JP2004501094A

JP2004501094A - オピオイドアゴニストの効力を増強するか、またはオピオイドアゴニストの有害な副作用を減弱するための新規な組成物および方法

Info

Publication number: JP2004501094A
Application number: JP2001581804A
Authority: JP
Inventors: シャーマン，　バリー; レミエン，　メアリー; バービア，　レミ; ダマス，　キャスリーン; ショーエンハード，　グラント
Original assignee: ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド; アルバート　アインシュタイン　カレッジ　オブ　メディシン　オブ　イエシバ　ユニバーシティ
Priority date: 2000-05-05
Filing date: 2001-05-04
Publication date: 2004-01-15
Also published as: WO2001085150A3; WO2001085150A2; CA2408098A1; AU2001259560B2; AU5956001A; EP1280529A2; AU2001259458B2

Abstract

本発明は、概して、ヒト被験体に示差的に投薬するためのオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを用いる新規な組成物および方法であって、これによって、オピオイドアゴニストの有害な副作用を軽減することなく鎮痛効力を増強するか、あるいはアゴニストの有害な副作用を軽減しながらアゴニストの鎮痛効力を維持するかのいずれかを行う組成物および方法、に関する。本発明はさらに、男性および女性の性別に基づく投薬のための新規なオピオイド組成物および方法に関する。

Description

【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、以下の優先権を主張する：米国特許出願第６０／２０２，２２７号（２０００年５月５日（仮）出願）；同第６０／２０２，２６８号（２０００年５月５日（仮）出願）；同第０９／７５６，３３１号（２００１年１月８日出願）（これは、２０００年５月５日出願の同第０９／５６６，０７１号の継続出願である）；同第６０／２４４，４８２号（２０００年１０月３０日（仮）出願）；同第６０／２４５，１１０号（２０００年１１月１日（仮）出願）；および同第６０／２４６，２３５号（２０００年１１月２日（仮）出願）；およびＰＣＴ／ＵＳ００／１２４９３［ＷＯ００／６７７３９］（２０００年５月５日出願）。上に引用した出願は、開示の継続性を提供するために、本明細書においてその全体が参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ヒトにおいてオピオイドアゴニストの効力を増強するか、または有害な副作用を軽減するための、新規な組成物および方法（性別に基づく組成物および方法を含む）に関する。本発明はまた、男性および／または女性を含む、ヒト被験体に示差的に投薬するための、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを用いる、新規な組成物および方法であって、これによってこのアゴニストの有害な副作用を軽減することなく鎮痛効力を増強するか、あるいはこのアゴニストの有害な副作用を軽減しながらこのアゴニストの鎮痛効力を維持するかのいずれかを行う組成物および方法、に関する。
【０００３】
（発明の背景）
硫酸モルヒネ（硫酸モルフィン）（本明細書において以降はモルヒネまたはＭＳと称する）を含むオピオイドアゴニストは、長年市販されており、そして中度から重篤な急性疼痛および慢性疼痛の緩和のために広範に用いられる。経口モルヒネ（モルフィン）の効力は、非経口モルヒネ（モルフィン）の効力よりも低いが、慢性の疼痛コントロールのための経口製品の使用は、過去１０年で劇的に増大している。オピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ）は、中枢神経系および平滑筋を含む器官に対して主に作用を発揮し、そして脳、脊髄、および他の組織において、立体特異的結合部位および飽和性結合部位またはレセプターと相互作用するアゴニストとして作用する。主な治療作用は、鎮痛および鎮静である。
【０００４】
オピオイドアンタゴニストは、一般に、オピオイドの毒性および過剰用量を逆転するためのヒトの状態または病態の処置における用途について、そしてオピオイドアゴニスト（例えば、ヘロインまたはモルヒネ（モルフィン））の乱用を防止する用途について、認められている。これらの用途に関して、ナロキソンまたはナルトレキソンのようなアンタゴニストは、侵害受容ニューロンのオピオイドレセプターでオピオイドアゴニストをアンタゴナイズ（拮抗）することによって、オピオイドアゴニストの活性および／または影響を有効にブロックするために、比較的高濃度で用いられる。
【０００５】
ナロキソン（４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロフェニル）モルフィナン−６−オン）は、１９６０年に合成された化合物のうちの最初のものであり、「純粋な」アンタゴニストである（すなわち、実質的にアゴニスト活性を示さない）と考えられている。ナロキソンは、急性オピオイド毒性の処置において好ましいレジメンとなった。ナロキソンは、体内で比較的短時間しか存在しないので、同様の純粋なアンタゴニスト特性を有する、さらに長時間作用性の薬剤は、さらに有利であることが明らかになった。ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オン）は、１９６５年に開発され、そしてそのＮ−アリル共通属であるナロキソンよりも効力が強く、かつさらに長時間作用性であり、経口投与された場合も活性である。例えば、５０ｍｇ投薬形態のナルトレキソンは、アメリカ合衆国においてＲｅＶｉａ（登録商標）として、または他の国においてＴｒｅｘａｎ（登録商標）として上市されている。ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）（６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピル−メチル−１４−ヒドロキシジヒドロキシジヒドロノル−モルヒネ）はまた、長時間作用性、経口投与可能な強力なオピオイドアンタゴニストとして開発され、そしてまた純粋なアンタゴニストとして特徴づけられている。これらの薬物は、現在、特定の投薬形態で市販されており、そして知られている限り、ヒトへの投与に関して政府の承認を受けた、純粋なアンタゴニストとして特徴付けられた、唯一のオピオイドアンタゴニストである。
【０００６】
オピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ）は、通常、中程度〜重篤な急性疼痛および慢性疼痛の処置の際、臨床医に用いられる。これらの薬剤の鎮痛活性は、神経系において疼痛シグナルを受け取って伝達する感覚神経細胞上の多数の抑制性オピオイドレセプターに対するそれらの薬剤の薬理学的効果に起因する；これらのレセプターの役割は、脳への疼痛シグナルの伝達を阻害することである。モルヒネのようなオピオイドアゴニストの正確な機構は未知であるが、モルヒネは、例えば、中枢神経系および末梢神経系におけるニューロンのμオピエートレセプターで優先的に作用すると考えられる。疼痛緩和に加えて、ヒト被験体における、モルヒネのようなオピオイドアゴニストの他の作用としては、以下のような有害な副作用が挙げられる：胃腸運動の阻害（例えば、便秘をもたらす）、呼吸抑制（特に高用量で）、末梢血管拡張（例えば、起立性低血圧をもたらす）、眩暈、鎮静／嗜眠状態、悪心、嘔吐、頭痛、掻痒、口渇、排尿障害、依存性、気分変動、および意識混濁。
【０００７】
オピオイドアンタゴニストは、過剰用量のオピオイドアゴニストの処置のために、そしてヘロインまたはモルヒネのようなオピオイドアゴニストの乱用を防止するために、高用量で広く用いられてきた（例えば、ナルトレキソン５０ｍｇ）。これらの用途については、用量は、侵害受容ニューロンのオピオイドレセプターでアゴニストをアンタゴナイズ（拮抗）することによって、オピオイドアゴニストの鎮痛効力および副作用に治療上有効である（すなわち、ブロックする）ために、比較的高くなければならない。
【０００８】
