EA013836B1 - Способ лечения послеоперационной тошноты и рвоты - Google Patents

Способ лечения послеоперационной тошноты и рвоты Download PDF

Info

Publication number
EA013836B1
EA013836B1 EA200501318A EA200501318A EA013836B1 EA 013836 B1 EA013836 B1 EA 013836B1 EA 200501318 A EA200501318 A EA 200501318A EA 200501318 A EA200501318 A EA 200501318A EA 013836 B1 EA013836 B1 EA 013836B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dose
drug
vomiting
palonosetron
solution
Prior art date
Application number
EA200501318A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501318A1 (ru
Inventor
Луиджи Барони
Альберто Маччиокки
Энрико Бралья
Риккардо Бралья
Original Assignee
Хелсинн Хелткэр С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32908576&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013836(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Хелсинн Хелткэр С.А. filed Critical Хелсинн Хелткэр С.А.
Publication of EA200501318A1 publication Critical patent/EA200501318A1/ru
Publication of EA013836B1 publication Critical patent/EA013836B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Abstract

Раскрыты способы лечения послеоперационной тошноты и рвоты, так же как рвоты вообще, антагонистами рецептора 5-НТ. В частности, изобретение раскрывает способы уменьшения послеоперационной тошноты и рвоты и других случаев рвоты посредством применения палоносетрона.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение раскрывает способы лечения послеоперационной тошноты и рвоты, так же как рвоты в целом, антагонистами рецептора 5-НТ3. В частности, изобретение раскрывает способы ослабления палоносетроном послеоперационной тошноты и рвоты, а также других видов рвоты.
Уровень техники
Послеоперационная тошнота и рвота (ПТР) является одним из наиболее частых последствий многих процедур анестезии и хирургических процедур. ПТР может вызвать серьезные побочные эффекты, такие как обезвоживание, нарушение электролитного баланса, образование грыжи желудка, расхождение краев раны, разрыв пищевода и утомление мышц. Помимо медицинских осложнений, ПТР может вызвать у больных тревогу в отношении последующих операций. Из-за замедленного выздоровления и поздней выписки, а также из-за расширения объема медицинской помощи ПТР существенно увеличивает затраты и так уже обремененной системы здравоохранения.
Как правило, ПТР возникает в течение 24 ч после операции. ПТР имеется по крайней мере у 25-40% хирургических больных. ПТР коррелирует с возрастом, ожирением, типом и продолжительностью операции, продолжительностью общей анестезии, количеством манипуляций на внутренних органах, ранней отменой постельного режима, применением опиатных анальгетиков после операции и болью. Частота ПТР составляет в среднем 20-30% при разных типах операций (\Уа1с11а. М.Р. апб \У1Шс. Р.Р. (1992) Рок1Оретабуе паикеа апб уотйшд: бк е!ю1оду, 1теа1шеп1 апб ртеуепбоп. Апек1йекю1оду, 77:162-184), тем не менее, пять общих типов хирургических процедур (на ухе, носе, горле; глазные; гинекологические; желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые) ответственны приблизительно за 69% всех случаев ПТР.
Ни один препарат или класс препаратов не является полностью эффективным в борьбе с ПТР. Предполагается, что там, где операции связаны с высоким риском рвоты, профилактическое противорвотное лечение может быть более рентабельным по сравнению с лечением упрочившихся симптомов (\Уа1с11а М.Р. апб 8шИй I. (1994) Сок1-еГГес11уепекк апа1ук1к оГ апб-ешебс Легару Гог ашЬи1а1оту кигдегу. 1 С1ш АпекЛ, 6: 370-7).
Число операций, производимых за год в странах Запада и Японии, составляет порядка 65 миллионов. Многие анестезисты и анестезиологи в настоящее время с профилактической целью используют противорвотные средства, такие как низкие дозы метоклопрамида (10 мг), перед, во время или сразу после операции, но многие вообще не используют противорвотные средства с профилактической целью вследствие плохой эффективности современных средств в сочетании с мучительными побочными эффектами, такими как дистонические реакции и сонливость. Таким образом, присутствует потребность в более безопасном и эффективном противорвотном средстве при ПТР.
Полагают, что ПТР опосредована серотониновыми (5-гидрокситриптаминовыми, 5НТ) рецепторами в желудочно-кишечном тракте, ядре одиночного пути и хеморецепторной триггерной зоне агеа рок!теша. Содействующие факторы включают высвобождение серотонина из энтерохромафинных клеток в тонкой кишке, которое приводит к стимуляции афферентных волокон блуждающего нерва, которые, в свою очередь, вызывают высвобождение серотонина в агеа рок1теша, а также прямую стимуляцию хеморецепторной триггерной зоны опиатами и анестезирующими средствами. Хотя вестибулярная стимуляция не опосредуется 5-НТ3 рецепторами, если она усиливается эффектами остаточных анестезирующих препаратов, она также вносит свой вклад в ПТР.
Существует девять групп веществ, которые используются клинически для лечения рвоты, включая антихолинергические средства (например, скополамин), антигистаминные средства (например, гидроксизин, прометазин), фенотиазины, бутирофеноны (например, дроперидол), каннабиноиды, бензамиды, глюкокортикоиды и бензодиазепины (Мегск Мапиа1 (1992) Мегск Векеатсй ЬаЬога1опек).
В последние годы был разработан дополнительный класс препаратов, относящихся к антагонистам рецептора 5-НТ3 (5-гидрокситриптамина), которые лечат рвоту посредством противодействия функциям мозга, связанным с 5-НТ3 рецепторами. См. Эгидк Асбпд оп 5-Нубтоху1гур1атше ВесерЮгк (8ер. 23, 1989) Т1е Ьапсе! и процитированные там ссылки. Конкурентные антагонисты 5-НТ3 рецептора используются клинически как противорвотные средства. Эти средства включают ондансетрон (2оГтап, С1ахо\Уе1соте), гранисетрон (Кубб, 8тййК1ше Веесйат) и трописетрон (ЫауоЬап, 8апбо/), и доласетрон (Лпхеше1, Луепбк). В настоящее время конкурентные антагонисты 5-НТ3 в комбинации с кортикостероидом дексаметазоном представляют лучшую профилактику и лечение острой тошноты и/или рвоты.
Патент США № 4695578, выданный О1ахо, раскрывает композиции 1,2,3,9-тетрагидро-3-имидазол1-илметил-4Н-карбазол-4-онов (ондансетрон, 2оГтап), мощных селективных антагонистов 5-НТ рецепторов, применимых для лечения мигрени и психотических расстройств, таких как шизофрения, в то время как патенты США №4753789, 4929632, 5240954, 5578628, 5578632, 5922749, 5955488 и 6063802, тоже выданные О1ахо, заявляют о правах на применение этих соединений для облегчения тошноты и рвоты. 2оГтаи был одобрен ΡΌΑ (Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) при ПТР, однако в послеоперационных клинических испытаниях отмечались отрицательные побочные эффекты. Чаще всего возникают головокружение, головная боль, сонливость, седативный эффект и запор. Другие неблагоприятные эффекты представляют собой диарею, сухость во рту и кожную сыпь. Кроме того, время полужизни ондансетрона в сыворотке составляет порядка 5,5 ч (Рйукг
- 1 013836
С1ап5 бскк гсГсгспес (2002)), поэтому при лечении ПТР часто требуется многократное введение. Более того, дозировка может колебаться в широких пределах в зависимости от участия врача. Кроме того, предложено вводить ΖοΓταη в виде трех доз по 8 мг или в виде медленной внутривенной инъекции (Эирсугоп, с1 а1. (1993) Тйс сГГсе! оГ ога1 опбапкс1гоп ίη 111с ргсуспЦоп оГ рокГорсгайус паикса апб уошйшд айег та)ог дупасео1од1еа1 кигдсгу рсгГогшсб ипбсг дспсга1 апскГйсыа Апаск1йск1а ν48, р214-18 (1993); 8ипд с! а1. А боиЫс Ь1шб, р1аесЬо еоп1го11сб рПо( к1ибу схатштд 111с сГГссйуспскк оГ иНгауспоик опбапксГгоп ш 1Нс ргсуспйоп оГ рокГорсгаЙус паикса апб стсбк I. С1ш АпскГй ν5, р22-29 (1993); МеКспхю сГ а1. А гапботί/сб. боиЬ1с Ьйпб рПоГ кГибу схатштд 111с икс оГ шйауспоик опбапксГгоп ш 111с ргсуспйоп оГ рокГорсгаЙус паикса апб уотйшд ш Гста1с шрайспГк I. С1ш. АпскГй. V 5, р. 30-36 (1993)).
