MXPA05008757A - Uso de palonosetron para tratar nausea y vomito post-operatorio. - Google Patents

Abstract

Se proveen metodos para tratar nausea y vomito post-operatorios, asi como emesis generalmente, con antagonistas del receptor 5-HT3. En particular, la invencion describe metodos para reducir nausea y vomito post-operatorios y otros eventos emeticos con palonosetron.

Description

USO DE PALONOSETRON PARA TRATAR NAUSEA Y VOMITO POST¬ OPERATORIO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención describe métodos para tratar náusea y vómito post-operatorios, asi como emesis generalmente, con antagonistas del receptor 5-HT3. En particular, la invención describe métodos para reducir náusea y vómito post-operatorio y otros eventos eméticos con palonosetron .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La náusea y vómito post-operatorio (PONV por sus siglas en inglés) es una de las consecuencias más comunes de muchos procedimientos anestésicos y quirúrgicos. PONV puede ocasionar efectos secundarios graves tales como deshidratación, desequilibrio de electrolitos, formación de hernias gástricas, abertura de heridas, desgarres esofágicos, y fatiga muscular. Además de las complicaciones médicas, PONV' puede ocasionar que los pacientes experimenten ansiedad acerca de someterse a cirugía posterior. Debido a la recuperación y descarga retardadas, así como a un cuidado médico mejorado, PONV agrega costos sustanciales a un sistema para el cuidado de salud de antemano sobrecargado. Típicamente, PONV se presenta dentro de 24 horas después de la cirugía. Por lo menos entre el 25 y 40% de los pacientes de cirugía tienen PONV. PONV se ha correlacionado con la edad, obesidad, tipo y duración de la cirugía, duración de la anestesia general, cantidad de manipulación visceral, ambulación temprana, uso de analgésicos opiáceos post-operatorios y dolor. La incidencia de PONV promedia entre el 20 y el 30% a través de los tipos de cirugía (Watcha, M.F. y White, P.F. (1992) "Post-Operative ñarusa nad vomiting: its etiology, treatment and prevention". Anesthesiology, 77:162-184), sin embargo cinco tipos generales de procedimientos quirúrgicos (aquellos para oído; nariz; garganta; ojo; ginecológico; gastrointestinal; y cardiovascular) dan razón de aproximadamente el 69% de todos los casos de PONV. Ningún fármaco solo o clase de fármaco es completamente efectivo para controlar PONV. Se ha sugerido que la terapia anti-emética profiláctica puede ser más efectiva en cuanto a costos en comparación con el tratamiento de síntomas establecidos en los cuales las operaciones están asociadas con un riesgo elevado de emesis (Watcha MF y Smith I. (1994) "Cost-effectiveness analysis of anti-emetic therapy for ambulatory surgery". J. Clin Anesth, 6:370-7) . El número de operaciones efectuadas por año en el mundo occidental y en Japón está en el orden de 65 millones. Muchos anestesiólogos y anestesistas actualmente utilizan anti-eméticos profilácticos tales como metoclopramida a dosis bajas (10 mg) pre-operatorio o peri-operatorio y muchos no utilizan anti-eméticos profilácticos debido a una baja eficacia de los agentes actuales acoplado con efectos secundarios problemáticos tales como reacciones distónicas y somnolencia. Por lo tanto, está presente la necesidad respecto a un anti-emético más seguro y eficaz en PONV. Se cree que PONV es mediada a través de los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) en el tracto gastrointestinal, el núcleo solitario, y la zona de disparo del quimiorreceptor del área postrema. Los factores contribuyentes incluyen la liberación de 5HT a partir de las células enteroendocrinas en el intestino delgado, lo cual conduce a la estimulación de las fibras aferentes del vago que a su vez ocasionan la liberación de 5HT en el área postrema y la estimulación directa de la zona de disparo de quimiorreceptor mediante opiáceos y fármacos anestésicos. Aunque la estimulación vestibular no está mediada a través de los receptores 5H 3, cuando ésta es incrementada por los efectos de fármacos anestésicos residuales, ésta también contribuye a PONV. Existen nueve grupos de agentes que se utilizan clínicamente para el tratamiento de emesis incluyendo: anticolinérgicos (por ejemplo escopolamina) , anti-histamínicos (por ejemplo hidroxizina, prometacina, fenotiazinas, butirofenonas (por ejemplo droperidol) , canabinoides , benzamidas, glucocorticoides, y benzodiacepinas {Merck Manual (1992) Merck Research Laboratories) . En años recientes se ha desarrollado una clase adicional de fármacos conocidos como antagonistas del receptor 5-HT3 (5-hidroxitriptamina) que tratan la emesis antagonizando las funciones cerebrales asociadas con el receptor 5-HT3. Véase "Drugs Acting on 5-Hidroxitryptamine Receptors" (Sep. 23, 1989) The Lancet y las referencias citadas en la misma. Clínicamente se utilizan antagonistas competitivos del receptor 5-HT3 como agentes anti-eméticos . Estos agentes incluyen: ondansetron (Zofran, Glaxo Welcome) , granisetron (Kytril, SmithKline Beecham) y tropisetron (Navoban, Sandoz), y dolasetron (Anzemet, Aventis) . En el momento presente, los antagonistas competitivos de 5-HT3 en combinación con el corticosteroide dexametasona representan la mejor profilaxis y tratamiento de náusea y/o vómito agudo. La patente E.U.A. No. 4,695,578, para Glaxo describe composiciones de 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-3-imidazol-l-il-metil-4H-carbazol-4-onas (ondansetron, Zofran) , antagonistas selectivos potentes de los receptores 5-HT, útiles en el tratamiento de migraña y trastornos sicóticos tales como esquizofrenia, mientras que las patentes E.U.A Nos. 4,753,789, 4,929,632, 5,240,954, 5,578,628, 5,578,632, 5,922,749, 5,955,488 y 6,063,802, también para Glaxo, reclaman estos compuestos para el alivio de náusea y vómito. Zofran ha sido aprobado por la FDA para PONV, sin embargo, se han observado efectos secundarios negativos en pruebas clínicas post-operatorias . Los más comunes son aturdimiento, dolor de cabeza, somnolencia, sedación, y estreñimiento. Otros efectos adversos son diarrea, boca reseca, y erupciones de la piel. Asimismo, el tiempo de vida media en suero de ondansetron está en el orden de 5.5 horas (Physícians desk reference (2002)), por lo tanto el tratamiento de PONV con frecuencia requiere de dosis múltiples. Además, el nivel de dosis puede variar ampliamente, en función de la participación del médico. Asimismo, se sugiere que Zofran se administre en tres dosis de 8 mg o como una inyección intravenosa lenta (Dupeyron, et al (1993) "The effect of oral ondansetron in the prevention of postoperative nausea and vomiting after major gynaecological surgery performed under general anestesia" Anaesthesia v48, p214-18 (1993); Sung et al. "A double blind, placebo controlled pilot study examining the effectiveness of intravenous ondansetron in the prevention of postoperative nausea and emesis" J. Clin Anesth v5, p22-29 (1993); McKenzie et al. ¾A randomized, double blind pilot study examining the use of intravenous ondansetron in the prevention of postoperative nausea and vomiting in female inpatients" J. Clin. Anesth. V5, p30-36 (1993)). Kytril (clorhidrato de granisetron) , un agente bloqueador selectivo del receptor 5-HT3 se utiliza actualmente tanto para la prevención como para el tratamiento de PONV. Las patentes E.U.A Nos. 5,952,340, 4,886,808, 4,937,247, 5,034,398 y 6,294,548 para SmithKLine Beechman, presentadas el 23 de mayo de 1996 describen un método de tratamiento de PONV mediante administración de granisetron a los pacientes quirúrgicos. Las patentes declaran que granisetron se puede administrar por via intravenosa, ya sea en forma pre-operatoria, peri-operatoria; o post-operatoria . Cuando se utiliza para la prevención, Kytril se administra justo antes o durante la cirugía para evitar que se presente PONV. En el caso de tratamiento, Kytril se administra a un paciente que experimenta PONV después que finaliza la cirugía. Sin embargo, Kytril puede ocasionar dolor de cabeza, estreñimiento, debilidad, somnolencia o diarrea. El tiempo de vida media en plasma de Kytril también es menor de un día, variando desde 1.77-17.73 horas. Dolasetron se utiliza para evitar náusea y vómito ocasionados por quimioterapia para cáncer, anestesia, o cirugía. Los usos de este compuesto se describen con mayor detalle en las patentes E.U.A Nos. 4,906,755 y 5,011,846, dirigidas a un grupo de ésteres de hexahidro-8-hidroxi-2, 6-metano-2H-quinolizin-3 (3H) -onas útiles en el tratamiento de trastornos incluyendo vómito inducido por fármacos, estimulación de la motilidad gástrica. De manera adicional, el tiempo de vida media en suero de dolacetron es de sólo 7.05 horas aproximadamente {Physicians Desk Reference (2002) ) , por lo tanto el tratamiento de PONV podría requerir la administración de dosis múltiples. Esto es particularmente inconveniente debido a que éste puede retardar la descarga de los pacientes y por lo tanto incrementar los costos del paciente y del seguro. Las patentes E.U.A Nos. 5,627,190, 5,430,040, 5,280, 029, 5, 137, 893, para G.D. Searle & Co . , describen imidazopiridinas que contienen cadenas laterales meso-azaciclo, las cuales actúan como antagonistas del receptor de serotonina 5-HT3 y pueden ser útiles para el tratamiento de emesis. Se han descubierto antagonistas del receptor 5-HT adicionales. Por ejemplo, Ponchant et al. (1991) "Synthesis of 5-125I-Iodo-Zacopride, A New Probé for 5-HT3 Receptor Sites", J. Lab. Cpds . and Radiopharm. r Vol. XXIX, no. 10, pp. 1147-1155, describe 3-quinuclidinil benzamidas sustituidas útiles para unión a receptor de serotonina 5-HT3. Las patentes E.ü.A. Nos. 4,707,484, 5,189,041, 5,202,333, 5,491,148 y 5,492,914 para Syntex, describen una clase de benz [de] isoquinolin-l-onas que actúan como antagonistas del receptor 5-HT3. Las especies descritas en la patente 333 incluyen palonosetron. De conformidad con esta patente, la clase de compuestos es útil para tratar emesis, incluyendo emesis proveniente de anestesia quirúrgica, trastornos gastrointestinales, ansiedad, estados depresivos, y dolor. Además, la patente ?333 describe un intervalo de dosis general para administración que puede variar desde 0.1 ng/kg hasta 1 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia desde 10 hasta 100,000 ng/kg/dia. Sin embargo, no se proveen ejemplos instrumentales para permitir la administración de estas especies para PONV. Las patentes de Syntex no describen ningún dato especifico para determinar un régimen terapéutico adecuado tal como la potencia de los compuestos, el tiempo de vida media en suero de los compuestos, los datos de dosis-respuesta, o la duración del efecto . La introducción de antagonistas competitivos del receptor 5-HT3 en la práctica clínica revolucionó el tratamiento de emesis debido a que estos agentes son más eficaces y tienen menos efectos secundarios que los agentes anti-eméticos provenientes de otros grupos ( arkham, A. y Sorkin, E.M. (1993) Dxugs, 45:931-952). La Sociedad Norteamericana de Anestesiólogos siguiere antagonistas de 5HT3 como el tratamiento y terapia preventiva estándar para PONV, utilizado en 74-78% de los pacientes. Cada uno de los antagonistas de 5-HT3 actualmente disponibles presenta una o más de las siguientes deficiencias que limitan su utilidad terapéutica: potencia, duración del efecto, ventana de eficacia terapéutica, facilidad de dosificación, efectos secundarios, y certidumbre del régimen de dosificación. Sabrá, K (1996) id. Aunque los efectos secundarios típicamente van de ligeros a moderados y transitorios, estos incluyen dolor de cabeza, desvanecimientos o mareos, dolor abdominal o cólicos, estreñimiento, sedación y fatiga, elevaciones en transaminasas hepáticas y/o bilirrubina, y cambios electrocardiográficos (Gregory, RE y Ettinger, DS (1998) "5HT3 receptor antagonists for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. A comparison of their pharmacology and clinical efficacy" Dxugs, 55(2) :173-189) . Además, estos fármacos están limitados en cuanto a su eficacia. Específicamente, 38-50% de los pacientes requieren de terapia adicional después del tratamiento con el antagonista de 5-HT3 más popular, Zofran (Phillip Scuderi et al. (2002) "Single-Dose Oral Ondansetron Prevents Nausea and Vomiting After Inpatient Surgery" Applied Research, 1(1)). Esto se debe en parte al tiempo de vida media corto y potencia relativamente baja del fármaco. El tiempo de vida media en suero de Zofran es de aproximadamente 5-6 horas y típicamente se deben administrar 3-4 dosis para superar en forma efectiva a PONV. Los antagonistas competitivos del receptor 5-HT3 actualmente también son muy costosos. Por consiguiente, estos no se prescriben hasta el grado en que son necesarios y los costos de estos agentes es una carga para el sistema de cuidado de la salud. Uno de los grandes desafíos en la dosificación de fármaco es encontrar una dosis que sea bien tolerada y consistentemente eficaz. El hallar una dosis óptima se ve complicado por factores tales como el tiempo de vida media en suero, las relaciones de dosificación/eficacia, y, en el caso de PONV, las variables inherentes en los diferentes procedimientos quirúrgicos, los diferentes anestésicos utilizados, y en los tratamientos post-operatorios requeridos. Este desafío es particularmente agudo cuando se contemplan formulaciones en dosis unitarias individuales del fármaco anti-emético que sean eficaces a lo largo de un intervalo de pesos corporales, debido a que las formas de dosificación unitaria individuales están diseñadas típicamente para evitar que las enfermeras y los doctores determinen la dosis en la clínica.