ＣｒａｉｎおよびＳｈｅｎ（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ７５７：１７６〜１９０（１９９７））は、オピオイドアゴニストは、抑制性オピオイドレセプターを活性化して鎮痛をもたらすだけでなく、同時に感覚神経細胞上の興奮性オピオイドレセプターのさらに小さい群も活性化することを報告した。興奮性オピオイドレセプターへのこれらの効果は、オピオイド誘導性鎮痛を弱め、そして特定の条件下では疼痛を実際に増強すると提唱された。驚くべきことに、ＣｒａｉｎおよびＳｈｅｎ（例えば、ＲＥ３６，４５７として再発行された、米国特許第５，５１２，５７８号）は、ｎｇ／ｋｇの程度のかなり低用量のオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン、またはナルトレキソン）の同時投与を、モルヒネまたは類似のオピオイドアゴニストとともにマウスに投与した場合、興奮性オピオイドレセプターに対する作用は選択的にブロックしたが、抑制性オピオイドレセプターに対する作用はブロックせず、従って、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を顕著に増強したことを示した。ＣｒａｉｎおよびＳｈｅｎのこれらの驚くべき結果は、米国特許第５，４７２，９４３号；ＲＥ３６，４５７号として再発行された５，５１２，５７８号；５，５８０，８７６号および５，７６７，１２５号に記載されており、これらの特許は、二峰性に作用するオピオイドアゴニストの鎮痛効力を選択的に増強し、同時に、二峰性に作用するオピオイドアゴニストの投与に関連する、抗鎮痛、痛覚過敏、過剰興奮、身体依存、および／または耐性効果を軽減するための方法に関する。これらの方法は、二峰性に作用するオピオイドアゴニストの鎮痛量または鎮痛未満の量、ならびに二峰性に作用するオピオイドアゴニストの鎮痛効力を増強し、そして二峰性に作用するオピオイドアゴニストの抗鎮痛、痛覚過敏、過剰興奮、身体依存、および／または耐性効果を軽減するのに有効な量の興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストを被験体に投与する工程、を包含する。また、これらの特許に含まれるのは、被験体において疼痛を処置するための方法であって、この方法は、二峰性に作用するオピオイドアゴニストの鎮痛量または鎮痛未満の量、ならびに二峰性に作用するオピオイドアゴニストの鎮痛効力を増強し、そして同時に、二峰性に作用するオピオイドアゴニストの抗鎮痛、痛覚過敏、過剰興奮、身体依存、および／または耐性効果を軽減するのに有効な量の興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストを被験体に投与する工程、を包含する。また、以下の工程を包含する、オピエート中毒者を処置するための方法もまた含まれる：二峰性に作用するオピオイドアゴニストによって生じる身体依存を軽減し、かつ二峰性に作用するオピオイドアゴニストの鎮痛効力を増強するのに有効な興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストを単独でか、または二峰性に作用するオピオイドアゴニストと組み合わせ（併用し）てのいずれかで、オピエート中毒者に投与する工程を包含する、方法。また組成物であって、以下：二峰性に作用するオピオイドアゴニストの鎮痛量または鎮痛量未満、ならびに、この組成物を投与された被験体において、二峰性に作用するオピオイドアゴニストの鎮痛効力を増強し、かつ二峰性に作用するオピオイドアゴニストの抗鎮痛、痛覚過敏、過剰興奮、身体依存、および／または耐性効果を軽減するのに有効な量の興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストを含む、組成物も含まれる。これらの試験の全てにおいて、アンタゴニストは、このような有害効果を軽減しながら、同時に効力を増強した。子宮摘出術後患者における２つの臨床試験［Ｊｏｓｈｉら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．９０：１００７〜１０１１（１９９９）；Ｇａｎら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．８７：１０７５〜１０８１（１９９７）］は、ＰＣＡ／ＩＶモルヒネと一緒に、低用量のオピオイドアンタゴニストであるナロキソン（ＩＶ）またはナルメフェン（ＩＶ）で女性を同時処置すると、２４時間にわたる種々の累積用量のモルヒネにおいて、モルヒネの効力を増強したことを実証した。これらの試験において有害な副作用が軽減された。女性でのこれらの試験においては、オピオイド誘導性鎮痛および／またはオピオイド関連有害作用のいずれにおいても、性に起因する効果は示唆されておらず、性に関連する効果に関連してもいない。
【０００９】
薬物動態および薬力学における性差の最近の概説［Ｂｅｉｅｒｌｅら、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３７（１１）：５２９〜５４７（１９９９）］においては、１９９３年まで、第Ｉ相臨床試験および前期第二相試験からは女性が除外されていたことが指摘されている。従って、鎮痛薬を含むほとんどの薬物に関して、これらの薬物の薬物動態学において、そして用量反応関係または有害作用においては、性差に関しては極めてわずかな情報しかない。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、この状況を認識しており、そして１９９３年に薬物研究のための新しいガイドラインを策定した。性に関連する鎮痛反応（鎮痛レスポンス）（これは、動物およびヒトの試験、ならびにこのような試験の間の矛盾の概要および論評を含む）が、Ｌｅｖｉｎｅおよび彼の共同研究者によって最近、概説されている［Ｍｉａｓｋｏｗｓｋｉら、第１１章、第２０９〜２３０頁、Ｆｉｌｌｉｎｇｉｍ編、ＩＡＳＰＰｒｅｓｓ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＳｅｘＧｅｎｄｅｒａｎｄＰａｉｎ（２０００）］。別の近年の概説では、ＭｉａｓｋｏｗｓｋｉおよびＬｅｖｉｎｅ［ＰａｉｎＦｏｒｕｍ８（１）：３４〜４４（１９９９）］は、オピオイド鎮痛薬（特にκオピオイド）に応答する性に関連する差異に対するヒト研究からデータをまとめている。
【００１０】
特定の性別（性差）に基づく疼痛応答が、動物およびヒトの臨床試験の両方で報告されている［概説については、ＦｉｌｌｉｎｇｈａｍおよびＭａｉｘｎｅｒ，ＰａｉｎＦｏｒｕｍ４：２０９〜２２１（１９９５）；Ｕｎｒｕｈ，Ｐａｉｎ６５：１２３〜１６７（１９９６）Ｍｉａｓｋｏｗｓｋｉら（２０００）、前出、を参照のこと］。鎮痛および抗鎮痛における性別に基づく差異が、以下：例えば、ブトルファノール［Ｇｅａｒら、Ｎａｔｕｒｅ，２：１２４８〜１２５０（１９９６）］；ペンタゾシン［Ｇｅａｒら、ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔ．，２０５：２０７〜２０９（１９９６）］；ナルブフィン［Ｇｅａｒら，Ｐａｉｎ８３：３３９〜３４５（１９９９）］；およびオピオイドアンタゴニストであるナロキソンと組み合わせ（併用し）たナルブフィン［Ｇｅａｒら、Ｊ．Ｐａｉｎ，１：１２２〜１２７（２０００）］のいくつかのκオピオイドアゴニストを用いて術後疼痛を有する患者で、Ｌｅｖｉｎｅおよび彼の共同研究者によって近年、示されているが、μオピオイドアゴニストであるモルヒネでは示されていない［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ６９（２）：３４５〜３４９（１９９５）］。Ｌｅｖｉｎｅおよび彼の共同研究者によれば、κオピオイドレセプターアゴニストは、その性別関連効果が独特のものである。μオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの役割を評価するラットおよびマウスでの研究によって、性別に基づく効果が示されたが、これらの研究の結果は矛盾しており、そして種および性差の両方に依存するようである（概説については、Ｋｅｓｔら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８９：１３７０〜１３７５（１９９９）；およびＫｅｓｔら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，９３：５３９〜５４７（２０００）を参照のこと）。
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、ヒトにおいてオピオイドアゴニストの効力を増強するかまたは、有害な副作用を軽減するための新規な組成物および方法に関する。本発明は、オピオイドアゴニストおよび低用量のオピオイドアンタゴニストを用いて、以下のいずれかを得るヒト被験体の示差的投薬のための組成物および方法に関する：（１）ヒトにおけるその用量のアゴニストに関連した１つ以上の有害な副作用の軽減（例えば、減弱）も増大もない、このアゴニストの鎮痛効力の増強、または（２）ヒトにおけるその用量のアゴニストに関連する１つ以上の有害な副作用の軽減（例えば、減弱）を伴うこのアゴニストの鎮痛効力の維持。本発明は、オピオイドアゴニストの鎮痛効力が、ヒトにおけるオピオイド関連の有害副作用から分離され得ることを実証するヒトの臨床試験からの驚くべき結果に基づく。本発明の１つの新規な組成物および投薬方法は、男性および／または女性においてさらに疼痛を緩和するが、アゴニスト単独のときと実質的に同じアゴニストの有害な副作用を有する、低用量のアンタゴニストを伴うある用量のアゴニストを、利用する。本発明の第二の新規な組成物および投薬方法は、アゴニスト単独と本質的に同じ疼痛緩和を男性および／または女性においてもたらすが、軽減された（例えば、減弱された）有害な副作用を伴う、低用量のアンタゴニストと伴う、ある用量のアゴニストを、利用する。軽減した副作用をともなう効力の維持は、アゴニストの累積一日用量を増大も減少もすることなく達成される。従って、本発明に従うヒトの適切な示差的投薬では、低用量のアンタゴニストは、驚くべきことに、副作用の増大なしに鎮痛を増強し得るか、または鎮痛の損失なしに副作用を抑制し得る。
【００１２】
本発明はまた、非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくはμオピオイドレセプターアゴニスト（例えば、硫酸モルヒネ）、および／またはオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）の性別に基づく投薬の新規な組成物および方法に関連する。このような組成物および方法は、適切かつ至適でさえある鎮痛を達成するように設計され、そして中度疼痛および重篤な疼痛（ここでこの疼痛は急性または慢性のいずれかである）の処置に有用である。適切かつ至適でさえある鎮痛は、このようなアゴニストまたはアンタゴニストの有害な副作用を増強することなく、そして好ましくは軽減して、疼痛緩和が増強される場合にのみ可能である。
【００１３】