Китрил (гранисетрона гидрохлорид), селективный блокатор 5-НТ3 рецептора, в настоящее время используется как для предотвращения, так и для лечения ПТР. Патенты США №5952340, 4886808, 4937247, 5034398 и 6294548, выданные ЗтййКЫпс Вссейат, зарегистрированные 23 мая 1996 г., раскрывают способ лечения ПТР посредством введения гранисетрона хирургическим больным. В патентах утверждается, что гранисетрон можно вводить внутривенно перед операцией, во время операции или после операции. Если китрил используется для профилактики, он вводится непосредственно перед операцией или в течение операции, чтобы препятствовать возникновению ПТР. В случае лечения китрил вводится больному, который испытывает ПТР после завершения операции. Однако китрил может вызвать головную боль, запор, слабость, сонливость или диарею. Обнаружено, что время полужизни китрила в плазме также составляет менее суток и колеблется в пределах от 1,77 до 17,73 ч.
Доласетрон используется, чтобы предотвратить тошноту и рвоту, вызванные противоопухолевой химиотерапией, анестезией или операцией. Применения этого соединения детально описаны в патентах США № 4906755 и 5011846, относящихся к группе эфиров гексагидро-8-гидрокси-2,6-метано-2Нхинолизин-3(3Н)-онов, пригодных для лечения расстройств, включающих рвоту, вызванную лекарственными средствами, стимуляцию моторики желудка. Кроме того, время полужизни доласетрона в сыворотке составляет лишь приблизительно 7,5 ч (Рйук1е1апк Эскк ЯсГсгспес (2002)), поэтому лечение ПТР может потребовать многократного введения. Это особенно невыгодно, поскольку может задержать выписку больных и, таким образом, увеличить затраты больного и страховые затраты.
Патенты США № 5627190, 5430040, 5280029, 5137893, выданные С. Ό. 8саг1с & Со., описывают имидазопиридины, содержащие мезо-азациклические боковые цепи, которые действуют как антагонисты серотонинового 5-НТ3 рецептора и могут быть пригодными для лечения рвоты.
Обнаружены дополнительные антагонисты рецептора серотонина. Например, РопейапГ сГ а1. (1991) 8упГйск1к оГ 5-1251-1обо^аеорпбс, А Ысте РгоЬс Гог 5-НТ3 ЯсесрГог 8йск, I. ЬаЬ. Србк. апб Яабюрйагт., Vο1. XXIX, Ыо. 10, рр. 1147-1155, раскрывает замещенные 3-хинуклидинилбензамиды, пригодные для связывания с 5-НТ3 рецептором серотонина. Патенты США № 4707484, 5189041, 5202333, 5491148 и 5492914, выданные 8упГсх, раскрывают класс бенз[де]изохинолин-1-онов, которые действуют как антагонисты рецептора 5-НТ3. Разновидности, раскрытые в '333 патенте, включают палоносетрон. Согласно этому патенту данный класс соединений пригоден для лечения рвоты, включая рвоту, вызванную хирургической анестезией, желудочно-кишечными расстройствами, тревогой, депрессивными состояниями и болью. Кроме того, '333 патент раскрывает общий диапазон доз для введения, которые могут колебаться от 0,1 нг/кг до 1 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от 10 до 100000 нг/кг/сут. Тем не менее, не приведено никаких примеров, дающих возможность вводить эти разновидности при ПТР. Патенты 8упГсх не раскрывают никаких специфических данных для определения подходящего терапевтического режима, таких как активность соединений, время полужизни соединений в сыворотке, данные о зависимости реакции от дозы или продолжительность эффекта.
Введение конкурентных антагонистов 5-НТ3 рецептора в клиническую практику произвело переворот в лечении рвоты, потому что эти средства более эффективны и имеют меньше побочных эффектов, чем противорвотные средства других групп (Магкйат, А. & 8огкш, Е. М. (1993) Эгидк, 45: 931-952).
Американское общество анестезиологов говорит об антагонистах 5НТ3 как о стандартном лечении и профилактической терапии ПТР, используемых у 74-78% больных. Каждый из доступных в настоящее время антагонистов 5-НТ3 страдает от одного и более следующих недостатков, которые ограничивают его терапевтическую пользу: активность, продолжительность эффекта, диапазон терапевтической эффективности, легкость дозирования, побочные эффекты и достоверность режима дозирования. 8аЬга, К (1996) 1б. Хотя побочные эффекты обычно легкие или умеренные и преходящие, они включают головную боль, дурноту или головокружение, боль в животе (в том числе схваткообразную), запор, седативное действие и усталость, повышение уровня печеночных трансаминаз и/или билирубина и электрокардиографические изменения (Сгсдогу, ЕЕ апб ЕГйпдсг, Ό8 (1998) 5НТ3 гсесрГог аШадошкГк Гог Гйс ргсуспйоп оГ ейстоГйсгару-тбиесб паикса апб уотйшд. А еотрапкоп оГ Гйсй рйагтаео1оду апб ейшеа1 сГйеаеу Эгидк, 55(2):173-189). Кроме того, эффективность данных препаратов ограничена. В частности, 38-50% больных после лечения самым популярным антагонистом 5-НТ3, зофраном, требуется дополнительная терапия (РШШр 8еибсп сГ а1. (2002) 8тд1с-Эокс Ога1 Опбапксйоп РгсуспГк Ыаикса апб ^тйшд АГГсг 1прайспГ 8шдсгу Аррйсб Ясксагей, 1(1)). Частично это обусловлено коротким временем полужизни и относительно низкой активностью препарата. Время полужизни зофрана в сыворотке составляет приблизительно 5
- 2 013836 часов, и обычно необходимо ввести 3-4 дозы, чтобы эффективно преодолеть ПТР.
Кроме того, стоимость конкурентных антагонистов 5-НТ3 рецептора в настоящее время весьма высока. Следовательно, они не назначаются в тех пределах, в которых они необходимы, и стоимость данных средств ложится бременем на систему здравоохранения.
Одной из самых больших трудностей в дозировании препарата служит нахождение дозы, которая хорошо переносится и соответственно эффективна. Нахождение оптимальной дозы усложняется такими факторами, как время полужизни в сыворотке, отношения дозирования/эффективности, и, в случае ПТР, переменными, которые присущи различным операционным процедурам, различным использованным анестезирующим средствам и необходимым послеоперационным обработкам. Эта трудность становится особенно острой при разработке препаратов, содержащих единую стандартную дозу противорвотного средства, которая эффективна во всех диапазонах массы тела, потому что формы с единой стандартной дозой обычно предназначаются для того, чтобы избавить медсестер и врачей от титрования дозы в клинике.
Задачи изобретения
Задачей настоящего изобретения служит предоставление способов подавления ПТР с применением антагонистов рецептора 5-НТ3, которые имеют улучшенную активность.
Задачей настоящего изобретения служит предоставление способов подавления ПТР с применением антагонистов рецептора 5-НТ3, которые могут вводиться в дозах, которые сопровождаются меньшей частотой нежелательных побочных эффектов.
Дальнейшей задачей настоящего изобретения служит предоставление способов подавления ПТР с применением антагонистов рецептора 5-НТ3, которые могут вводиться меньшее число раз, чтобы уменьшить частоту возникновения нежелательных побочных эффектов.
Дальнейшей задачей настоящего изобретения служит предоставление способов подавления ПТР с применением антагонистов рецептора 5-НТ3, которые требуют меньших объемов неотложного лечения, потенциально уменьшая частоту побочных эффектов.
Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить определенные дозы палоносетрона, которые можно вводить больному почти с любой массой тела, чтобы уменьшить ПТР.
Еще одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить 5-НТ3 антагонисты, которые обладают увеличенным временем полужизни в плазме и продленной активностью ίη νίνο.
Другая задача изобретения состоит в том, чтобы обеспечить большую гибкость при введении средств, подавляющих рвоту перед операцией путем увеличения размера окна для предварительного лечения.
Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы обеспечить средство, подавляющее ПТР, которое можно вводить орально.
Дополнительной задачей настоящего изобретения служит средство, подавляющее ПТР, которое можно вводить внутривенно.
Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы предоставить средство, подавляющее ПТР, которое можно вводить перед операцией или после операции.
Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы уменьшить стоимость лечения ПТР.
Еще одна дополнительная задача изобретения принадлежит к применению палоносетрона в общем предотвращении или лечении рвоты независимо от причины.
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что против ПТР эффективна необыкновенно малая доза палоносетрона, и что такая малая доза эффективна фактически все время, в течение которого у больного, подвергающегося хирургической процедуре, обычно повышен риск развития ПТР (обычно в течение приблизительно 0-36 ч после операции). Поэтому изобретение включает в одном варианте осуществления способ лечения или предотвращения ПТР у человека, включающий введение от приблизительно 0,025 до приблизительно 0,25 мг палоносетрона или фармацевтически приемлемой его соли по существу во время операции. Способ эффективен против ПТР, вызванной целым рядом хирургических процедур и анестезирующих соединений, что более детально обсуждается ниже.