Objetivos de la invención Es un objetivo de la presente invención proveer métodos para inhibir PONV utilizando antagonistas del receptor 5-HT3 que tengan potencia mejorada. Es un objetivo de la presente invención proveer métodos para inhibir PONV utilizando antagonistas del receptor 5-HT3 que se puedan administrar a dosis que produzcan pocas incidencias de efectos secundarios no deseados . Es un objetivo adicional de la presente invención proveer métodos para inhibir PONV utilizando antagonistas del receptor 5-HT3 que se puedan administrar menos veces para reducir la ocurrencia de efectos secundarios no deseados . Es un objetivo adicional de la presente invención proveer métodos para inhibir PONV utilizando antagonistas del receptor 5-HT3 que requieran de menos terapia de rescate, reduciendo potencialmente la incidencia de efectos secundarios . Otro objetivo de la presente invención es proveer dosis definidas de palonosetron que se puedan administrar a un paciente de casi cualquier peso corporal para controlar PONV. Incluso otro objetivo de la presente invención es proveer antagonistas de 5-HT3 que posean tiempos de vida media en plasma incrementados y actividad in vivo prolongada . Otro objetivo de la invención es proveer una mayor flexibilidad cuando se administran agentes inhibidores de emesis antes de una operación incrementando el tamaño de la ventana para pre-tratamiento . Incluso otro objetivo de la invención es proveer un agente reductor de PONV que se pueda administrar por vía oral . Es un objetivo adicional de la presente invención proveer un agente reductor de PONV que se pueda administrar por vía intravenosa. Incluso otro objetivo de la invención es proveer un agente reductor de PONV que se pueda administrar antes o después de una operación. Incluso otro objetivo de la invención es el de reducir los costos de la terapia para PONV. Los objetivos adicionales de la invención pertenecen al uso de palonosetron en la prevención o tratamiento general de emesis, sin considerar la causa.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto en forma sorpresiva que una dosis notoriamente pequeña de palonosetron es efectiva contra PONV, y que dicha dosis pequeña es efectiva prácticamente durante el tiempo completo en que un paciente sometido a procedimiento quirúrgico normalmente está en riesgo de desarrollar PONV (típicamente dentro de 0-36 horas aproximadamente de la operación) . Por lo tanto, la invención provee en una modalidad un método para tratar o prevenir PONV en un humano que comprende administrar desde 0.025 aproximadamente hasta 0.25 mg aproximadamente de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sustancialmente al momento de la operación. El método es efectivo contra PONV ocasionado por una variedad de procedimientos quirúrgicos y compuestos anestésicos, como se discute con mayor detalle más adelante. Otra modalidad deriva de la duración de acción inesperadamente larga de palonosetron, y la capacidad del compuesto para evitar PONV de "inicio retardado" (es decir PONV que se presenta después de 4, 6, 8, 12 ó 18 horas aproximadamente después de la cirugía) . Por lo tanto, en otra modalidad, la invención provee un método para tratar o evitar PONV de inicio retardado que comprende administrar una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sustancialmente al momento de la operación. Otra modalidad deriva a partir del inicio inesperadamente rápido de palonosetron después de la administración, y su uso como un medicamento de rescate cuando PONV se experimenta inesperadamente. Por lo tanto, incluso en otra modalidad la invención provee un método para rescatar a un paciente de PONV que comprende administrar una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo poco después del inicio de dicho PONV. El método típicamente se efectúa después de más de l, 2, 3, 4, 5, ó 6 horas aproximadamente después de la operación, pero dentro de 36 horas aproximadamente después de la operación. La potencia sorpresiva y el tiempo de vida media en plasma extendido de palonosetron también satisfacen un número de necesidades clínicas no satisfechas incluyendo: eficacia incrementada, costo reducido, efectos secundarios reducidos y duración de acción incrementada. Por lo tanto, incluso en otra modalidad, la invención provee un método para tratar o prevenir emesis (sin considerar la causa) que comprende administrar una dosis individual efectiva para tratamiento de palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un periodo de siete días iniciando sustancialmente desde un evento inductor de emesis. La emesis puede ser inducida mediante cualquier número de procedimientos médicos, incluyendo quimioterapia, radioterapia, y operaciones quirúrgicas. También se ha descubierto en forma sorpresiva que palonosetron presenta una meseta de eficacia, lo cual cuando se combina con su perfil de seguridad permite que se pueda administrar una sola dosis en forma efectiva a través de un intervalo de pesos corporales. Por lo tanto, en otra modalidad la invención provee un método para tratar o prevenir emesis (sin tomar en cuenta su causa) que comprende administrar una dosis definida de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una pluralidad de pacientes cuyos pesos varían desde aproximadamente 50 hasta 80 kilogramos aproximadamente, en la cual dicha dosis definida es la misma entre dicha pluralidad de pacientes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones "Frasco" significa un contenedor pequeño de vidrio, sellado con el tapón y sello más adecuados, se pueden utilizar otros contenedores primarios adecuados, por ejemplo, pero sin limitarse a, jeringas pre-llenadas . Frasco también significa un contenedor sellado de medicamento que se utiliza una sola vez, e incluye frascos de vidrio rompibles y no rompibles, frascos de plástico rompibles, botellas con tapa roscada en miniatura, y cualquier otro tipo de contenedor de un tamaño que pueda contener únicamente una dosis unitaria de palonosetron (típicamente 5 mi aproximadamente) . A través de toda esta descripción, se entiende que la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implica la inclusión de un elemento, entero o paso, o grupo de elementos, enteros o pasos indicados, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, entero o paso, o grupo de elementos, enteros o pasos . "PONV" incluye cualesquiera episodios de emesis en el periodo de 4 días después de una operación. "Operación" es cualquier procedimiento médico durante el cual se efectúa cirugía o se administran a un paciente anestésicos generales. "Emesis", para los propósitos de esta solicitud, tiene un significado que es más amplio que la definición normal, de diccionario e incluye no solamente vomito, sino también náusea y vomituración. "Palonosetron" significa (3aS) -2, 3, 3a, 4, 5, 6-hexahidro-2 [ (S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il] 2 , 3, 3a, 4 , 5, 6-hexahidro-l-oxo-liZbenz [de] isoquinolina, y, en una modalidad, está presente como el monoclorhidrato . El monoclorhidrato de palonosetron se puede representar mediante la siguiente estructura química: "Farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil para preparar una composición farmacéutica que por lo general es seguro, no tóxico y que no es biológicamente o de alguna otra manera indeseable e incluye aquello que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico en humanos. "Sales farmacéuticamente aceptables" significan sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen sales ácidas de adición que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succinico, ácido itálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2, -etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] oct-2-en-l-carboxilico, ácido gluco-heptanoico, ácido 4, 4' -metilenbis (3-hidroxi-2~en-l-carboxilico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetil-acético, ácido terbutilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares. Además, se pueden formar salea farmacéuticamente aceptables cuando un protón de carácter ácido presente puede reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trome amin , N-metilglucamina y similares.