本発明は、硫酸モルヒネ（μオピオイドレセプターアゴニスト）の鎮痛効力および／または有害な副作用が、性別特異的であることを実証するヒト臨床試験に由来するさらなる驚くべき結果に、一部基づく。さらなる驚くべきことは、このようなアゴニストに対する性別特異的応答である。この性別特異的応答としては、このようなアゴニストでの現在の処置方法が、男性において低鎮痛（ｈｙｐｏ−ａｎａｌｇｅｓｉａ）（抗鎮痛を含む）を生じるが、女性の同様の処置は、鎮痛を生じるが重大で有害な副作用を伴わないという問題の発見が挙げられる。本明細書に記載される組成物および方法は、女性および男性においてこのようなアゴニストを使用して、薬物の効果における以前には発見されなかった差異に関する問題（疼痛強度差、疼痛緩和、または有害な副作用を含む）に対する解決（疼痛の管理に関連するこれらのアゴニストの効果を含む）を初めてもたらす。
【００１４】
本発明はまた、低鎮痛（ｈｙｐｏ−ａｎａｌｇｅｓｉａ）を回避するための、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）の性別に基づく投薬のための新規な組成物および方法に関する。これは、オピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンに対する応答がまた性別特異的であるという、ヒトの臨床試験からの驚くべき結果に一部は基づく。さらに驚くべきは、このようなアンタゴニストが、女性および男性において示差的に、オピオイドレセプターに対して部分的オピオイドアゴニストとして作用し得ることを示す結果である。
【００１５】
本発明はまた、至適鎮痛を達成するための、非κオピオイドレセプターアゴニスト（好ましくは、μオピオイドレセプターアゴニスト）のオピオイドアンタゴニストとの組み合わせ（併用）の、性別に基づく投薬のための新規な組成物および方法に関する。これは、このようなアゴニストとアンタゴニストとの間の相互作用には性別に基づく差異が存在するという、ヒト臨床試験からの驚くべき結果に一部基づく。
【００１６】
本発明は、例えば、単独では女性において鎮痛性であるが、男性においては低鎮痛性である（ただし、女性においてこのようなアゴニストの１つ以上の有害な副作用を軽減する）用量の非κオピオイドレセプターアゴニスト（好ましくは、μオピオイドレセプターアゴニスト）を、女性に投与するための組成物および方法を提供する。本発明はまた、例えば、単独では男性において低鎮痛性であるが、女性においては鎮痛性である（そして、男性においてはこのようなアゴニストの１つ以上の有害な副作用を実質的に増強することのない）用量の非κオピオイドレセプターアゴニスト（好ましくは、μオピオイドレセプターアゴニスト）を、男性に投与するための組成物および方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、至適の鎮痛を達成するための、オピオイドレセプターアゴニスト（非κオピオイドレセプターアゴニスト、そして好ましくはμオピオイドレセプターアゴニストを含む）と、オピオイドアンタゴニストとの組み合わせ（併用）の人種（民族）に基づく投薬のための新規な組成物および方法に関する。これは、このようなアゴニストとアンタゴニストとの間の相互作用において人種に基づく差異が存在するというヒト臨床試験からの驚くべき結果に一部基づく。
【００１８】
本発明は、例えば、単独ではラテンアメリカ系（ヒスパニック）男性において鎮痛性であるが、非ラテンアメリカ系（ヒスパニック）男性においては低鎮痛性である（ただし、ラテンアメリカ系男性においてはこのようなアゴニストの１つ以上の有害な副作用を軽減する）用量のオピオイドレセプターアゴニスト（好ましくは、非κオピオイドレセプターアゴニスト、最も好ましくはμオピオイドレセプターアゴニスト）を、ラテンアメリカ系男性に投与するための組成物および方法を提供する。本発明はまた、例えば、単独では黒人男性において低鎮痛性であるが、女性および／またはラテンアメリカ系男性においては鎮痛性である（そして、黒人男性においてはこのようなアゴニストの１つ以上の有害な副作用を実質的に増強しない）用量のオピオイドレセプターアゴニスト（好ましくは、非κオピオイドレセプターアゴニスト、最も好ましくはμオピオイドレセプターアゴニスト）を、黒人男性に投与するための組成物および方法を提供する。
【００１９】
従って、本発明は、例えば、このようなアゴニストの低用量のオピオイドレセプターアンタゴニストとの同時処置に基づく、非κオピオイドレセプターアゴニスト（好ましくは、μオピオイドレセプターアゴニスト）を用いた女性および男性における示差的投薬のための組成物および方法を提供する。特に、男性において疼痛緩和を増強するかまたは疼痛強度を軽減するための組成物および方法が提供される。この方法には、例えば、組み合わせ（併用し）て疼痛緩和を増強するかまたは疼痛強度を軽減する低鎮痛用量（非鎮痛用量または抗鎮痛用量を含む）のμオピオイドレセプターアゴニスト、およびある量のオピオイドアンタゴニストを男性に投与する工程を包含する。このような組成物および方法は、非応答（ノンレスポンダー）のヒト被験体（例えば、男性）を、応答者（レスポンダー）に転換する。また、例えば、女性において、疼痛緩和を増強するかまたは疼痛強度を軽減する組成物および方法が特に提供される。この方法には、組み合わせ（併用し）て疼痛緩和を増強するかまたは疼痛強度を軽減する（アゴニスト単独の鎮痛用量の効果に匹敵するが、このアゴニストの１つ以上の有害な副作用の軽減を伴う）の鎮痛用量のμオピオイドレセプターアゴニストおよび、およびある用量のオピオイドアンタゴニストを女性に投与する工程を包含する。従って、疼痛緩和を提供、増強、または維持するための、および疼痛強度を軽減するための、組成物および方法が、女性または男性のための性別特異的組成物および方法として特に提供される。
【００２０】
本発明は、女性と男性におけるこのようなアゴニストの性別特異的相互作用に由来する女性と男性との薬力学効果（疼痛緩和または有害な副作用を含む）の性別に基づく差異に基づく、このような非κオピオイドレセプターアゴニスト（好ましくは、μオピオイドレセプターアゴニスト）の女性および男性における示差的投薬のための組成物および方法を提供する。女性と男性で異なる薬物動態学的効果に基づく性別特異的代償性用量（ここで、このような性別特異的代償性用量は、このアゴニストの鎮痛の増強および／または有害な副作用の軽減を提供する）で、非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくはμオピオイドレセプターアゴニストを投与するための組成物および方法が提供される。
【００２１】
本発明は、非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくはμオピオイドレセプターアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストを、本明細書に記載の差異に基づいて、男性にだけ有用な量で、または女性にだけ有用な量で、または男性女性の両方に有用な量で含む組成物および方法を提供する。
【００２２】
（詳細な説明）
本発明は、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを備える、新規な組成物および方法に関する。このようなアゴニストおよびアンタゴニストの新規な組み合わせは、ヒトにおけるこのアゴニストの副作用を軽減（例えば、減弱、ブロック、阻害、または予防）することなく、このアゴニストの鎮痛効力を増強するのにおいて、またはヒトにおけるこのアゴニストの副作用を軽減（例えば、減弱、ブロック、阻害、または予防）しながら、このアゴニストの鎮痛効力を維持するのにおいて予期されなかった効果があった。
【００２３】
本発明は、オピオイドアゴニストの鎮痛効力の効果が、ヒトにおけるその有害な副作用から分離され得るという臨床試験からの驚くべき結果に基づく。従って、本発明は、初めて、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストでヒトを示差的に投薬または処置して以下のいずれかを特異的に行うための組成物および方法を提供する：（１）その用量のアゴニストに関連するヒトにおける有害な副作用を実質的に軽減または増大（例えば、維持）することなく、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増強（例えば、増大）すること；または（２）この用量のアゴニストに関連するヒトにおける有害な副作用を軽減（例えば、減弱、ブロック、阻害、または予防）しながら、このオピオイドアゴニストの鎮痛効力を維持すること（例えば、効力を実質的に増大も減少もしない）。オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増強する、本発明の組成物および方法に関して、有害な副作用が維持されるか、または増大されないが、この効力が増強（例えば、増大）することが利点である。オピオイドアゴニストの有害な副作用を減弱（例えば、軽減、ブロックまたは予防）する、本発明の組成物および方法に関して、アゴニストの累積１日用量を増大も減少もすることなく、鎮痛効力を維持することが利点である。
【００２４】
本発明はまた、男性および女性におけるアゴニストおよび／またはアンタゴニストの性別に基づく投薬のための、非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくはμオピオイドレセプターアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストを用いる新規な組成物および方法に関する。このようなアゴニストおよびアンタゴニストのこのような新規な組み合わせ（併用）は、男性においてこのアゴニストの副作用を増強することなく、このアゴニストの鎮痛効力を増強（例えば、増大）するのにおいて、および女性においてこのアゴニストの有害な副作用を軽減（例えば、減少、ブロック、阻害、または予防）しながら、このアゴニストの鎮痛効力を維持することにおいて、予期されない効果がある。
【００２５】