Другой вариант осуществления происходит из неожиданно длительной продолжительности действия палоносетрона и способности соединения предотвращать ПТР с отсроченным началом (т.е. ПТР, появившейся позднее, чем через приблизительно 4, 6, 8, 12 или 18 ч после операции). Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения ПТР с отсроченным началом, включающий введение эффективного для лечения количества палоносетрона или фармацевтически приемлемой его соли по существу во время операции.
Другой вариант осуществления происходит из неожиданно быстрого начала действия палоносетрона после введения и его применения в качестве препарата для неотложного лечения, когда ПТР испытывается неожиданно. Таким образом, еще в одном варианте осуществления изобретение включает способ избавления больного от ПТР, включающий введение эффективного для лечения количества палоносетрона или фармацевтически приемлемой его соли вскоре после начала упомянутой ПТР. Способ будет обычно выполняться позже, чем через приблизительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ч после операции, но в течение
- 3 013836 приблизительно 36 ч после операции.
Неожиданная активность и удлиненное время полужизни в плазме палоносетрона также удовлетворяют множеству неудовлетворенных клинических потребностей, включая повышенную эффективность, сниженную стоимость, ослабленные побочные эффекты и увеличенную продолжительность действия. Таким образом, еще в одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения рвоты (независимо от причины), включающий введение единственной эффективной для лечения дозы палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли в течение семидневного периода, начинающегося по существу с события, вызвавшего рвоту. Рвота может быть вызвана любым числом медицинских процедур, включая химиотерапию, лучевую терапию и хирургические операции.
Неожиданно было обнаружено, что палоносетрон также проявляет плато эффективности, которое вместе с его безопасным профилем позволяет эффективно вводить единую дозу во всем диапазоне массы тела. Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения рвоты (независимо от ее причины), включающий введение определенной дозы палоносетрона или фармацевтически приемлемой его соли множеству больных, чья масса колеблется от приблизительно 50 до приблизительно 80 кг, где упомянутая определенная доза у упомянутого множества больных является одинаковой.
Подробное описание Определения
Флакон означает небольшую стеклянную емкость, закупоренную наиболее подходящей пробкой и уплотнителем; могут использоваться и другие подходящие исходные емкости, например предварительно заполненные шприцы, но не ограничиваясь ими. Флакон также означает закупоренную емкость с лекарственным препаратом, которая используется только один раз, и включает хрупкие и небьющиеся стеклянные флаконы, хрупкие пластмассовые флаконы, миниатюрные сосуды с завинчивающейся пробкой и любой другой тип контейнера с размером, способным удерживать только одну единицу дозы палоносетрона (в типичном случае приблизительно 5 мл).
Повсюду в данной спецификации слово включать или такие варианты, как включает или включающий, будут пониматься как подразумевающие включение установленного элемента, целого числа или шага, или группы элементов, целых чисел или шагов, но не исключение любого другого элемента, целого числа или шага, или группы элементов, целых чисел или шагов.
ПТР включает любые эпизоды рвоты в течение четырехдневного периода после операции.
Операция представляет собой любую медицинскую процедуру, в течение которой выполняется хирургическое вмешательство или больному вводятся средства для общей анестезии.
Рвота для целей данной заявки будет иметь значение, которое шире, чем обычное словарное определение, и включает не только рвоту, но и тошноту, и позыв на рвоту.
«Палоносетрон» означает (3а8)-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-2-[(8)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]2,3,3а, 4,5,6-гексагидро-1-оксо-1Нбенз[де]изохинолин и в одном варианте осуществления присутствует в виде моногидрохлорида. Моногидрохлорид палоносетрона может быть представлен следующей химической структурой:
Фармацевтически приемлемый означает такой, который пригоден для приготовления фармацевтической композиции, которая в целом безопасна, не токсична и не является нежелательной ни в биологическом, ни в других отношениях, а также включает то, что приемлемо для применения в ветеринарии, так же как для фармацевтического применения у людей.
Фармацевтически приемлемые соли означают соли, которые фармацевтически приемлемы, как определено выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, манделовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2,этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пхлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилук
- 4 013836 сусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.
Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут образовываться, когда присутствует кислый протон, способный к реакции с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Способы введения
Один вариант осуществления настоящего изобретения основан на открытии, что палоносетрон является неожиданно более мощным, чем другие антагонисты 5-НТ3, по своей способности лечить рвоту, вызванную операцией. Эта рвота может быть вызвана или хирургической процедурой, или происходить из-за введения анестезирующего соединения во время такой оперативной процедуры. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения ПТР у человека, включающий введение от приблизительно 0,025 до приблизительно 0,25 мг эффективного для лечения количества палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли по существу во время операции. В одном варианте осуществления препарат вводится по существу во время операции (т.е. в окне за 1; 1,5; 2 или 4 часа перед операцией; через 1; 1,5; 2 или 4 ч после операции; или во время операции). Введение в течение операции может произойти, например, внутривенно после наложения швов на кожу, но перед тем, как больной покинет операционную. В другом варианте осуществления эта доза вводится после операции, в восстановительном периоде, например в пределах приблизительно 48, 24, 12, 8 или 6 ч после операции. Способ может быть осуществлен единственным введением препарата и может не сопровождаться дальнейшими введениями палоносетрона, производных палоносетрона или других препаратов для неотложного лечения в течение периода, в котором ПТР, вызванная операцией, представляет риск.
Другой вариант осуществления основан на неожиданно большой продолжительности действия палоносетрона и способности данного соединения предотвращать ПТР с отсроченным началом (т.е. ПТР, появившуюся позднее, чем спустя приблизительно 4, 6, 8, 12 или 18 ч после операции, но типично в течение приблизительно 36 ч после операции). Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР) с отсроченным началом, включающий введение эффективного для лечения количества палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли по существу во время операции.
Другой вариант осуществления основан на неожиданно быстром эффекте палоносетрона и его применении в качестве препарата для неотложного лечения, когда ПТР испытывается неожиданно. Таким образом, еще в одном варианте осуществления изобретение включает способ избавления больного от начала ПТР, включающий введение эффективного для лечения количества палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли вскоре после появления упомянутой ПТР (т.е. в течение приблизительно одного часа, 30 минут или 15 минут от начала ПТР) после операции.
Основываясь на неожиданной активности и удлиненном времени полужизни палоносетрона в плазме, изобретение также включает способы, которые в целом применимы к любому событию, вызывающему рвоту, включая операции, химиотерапию и лучевую терапию. Таким образом, еще в одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения рвоты, включающий введение единственной эффективной для лечения дозы палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли в течение семидневного периода, начинающегося по существу с события, вызвавшего рвоту.
Основываясь на неожиданном плато эффективности и профиле безопасности палоносетрона, были разработаны способы, в которых вводится единая доза во всем диапазоне массы тела. Таким образом, еще в одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения или предотвращения рвоты (независимо от ее причины), включающий введение определенной дозы палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли множеству больных, чья масса колеблется от приблизительно 50 до приблизительно 80 кг, где упомянутая определенная доза среди упомянутого множества больных одинакова. Множество означает больше чем один. Будет понятно, однако, что врач в период занятости может лечить более 5 или даже 10 больных, и что число больных (и вводимые дозы палоносетрона) будет меняться от врача к врачу. Упомянутый промежуток времени для изобретения не важен, но может составлять один день, семь дней или даже 30 дней, в течение которых упомянутый врач может лечить более 5, 10 или даже 20 больных единой дозой палоносетрона.
Дозирование
Изобретатели определили, что одна доза палоносетрона, колеблющаяся в большинстве случаев от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мкг/кг массы тела, эффективна в вышеупомянутых способах, и что конкретная доза будет меняться в зависимости от причины рвоты. При ПТР дозы, колеблющиеся от приблизительно 0,2 до приблизительно 30 мкг/кг, от приблизительно 0,3 до приблизительно 10 мкг/кг или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,0 мкг/кг, являются в целом подходящими, как конкретные дозы приблизительно 0,3; 0,65 и 1,0 мкг/кг. Было обнаружено, что особенно эффективная доза при ПТР, независимо от массы тела больного, колеблется в целом от приблизительно 0,001 до приблизитель
- 5 013836 но 1,0 мг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мг или от приблизительно 0,025 до приблизительно 0,075 мг палоносетрона. Конкретные дозы, с которыми изобретение может применяться на практике против ПТР, включают приблизительно 0,025; 0,050; 0,075; 0,1; 0,2 и 0,25 мг палоносетрона.
Было обнаружено, что подходящие дозы при рвоте, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, лежат в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мкг/кг и от приблизительно 3 до приблизительно 10 мкг/кг, основанных на массе тела реципиента. Было обнаружено, что особенно эффективная доза, независимо от массы тела больного, находится в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1,0 мг палоносетрона. Конкретные дозы, с которыми изобретение может быть применено на практике против рвоты, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, составляют приблизительно 0,1, 0,25, 0,5, 0,75 и 1,0 мг палоносетрона.