Métodos de administración Una modalidad de la presente invención se basa en el descubrimiento que palonosetron es sorpresivamente más potente que otros antagonistas de 5-HT3 en su capacidad para tratar emesis debida a una operación. Esta emesis puede ser ocasionada ya sea por un procedimiento quirúrgico o se puede deber a la administración de un compuesto anestésico durante dicho procedimiento de operación. Por lo tanto, en una modalidad, la invención provee un método para tratar o prevenir PONV en un humano que comprende administrar desde 0.025 aproximadamente hasta 0.25 mg aproximadamente de una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sustancialmente al momento de una operación. En una modalidad, el fármaco se administra sustancialmente al momento de la operación (es decir, en una ventana dentro de 1, 1.5, 2 ó 4 horas aproximadamente antes de la operación, hasta dentro de 1, 1.5, 2 ó 4 horas aproximadamente después de la operación, o durante la operación) . La administración durante una operación se puede presentar, por ejemplo, por via intravenosa después de cerrar la piel, pero antes de abandonar el cuarto de operación. En otra modalidad, esta dosis se administra después de una operación, durante la convalecencia, tal como dentro de 48, 24, 12, 8 ó 6 horas aproximadamente de una operación. El método se puede efectuar en una sola administración del fármaco, y puede no estar acompañado de otras administraciones posteriores de palonosetron, derivados de palonosetron, u otros medicamentos de rescate durante el periodo en el cual PONV es un riesgo proveniente de una operación. Otra modalidad se deriva a partir de la duración de acción inesperadamente larga de palonosetron, y la capacidad del compuesto para evitar el inicio retardado de PONV (es decir PONV que se presenta después de más de 4, 6, 8, 12 ó 18 horas aproximadamente después de la cirugía, pero típicamente dentro de 36 horas aproximadamente de la cirugía) . Por lo tanto, en otra modalidad, la invención provee un método para tratar o prevenir náusea y vómito post-operatorios de inicio retardado (PONV) que comprende administrar una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sustancialmente al momento de una operación. Otra modalidad se deriva del efecto inesperadamente rápido de palonosetron, y su uso como un medicamento de rescate cuando de manera inesperada se experimenta PONV. Por lo tanto, incluso en otra modalidad, la invención provee un método para rescatar a un paciente del ataque de PONV que comprende administrar una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo poco después del ataque de dicho PO V (es decir dentro de una hora, 30 minutos, o 15 minutos aproximadamente del ataque de PONV) después de una operación. Tomando como base la potencia y tiempo de vida media en plasma extendido sorpresivos de palonosetron, la invención también provee métodos que se pueden aplicar en términos generales a cualquier evento inductor de emesis, incluyendo operaciones, quimioterapia, y radioterapia. Por lo tanto, incluso en otra modalidad, la invención provee un método para tratar o prevenir emesis que comprende administrar una sola dosis efectiva para tratamiento de palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un periodo de siete dias empezando sustancialmente desde un evento inductor de emesis. Tomando como base la meseta de eficacia y perfil de seguridad sorpresivos de palonosetron, se han desarrollado métodos en los cuales se administra una sola dosis a través de un intervalo de pesos corporales. Por lo tanto, incluso en otra modalidad, la invención provee un método para tratar o prevenir emesis (sin tomar en cuenta su causa) que comprende administrar una dosis definida de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una pluralidad de pacientes cuyos pesos varían desde 50 aproximadamente hasta 80 kg aproximadamente, en el cual dicha dosis definida es la misma entre dicha pluralidad de pacientes. Una pluralidad significa más de uno. Sin embargo, se entenderá que un médico puede tratar más de 5 o incluso 10 pacientes durante un intervalo de tiempo con mucha actividad y que el número de pacientes (y dosis de palonosetron administradas) puede variar de doctor a doctor. Dicho periodo de tiempo no es importante para la invención, pero puede se un día, siete dias, o incluso 30 días durante los cuales dicho doctor puede tratar más de 5, 10 o incluso 20 pacientes con una sola dosis de palonosetron.