本発明は、ヒトの臨床試験からのいくつかの驚くべき結果に基づく。これには、以下が挙げられる：（ｉ）硫酸モルヒネ（非κ（μ）オピオイドレセプターアゴニスト）の鎮痛効力および／または有害な副作用が性別特異的であること；（ｉｉ）ナルトレキソン（オピオイドアンタゴニスト）の効果が、性別特異的であり、女性および男性においてオピオイドレセプターに対して部分的オピオイドアゴニストとして作用するが、その部分的アゴニスト効果が性別特異的であるらしいこと；ならびに（ｉｉｉ）このような非κ（μ）オピオイドレセプターアゴニストと、オピオイドアンタゴニストとの間の相互作用が、性別特異的であること。さらに、これらの臨床試験からの驚くべき事実は、このような非κ（μ）オピオイドレセプターアゴニストの鎮痛活性（鎮痛効力を含む）が、性別に基づき、ヒトにおけるその有害作用から分離され得るということである。従って、本発明は、初めて、男性および女性における、非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくはμオピオイドレセプターアゴニスト、および／またはオピオイドアンタゴニストの示差的用量に関する組成物および方法を提供する。本発明の組成物および方法は、例えば、以下のいずれかを生じる組成物および方法を包含する：（１）男性において、組み合わせ（併用し）て鎮痛を提供または増強する（これによって非応答ヒト被験体（例えば、男性）を、応答者に転換する）、非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくはμオピオイドレセプターアゴニストの低鎮痛用量（非鎮痛用量または抗鎮痛用量を含む）、およびある用量のオピオイドレセプターアンタゴニストを用いる鎮痛、または（２）女性において、組み合わせてこのアゴニスト単独の鎮痛に匹敵する鎮痛を維持し、ただしこのようなアゴニストに関連する１つ以上の有害な副作用（例えば、数および／または重篤度）の軽減を伴う、非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくはμオピオイドレセプターアゴニストの鎮痛用量、およびある用量のオピオイドレセプターアンタゴニストを用いる鎮痛。
【００２６】
例えば、男性において、非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくはμオピオイドレセプターアゴニストを用いて、疼痛緩和を提供するか、もしくは増強（例えば、増大）するか、または疼痛強度を軽減（例えば、減少）する、本発明の組成物および方法に関して、このアゴニストに関連する有害な副作用が、増強されず、これは疼痛緩和を提供もしくは増強するか、または疼痛強度を軽減することを伴うことが利点である。例えば、女性において、非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくはμオピオイドレセプターアゴニストの疼痛緩和を増強するか、または疼痛強度を軽減する、本発明の組成物および方法に関して、有害な副作用が軽減されることが利点である。このようなアゴニストの有害な副作用を（例えば、数および／または重篤度において）軽減する本発明の組成物および方法において、このようなアゴニストの累積２４時間用量を減少しながら鎮痛効力を維持する（従って応答（レスポンダー）のヒト被験体（例えば、女性）は、応答者（レスポンダー）として維持されるが、有害な副作用の１つ以上の軽減を伴う）ことが利点である。
【００２７】
本発明による組成物および方法は、非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくは、μオピオイドレセプターアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストを、本明細書に記載され、請求される性別に基づく差異を考慮して、男性にだけ有用な量で、または女性にだけ有用な量で、または男性女性の両方に有用な量で含む組成物および方法を包含する。このような組成物および方法は、このアゴニストの疼痛緩和を提供もしくは増強するため、疼痛強度を軽減するため、または１つ以上の有害な副作用を軽減するために有用である。
【００２８】
ヒト被験体（例えば、患者）に有用な本発明の組成物および方法は、確立された症状の緩和または軽減（ただし、予防は除外されない）における主要な用途であることが認識される。
【００２９】
用語「オピオイド」とは、特定のオピオイドレセプターに結合し、そしてこれらのレセプターでアゴニスト（活性化）効果またはアンタゴニスト（不活性化）効果を有する、化合物または組成物（このような化合物または組成物の代謝物を含む）（例えば、オピオイドアルカロイド（アゴニストであるモルヒネおよびその代謝物であるモルヒネ６−グルクロニドを含む）およびアンタゴニストであるナロキソンおよびその代謝物、ならびにオピオイドペプチド（エンケファリン、ダイノルフィン、およびエンドルフィンを含む））をいう。このオピオイドは、オピオイド塩基およびオピオイドの薬学的に受容可能な塩から選択されるメンバーとして存在し得る。この薬学的に受容可能な塩は、無機塩または有機塩を包含する。例示的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、スクシネート、ｎ−オキシド、硫酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、二塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩三水和物、ビ（ヘプラフルオロブチレート）、マレイン酸塩、ビ（メチルカルバメート）、ビ（ペンタフルオロプロピオネート）、メシラート、ビ（ピリジン−３−カルボキシレート）、ビ（トリフルオロアセテート）、ビタートレート、クロルハイドレート、フマル酸塩、およびサルフェートペンタハイドレートが挙げられる。用語、「オピエート」とは、アヘン（オピウム）または関連のアナログ（類似体）由来の薬物をいう。
【００３０】
「オピオイドレセプターアゴニスト」または「オピオイドアゴニスト」は、例えば、疼痛を媒介する侵害受容ニューロン上で、オピオイドレセプターに結合し、そして活性化するオピオイド化合物または組成物（このような化合物または組成物の任意の活性な代謝物を含む）である。このようなアゴニストは、鎮痛活性を有し（測定可能な発現、ピーク、期間、および／または総効果を伴う）、そして鎮痛を生じ得る。オピオイドアゴニストとしては、以下が挙げられる：アルフェンタニール、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルヒネ、アポコデイン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、シクロフェン、シプレノルフィン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキシアフェチルブチレート（ｄｉｏｘｙａｐｈｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニール、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルヒネ、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オメフェンタニル、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン（ｐｈｏｌｃｏｄｉｎｅ）、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン（ｐｒｏｐｈｅｔａｚｉｎｅ）、プロメドール、プロファドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）、それらの塩、前述のいずれかの混合物、混合したμアゴニスト／アンタゴニスト、μアンタゴニストの組み合わせ（併用）、など。ヒトでの使用に好ましいオピオイドアゴニストは、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル（およびその関連物質）、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、オキシモルフォン、プロポキシフェンもしくはトラマドール、またはそれらの混合物である。特に好ましいオピオイドアゴニストとしては、以下：モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、またはトラマドールが挙げられる。オピオイドアゴニストとしては、外因性オピオイドまたは内因性オピオイドが挙げられる。
【００３１】
「二峰性に作用する（ｂｉｍｏｄａｌｌｙ−ａｃｔｉｎｇ）オピオイドアゴニスト」は、疼痛を媒介する侵害受容ニューロン上で抑制性オピオイドレセプターおよび興奮性オピオイドレセプターの両方に結合して活性化するオピオイドアゴニストである。このアゴニストによる抑制性レセプターの活性化によって、鎮痛が生じる。このアゴニストによる興奮性レセプターの活性化によって、抗鎮痛、過剰興奮、痛覚過敏、ならびに身体依存の発症、耐性、および他の所望されない副作用が生じる。二峰性に作用するオピオイドアゴニストは、組織培養において後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンの活動電位持続時間（ＡＰＤ）に対するオピオイドの効果を測定することによって同定され得る。これに関して、二峰性に作用するオピオイドアゴニストは、ｐＭ−ｎＭ濃度でＤＲＧニューロンのＡＰＤの延長（すなわち、興奮性効果）、およびμＭ濃度でＤＲＧニューロンのＡＰＤの短縮（すなわち、抑制性効果）をもたらす化合物である。
【００３２】