Неожиданно было обнаружено, что клинический ответ по существу образует плато при приблизительно 1 мкг на килограмм массы тела. Поэтому, когда используемые дозы приближаются к этому количеству, можно ожидать эффективности в широком диапазоне массы тела больных. Эти дозы могут вводиться внутривенно или орально, и если вводятся орально, могут вводиться в виде жидкости, твердого вещества или мягких гелевых капсул.
Другим специфическим преимуществом, связанным с более низкими дозировками палоносетрона, является возможность ввести препарат однократно внутривенно струйно за короткий, дискретный период времени. Этот период времени, в целом, простирается от приблизительно 10 до приблизительно 60 с, или от приблизительно 10 до приблизительно 40 с, или приблизительно 10-30 с.
Способы по настоящему изобретению могут быть осуществлены на млекопитающих, отличных от людей, используя, по существу, те же самые дозировки, если основываться на массе животного.
Совместно вводимые лекарственные средства и используемые процедуры
Изобретатели показали, что палоносетрон эффективен против ПТР, вызванной целым рядом хирургических процедур. Кроме того, они показали, что палоносетрон эффективен против ПТР, вызванной рядом анестезирующих соединений.
Операции, при которых возникает ПТР, могут включать любую операцию, включая операции с высокой вероятностью возникновения ПТР. Они могут включать, без ограничения перечисленным, хирургические процедуры, включая гинекологические процедуры, включая абдоминальную или влагалищную гистерэктомию; абдоминальные и желудочно-кишечные процедуры и манипуляции на кишечнике. Процедуры могут также включать лапароскопические хирургические процедуры, процедуры на носе, ухе и горле и глазные процедуры.
Главным фактором в развитии ПТР является продолжительность операции. Более вероятно, что к ПТР приведут расширенные хирургические процедуры, чем более короткие операции. Соединения с медленным возникновением действия нужно давать перед операцией, чтобы гарантировать, что они будут эффективными в пределах разумного времени после операции. С другой стороны, соединения с быстрым возникновением действия обычно показывают короткую продолжительность действия, и поэтому их нельзя вводить больному перед длительной процедурой. Поскольку палоносетрон демонстрирует быстрое возникновение действия, его можно вводить после хирургических процедур любой длительности. В то же время, из-за удлиненного времени полужизни палоносетрона в организме и его ограниченных побочных эффектов палоносетрон можно также вводить перед операцией, включая операции, которые требуют много времени. В частности, одно преимущество палоносетрона состоит в том, что его можно вводить перед диагностическими операциями, которые могут привести к длительным процедурам, что невозможно предсказать точно. Таким образом, в одном варианте осуществления, палоносетрон или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство вводится перед диагностической операцией. В подварианте осуществления препарат вводится приблизительно за 1; 1,5 или 2 ч до операции. В другом варианте осуществления препарат вводится менее чем за один час до операции, например за 10, 20, 30 или 45 мин до операции.
Некоторые анестезирующие средства связаны с более высокой частотой ПТР, чем другие. Некоторые типы премедикации, использование опиоидных анальгетиков, закиси азота, некоторых ингаляционных средств и большая глубина анестезии - все это может повлиять на частоту ПТР. Для задач данного изобретения может использоваться любой тип анестезирующих средств. Они включают, но не ограничиваются тиопенталом, закисью азота, изофлураном, энфлураном, фентанилом, суфентанилом, морфином, меперидином, гидроморфоном или антагонистами наркотических анальгетиков, векуронием, сукцинилхолином или тубокурарином по отдельности или в любой комбинации. Анестезирующие средства также включают наркотики из списка II, такие как опиум, морфин, метадон и кодеин, 1-дифенилпропанкарбоновую кислоту, 2-метил-3-морфолино-1,4-циано-2-диметиламино-4,4-дифенилбутан, альфапродин НС1 (Νίδοηΐοΐ). анилеридин, бензитрамид, кодеин, дигидрокодеин, дифеноксилат, этилморфин, гидрохлорид эторфина, фентанил, гранулированный опиум, гидрокодон, гидроморфон (рйаиЛб), изометадон, левоальфацетилметадол (ЬАММ), левометорфан, леворфанол (Ьето-Пготогап), меперидин (Эетегак Ре1йабо1), метазоцин, метадон (Эо1орЫпе), промежуточное соединение метадона, метапон, промежуточное соединение морамид, морфин, жидкий опиум, экстракты опиума, настойку опиума, оксикодон, оксиморфон (МцпогрНап), пантопон (гидрохлорид, алкалоиды опиума), петидин, промежуточное соедине
- 6 013836 ние петидина А, 4-циано-1-метил-4-фенилпиперидин, промежуточное соединение петидина В этил-4фенилпиперидин-4-карбоксилат, промежуточное соединение петидина С 1-метил-4-фенилпиперидин-4карбоновую кислоту, феназоцин, пиминодин, маковую соломку, порошок опиума, рацеметорфан, рацеморфан, опиум-сырец, ремифентанил, экстракты опиума-сырца, тебаин. Кроме того, комбинации, такие как таблетки оксикодона и ацетаминофена, оксикодон НС1, таблетки терефталата оксикодона и аспирина, оксикодон с ацетаминофеном, таблетки оксикодона и аспирина, таблетки перкодан-деми, таблетки перкодан, капсулы тилокс. Галлюциногенные вещества, такие как 1-дронабинол (некоторые другие названия дронабинола: [6аК.-транс]-6а,7,8, или (-) дельта-9-[транс]-тетрагидроканнабинол, 2-набилон (другое название для ЫаЬйопе): [+]-транс-3-(1,1-деиметилгептил)-6,6а,7,8,10,10а-гексагидро-1-гидрокси-6,6диметил-9Н-дибензо[Ь,б]пиран-9-он. Опиаты, такие как алфентанил, масса декстропропоксифена (недозированная форма), карфентанил, суфентанил. Стимуляторы, такие как аддерол, листья коки, кокаин, декстроамфетамин, Есдошпе, метамфетамин, метилфенидат, фенметразин. Успокаивающие средства, такие как амобарбитал (Ату!а1), амобарбитал + секобарбитал (Тшпа1), глютетимид (Оотебш), пентобарбитал (№тЬи!а1), секобарбитал (8есопа1), 1-любой препарат, одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств Соединенных Штатов для продажи только в виде суппозиториев, включая амобарбитал, пентобарбитал или секобарбитал, должны быть в Списке 11, 2-непосредственных предшественников. Материал, соединение, смесь или препарат, которые содержат большое количество следующего: непосредственных предшественников амфетамина и метамфетамина; фенил-2-пропанона, Р2Р, бензилметилкетона, метилбензилкетона, непосредственных предшественников фенциклидина, 1-фенициклогексиламина, 1-пиперидинциклогексанкарбонитрил рсс. Дополнительное введение препаратов из списка III, таких как Аспирин с Кодеином, кодимал РН, эмпирин с Кодеином, Фиорицет с Кодеином, Фиоринал с Кодеином, таблеток Гикодан, наллин, ЫисоГеб, ЫисоГеб Ехрес1отап1 Сироп с Кодеином, Рйепарйеп с Кодеином, талвин; всех форм пентазоцина, включая его соли, Тайленол с Кодеином № 1, 2, 3 и 4, жидкость Уапех-НЭ, Вапсар, кодамин, Сироп СоФс1еаг ЭН, Сироп Кодимал РН, таблетки Со-Сезю, ЭеФззш, разнообразные, Ойосе!, жидкость Еп!и88 Ό, жидкость Нйиззш Еб Тизз НС, гикодан, Нусотше, сироп Нусотше для детей, Нусо!изз Ехрес!огап!, сложный сироп гидрокодона, Нубгорапе, гидрофен, таблетки Ну-Рйеп, Ьотсе!, ЬойаЬ, К.о1а!из8 с гидрокодоном, 8. Т. Гойе. 8. Т. Гойе жидкость 2, Тпаш1шс Ехрес!огап! ОН, Тиззашзшс ОН Гог!е, сироп Тиззапй ОН, Тиззюпех, Уапех-НЭ, парагорик, бензфетамин, хлорфентермин, хлортермин, фендиметразин, включая, но необязательно ограничиваясь Аб1роз!, Аб1рех-Р, Апогех, Воп!п1 РЭМ, Ме1Да!, Ме1Да!-105 ишсейз, Ме!га, ОЬа1ап, Обе/ше, Ракше; Рйепб1е!, Рйепб1е! 105, Р1едше, Рге1и-2, РТ 105, Вехщеп Гог!е, ^еЫезз, ^еЫезз-105 Т1тесе11з. Кроме того, Метамфетамин НС1, Конъюгированный Эстроген, Метилтестостерон, любой материал, соединение, смесь или препарат, содержащие амобарбитал, секобарбитал, пентобарбитал или любую из их солей и один или более активных лекарственных ингредиентов, которые не являются контролируемыми веществами. Любая форма суппозитория, которая содержит амобарбитал, секобарбитал или пентобарбитал, одобренные для использования только в форме суппозитория. Любое вещество, которое содержит любое количество производного хлоргексадола, глютетимида, лизергиновой кислоты, амида лизергиновой кислоты, метилприлона, сульфондиэтилметана, сульфонэтилметана, сульфонметана. Тилетамин и золазепам или любая из их солей. Другие названия для тилетамина: 2-(этиламино)-2-(2-тиенил)циклогенсанон. Другие названия для золазепама: 4-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-1,3,8-триметилпиразоло-(3,4-е)(1,4)диазепин-7(1Н)-он, флупиразпон, бутабарбитал бутизол, хлоралгидрат, мефобарбитал, метарбитал, метиприлон, фенобарбитал, сульфометан, сульфондиэтилметан, сульфонэтилметан и талбутал.