Dosificación Los inventores han determinado que una sola dosis de palonosetron que varié generalmente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 µg/kg de peso corporal es efectiva en los métodos anteriores, y que la dosis particular puede variar en función de la causa de la emesis. Para PONV, por lo general son adecuadas dosis que varíen desde 0.2 aproximadamente hasta aproximadamente 30 µg/kg, desde 0.3 aproximadamente hasta 10 µg/kg aproximadamente, o desde 0.3 aproximadamente hasta 1.0 µg/kg aproximadamente, al igual que dosis especificas de 0.3, 0.65 y 1.0 µg/kg aproximadamente. Se ha encontrado que una dosis particularmente efectiva para PONV sin considerar el peso corporal del paciente varia generalmente desde 0.001 aproximadamente hasta 1.0 mg aproximadamente, desde 0.01 aproximadamente hasta 0.1 mg aproximadamente, o desde 0.025 aproximadamente hasta 0.075 mg aproximadamente de palonosetron. Las dosis especificas con las cuales se puede practicar la invención contra PONV incluyen 0.025, 0.050, 0.075, 0.1, 0.2, y 0.25 mg aproximadamente de palonosetron. Para emesis inducida por quimioterapia o radioterapia, se ha encontrado que las dosis adecuadas varían desde 1 aproximadamente hasta 1000 µg/kg aproximadamente, desde 1 aproximadamente hasta 100 µg/kg aproximadamente, y desde 3 aproximadamente hasta 10 µg/kg aproximadamente tomando como base el peso corporal del receptor. Se ha encontrado que una dosis particularmente efectiva sin tomar en cuenta el peso corporal del paciente varía desde 0.1 mg aproximadamente hasta 1.0 mg aproximadamente de palonosetron. Las dosis específicas con las cuales se puede practicar la invención contra emesis inducida por quimioterapia o radioterapia son de aproximadamente 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg y 1.0 mg de palonosetron. Se ha descubierto en forma sorpresiva que la respuesta clínica llega sustancialmente a una meseta a 1 µg/kg de peso corporal aproximadamente. Por lo tanto, se puede esperar eficacia a lo largo de un intervalo amplio de pesos corporales de paciente cuando se utilicen dosis que se aproximen a esta cantidad. Estas dosis se pueden administrar por vía intravenosa u oral, y cuando se administran por via oral se pueden administrar como un liquido, sólido o cápsula de gelatina blanda. Otra ventaja particular asociada con las dosis más bajas de palonosetron es la capacidad de administrar el fármaco en un solo bolo intravenoso a través de un intervalo breve, discreto de tiempo. Este intervalo de tiempo por lo general se extiende desde 10 aproximadamente hasta 60 segundos aproximadamente, o desde 10 aproximadamente hasta 40 segundos aproximadamente, o desde 10 hasta 30 segundos aproximadamente. Los métodos de la presente invención se pueden practicar con mamíferos diferentes a humanos, empleando sustancialmente las mismas dosificaciones cuando se toma como base el peso del animal.