「非κオピオイドレセプターアゴニスト」または「モルヒネ様オピオイドレセプターアゴニスト」は、κレセプターでなく、そして主にκオピオイドレセプターを介してその治療効果を生じることもない、オピオイドレセプターに主に結合、および／または相互作用するオピオイドアゴニストである。このようなアゴニストとしては、μ、δおよびσのオピオイドレセプターアゴニストが挙げられ、そして特にκオピオイドレセプターアゴニストは除外される。このようなアゴニストは、例えば、κオピオイドレセプターに主に結合して相互作用し、そしてこのような相互作用からその治療効果（例えば、鎮痛活性）を生じるアゴニスト（例えば、ペンタゾシン、ナルブフィン、およびブトルファノール）を除外する。このようなアゴニストとしては、例えば、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、フェンタニル（およびその関連物）、オキシモルフォン、プロポキシフェン、メタドン、またはトラマドールが挙げられる。好ましい非κオピオイドアゴニストは、μオピオイドレセプターアゴニストである。本発明に従って、このようなアゴニストは、本明細書において記載され、そして特許請求の範囲に記載されるような、男性および女性において非κの性別に基づく効果を示すアゴニストを含む。
【００３３】
「μオピオイドレセプターアゴニスト」は、主にμオピオイドレセプターに結合し、そして／または相互作用し、そしてこのような相互作用から、その治療効果（例えば、鎮痛活性）を生じるオピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ、ヒドロコドン、およびオキシコドン）であるが、ただし、主にκオピオイドレセプターに結合して相互作用し、そしてこのような相互作用からその治療効果（例えば、鎮痛活性）を生じるアゴニスト（例えば、ペンタゾシン、ナルブフィン、およびブトルファノール）を除外するアゴニストである。
【００３４】
「δオピオイドレセプターアゴニスト」は、主にδオピオイドレセプターに結合し、そして／または相互作用し、そしてこのような相互作用から、その治療効果（例えば、鎮痛活性）を生じるオピオイドアゴニストであるが、ただし、主にκオピオイドレセプターに結合して相互作用し、そしてこのような相互作用からその治療効果（例えば、鎮痛活性）を生じるアゴニスト（例えば、ペンタゾシン、ナルブフィン、およびブトルファノール）を除外するアゴニストである。選択的なδオピオイドレセプターアゴニストとしては、その全体が参考として本明細書に援用される、米国特許第５，３８９，６４５号および同第５，９８５，８８０号によって記載されるアゴニストが挙げられる［例えば、環状エンケファリンアナログ［Ｄ−Ｐｅｎ^２、Ｄ−Ｐｅｎ^５］−（エンケファリン）、およびカエルの皮膚起源のヘプタペプチド［デルトルフィンＩおよびＩＩ］（また、その全体が本明細書において参考として援用されている、米国特許第４，５１８，７１１号も参照のこと）］。
【００３５】
「μ−δオピオイドレセプターアゴニスト」は、主にμおよびδのオピオイドレセプターに結合し、そして／または相互作用し、そしてこのような相互作用から、その治療効果（例えば、鎮痛活性）を生じるオピオイドアゴニストであるが、ただし、主にκオピオイドレセプターに結合して相互作用し、そしてこのような相互作用からその治療効果（例えば、鎮痛活性）を生じるアゴニスト（例えば、ペンタゾシン、ナルブフィン、およびブトルファノール）を除外するアゴニストである。選択的なμ−δオピオイドレセプターアゴニストとしては、以下が挙げられる：本明細書においてその全体が参考として援用される米国特許第５，３８９，６４５号に記載されるアゴニスト［例えば、本明細書においてその全体が参考として援用される米国特許第６，０５４，５５７号；本明細書においてその全体が参考として援用される米国特許第５，８７２，０９７号；米国特許第６，５６８，９０８号、同第５，６８１，８３０号、同第５，６５８，９０８号、および同第５，８５４，２４９号（各々および全てが本明細書においてその全体が参考として援用される）のようなチロシルジアミンアミドオピオイドアゴニスト［例えば、ジアリールメチルピペラジンおよびピペルジン（例えば、３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミン］；およびＤＡＤＬＥとして公知の合成ペンタペプチド（例えば、本明細書においてその全体が参考として援用される、米国特許第５，９８５，６００号を参照のこと）。
【００３６】
「κオピオイドレセプターアゴニスト」は、主にκオピオイドレセプターに結合し、そして／または相互作用し、そしてこのような相互作用から、その治療効果（例えば、鎮痛活性）を生じるオピオイドアゴニスト（例えば、ペンタゾシン、ナルブフィン、およびブトルファノールを含む）である。選択的なκオピオイドアゴニストとしては、以下が挙げられる：本明細書においてその全体が参考として援用される米国特許第４，９２３，８６３号に記載のアゴニスト［例えば、モルホリノ誘導体］；本明細書においてその全体が参考として援用される米国特許第６，１１０，９４７号に記載のアゴニスト［例えば、ピロリジニルヒドロキサム酸化合物］；本明細書においてその全体が参考として援用される米国特許第５，９６５，７０１号に記載のアゴニスト［例えば、μオピオイドレセプターについての親和性よりも、κオピオイドレセプターと少なくとも１，０００倍大きい親和性を有するκレセプターオピオイドペプチド］。
【００３７】
「σオピオイドレセプターアゴニスト」は、主にσオピオイドレセプターに結合し、そして／または相互作用し、そしてこのような相互作用から、その治療効果（例えば、鎮痛活性）を生じるオピオイドアゴニストであるが、ただし、主にκオピオイドレセプターに結合して相互作用し、そしてこのような相互作用からその治療効果（例えば、鎮痛活性）を生じるアゴニスト（例えば、ペンタゾシン、ナルブフィン、およびブトルファノール）を除外するアゴニストである。選択的σオピオイドアゴニストとしては、米国特許第５，６５６，６３３号、および同第５，５５６，８５７号（両方とも参考として援用される）に記載のアゴニスト（例えば、カルボスチリル誘導体）が挙げられる。
【００３８】
「オピオイドアンタゴニスト」は、十分な量では、オピオイドアゴニストの作用を軽減（例えば、ブロック、阻害、またはそれと競合）するオピオイド化合物または組成物（このような化合物または組成物の任意の活性な代謝物を含む）である。「有効なアンタゴニスト的（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ）」量とは、オピオイドアゴニストの鎮痛活性を有効に軽減する量である。オピオイドアンタゴニストは、例えば、疼痛を媒介する侵害受容ニューロン上で、オピオイドレセプターに結合して、ブロック（例えば、阻害）する。本発明によるオピオイドアンタゴニストとしては、以下が挙げられる：ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロキソンメチオジド、ナロルフィン、ナロキソナジン、ナライド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ジニコチネート、ナルトリンドール（ＮＴＩ）、ナルトリンドールイソチオシアネート（ＮＴＩＩ）、ナルトリベン（ＮＴＢ）、ノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）、ｂ−フナルトレキサミン（ｂ−ＦＮＡ）、ＢＮＴＸ、シプロダイム（ｃｙｐｒｏｄｉｍｅ）、ＩＣＩ−１７４，８６４、ＬＹ１１７４１３、ＭＲ２２６６、または以下と同じ五環系核を有するオピオイドアンタゴニスト：ナルメフェン、ナルトレキソン、ナロルフィン、ナルブフィン、テバイン、レバロルファン、オキシモルファン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、レボルファノール、メプタジノール、ペンタゾシン、デゾシン、またはそれらの薬理学的に有効なエステルまたは塩。部分的アゴニスト活性を有するオピオイドアンタゴニストは、コレラ毒素Ｂである。好ましいオピオイドアンタゴニストとしては、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナロキソン、またはそれらの混合物が挙げられる。特に好ましいアンタゴニストとしては、ナルトレキソンおよびナルフェメンが挙げられる。ナルトレキソンが最も好ましいオピオイドアンタゴニストである。
【００３９】
「興奮性オピオイドレセプターアンタゴニスト」は、疼痛を媒介する侵害受容性ニューロンの上で興奮性オピオイドレセプターに対して結合してアンタゴニストとして作用するが、抑制性オピオイドレセプターに対してはそのように働かないオピオイドである。すなわち、興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストは、興奮性オピオイドレセプターに結合して、非侵害受容型のＤＲＧニューロンの興奮性オピオイドレセプター機能を、これらのニューロンにおいて抑制性オピオイドレセプター機能をブロックするのに必要な濃度よりも１，０００〜１０，０００倍低い濃度で、選択的にブロックする化合物である。興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストはまた、組織培養において後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンの活動電位持続時間（ＡＰＤ）に対するそのアンタゴニストの効果を測定することによって同定され得る。これに関して、興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストは、ＤＲＧニューロンのＡＰＤの延長（すなわち、興奮性効果）を選択的にブロックするが、二峰性に作用するオピオイドレセプターアゴニストによって惹起されるＤＲＧニューロンのＡＰＤの短縮（すなわち、抑制性効果）、をブロックしない化合物である。好ましい興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストは、ナルトレキソンおよびナルメフェンである。この理由はナロキソンと比べてその作用の持続時間がより長く、そして経口投与後のバイオアベイラビリティー（生体利用率）がより大きいことである。
【００４０】