Также было обнаружено, что время, в течение которого больной подвергается анестезии, коррелирует с вероятностью, что больной испытает ПТР. Таким образом, в различных вариантах осуществления анестезия применяется к больному в течение 1-12 ч, 1-8 ч, 1-6 ч или 1-4 ч.
В другом варианте осуществления палоносетрон вводится в присутствии или отсутствие стероида, такого как дексаметазон.
Фармацевтические композиции
Хотя предшествующее обсуждение было сосредоточено на внутривенном и оральном введении палоносетрона или его фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, способы по настоящему изобретению могут быть выполнены посредством введения активного материала любым подходящим путем, например орально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, внутримышечно, чрезкожно, интраназально, подкожно или местно, посредством суппозитория, в жидкой или твердой форме.
Особенно неожиданное преимущество более низких дозировок, требующихся для палоносетрона, происходит из факта, что стабильность палоносетрона в растворе увеличивается по мере того, как его концентрация уменьшается. Активность палоносетрона, таким образом, позволяет приготовлять из палоносетрона устойчивые композиции, содержащие широкий диапазон концентраций. В одном варианте осуществления композиция представляет собой жидкий препарат, в которой палоносетрон присутствует в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/мл, от приблизительно 0,02 до приблизительно 1,0 мг/мл или от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,2 мг/мл. В одном частном варианте осуществления палоносетрон присутствует в жидкой композиции в концентрации приблизительно 0,05 мг/мл.
- 7 013836
РН растворов палоносетрона для орального введения соответственно располагается от приблизительно 4 до приблизительно 6 и может соответственно составлять приблизительно 5.
В одном частном варианте осуществления палоносетрон поставляется во флаконе с одной стандартной дозой, таком как для внутривенного введения, содержащем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10,0 мл или приблизительно 0,5; 1,0 или 1,5 мл раствора. В одном варианте осуществления флакон содержит приблизительно 0,025; 0,05; 0,075 или 0,1 мг палоносетрона при концентрации приблизительно 0,05 мг/мл.
Увеличенная стабильность позволяет палоносетрону храниться более длительное время, превышающее приблизительно 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев, 1 год, 18 месяцев или 2 года, но предпочтительно не выходящему за пределы 36 месяцев. Эта увеличенная стабильность наблюдается при разнообразных условиях хранения, в том числе при комнатной температуре.
Соединением может вводиться как компонент эликсира, суспензии, сиропа, вафли, жевательной резинки или подобного. Сироп может содержать в дополнение к активным соединениям сахарозу как подсластитель и определенные консерванты, красители и пигменты, и ароматизаторы.
Твердые композиции для орального введения будут, как правило, включать инертный растворитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для цели орального терапевтического введения активное соединение может быть включено с наполнителями и использоваться в форме таблеток или капсул. Как часть композиции могут быть включены фармацевтически совместимые связующие и/или вспомогательные материалы.
Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный растворитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучее масло, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные вещества, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразователи, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буфера, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и вещества для регулирования осмотического давления, такие как хлорид натрия или декстроза. При внутривенном введении предпочтительными носителями являются физиологический раствор или фосфатносолевой буферный раствор (РВ8).
Примеры
Пример 1. Предотвращение ПТР с использлванием одной внутривенной дозы палоносетрона.
Исследование проводилось, чтобы проверить эффективность и безопасность пяти доз вводимого внутривенно палоносетрона для профилактики послеоперационной рвоты и тошноты. В данное исследование была включена в общей сложности 381 женщина 24-80 лет, которым планировалось произвести абдоминальную или влагалищную гистерэктомию, и у которых физикальный статус согласно Американскому обществу анестезиологов составлял I или II. Все больные получили сбалансированную общую анестезию, включающую Ν2Ο плюс опиат. Исследуемый препарат, палоносетрон, вводился в течение 30 с через периферический венозный катетер во время наложения швов на кожу в конце хирургической процедуры.
Таблица 1. 24 ч после восстановления - внутривенно (больные, поддающиеся оценке)
Плацебо (п=б2) 0,1 мкг/кг (п=47.) 0,3 мкг/кг (п=67) 1,0 мкг/кг (п=62) 3,0 мкг/кг (п=67) 30 мкг/кг (п=67)
% с ПО* 19% 34% 34% 44% 30% 45%
Значение ра — Н/Аь 0, 051 0, 004 0,174 0, 002
% с ПК** 19% 34% 33% 44% 30% 45%
Значение ра — Н/Аь 0, 075 0,004 0,174 0,002
Время до 3,3 6,0 9, 6 19, 5 7,3 15,0
неэффективности,
ч (медиана)***
Значение ра — Н/Аь 0, 005 < 0,001 0, 040 0,002
% без ЭР® 47% 55% 60% 73% 61% 76%
Значение ра 0,137 0,003 0,101 < 0,001
- 8 013836 * Полный ответ (ПО): пропорция больных, которые за 24-часовой период наблюдения после восстановительного периода не испытали эпизода рвоты и не получили неотложной противорвотной терапии.
** Полный контроль (ПК): пропорция больных, у которых ответ был полным и которые не испытывали тошноты или испытывали слабую тошноту.
*** Медиана времени (часы) до неэффективности лечения (время до неэффективности): или рвота, или введение препарата для неотложного лечения (то, что произошло первым).
§ Эпизодов рвоты не было, неотложное лечение не проводилось.
а Значение р для эффекта лечения против плацебо;
ь Н/А = не анализировалось.
Начало и продолжительность противорвотного действия
В течение первых 4 ч восстановления 66-72% поддающихся оценке больных, леченных 0,3-30 мкг/кг палоносетрона, имели полный ответ, по сравнению с 48% больных, леченных плацебо (30/62). Группы с дозами 0,3; 1,0 и 30 мкг/кг статистически значимо превосходили плацебо (р = 0,008-0,035), тогда как группа с дозой 3 мкг/кг была почти значимо отличной (р 0,059). Кроме того, 57% больные, леченных 0,1 мг/кг (27/47), имели полный ответ.
За тот же самый период времени в группах лечения 0,3; 1,0 и 30 мкг/кг было статистически значимо больше больных, свободных от эпизодов рвоты, по сравнению с группой плацебо (90-94% против 73%; р = <0,001-0,015), тогда как группы с дозами 0,1 и 3 мкг/кг не отличались от плацебо.
Таблица 2. 4 ч после восстановления - внутривенное
а Значение р для эффекта лечения против плацебо
Плацебо (п=62) 0,1 мкг/кг (п=47) 0,3 мкг/кг (п=б7) 1,0 мкг/кг (п=62) 3, 0 мкг/кг (п=б7) 30 мкг/кг (п=67)
% с ПК 48% 57% 72% 69% 66% 66%
Значение ра ' 0, 008 0, 023 0,059 0,035
% без ЭР 73% 68% 90% 92% 78% 94%
Значение Ра 0,015 0, 005 0,568 < 0,001
Через два часа после восстановления 24,2% больных, леченных плацебо (15/62), испытали эпизод рвоты по сравнению с 4,5% (3/67), 6,5% (4/62) и 10,4% (7/67) больных из групп лечения 30 мкг/кг, 1 мкг/кг и 0,3 мкг/кг, соответственно. К 12 ч 13,4% (9/67), 14,5% (9/62), 29,9% (20/67) и 45,2% (28/62) из больных, леченных 30 мкг/кг, 1 мкг/кг, 0,3 мкг/кг и плацебо, испытали один или больше эпизодов рвоты.