Medicamentos y procedimientos asociados Los inventores han demostrado que palonosetron es efectivo contra PONV iniciado por una variedad de procedimientos quirúrgicos. Además, los inventores han demostrado que palonosetron es efectivo contra PONV inducido por un número de compuestos anestésicos. Las operaciones que se pueden efectuar para inducir PONV pueden incluir cualquier procedimiento quirúrgico, incluyendo aquellos con alta probabilidad de inducir PONV. Estos pueden incluir, pero no se limitan a procedimientos quirúrgicos que incluyen procedimientos ginecológicos, incluyendo histerectomia abdominal o vaginal; procedimientos abdominales y gastrointestinales y manipulación de intestinos. Los procedimientos también pueden incluir procedimientos quirúrgicos de laparoscopia, procedimientos de otorrinolaringología, y procedimientos oftálmicos . La duración de una operación quirúrgica es un factor principal en el desarrollo de PONV. Los procedimientos quirúrgicos extendidos tienen mayor probabilidad de conducir a PONV que las operaciones quirúrgicas cortas. Los compuestos de inicio lento se deben administrar antes de una operación, para asegurar que estos sean efectivos dentro de un intervalo razonable de tiempo después de la operación. Por otro lado, los compuestos con inicio rápido típicamente presentan una duración de acción corta, y por lo tanto no se pueden administrar a un paciente antes de un procedimiento prolongado. Debido a que éste presenta un inicio rápido, palonosetron se puede administrar después de procedimientos quirúrgicos de cualquier duración. Al mismo tiempo, debido al tiempo de vida media extendido de palonosetron en el cuerpo y sus efectos secundarios limitados, palonosetron también se puede administrar antes de una operación quirúrgica, incluyendo operaciones quirúrgicas que sean muy tardadas. En particular, una ventaja de palonosetron es que éste se puede administrar antes de operaciones exploratorias que pueden conducir a procedimientos muy largos que no pueden ser pronosticados con exactitud. Por lo tanto, en una modalidad, palonosetron o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable se administra antes de la cirugía exploratoria. En una submodalidad, el fármaco se suministra aproximadamente 1, 1.5 ó 2 horas antes de la cirugía. En otra modalidad, el fármaco se suministra en un tiempo menor a una hora antes de la cirugía, por ejemplo 10, 20, 30, ó 45 minutos antes de la cirugía. Algunos agentes anestésicos se han asociado con una incidencia más alta de PONV que otros . Algunos tipos de pre-medicamentos , el uso de analgésicos opioides, oxido nitroso, algunos agentes de inhalación, y una mayor profundidad de anestesia pueden afectar todos la incidencia de PONV. Para los propósitos de esta invención, se puede utilizar cualquier tipo de anestésico. Estos incluyen, pero no se limitan a tiopental, óxido nitroso, isoflurano, enflurano, fentanil, sufentanil, morfina, meperidina, hidromorfona, o antagonistas narcóticos, vecuronio, succinilcolina, o tubocurarina solos o en cualquier combinación de los mismos. Los anestésicos también incluyen narcóticos del programa II tales como: opio, morfina, metadona y codeina, ácido l-difenil-propan-carboxilico, 2-metil-3-morfolino-1, 4-ciano-2-dimetilamino- , 4-difenilbutano, Clorhidrato de alfa-prodina (Nisentel) , aníleridina, bencitramida, codeina, dihidrocodeina, difenoxilato, etilmorfina, clorhidrato de etorfina, fentanil, opio granulado, hidrocodona, hidromorfona (Dilaudid) , isometadona, levo-alfacetilmetadol (LAMM) , levometorfan, levorfanol (Levo-dromoran) , merperidina (Demeral, petadol) , metazocina, metadona (Dolofina) , intermediario de metadona, metapon, intermediario de moramida, morfina, opio fluido, extractos de opio, tintura de opio, oxicodona, oximorfona (numorfan) , pantopon (clorhidrato, alcaloides de opio), petidina, intermediario-A de petidina, 4-ciano-l-metil-4-fenilpiperidina, intermediario B de petidina 4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etilo, intermediario C de petidina ácido l-metil-4-fenilpiperidin-4-carboxilico, fenazocina, piminodina, cigarrillo de opio, opio en polvo, racemetorfan, racemorfan, opio sin procesar, remifentanil, extractos de opio sin procesar, tebaina. De manera adicional, combinaciones tales como tabletas de oxicodona y acetaminofen, Clorhidrato de oxicodona, tabletas de tereftalato de oxicodona y aspirina, oxicodona con acetaminofen, tabletas de oxicodona con aspirina, tabletas percodan-demi, tabletas percodan, cápsulas Tylox. Sustancias alucinógenas tales como: l-dronabinol (algunos otros nombres para dronabinol: [ 6aR-trans] -6a, 7 , 8 o (-) delta-9- [ trans] -tetrahidrocanabinol ) 2-nabilona (otro nombre para nabilona) : [+] -trans-3- (1, 1-dimetilheptil) -6, 6a, 7 , 8 , 10 , 10a-hexahidro-l-hidroxi-6, 6-dimetil-9H-dibenzo-[b, d] piran-9-ona . Opiáceos tales como: alfentanil, dextropropoxifeno a granel (forma no para dosificación) , carfentanil, sufentanil. Estimulantes tales como: aderal, hojas de coca, cocaína, dextroanfetamina, ecgnonina, metanfetamina, metilfenidato, fenmetrazina . Depresivos tales como: amobarbital (Amital), amobarbital + secobarbital (Tuinal) , glutetimida (Doredin) , pentobarbital (Nembutal), secobarbital (Seconal) 1-cualquier fármaco aprobado por la Agencia de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos de Norteamérica (US-FDA) para venta únicamente como supositorios incluyendo amobarbital, pentobarbital o secobarbital deben estar en el programa 11, 2- precursores inmediatos. Un material, compuesto, mezcla o preparación que contenga una cantidad de los siguientes: precursores inmediatos para anfetamina y metanfetamina,-fenil-2-propanona, P2P, bencilmetilcetona, metilbencil-cetona, precursores inmediatos para fenciclidina, 1-feniciclohexilamina, 1-piperidinciclohexancarbonitrilo, pee. Administración adicional de fármacos del programa III tales como: aspirina con codeina, codimal PH, empirin con codeina, fioricet con codeina, fiorinal con codeína; tabletas Hycodan, Nalline, Nucofed, jarabe expectorante Nucofed con codeina, fenafen con codeina, Talwin; Pentazocina, todas las formas incluyendo sus sales, Tylenol con codeina No. 1,2,3, y 4, Vanex-HD liquido, Bancap, Codamina, jarabe Codiclear DH, jarabe Codimal PH, tabletas Co-Gesic, Detussin, varios, Duocet, Entuss D líquido, líquido Hitussin Ed Tuss HC, Hycodan, Hycomine, jarabe pediátrico Hycomine, Hycotuss expectorante, jarabe compuesto de Hidrocodona, Hydropane, Hydrophen, tabletas Hy-Phen, Lorcet, Lortab, Rolatuss con hidrocodona, S.T. Forte S.T. Forte líquido 2, expectorante Triaminico DH, Tussaminic DH Forte, jarabe Tussanil DH, Tussionex, Vanex-HD, Paragoric, Benzfetamina, Clorfentermina, Clortermina, Fendimetrazina para incluir pero sin limitarse necesariamente a: Adipost, Adipex-P, Anorex , Bontril PDM, Melfiat, Melfiat-105 Unicells, Metra, Obalan, Obezine, Parzine, Phendiet, Phendiet 105, Plegine, Prelu-2, PT 105, Rexigen Forte, Wehless, ehless-105 Timecells. Además: clorhidrato de metanfetamina, estrógeno conjugado, metiltestosterona, cualquier material, compuesto, mezcla, o preparación que contenga amobarbital, secobarbital, pentobarbital, o cualquiera de sus sales y uno o más ingredientes medicinales activos que no sea una sustancia controlada. Cualquier forma de supositorio que contenga amobarbital, secobarbital o pentobarbital aprobado únicamente para uso en forma de supositorio. Cualquier sustancia que contenga cualquier cantidad de un derivado de clorhexadol, glutetimida, ácido lisérgico, amida de ácido lisérgico, metilprilon, sulfondietilmetano, sulfon-metilmetano, sulfonmetano . Tiletamina y zolazepan o cualquiera de sus sales. Otros nombres para tiletamina son: 2- (etilamino) -2- (2-tienil) -ciclohexanona . Otros nombres para Zolazepam son: 4- (2-fluorofenil) -6, 8-dihidro-l, 3, 8-trimetilpirazolo- (3, 4-e) (1, 4) diazepin-7 (1H) -ona, flupirazpon, Butabarbital-Butisol, Hidrato de Cloral, Mefobarbital, etarbital, Metitprilon, fenobarbital , Sulfometano, Sulfodietilmetano, Sulfonetilmetano, y Talbutal. También se ha encontrado que la duración en la cual se anestesia un paciente está correlacionada con la probabilidad que el paciente experimente PONV. Por lo tanto, en diversas modalidades, la anestesia se administra al paciente durante 1-12 horas, 1-8 horas, 1-6 horas, o 1-4 horas. En otra modalidad, el palonosetron se administra en presencia o ausencia de un esteroide tal como dexametasona .

Composiciones farmacéuticas Aunque la discusión anterior se enfoca en la administración intravenosa y oral de palonosetron o sales o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, los métodos de la presente invención se pueden efectuar administrando el material activo mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, intramuscular, transdérmica, intranasal, subcutánea o tópica, mediante supositorio, en forma líquida o sólida. Una ventaja particularmente sorpresiva de las dosis más bajas requeridas de palonosetron se deriva del hecho que la estabilidad de palonosetron se incrementa en solución a medida que su concentración se reduce. Por lo tanto, la potencia de palonosetron permite que el palonosetron se pueda formular en composiciones estables que comprendan un intervalo amplio de concentraciones. En una modalidad, la composición es una formulación líquida en la cual el palonosetron está presente como una concentración desde 0.01 aproximadamente hasta 5 mg/ml aproximadamente, desde 0.02 aproximadamente hasta 1.0 mg/ml, o desde 0.03 aproximadamente hasta 0.2 mg/ml aproximadamente. En una modalidad particular, el' palonosetron está presente en una formulación líquida a una concentración de 0.05 mg/ml aproximadamente.

El pH de soluciones orales de palonosetron varia de manera adecuada desde 4 aproximadamente hasta 6 aproximadamente, y de manera adecuada puede ser de 5 aproximadamente . En una modalidad particular, el palonosetron se suministra en un solo frasco de dosis unitaria, tal como para administración intravenosa, que comprende desde 0.1 aproximadamente hasta 10.0 mi aproximadamente, o 0.5, 1.0 ó 1.5 mi aproximadamente, de solución. En una modalidad, el frasco incluye 0.025, 0.05, 0.075 ó 0.1 mg aproximadamente de palonosetron a una concentración de 0.05 mg/ml aproximadamente . La estabilidad incrementada permite que el palonosetron se pueda almacenar durante intervalos prolongados de tiempo, excediendo 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 año, 18 meses, ó 2 años aproximadamente, pero de preferencia que no se extienda más allá de 36 meses. Esta estabilidad incrementada se observa en una variedad de condiciones de almacenamiento, incluyendo a temperatura ambiente. El compuesto se puede administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, colorantes y pigmentos y sabores.