オピオイドアゴニストの他の化合物および組成物（非κオピオイドレセプターアゴニスト、好ましくはμオピオイドレセプターアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストを含む）は、公知であり、そして本開示が与えられれば、当業者に容易に明白である。
【００４１】
このオピオイドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニストは、遊離の塩基または薬学的に受容可能な酸付加塩の形態で提供され得る。本明細書において用いる場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、開示された化合物の誘導体をいう。ここでこの治療化合物は、その酸または塩基の塩を作製することによって改変される。薬学的に受容可能な塩は、無機塩または有機塩を包含する。
【００４２】
薬学的に受容可能な塩の例としては、オピオイドアンタゴニストまたはオピオイドアゴニストの無機酸塩または有機酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。薬学的に受容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から作製された従来の非毒性塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および当業者に公知の他の酸のような無機酸由来の塩；ならびにアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック（ｐａｍｏｉｃ）酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、グルクロン酸および他の酸の塩のような有機酸から調製された塩が挙げられる。他の薬学的に受容可能な塩および改変体としては、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、リン酸塩（二塩基性）、リン酸塩（一塩基性）、酢酸三水和物、ビ（ヘプラフルオロブチレート）、ビ（メチルカルバメート）、ビ（ペンタフルオロプロピオネート）、メシレート、ビ（ピリジン−３−カルボキシレート）、ビ（トリフルオロアセテート）、ビタートレート、クロルハイドレート、およびサルフェートペンタハイドレートが挙げられる。酸化物（ただし、通常、化学者は塩とは呼ばない）もまた、本発明の目的のための「薬学的に受容可能な塩」である。酸性化合物について、塩は、アミンベースの（一級、二級、三級、または四級のアミン）対イオン、アルカリ金属カチオン、または金属カチオンを含み得る。適切な塩のリストは、以下のような教科書にみられる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１８版（Ａｌｆｏｎｓｏ　Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編；Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、１９９０）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　第１９版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第３版（Ａｒｔｈｕｒ　Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編；Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃ．，１９９９）；ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｄｅｘ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　第１２版（Ｗａｌｔｅｒ　Ｌｕｎｄ　編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４）；Ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）；およびＧｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｌｏｕｉｓ　Ｓ．ＧｏｏｄｍａｎおよびＬｅｅ　Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編；ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ，１９９２）、（これらの開示は、本明細書において参考として援用されている）。
【００４３】
句「薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、理にかなった医学的判断の範囲内で、過度の毒性も、刺激も、アレルギー反応も、他の問題も合併症もなく、合理的な利益／危険性の比と釣り合って、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切である、化合物、物質、組成物、および／または投薬形態をいうとして本明細書中で用いられる。
【００４４】
オピオイドアゴニストの「有害な副作用」は、代表的には、オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）に関連した、ヒトにおける副作用であり、以下を含む：悪心、嘔吐、眩暈、傾眠／鎮静、掻痒、胃腸運動の低下（便秘を含む）、排尿困難、末梢血管拡張（起立性低血圧にいたることを含む）、頭痛、口渇、発汗、無力症、依存性、気分の変化（例えば、快気分、多幸症）、またはもうろう（軽度頭部眩暈）状態（ｌｉｇｈｔｈｅａｄｅｄｎｅｓｓ）。「有害な副作用」とはまた、重篤な有害な副作用（例えば、呼吸抑制、または無呼吸、呼吸停止、循環抑制、低血圧、またはショックなども）を含む。
【００４５】
本明細書において実証されるように、オピオイドアゴニストは、特定の有害副作用を生じ得る。モルヒネまたは他のオピオイドアゴニストを含む産物について認識された副作用には以下がある：呼吸抑制；咳反射の抑制；縮瞳；便秘を含む胃腸運動の低下；起立性低血圧を生じ得る末梢血管拡張；およびヒスタミン放出。ヒト被験体における特定の目的の有害な副作用としては、悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）、および掻痒が挙げられる。選択されたオピオイドアゴニストについて、以下のような、いくつかのさらなる有害な副作用が、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に列挙されている：モルヒネ：呼吸抑制；無呼吸；循環抑制；ショック性呼吸停止、および心停止；オキシコドン：もうろう（軽度頭部眩暈状態）（ｌｉｇｈｔｈｅａｄｅｄｎｅｓｓ）、多幸感、不快気分（神経不安）、便秘、皮膚発疹；ヒドロコドン：精神混濁、嗜眠、精神能力および身体能力の障害、不安、恐怖、神経不安、依存性、気分変化；便秘；尿管スパズム（痙攣）；膀胱括約筋のスパズムおよび尿閉；そしてトラマドール：痙攣（発作）；アナフィラキシー様反応（毒素に対する耐性の低下）；無力症；発汗；消化不良；口渇；下痢；ＣＮＳ刺激（「ＣＮＳ刺激」は、神経質（緊張感）、不安、不穏、振せん、痙縮、多幸感、情動障害、および幻覚を含み得る複合症状である）；倦怠感；血管拡張；不安、混乱、協調性障害、多幸感、神経質（緊張）、睡眠障害、腹痛、食食不振、膨満感、緊張亢進、発疹、視覚障害、更年期症状、頻尿、尿閉。
【００４６】
「同時投与（Ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅ）」、「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「同時投与（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、または「同時処置（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、結合してまたは組み合わせて、一緒に、またはお互いの前にもしくは後の、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの投与をいう。このオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは、異なる経路で投与され得る。例えば、このアゴニストは経口で、かつこのアンタゴニストは静脈に、またはその逆で投与され得る。オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは、即時放出型処方物または持続放出型処方物として、好ましくは両方とも経口投与される。このオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは、それらが、両方の薬剤とも有効な濃度を達成し、その所望の治療効果（例えば、鎮痛）を得ることを可能にする様式で与えられる限りは、同時に投与されても、連続して投与されてもよい。必要に応じて、さらなる活性な薬学的的成分が、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストととともに同時投与され得る。例えば、他の活性な薬学的成分としては、本明細書に示されるようなアセトアミノフェン、ステロイド性薬物、または非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン）、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、アスピリン）、ロフェコキシブ（ｒｅｆｅｃｏｘｉｂ）（ＶＩＯＸＸ（登録商標）として市販）、ならびに、セルコキシブ（ｃｅｌｃｏｘｉｂ）（ＣＥＬＥＢＲＥＸ^ＴＭとして市販）が挙げられる。
【００４７】