Неотложное лечение
Частота неэффективности для больных, испытывавших эпизоды рвоты между 12 и 24 ч, снизилась относительно первых 12 часов после восстановления. К 24 часам 23,9% (16/67), 27,4% (17/62), 40,3% (27/67) и 53,2% (33/62) больных, леченных 30 мкг/кг, 1 мкг/кг, 0,3 мкг/кг и плацебо, испытали эпизод рвоты. Приблизительно 40% поддающихся оценке больных, леченных плацебо (25/62, 40,3%), получили неотложное лечение в течение первых 2 ч по сравнению с приблизительно 21-31% больных, леченных палоносетроном. К 8 ч 62,9% больных, леченных плацебо (39/62), получили препарат для неотложного лечения по сравнению с 35,5-50,7% больных, леченных палоносетроном. К 24 ч более трех четвертей больных, леченных плацебо (48/62, 77,4%), получили неотложное лечение по сравнению с 50,7% (34/67) и 51,6% (32/62) больных, леченных 30 мкг/кг и 1 мкг/кг палоносетрона, соответственно, и 59,6% (28/47) и 59,7% (40/67) больных, леченных 0,1 мкг/кг и 0,3 мкг/кг палоносетрона, соответственно.
- 9 013836
Таблица 3. Длительность эффекта (часы) - внутривенное
Плацебо (п=62) 0,1 мкг/кг (п=47) 0,3 мкг/кг (п=67) 1,0 мкг/кг (п=62) 3,0 мкг/кг (п=67) 30 мкг/кг (п=67)
Эпизод рвоты 2,3 2,2 8,4 21,8 4,9 >24
(25-й процентиль) 16, 3 >24 >24 >24 >24 >24
Неотложное лечение (50-й процентиль) 4,3 8,5 9,9 21,3 8,0 23,2
Время до неэффективности (50-й процентиль) 3,3 6,0 9,6 19,5 7,3 15,0
Уменьшение тошноты
Больные, поддающиеся оценке, которые получили 1 мкг/кг, 3 мкг/кг и 30 мкг/кг палоносетрона, сообщили о статистически значимо меньшей тошноте за 24-часовой период после восстановления, чем те, кто получил плацебо. Почти половина больных (32/67, 47,8%), которые получили 30 мкг/кг, не сообщали о тошноте, и никто из больных не сообщил о выраженной тошноте. Для сравнения, 11,7% больных, леченных плацебо (7/60), сообщили о выраженной тошноте, и только 23,3% (14/60) не сообщили о тошноте (значение р для 30 мкг/кг против плацебо = 0,001). Только по 2 больных из групп 1 мкг/кг (2/61, 3,3%) и 3 мкг/кг (2/66, 3,0%) сообщили о выраженной тошноте, тогда как 36,1% (22/61) и 34,8% (23/66), соответственно, не сообщили о тошноте (значение р для 1 мкг/кг против плацебо = 0,009; значение р для 3 мкг/кг против плацебо = 0,049).
Таблица 4. Тошнота в течение 24 ч после восстановления - внутривенное
Плацебо (п=62) 1,0 мкг/кг (п=62) 3,0 мкг/кг (п=67) 30 мкг/кг (п=67)
Отсутствие тошноты 23, 3% 36,1% 34,8% 47,8
Выраженная тошнота 11,7% 3, 3% 3, 0% 0,0%
Средний балл 1,22 0, 82 0,92 0,66
Значение р против плацебо — 0,009 0,049 0, 001
Пример 2. Оральное введение палоносетрона для лечения ПТР.
Исследование было выполнено, чтобы проверить эффективность, безопасность и фармакокинетику пяти доз орально вводимого палоносетрона для профилактики послеоперационной рвоты и тошноты. К участию в исследовании был допущен 351 больной, 308 женщин и 43 мужчины 19-75 лет, которым планировались лапароскопические хирургические процедуры и которые имели физикальный статус согласно Американскому обществу анестезиологов I и II. Все больные получили сбалансированную общую анестезию, включавшую ЖО плюс опиат.
Дозы палоносетрона были вычислены на основании массы тела больного при скрининговом посещении, округленной до ближайшего килограмма. Каждая доза была разбавлена до общего объема 25 мл путем добавления стерильной воды в дозировочную чашку. Дозировочную чашку ополаскивали 25 мл стерильной воды, и больной выпивал и эти 25 мл. Изучаемый препарат вводили за 2 ч до запланированной индукции анестезии при операциях, требующих назогастральной аспирации, и за 1 ч до запланированной индукции анестезии при всех других лапароскопических хирургических процедурах.
Орально введенный палоносетрон достигал плато по отношению к клиническому ответу при дозе 1 мкг/кг. В этой дозе он был в целом более эффективен, чем плацебо, и столь же эффективен, как более высокие дозы палоносетрона.
- 10 013836
Результаты через 24 ч
Статистически значимые различия между палоносетроном и плацебо наблюдались при трех уровнях дозы палоносетрона (1, 10 и 30 мкг/кг) и почти значимые различия для больных, леченных 3,0 мкг/кг (р = 0,059), относительно переменной первичной эффективности, пропорция больных с полным ответом, т.е. пропорция больных, которые закончили 24-часовой период наблюдения после восстановления, не испытав эпизода рвоты и не получив неотложного противорвотного лечения. При уровнях дозы 1, 10 и 30 мкг/кг соответственно 58, 59 и 53% больных, леченных палоносетроном (р <0,018), имели полный ответ по сравнению с 33% больных, леченных плацебо. Более консервативный анализ «т!еп!-!о-!геа!» переменной полного ответа тоже показал статистически значимые различия для больных, леченных 1, 3, 10 и 30 мкг/кг.
Таблица 5. 24 ч после восстановления (больные, поддающиеся оценке) - оральное введение
Плацебо (п=62) 0,1 мкг/кг (п=47) 0,3 мкг/кг (п=67) 1 мкг/кг (п=62) 3 мкг/кг (п=б7) 30 мкг/кг (п=67)
% с ПО Значение ра 33% 37% 58% 0,013 52% 0,059 59% 0,009 53% 0,018
% с ПК Значение ра 33% 37% 58% 0,013 52% 0,059 57% 0,016 51% 0,038
% без ЭР Значение ра 40% 50% 67% 0,007 63% 0,019 71% 0,001 65% 0,008
полный ответ (ПО), полный контроль (ПК) и отсутствие эпизодов рвоты (ЭР) для групп шести доз; а значение р для эффекта лечения против плацебо.
Начало и продолжительность противорвотного действия
В течение первых 4 ч восстановления 61-76% поддававшихся оценке больных, леченных 1-30 мкг/кг палоносетрона, имели полный ответ по сравнению с 56% больных, леченных плацебо (32/57). Только доза 10 мкг/кг статистически значимо превосходила плацебо (р = 0,04). В течение этого же периода времени в группах лечения 3 и 10 мкг/кг статистически значимое большее число больных было свободно от эпизодов рвоты по сравнению с группой плацебо (81 и 82% против 63%; р <0,043), тогда как между группами лечения 1,0 и 30 мкг/кг и плацебо различий не было (72 и 69% против 63%).
Таблица 6. 4 ч после восстановления (больные, поддающиеся оценке) - оральное
Плацебо (п=62) 0,1 мкг/кг (п=47) 0,3 мкг/кг (п=67) 1 мкг/кг (п=62) 3 мкг/кг (п=67) 30 мкг/кг (п=67)
% с ПО 56% 60% 61% 70% 7 6% 63%
Значение ра 0,656 0,149 0,04 0,238
% без ЭР 63% 73% 72% 81% 82% 69%
Значение ра 0,367 0,043 0,043 0,307
значение р для эффекта лечения против плацебо
Уменьшение тошноты
Больные, которые получили 1, 3, 10 и 30 мкг/кг палоносетрона, статистически значимо реже сообщали о тошноте за 24-часовой период после восстановления, чем те, кто получил плацебо. Приблизительно половина больных (44,8-55,8%), кто получил 1-30 мкг/кг палоносетрона, не сообщила о тошноте, и 2,2-7,7% больных сообщили о выраженной тошноте. Для сравнения, 10,5% больных, леченных плацебо (6/57), сообщили о выраженной тошноте, и 31,6% (18/57) не сообщили о тошноте (значение р против плацебо < 0,015). Группа лечения 0,3 мкг/кг палоносетрона была промежуточной между группой плацебо и другими группами лечения палоносетроном.
- 11 013836
Таблица 7. Тошнота в течение 24 ч после восстановления - оральное
Плацебо (п=62) 0,3 мкг/кг (п=29) 1 мкг/кг (п=53) 3 мкг/кг (п=52) 10 мкг/кг (п=45) 30 мкг/кг (П=58)
Тошноты не было 31, 61 44,8% 52,8% 55,8% 51,1% 44,3%
Выраженная тошнота 10,5% 3,4% 3,3% 7,7% 2,2% 5,2%
Средний балл 1,0 0,83 0, 64 0, 65 0,71 0,79
Значение р против плацебо Н/А 0,012 0, 015 0,012 0,007
Противорвотные средства для неотложного лечения
Наиболее часто используемыми противорвотными средствами для неотложного лечения были прометазин (РЬепетдап®) и дроперидол Дпарыпе®), они были введены 15,1 и 13,1% больных, соответственно. Другие применяемые противорвотные средства включали метоклопрамид (РеДап®. 8,8%) прохлоперазин (Сотра/ше®, 4,8%), скополамин (Ттапкбетт 8еор®, 2,0%) и триметобензамид (Т1дап®, 03%). Четыре больных (1,1%) получили ондансетрон, хотя в протоколе было установлено, что неотложное лечение больных не должно проводиться антагонистами рецептора 5-НТ3.