Las composiciones orales sólidas por lo general incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible. Estas pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina o comprimidas como tabletas. Para el propósito de administración terapéutica por vía oral, el compuesto activo puede estar incorporado con excipientes y se puede utilizar en forma de tabletas, trociscos, o cápsulas. Como parte de la composición, pueden estar incluidos agentes aglutinantes y/o materiales coadyuvantes farmacéuticamente compatibles . Las soluciones o suspensiones utilizadas para administración por vía parenteral, intradérmica, subcutánea, o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos ; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetra-acético; soluciones reguladoras tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Si se administra por vía intravenosa, los vehículos preferidos son solución salina fisiológica o solución salina regulada con fosfatos (PBS) .

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Prevención de PONV utilizando una sola dosis intravenosa de palonosetron Se efectúa un estudio para analizar la eficacia y seguridad de cinco dosis de palonosetron administrado por vía intravenosa para la profilaxis de vómito y náusea post-operatoria. Se recluta un total de 381 mujeres, de 24-80 años de edad, programadas para hísterectomía abdominal o vaginal y que tienen un estado físico ASA con clasificación de I o II. Todas las pacientes reciben anestesia general equilibrada, incluyendo N20 más un opiáceo. El medicamento de estudio, palonosetron, se administra en un lapso de 30 segundos a través de una línea IV periférica en el cierre de la piel al final del procedimiento quirúrgico.

CUADRO 1 24 horas después de la recuperación-IV (pacientes evaluables) Placebo 0.1 0.3 1.0 3.0 30 o (n=62) µ?/kg µg kg (n= -47) (n= 67) (n= 62) <n= 67) (n= 67) % con RC* 19% 34% 34% 44% 30% 45% valor pa - N/Ab 0.051 0.004 0.174 0.002 CUADRO 1 (cont.) *Respuesta completa (RC) : La proporción de pacientes que completan la observación post-recuperación de 24 horas sin experimentar un episodio emético y sin recibir terapia antiemética de rescate. **Control completo (CC) : La proporción de pacientes que tienen una respuesta completa y únicamente náusea ligera o sin náusea. ***Tiempo de la mediana (horas) para falla del tratamiento (tiempo hasta falla) : Cualquiera de emesis o administración de medicamento de rescate, lo que ocurra primero . § sin episodio emético, sin terapia de rescate avalor p para efecto del tratamiento contra placebo; bN/A no analizado Inicio y duración de la actividad anti-emética Dentro de las primeras cuatro horas de recuperación, entre el 66% y 72% de los paciente evaluables tratados con 0.3-30 de palonosetron presentan una respuesta completa, en comparación con el 48% de los pacientes tratados con placebo (30/62). Los grupos de dosis de 0.3, 1, y 30 son significativamente superiores desde el punto de vista estadistico al placebo (p = 0.008-0.035), mientras que el grupo de dosis de 3 µg/kg es casi significativamente diferente (p = 0.059). Además, el 57% de los pacientes tratados con 0.1 µg/kg (27/47) tienen una respuesta completa. A lo largo de este mismo intervalo de tiempo, desde el punto de vista estadístico, significativamente más pacientes en los grupos de tratamiento de 0.3, 1 y 30 µg/kg están libres de episodios eméticos en comparación con el grupo de placebo (90-94% contra 73%; p = < 0.001-0.015), mientras que no se presenta diferencia entre los grupos de dosis de 0.1 y 3 µg/kg con respecto al placebo.

CUADRO 2 4 horas después de la recuperación-IV avalor p para el efecto de tratamiento contra placebo Dos horas después de la recuperación, el 24.2% de los pacientes tratados con placebo (15/62) experimenta un episodio emético, en comparación con el 4.5% (3/67), 6.5% (4/62) y 10.4% (7/67) de pacientes en los grupos de tratamiento con 30 µg/kg, 1 g/kg y 0.3 µg/kg respectivamente. A las 12 horas, 13.4% (9/67), 14.5% (9/62), 29.9% (20/67), y 45.2% (28/62) de los pacientes tratados con 30 µg/kg, 1 µg/kg, 0.3 µg/kg, y placebo experimentan uno o más episodios eméticos.

Medicamento de rescate La "tasa de falla" para pacientes que experimentan episodios eméticos entre las horas 12 y 24 se reduce con relación a las primeras 12 horas posteriores a la recuperación. ? las 24 horas 23.9% (16/67), 27.4% (17/62), 40.3% (27/67), y 53.2% (33/62) de los pacientes tratados con 30 µ?/]¾, 1 µg/kg, 0.3 µg kg y placebo han experimentado un episodio emético. Aproximadamente el 40% de pacientes tratados con placebo evaluables (25/62, 40.3%) reciben terapia de rescate dentro de las primeras 2 horas, en comparación con aproximadamente 21-31% de pacientes tratados con palonosetro . A las 8 horas, el 62.9% de pacientes tratados con placebo (39/62) reciben medicamento de rescate, en comparación con 35.5-50.7% de pacientes tratados con palonosetron. A las 24 horas, más de tres cuartos de los pacientes tratados con placebo (48/62, 77.4%) reciben terapia de rescate, en comparación con 50.7% (34/67) y 51.6% (32762) de pacientes tratados con 30 g/kg, 1 µq/kg de palonosetron, respectivamente, y 59.6% (28/47) y 59.7% (40/67) de pacientes tratados con 0.1 µg/kg y 0.3 yíqfkq de palonosetron, respectivamente.

CUADRO 3 Duración del efecto (horas) Control de náusea Los pacientes evaluables que reciben 1 µg/kg, 3 µg/kg y 30 µg/kg de palonosetron reportan, desde el punto de vista estadístico, significativamente menos náusea a lo largo del periodo de 24 horas después de la recuperación que aquellos que reciben placebo. Casi la mitad de los pacientes (32/67, 47.8%) que reciben 30 µg/kg no reportan náusea, y ningún paciente reporta náusea severa. En comparación, el 11.7% de los pacientes tratados con placebo (7/60) reportan náusea severa y únicamente el 23.3% (14/60) no reportan náusea (valor p para 30 µg/kg contra placebo = 0.001). Solamente 2 pacientes en cada uno de los grupos de 1 µg/kg (2/61, 3.3%) y 3 µg/kg (2/66, 3.0%) reportan náusea severa, mientras que el 36.1% (22/61) y 34.8% (23/66) no reportan náusea, respectivamente (valor p para 1 µg/kg contra placebo = 0.009; valor p para 3 contra placebo = 0.049) .

CUADRO 4 Náusea durante 24 horas después de la recuperación-IV EJEMPLO 2 Administración oral de palonosetron para tratar PONV Se efectúa un estudio para evaluar la eficacia, seguridad, y farmacocinética de cinco dosis de palonosetron administrado por via oral para la profilaxis de vómito y náusea post-operatoria. En este estudio se reclutan 351 pacientes, 308 mujeres y 43 hombres, con edades entre 19 y 75 años, programados para procedimientos quirúrgicos laparoscópicos electivos y que tienen un estado físico ASA en la escala de I y II. Todos los pacientes reciben anestesia general balanceada, incluyendo N02 más un opiáceo.