「組み合わせ（併用）」とは、１つより多い活性化合物、または活性な薬学的成分（ＡＰＩ）（例えば、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの組み合わせ（併用）を含む）をいう。
【００４８】
「治療効果」または「治療上有効」とは、オピオイドアゴニスト（本発明によるオピオイドアンタゴニストと組み合わせたオピオイドアゴニストを含む）の投与に関連して所望され、そして意図される効果である、効果または有効性をいい、これには、例えば、鎮痛、頭痛緩和、頭痛強度の軽減、多幸感または快感または沈静が挙げられ、これによって心拍数、血圧、または呼吸数が減る。
【００４９】
本発明における使用のためのオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは好ましくは、遊離塩基またはその薬学的に受容可能な酸付加塩の形態であり得る。
【００５０】
オピオイドアンタゴニストは、単独で、またはオピオイドアゴニストと組み合わせて、公知の手順（経口、舌下、経粘膜（頬内を含む）、筋肉内、皮下、静脈内、気管内、または経皮様式の投与を含むがこれらに限定されない）によってヒト被験体に投与され得る。これらの化合物の組み合わせが投与される場合、それらは、同じ組成物中で一緒に投与されてもよいし、または別々の組成物中で投与されてもよい。オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが、別の組成物中で投与される場合、それらは、類似または異なる投与様式で投与されてもよいし、あるいはお互いに同時に、または他の一方の直前もしくは直後に投与されてもよい。
【００５１】
オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは、薬学的に受容可能なキャリアとともに組成物中に処方され得る。このキャリアはこの処方物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で「受容可能」でなければならない。適切な薬学的キャリアの例としては、とりわけ、ラクトース、スクロース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、粉末、生理食塩水、水が挙げられる。この処方物は、単位投薬量で都合よく存在し得、そして薬学的分野において周知の方法によって、活性化合物をキャリアもしくは希釈剤と、または必要に応じて１つ以上の補助成分（例えば、緩衝剤、香味料、表面活性剤、など）と（懸濁液または溶液として）会合させることにより、調製され得る。キャリアの選択は、投与経路に依存する。「単位用量形態」または「単位投薬形態」とは、ヒト被験体のための単位用量として適切な物理的に別々の単位であって、この各単位が、所望の治療効果（例えば、鎮痛）を生じるように計算した、事前に決定した量の活性物質（例えば、非κオピオイドレセプターアゴニストおよび／またはオピオイドアンタゴニストおよび／または他の活性な薬学的成分）を適切な薬学的キャリアと組み合わせて、含む単位をいう。従って、本発明による活性な成分（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、または他の活性な薬学的成分）は、単独で、または組み合わせてのいずれかで、単位用量形態における投与のために、都合よく被験体に提示され得る。
【００５２】
経口投与または舌下投与（経粘膜投与を含む）のために、この処方物は、カプセル剤、錠剤、カプレット、丸剤、散剤、顆粒剤、または懸濁剤として提示され得る。これらは、以下を用いて従来の手段で調製される：薬学的に受容可能な賦形剤、例えば、従来の添加剤または充填剤（例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプン）；結合剤または結合因子（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ（予め糊化したものを含む）、またはゼラチン）；崩壊薬または崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；または滑沢剤もしくは湿潤剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）。錠剤は、当該分野で周知の方法によるものを含め、コーティング（被覆）され得る。この処方物は、即時放出型形態、または徐放型形態、持続放出型形態、または制御放出型の形態で存在し得る。この処方物はまた、例えば、ハンドル上に、固体薬物マトリックスとして存在し得る。ヒトでの投与のための経口投与形態としては、以下が挙げられる：コデイン、ジヒドロコデイン（例えば、ＳＹＮＡＬＧＯＳ−ＤＣ（登録商標）Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、フェンタニル（例えば、ＡＣＴＩＱ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）、ヒドロコドン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標）およびＶＩＣＯＰＲＯＦＥＮ（登録商標）、Ｋｎｏｌｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製；ＮＯＲＣＯ（登録商標）、Ｗａｔｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製；ＨＹＣＯＤＡＮ（登録商標）、Ｅｎｄｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製；ＮＯＲＣＥＴ（登録商標）、Ａｂａｒａ製；ＡＮＥＸＳＩＡ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＥＴ（登録商標）、およびＬＯＲＣＥＴ−ＨＤ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製；ＬＯＲＴＡＢ（登録商標）、ＵＣＢ　Ｐｈａｒｍａ製；ＨＹ−ＰＨＥＮ（登録商標）、Ａｓｃｈｅｒ製；ＣＯ−ＧＥＳＩＣ（登録商標）、Ｓｃｈｗａｒｚ　Ｐｈａｒｍａ製；ＡＬＬＡＹ（登録商標）、Ｚｅｎｉｔｈ　Ｇｏｌｄｌｉｎｅ製）、ヒドロモルフォン（例えば、ＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標）Ｋｎｏｌｌ製）、レボルファノール（例えば、ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＩＣＮ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、メペリジン（例えば、ＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、メタドン（例えば、ＭＥＴＨＡＤＯＳＥ（登録商標）Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製；およびＤＯＬＯＰＨＩＮＥ（登録商標）ＨＣｌ、Ｒｏｘａｎｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）、モルヒネ（例えば、ＫＡＤＩＡＮ（登録商標）、Ｆａｕｌｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製；ＭＳ　ＣＯＮＴＩＮ（登録商標）Ｐｕｒｄｕｅ　Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ製；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ、Ｒｏｘａｎｅ製）、オキシコドン（例えば、ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）およびＰＥＲＣＯＤＡＮ（登録商標）、Ｅｎｄｏ製；ＯＸＹＣＥＴ（登録商標）Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製；ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）Ｐｕｒｄｕｅ　Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ製；ＴＹＬＯＸ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製；ＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）、ＲＯＸＩＬＯＸ（登録商標）、およびＲＯＸＩＣＥＴ（登録商標）、Ｒｏｘａｎｅ製）、ペンタゾシン（例えば、ＴＡＬＡＣＥＮ（登録商標）およびＴＡＬＷＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、プロポキシフェン（例えば、ＤＡＲＶＯＣＥＴ−Ｎ（登録商標）およびＤＡＲＶＯＮ（登録商標）、Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．；ＤＯＬＥＮＥ（登録商標）、Ｌｅｄｅｒｌｅ製；ＷＹＧＥＳＩＣ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ製）、およびトラマドール（例えば、ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製）。
【００５３】