Пример 3. Композиция для внутривенного введения.
Типичная композиция палоносетрона, приготовленная для внутривенного введения, представлена ниже в табл. 8.
Таблица 8. Типичная композиция для внутривенного введения
Ингредиент Весовые части (мг/мл)
Палоносетрона гидрохлорид 0,05
Маннитол 41,5
ЭДТА 0,5
Тринатрия цитрат 3,7
Лимонная кислота 1,56
ИГД 1,0
Раствор гидроксида натрия и/или раствор соляной кислоты рН 5,0 ± 0,5
Пример 4. Композиция для орального введения.
Типичная композиция палоносетрона, приготовленная для орального введения, представлена ниже в табл. 9.
Таблица 9. Типичная композиция для орального введения____________________________
Ингредиент Весовые части (мг/мл)
Палоносетрона гидрохлорид 0,05
Маннитол 150
ЭДТА 0,5
Тринатрия цитрат 3,7
Лимонная кислота 1,56
ИКГ 1,0
Раствор гидроксида натрия и/или раствор соляной кислоты рН 5,0 ± 0,5
Арома тизатор сколько потребуется
- 12 013836
В тексте данной заявки имеются ссылки на различные публикации. Тем самым, раскрытия этих публикаций включены в данную заявку посредством ссылки для того, чтобы более полно описать состояние той области техники, к которой принадлежит это изобретение.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что в настоящем изобретении могут быть сделаны различные модификации и изменения, не выходя за рамки объема или сущности изобретения. Другие варианты осуществления изобретения будут очевидны специалисту в технике из рассмотрения подробного изложения и практики изобретения, раскрытого здесь.
Подразумевается, что подробное изложение и примеры будут рассматриваться только как иллюстративные, с истинными объемом и сущностью изобретения, обозначенными нижеперечисленными пунктами.

Claims (29)

1. Способ лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), включающий введение пациенту, по существу, во время операции дозы лекарственного средства, содержащей 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутый палоносетрона гидрохлорид присутствует в концентрации, находящейся в интервале от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,2 мг/мл.
2. Способ по п.1, где упомянутая концентрация составляет приблизительно 0,05 мг/мл.
3. Способ по п.1, где упомянутая доза лекарственного средства состоит из флакона с одной стандартной дозой.
4. Способ по п.1, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения.
5. Способ по п.1, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения.
6. Способ по п.1, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5.
7. Способ лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), включающий введение пациенту, по существу, во время операции дозы лекарственного средства, содержащей 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5.
8. Способ по п.7, где упомянутая доза лекарственного средства состоит из флакона с одной стандартной дозой.
9. Способ по п.7, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения.
10. Способ по п.7, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения.
11. Способ лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), включающий введение пациенту, по существу, во время операции дозы лекарственного средства, содержащей 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутая доза лекарственного средства дополнительно содержит маннитол, тринатрия цитрат и этилендиаминтетраацетат (ЭДТА).
12. Способ по п.11, где упомянутая доза лекарственного средства содержит приблизительно 41,5 мг/мл маннитола.
13. Способ по п.11, где упомянутый палоносетрона гидрохлорид присутствует в концетрации от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,2 мг/мл.
14. Способ по п.11, где упомянутая доза лекарственного средства состоит из флакона с одной стандартной дозой.
15. Способ по п.11, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения.
16. Способ по п.11, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения.
17. Способ по п.11, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5.
18. Флакон с одной стандартной дозой для лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), содержащий дозу лекарственного средства, содержащую 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутый палоносетрона гидрохлорид присутствует в концентрации, находящейся в интервале от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,2 мг/мл.
19. Флакон с одной стандартной дозой по п.18, где упомянутая концентрация составляет приблизительно 0,05 мг/мл.
20. Флакон с одной стандартной дозой по п.18, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения.
21. Флакон с одной стандартной дозой по п.18, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения.
- 13 013836
22. Флакон с одной стандартной дозой по п.18, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5.
23. Флакон с одной стандартной дозой для лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), содержащий дозу лекарственного средства, содержащую 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5.
24. Флакон с одной стандартной дозой по п.23, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения.
25. Флакон с одной стандартной дозой по п.23, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения.
26. Флакон с одной стандартной дозой для лечения или предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПТР), содержащий дозу лекарственного средства, содержащую 0,025; 0,050 или 0,075 мг палоносетрона гидрохлорида, где упомянутая доза лекарственного средства дополнительно содержит тринатрия цитрат, маннитол и ЭДТА.
27. Флакон с одной стандартной дозой по п.26, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для орального введения.
28. Флакон с одной стандартной дозой по п.26, где упомянутая доза лекарственного средства представляет собой раствор для внутривенного введения.
29. Флакон с одной стандартной дозой по п.26, где упомянутая доза лекарственного средства имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200501318A 2003-02-18 2004-02-18 Способ лечения послеоперационной тошноты и рвоты EA013836B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44834203P 2003-02-18 2003-02-18
PCT/EP2004/001558 WO2004073714A1 (en) 2003-02-18 2004-02-18 Use of palonosetron treating post-operative nausea and vomiting

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501318A1 EA200501318A1 (ru) 2006-02-24
EA013836B1 true EA013836B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=32908576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501318A EA013836B1 (ru) 2003-02-18 2004-02-18 Способ лечения послеоперационной тошноты и рвоты

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20060074101A1 (ru)
EP (2) EP1596862B1 (ru)
JP (1) JP2006517944A (ru)
KR (1) KR101113087B1 (ru)
CN (1) CN1750822A (ru)
AT (1) ATE490774T1 (ru)
AU (1) AU2004212704B2 (ru)
BR (1) BRPI0407549A (ru)
CA (1) CA2515946C (ru)
CU (1) CU23587B7 (ru)
CY (1) CY1111312T1 (ru)
DE (1) DE602004030424D1 (ru)
DK (1) DK1596862T3 (ru)
EA (1) EA013836B1 (ru)
EC (1) ECSP055970A (ru)
ES (1) ES2357769T3 (ru)
GE (1) GEP20104908B (ru)
HK (1) HK1076402A1 (ru)
HR (1) HRP20050709A2 (ru)
IS (1) IS7983A (ru)
MX (1) MXPA05008757A (ru)
MY (1) MY143789A (ru)
NO (1) NO20054296L (ru)
NZ (1) NZ541862A (ru)
PL (1) PL378122A1 (ru)
PT (1) PT1596862E (ru)
SI (1) SI1596862T1 (ru)
TW (1) TWI355936B (ru)
UA (1) UA96254C2 (ru)
UY (1) UY28193A1 (ru)
WO (1) WO2004073714A1 (ru)
ZA (1) ZA200506580B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732407C1 (ru) * 2016-11-16 2020-09-16 Йоо Йоунг Фарм Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон в качестве активного ингредиента

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
CA2505990C (en) * 2002-11-15 2009-05-19 Helsinn Healthcare S.A. Palonosetron for the treatment of chemotherapy-induced emesis
JO2735B1 (en) * 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
CN103211779B (zh) * 2006-01-27 2016-03-16 阿代尔制药股份有限公司 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统
CA2640382C (en) * 2006-01-27 2015-12-29 Eurand, Inc Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
NZ576237A (en) * 2006-10-24 2011-12-22 Helsinn Healthcare Sa Soft capsules comprising palonosetron hydrochloride having improved stability and bioavailability
TWI429436B (zh) * 2007-04-10 2014-03-11 Helsinn Therapeutics Us Inc 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法
US20090155363A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-18 Todd Maibach Methods for oral administration of active drugs
EP2286814B1 (en) 2008-05-15 2013-10-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal preparation containing palonosetron
US20100143461A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-10 Ben-Zion Solomon Palonosetron formulation
EP2253316B1 (en) * 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
ES2664599T3 (es) 2009-05-20 2018-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para uso en el tratamiento de trastornos vestibulares lesionales
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
EP2499137A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Helsinn Healthcare S.A. Palonosetron metabolites
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
CN106421793B (zh) 2009-11-18 2023-06-16 赫尔森保健股份公司 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法
KR101368587B1 (ko) * 2010-12-27 2014-03-05 주식회사 삼양바이오팜 오심 또는 구토 방지용 조성물
WO2014004126A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Fleming C Andrew Treating postoperative nausea and vomiting
CN105934247A (zh) 2013-12-23 2016-09-07 株式会社三养生物制药 包含帕洛诺司琼的药物组合物
NZ747201A (en) 2016-04-14 2023-02-24 Sensorion (+)-azasetron for use in the treatment of ear disorders
JP6768404B2 (ja) * 2016-08-12 2020-10-14 武田テバファーマ株式会社 パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物
JP6705348B2 (ja) * 2016-09-23 2020-06-03 ニプロ株式会社 液体製剤、及び、パロノセトロンの安定性を向上する方法
GB201618425D0 (en) * 2016-11-01 2016-12-14 Acacia Pharma Ltd method
GB201702250D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Acacia Pharma Ltd Method
US11433021B2 (en) 2018-01-12 2022-09-06 Orion Corporation Palonosetron for the treatment or prevention of nausea and vomiting
CN108703960A (zh) * 2018-07-25 2018-10-26 无锡鑫连鑫生物医药科技有限公司 一种帕洛诺司琼缓释微球及其制备方法和使用方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999064046A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multivalent agonists, partial agonists, inverse agonists and antagonists of the 5-ht3 receptors
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
WO2003100091A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Epidauros Biotechnologie Ag Means and methods for improved treatment using 'setrones'

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695578A (en) 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
US4937247A (en) 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
DE3687080T2 (de) 1985-04-27 1993-03-25 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.