Las dosis de palonosetron se calculan tomando como base el peso corporal del paciente en la visita de evaluación,, redondeado hasta el kg más cercano. Cada dosis se diluye hasta un volumen total de 25 mi agregando agua estéril al recipiente de dosificación. El recipiente de dosificación se enjuaga con 25 mi de agua estéril y el paciente también deglute estos 25 mi. El medicamento de estudio se administra 2 horas antes de la inducción programada de anestesia para procedimientos quirúrgicos que requieren de succión nasogástrica y 1 hora antes de la inducción programada de anestesia para todos los otros procedimientos quirúrgicos laparoscópicos . El palonosetron administrado por vía oral llega a una meseta con respecto a la respuesta clínica a una dosis de 1 g/kg. A esta dosis, éste es por lo general más efectivo que el placebo y tan efectivo como las dosis más altas de palonosetron.

Resultados a las veinticuatro horas Se observan diferencias estadísticamente significativas entre el palonosetron y el placebo a tres niveles de dosis de palonosetron (1, 10, y 30 µg/kg) y una diferencia casi significativa para los pacientes tratados con 3.0 g kg (p = 0.059) con respecto a la variable de eficacia primaria, la proporción de pacientes con una respuesta completa, es decir, la proporción de pacientes que completan la observación post-recuperación de 24 horas sin experimentar un episodio emético y sin recibir terapia anti-emética de rescate. A los niveles de dosis de 1, 10, y 30 µg/kg, el 58%, 59% y 53% de los pacientes, respectivamente, tratados con palonosetron (p < 0.018) presentan una respuesta completa en comparación con el 33% de los pacientes tratados con placebo. El análisis más conservador de intento para tratar de la variable de respuesta completa también demuestra diferencias estadísticamente significativas para pacientes tratados con 1, 3, 10, y 30 µg/kg.

CUADRO 5 24 horas después de la recuperación (pacientes evaluables)- administración oral avalor p para efecto de tratamiento contra placebo Inicio y duración de actividad anti-emética Dentro de las primeras cuatro horas de recuperación, entre el 61% y 76% de los paciente evaluables tratados con 1-30 µ /^^ de palonosetron presentan una respuesta completa, en comparación con 56% de pacientes tratados con placebo (32/57) . Unicamente la dosis de 10 µg kg es significativamente superior, desde el punto de vista estadístico, al placebo (p = 0.04). A lo largo de este mismo periodo de tiempo, significativamente más pacientes, desde el punto de vista estadístico, en los grupos de tratamiento de 3 y 10 µg/kg están libres de episodios eméticos, en comparación con el grupo de placebo (81% y 82% contra 63%; p < 0.043), mientras que no se presenta diferencia entre los grupos de tratamiento con 1.0 y 30 µg/kg y placebo (72% y 69% contra 63%) .

CUADRO 6 4 horas después de la recuperación (pacientes evaluables) - oral avalor p para el efecto de tratamiento contra placebo Control de náusea Los pacientes que reciben 1, 3, 10 y 30 µg/kg de palonosetron reportan significativamente menos náusea, desde el punto de vista estadístico, a lo largo del periodo de 24 horas después de la recuperación que aquellos que reciben placebo. Aproximadamente la mitad de los pacientes (4 .8%-55.8%) que reciben 1-30 µ?/?^ de palonosetron no reportan náusea y 2.2%-7.7% de pacientes reportan náusea severa. En comparación, el 10.5% de los pacientes tratados con placebo (6/57) reporta náusea severa y el 31.6% (18157) no reportan náusea (valor p contra placebo < 0.015) . El grupo de tratamiento de 0.3 de palonosetron es intermediario al grupo de placebo y a los otros grupos de tratamiento con palonosetron.

CUADRO 7 Náusea durante 24 horas después de la recuperación-oral Anti-eméticos de rescate La prometacina ( Phenergan®) y droperidol (Inapsine®) son los anti-eméticos de rescate utilizados con mayor frecuencia, administrados al 15.1% y 13.1% de pacientes, respectivamente. Otros anti-eméticos administrados son metoclopramida (Reglan®, 8.8%) proclorperazina (Compazine®, 4.8%), escopolamina (Transdem Scop®, 2.0%), y trimetobenzamida (Tigan®, 0.3%). Cuatro pacientes (1.1%) reciben ondansetron aunque el protocolo indica que los pacientes no deben ser rescatados con antagonistas del receptor 5-HT3.

EJEMPLO 3 Formulación intravenosa El cuadro 8 siguiente indica una formulación representativa de palonosetron formulado para administración por vía intravenosa.

CUADRO 8 Formulación IV representativa Ingrediente Partes en peso (mg/ml) Clorhidrato de palonosetron 0.05 Manitol 41.5 EDTA 0.5 CUADRO 8 (con .) EJEMPLO 4 Formulación oral El siguiente cuadro 9 presenta una formulación representativa de palonosetron formulado para administración por vía oral.

