la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona, naltrexona o nalmefeno administrado al humano o animal están en el rango desde 15:1 a 20:1.
8.- El uso del naloxona, naltrexona o nalmefeno en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, que comprende una cantidad sub-clinica de buprenorfina, caracterizado porque, la proporción en peso de la buprenorfina con respecto a la naloxona está en el rango desde 12.5:1 a 27.5:1 o la proporción en peso de la buprenorfina a la naltrexona o nalmefeno está en el rango desde 12.5:1 hasta 22.5:1.
9.- El uso como se reivindicó en la reivindicación 8 caracterizado porque, la proporción en peso de buprenorfina con respecto a la naloxona, naltrexona o nalmefeno están en el rango desde 15:1 a 20:1.
10.- Una composición analgésica de acuerdo a la invención, substancialmente como se describió o ejemplificó anteriormente .
11.- Un método para el tratamiento del dolor de acuerdo a la invención, substancialmente como se describió o ejemplificó anteriormente.
12.- El uso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, substancialmente como se describió o ejemplificó anteriormente.