US5578628A (en) 1985-06-25 1996-11-26 Glaxo Group Limited Medicaments for the treatment of nausea and vomiting
GB8516083D0 (en) 1985-06-25 1985-07-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US5240954A (en) 1985-06-25 1993-08-31 Glaxo Group Limited Medicaments
US4906755A (en) 1986-11-03 1990-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds
US4707484A (en) 1986-11-25 1987-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives
US5011846A (en) 1988-02-23 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof
GB8914804D0 (en) * 1989-06-28 1989-08-16 Glaxo Group Ltd Process
US5344658A (en) * 1989-06-28 1994-09-06 Glaxo Group Limited Process and composition using ondansetron
NZ236225A (en) * 1989-11-28 1992-09-25 Syntex Inc Azabicyclic-substituted isoquinoline derivatives, intermediates and pharmaceutical compositions
US5189041A (en) 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
US5137893A (en) 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5491148A (en) 1991-04-26 1996-02-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
GB9305593D0 (en) 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5492914A (en) 1994-07-28 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 s-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[DE]is[2.2.2]oct-3's-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-benz [DE]isoquinolin-1-one and individual stereoisomers thereof
GB9423588D0 (en) * 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
GB9423511D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
GB9625589D0 (en) * 1996-12-10 1997-01-29 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6294548B1 (en) 1998-05-04 2001-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Multidose vial formulations for administering endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride
DE69904498T2 (de) * 1998-10-27 2003-04-24 Alcon Lab Inc Konservierungsmittel für lokale pharmazeutische zubereitungen enthaltend eine fettsäure/aminosäure enthaltende seife
US6196963B1 (en) * 1999-03-02 2001-03-06 Medtronic Ave, Inc. Brachytherapy device assembly and method of use
CA2505990C (en) * 2002-11-15 2009-05-19 Helsinn Healthcare S.A. Palonosetron for the treatment of chemotherapy-induced emesis
JO2735B1 (en) * 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
US8598219B2 (en) * 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
WO1999064046A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multivalent agonists, partial agonists, inverse agonists and antagonists of the 5-ht3 receptors
WO2003100091A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Epidauros Biotechnologie Ag Means and methods for improved treatment using 'setrones'

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHELLY J. ET AL.: "Oral RS-25259 prevents postoperative nausea and vomiting following laparoscopic surgery" ANESTHESIOLOGY (HAGERSTOWN), vol. 85, no. 3A, 1996, page A21 XP008030467 Annual Meeting of the American Society of Anesthesiologists; New Orleans, Louisiana, USA; October 19-23, 1996 ISSN: 0003-3022 the whole document *
I. S. AZHGIKHIN, Tekhnologiya lekarstv, Moskva, "Meditsina", 1975, s. 25, 49, 62 *
J. TANG et al., "The efficacy of RS-25259, a long-acting selective 5-HT3 receptor antagonist, for preventing postoperative nause and vomiting after hysterectomy procedures", Anesthesia&Analgesia, Vol 87, 462-467, referat [Naydeno 11.03.2006] Naydeno iz Internet: <URLhttp://www.anesthesia-analgesia,org/cgi/content/abstract/87/2/462 *
NAVARI, RUDOLPH M.: "Pathogenesis-based treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting-two new agents" JOURNAL OF SUPPORTIVE ONCOLOGY (2003), 1(2), 89-103, XP001189244 the whole document *
POBERT A. i dr. Posleoperatsionnaya toshnota i rvota, Novosibirsk, 2001, [Naydeno 11.03.2006] Naydeno iz Internet: <URL: http://sibanest. grumant.ru/rvota.htm *
STACHER, GEORG: "Palonosetron Helsinn" CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS (PHARMAPRESS LTD.) (2002), 3(10) 1502-1507, XP009027887 page 1505, column 2, paragraph 2 page 1504, column 1, paragraph 4 *
TANG J. ET AL.: "Efficacy of RS-25259, a novel 5-HT-3 antagonist, in the prevention of postoperative nausea and vomiting after major gynecologic surgery" ANESTHESIOLOGY (HAGERSTOWN), vol. 87, no. 3 SUPPL., 1997, page A329 XP008030479 Annual Meeting of the American Society of Anesthesiologists; San Diego, California, USA; October 18-22, 1997 ISSN: 0003-3022 the whole document paragraph '0003! *
TANG, JUN ET AL.: "The efficacy of RS-25259, a long-acting selective 5-HT3 receptor antagonist, for preventing postoperative nausea and vomiting after hysterectomy procedures" ANESTHESIA & ANALGESIA (BALTIMORE) (1998), 87(2), 462-467, XP009027884 page 462, column 1, paragraph 1 page 462, column 2, paragraph 3 page 464, column 2, paragraph 3 -page 466, column 2, paragraph 2 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732407C1 (ru) * 2016-11-16 2020-09-16 Йоо Йоунг Фарм Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон в качестве активного ингредиента

Also Published As

Publication number Publication date
UY28193A1 (es) 2004-09-30
TWI355936B (en) 2012-01-11
DE602004030424D1 (de) 2011-01-20
DK1596862T3 (da) 2011-03-28
HK1076402A1 (en) 2006-01-20
US20060074101A1 (en) 2006-04-06
AU2004212704A1 (en) 2004-09-02
CY1111312T1 (el) 2015-08-05
EP2258367A3 (en) 2011-07-13
JP2006517944A (ja) 2006-08-03
BRPI0407549A (pt) 2006-02-14
UA96254C2 (ru) 2011-10-25
IS7983A (is) 2005-08-15
WO2004073714A1 (en) 2004-09-02
ES2357769T3 (es) 2011-04-29
MY143789A (en) 2011-07-15
ATE490774T1 (de) 2010-12-15
CA2515946A1 (en) 2004-09-02
SI1596862T1 (sl) 2011-03-31
ZA200506580B (en) 2006-06-28
GEP20104908B (en) 2010-03-10
EP1596862B1 (en) 2010-12-08
MXPA05008757A (es) 2006-05-31
NO20054296D0 (no) 2005-09-16
CU23587B7 (es) 2010-10-30
KR101113087B1 (ko) 2012-02-15
NO20054296L (no) 2005-11-17
KR20050121671A (ko) 2005-12-27
NZ541862A (en) 2008-04-30
CA2515946C (en) 2008-12-02
EP1596862A1 (en) 2005-11-23
CN1750822A (zh) 2006-03-22
PL378122A1 (pl) 2006-03-06
EA200501318A1 (ru) 2006-02-24
TW200418474A (en) 2004-10-01
PT1596862E (pt) 2011-03-15
ECSP055970A (es) 2006-01-16
AU2004212704B2 (en) 2009-10-01
EP2258367A2 (en) 2010-12-08
HRP20050709A2 (en) 2005-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013836B1 (ru) Способ лечения послеоперационной тошноты и рвоты
US6087362A (en) Apomorphine and sildenafil composition
JP2008528497A (ja) メチルナルトレキソンおよび関連化合物の術後性胃腸障害のための使用
JP2004501094A (ja) オピオイドアゴニストの効力を増強するか、またはオピオイドアゴニストの有害な副作用を減弱するための新規な組成物および方法
JP2023027213A (ja) 術後悪心嘔吐の救援治療
CA2505990C (en) Palonosetron for the treatment of chemotherapy-induced emesis
US7923453B1 (en) Methods of converting a patient&#39;s treatment regimen from intravenous administration of an opioid to oral co-administration of morphine and oxycodone using a dosing algorithm to provide analgesia
JPH0653683B2 (ja) 慢性痛あるいは慢性咳を治療する経口用組成物
US8791093B2 (en) Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions
US20230263770A1 (en) Therapy of post-operative nausea and vomiting
JPWO2018146490A5 (ru)
NZ796242A (en) Rescue treatment of post operative nausea and vomiting

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY MD RU