CUADRO 9 Formulación oral representativa Ingrediente Partes en peso (mg/ml) Clorhidrato de palonosetron 0.05 Manitol 150 EDTA 0.5 Citrato trisódico 3.7 Acido cítrico 1.56 WFJ 1.0 Solución de hidróxido de pH 5.0 ± 0.5 sodio y/o solución de ácido clorhídrico Saborizante Cbp A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a diversas publicaciones. Las descripciones de dichas publicaciones quedan incorporadas en la presente invención para referencia con el fin de describir con mayor detalle la técnica más avanzada a la cual pertenece esta invención. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer diversas modificaciones y variaciones en la presente invención sin alejarse del alcance o campo o de la invención. Otras modalidades de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una consideración de la descripción y práctica de la invención descrita en la presente. Se pretende que la especificación y ejemplos sean considerados como de ejemplo únicamente , en la que el verdadero campo y alcance de la invención queda indicado por las siguientes reivindicaciones. En modalidades preferidas la presente invención es útil para los siguientes métodos: 1. Un método para tratar o prevenir náusea y vómito post-operatorio (PONV) en un humano que comprende administrar desde 0.025 aproximadamente hasta 0.075 mg aproximadamente de una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sustancialmente al momento de una operación 2. El método del párrafo 1 en el cual dicho PONV es PONV de inicio retardado. 3. El método del párrafo 1 en el cual dicha administración se presenta en ausencia de una segunda administración de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante por lo menos siete días aproximadamente después de dicha intervención quirúrgica. 4. El método del párrafo 1 que comprende también administrar dicho palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una pluralidad de pacientes cuyos pesos varían desde 50 aproximadamente hasta 80 kg aproximadamente, en el cual dicho palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable se administra en la misma cantidad entre dicha pluralidad de pacientes. 5. El método del párrafo 1 en el cual dicha administración se presenta desde 10 horas antes aproximadamente hasta 2 horas después aproximadamente de dicha intervención quirúrgica. 6. El método del párrafo 1 en el cual se administran por vía intravenosa 0.025, 0.05 ó 0.075 mg aproximadamente de palonosetron. 7. El método del párrafo 1 en el cual dicho palonosetron se administra en una formulación intravenosa que tiene un pH de 5 aproximadamente. 8. El método del párrafo 1 en el cual dicha dosis se administra en una formulación intravenosa que comprende alrededor de 0.05 mg/ml de palonosetron. 9. El método del párrafo 1 en el cual dicha dosis se administra a partir de un frasco de dosis unitaria individual que comprende aproximadamente 0.025, 0.05 ó 0.075 mg de palonosetron. 10. El método del párrafo 1 en el cual se administran por vía oral alrededor de 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.2, ó 0.25 mg de palonosetron. 11. El método del párrafo 1 en el cual dicho palonosetron se administra en un liquido oral que comprende alrededor de 0.05 mg/ml de palonosetron. 12. El método del párrafo 1 en el cual la operación es una cirugía que se selecciona a partir de un procedimiento ginecológico, un procedimiento abdominal o gastrointestinal, manipulación de intestinos, un procedimiento para oídos, nariz y garganta u oftálmico, una histerectomía, o un procedimiento laparoscópico . 13. El método del párrafo 1 en el cual se administra un compuesto anestésico durante la operación. 14. El método del párrafo 1 en el cual el palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como un bolo intravenoso en el transcurso de un intervalo de tiempo de aproximadamente 10-30 segundos. 15. El método del párrafo 1 en el cual la dosis de palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es desde 0.3 aproximadamente hasta 1 microgramo por kilogramo de peso corporal aproximadamente del humano. 16. ün método para tratar o prevenir náusea y vómito post-operatorio de inicio retardado (PONV) que comprende administrar una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sustancialmente al momento de una operación . 17. El método del párrafo 17 en el cual dicha administración se presenta en ausencia de una segunda administración de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante por lo menos siete días aproximadamente después de dicha operación. 18. El método del párrafo 17 que comprende también administrar dicho palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una pluralidad de pacientes cuyo peso varia desde 50 aproximadamente hasta 80 kilogramos aproximadamente, en el cual dicho palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable se administra en la misma cantidad entre dicha pluralidad de pacientes. 19. Un método para rescatar a un paciente del ataque de náusea y vómito post-operatorios (PONV) que comprende administrar una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo poco después del inicio de dicho PONV. 20. El método del párrafo 20 en el cual dicho PONV es PONV de inicio retardado. 21. El método del párrafo 20 en el cual dicha administración se presenta en ausencia de una segunda administración de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante por lo menos siete días aproximadamente después de dicha operación. 22. El método del párrafo 20 que comprende también administrar dicho palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una pluralidad de pacientes cuyo peso varía desde 50 aproximadamente hasta 80 kilogramos aproximadamente, en el cual dicho palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable se administra en la misma cantidad entre dicha pluralidad de pacientes. 23. Un método para tratar o prevenir emesis que comprende administrar una sola dosis efectiva para tratamiento de palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un periodo de siete días comenzando sustancialmente desde el evento inductor de emesis . 24. El método del párrafo 24 en el cual dicho evento inductor de emesis es quimioterapia o terapia con radiación. 25. El método del párrafo 24 en el cual dicho evento inductor de emesis es una cirugía. 26. Un método para tratar o prevenir emesis que comprende administrar una dosis definida de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una pluralidad de pacientes cuyo peso varia de 50 aproximadamente hasta 80 kilogramos aproximadamente, en el cual dicha dosis definida es la misma entre dicha pluralidad de pacientes. 27. El método del párrafo 27 en el cual dicho evento inductor de emesis es quimioterapia o terapia con radiación . 28. El método del párrafo 27 en el cual dicho evento inductor de emesis es quimioterapia o terapia con radiación y dicha dosis es 0.25 mg. 29. - El método del párrafo 27 en el cual dicho evento inductor de emesis es una operación. 30. El método del párrafo 27 en el cual dicho evento inductor de emesis es una operación y dicha dosis es 0.025, 0.05 ó 0.075 mg.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento considera como novedad y por lo tanto se reclama propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. - El uso de 0.025 aproximadamente hasta 0.075 mg aproximadamente de una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar una composición para tratar o prevenir náusea y vómito post-operatorios (PONV) en un humano, cuya administración se efectúa sustancialmente al momento de una operación.

2. - El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha composición consiste de 0.025 a 0.075 mg aproximadamente de una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

3. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicha administración se presenta en ausencia de una segunda administración de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante por lo menos siete días aproximadamente después de dicha operación. 4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición comprende dicho palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que se administra en la misma cantidad a una pluralidad de pacientes cuyo peso varia desde 50 aproximadamente hasta 80 kilogramos aproximadamente. 5.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicha administración se efectúa desde 10 horas antes aproximadamente hasta 2 horas después aproximadamente de dicha operación. 6.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición está en una forma que se administra por via intravenosa y comprende alrededor de 0.025, 0.05 ó 0.075 mg de palonosetron. 7.- El uso de conformidad con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición es una formulación intravenosa que comprende palonosetron y que tiene un pH de aproximadamente 5. 8.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicha dosis se administra en una formulación intravenosa que comprende alrededor de 0.05 mg/ml de palonosetron. 9. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicha composición es un frasco de dosis unitaria individual que comprende 0.025, 0.05 ó 0.075 mg aproximadamente de palonosetron . 10. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicha composición está en un forma que se administra por vía oral y comprende 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.2 ó 0.25 mg aproximadamente de palonosetron. 11. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicha composición comprende palonosetron en un liquido oral que comprende 0.05 mg/ml aproximadamente de palonosetron. 12. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la administración se efectúa antes, durante o después de una operación la cual es una cirugía que se selecciona a partir de un procedimiento ginecológico, un procedimiento abdominal o gastrointestinal, manipulación del intestino, un procedimiento para oídos, nariz y garganta u oftálmico, una histerectomía, o un procedimiento laparoscópico . 13.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se administra un compuesto anestésico durante la operación. 1

4. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para preparar un bolo intravenoso que comprende palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se administra en el transcurso de un intervalo de tiempo de 10-30 segundos aproximadamente . 1

5. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición comprende una dosis de palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo en un intervalo desde 0.3 aproximadamente hasta 1 microgramo por kilogramo de peso corporal aproximadamente del humano en necesidad del tratamiento. 1

6. - El uso de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo para preparar una composición para tratar o prevenir náusea y vómito post-operatorios de inicio retardado (PONV) en el que la administración de una cantidad efectiva de palonosetron o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable se efectúa sustancialmente al momento de una operación. 1

7. - El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque dicha administración se presenta en ausencia de una segunda administración de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante por lo menos siete dias aproximadamente después de dicha operación . 18.- El uso de conformidad con la reivindicación 17, que comprende también administrar dicho palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una pluralidad de pacientes cuyo peso varia desde 50 aproximadamente hasta 80 kilogramos aproximadamente, en el cual dicho palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable se administra en la misma cantidad entre dicha pluralidad de pacientes. 19. - El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar una composición para rescatar a un paciente del ataque de náusea y vómito postoperatorios (PONV) en el que la administración de una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se efectúa poco después del ataque de dicho PONV. 20. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho PONV es PONV de inicio retardado. 21. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición comprende una dosis definida de palonosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad útil para una pluralidad de pacientes cuyo peso varia desde 50 aproximadamente hasta 80 kilogramos aproximadamente, y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. 22. - El uso de una sola dosis efectiva para tratamiento de palonosetron o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o prevenir emesis durante un intervalo de siete días comenzando sustancialmente desde un evento inductor de emesis . 23. - El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque dicho evento inductor de emesis es quimioterapia o terapia con radiación. 24. - El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque dicho evento inductor de emesis es una cirugía. 25. - El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque dicho evento inductor de emesis es una operación y dicha dosis es 0.025, 0.05 ó 0.075 mg. 26.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se utiliza un profármaco de palonosetron. 27.- Una composición para tratar o prevenir náusea y vómito post-operatorios (PONV) en un humano, cuya administración se efectúa sustancialmente al momento de la operación, que consiste de 0.025 hasta 0.075 mg aproximadamente de una cantidad efectiva para tratamiento de palonosetron o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. 2

8. - Una formulación intravenosa para tratar o prevenir náusea y vómito post-operatorios (PONV) en un humano, que comprende 0.025 a 0.075 mg de palonosetron o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable y que tiene un pH de alrededor de 5. 2

9. - Un bolo intravenoso para tratar o prevenir náusea y vómito post-operatorios (PONV) en un humano que comprende una dosis de palonosetron o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo en un intervalo de 0.3 aproximadamente hasta 1 microgramo por kilogramo de peso corporal aproximadamente del humano en necesidad del tratamiento.