経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、または懸濁液の形態をとり得るか、またはそれらは、使用前に水または他の適切なビヒクルで構成（溶解）するための乾燥製品として提示され得る。このような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のような薬学的に受容可能な添加物を用いた従来の手段によって調製され得る。ヒトへの投与のための液体投与形態としては、以下が挙げられる：ヒドロコドン（例えば、ＨＹＤＲＯＰＨＡＮＥ（登録商標）、Ｈａｌｓｅｙ製）、ヒドロモルフォン（例えば、ＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標）、Ｋｎｏｌｌ製）、メペリジン（例えば、ＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ製）、メタドン（例えば、ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ（登録商標）、Ｒｏｘａｎｅ製）、オキシコドン（例えば、ＨＹＣＯＭＩＮＥ（登録商標）、Ｋｎｏｌｌ製；ＲＯＸＩＬＯＸ（登録商標）、Ｒｏｘａｎｅ製）、およびプロポキシフェン（例えば、ＤＡＲＶＯＮ−Ｎ（登録商標）、Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙ製）。
【００５４】
非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与を含む）のために、この化合物は、レシピエントの血液と好ましくは等張である、滅菌水溶液と組合され得る。このような処方物は、塩化ナトリウム、グリシンなどのような生理学的に適合する物質を含み、かつ／または生理学的条件に適合した緩衝ｐＨを有する水に、固体の活性な成分を溶解して水溶液を生じること、そして／またはこの溶液を無菌にすることによって、調製され得る。この処方物は、単位用量形態または複数用量形態（密封したアンプルまたはバイアルのような容器中に含む）で存在し得る。ヒト投与のための非経口用量形態としては、以下が挙げられる：アルフェンタニール（例えば、ＡＬＦＥＮＴＡ（登録商標）、Ａｋｏｒｎ製）、ブプレノルフィン（例えば、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）、Ｒｅｃｋｉｔｔ＆Ｃｏｌｍａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ブトルファノール（例えば、ＳＴＡＤＯＬ（登録商標）、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ製）、デゾシン（例えば、ＤＡＬＧＡＮ（登録商標）、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ製）、フェンタニル、ヒドロモルフォン（例えば、ＤＩＬＡＵＤＩＤ−ＨＰ（登録商標）、Ｋｎｏｌｌ製）、レバロルファン（Ｌｅｖａｌｌｏｒｐｈａｎ）（例えば、ＬＯＲＦＡＮ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ製）、レボルファノール（例えば、ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＩＣＮ製）、メペリジン（例えば、ＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ製）、メタドン（例えば、ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ（登録商標）ＨＣＩ、Ｒｏｘａｎｅ製）、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ製；ＤＵＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）およびＩＮＦＵＭＯＲＰＨ（登録商標）Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ製）、オキシモルフォン（例えば、ＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）、Ｅｎｄｏ製）、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｒｐｈｉｎｅ）（例えば、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）、Ｅｎｄｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製）、およびペンタゾシン（ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ製）。
【００５５】
経皮投与のために、この化合物は、この化合物に対する皮膚の透過性を増大し、そしてこの化合物を皮膚を通じて血流中へ透過させる皮膚浸透増強因子（エンハンサー）（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドン、など）と組合わせられ得る。この化合物／増強因子（エンハンサー）組成物はまた、ポリマー物質（例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン／ビニルアセテート、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、など）とさらに組み合わせられて、ゲル形態の組成物を提供し得る。この組成物を、溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解し、所望の粘度までエバポレートし、次いで基材（ｂａｃｋｉｎｇ）材料に塗布してパッチを提供し得る。ヒト投与のための経皮用量には、フェンタニル（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ製）を含む。
【００５６】
ヒトへの投与のための坐剤として利用可能なさらなる用量形態は、オキシモルフォン（例えば、ＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）、Ｅｎｄｏ製）を含む。
【００５７】
「鎮痛（ａｎａｌｇｅｓｉａ）」とは、疼痛に対する感受性の軽減、減少、または消失をいい、これには、疼痛緩和の供給、疼痛緩和の増強、または疼痛強度の軽減が含まれる。「鎮痛的な、鎮痛の（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）」量とは、オピオイドアゴニスト単独を投与された被験体において鎮痛を生じるオピオイドアゴニストの量をいい、そして鎮痛を生じるために代表的に投与されるアゴニストの標準的な用量（例えば、ｍｇ用量）を含む。「鎮痛」量とは、また、例えば、所定の時点で、または経時的に、またはベースライン（基準値）と比べて、疼痛緩和スコアまたは疼痛強度差異スコアを用いて、女性または男性の被験体によって測定された場合に、鎮痛効力を生じる量をいい、そしてこのような疼痛緩和スコアまたは疼痛強度差異スコアからのＴＯＴＰＡＲまたはＳＰＩＤのような曲線下面積に基づく計算値を含む。「低鎮痛（ｈｙｐｏ−ａｎａｌｇｅｓｉｃ）」量とは、鎮痛量より低い量であり、これは、このオピオイドアゴニストを単独で投与された被験体において鎮痛性でないかまたは弱く鎮痛性である量を含み、そしてさらに、疼痛を増大する量である「抗鎮痛性（ａｎｔｉ−ａｎａｌｇｅｓｉｃ）」または「発痛性（ａｌｇｅｓｉｃ）」量を含む。例えば、男性または女性は、アゴニスト単独の場合に比べて、有害な副作用を実質的に増大することなく（例えば、維持する）、オピオイドアゴニストの鎮痛効力（例えば、疼痛緩和または疼痛強度差異によって測定した場合）を提供または増強するのに有効な量で、オピオイドアンタゴニストを投与され得る。例えば、女性または男性において、このオピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの１つ以上の有害な副作用を軽減しながら、このオピオイドアゴニストの鎮痛効力を維持する（例えば、疼痛緩和または疼痛強度差異によって測定した場合に、鎮痛を維持する）のに有効な量で投与され得る。このオピオイドアンタゴニストは、例えば、μオピオイドレセプターアゴニストと組合わせて、鎮痛効力を生成または増強するのに有効な量で投与され得る。例えば、投与されるオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの至適量は、当然ながら、用いられる特定のアゴニストおよびアンタゴニスト、選択されたキャリア、投与の経路、および／または処置される被験体の薬学的特性、ならびに本発明の教示による所望の性別関連効果に依存する。オピオイドアンタゴニストが単独で投与される場合、投与されるオピオイドアンタゴニストの量は、本発明の教示に従って、このオピオイドアゴニストの鎮痛効力を増強もしくは維持し、そして／またはこのオピオイドアゴニストの有害な副作用を軽減もしくは維持するのに有効な量である。
【００５８】
以下の実施例１〜９は、ヒトの臨床試験からの結果を詳細に記載している。これには、レトロスペクティブまたはプロスペクティブな性別（性差）分析による試験結果を含む。この分析では、予期せぬことに、オピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ、ヒドロコドン、またはトラマドール）に対する反応、およびオピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンに対する反応、ならびにこのようなアゴニストとアンタゴニストとの間の相互作用に対する反応が、ヒトにおいて驚くべき効果（このようなアゴニストおよびアンタゴニストの組み合わせ（併用）に由来する驚くべき臨床的利点を含む）を示すことが実証されている。このような臨床的利点としては、ある用量でのオピオイドアゴニストの有害な副作用を維持したままでの、その用量のそのオピオイドアゴニストの効力の増強（例えば、ヒトにおける疼痛緩和の増大、または疼痛強度の軽減）、またはある量のオピオイドアゴニストに関連するヒトにおける１つ以上の有害な副作用を軽減しながら（例えば、減少、ブロック、阻害、または予防）の、その用量のそのオピオイドアゴニストの効力の維持が挙げられる。非κオピオイドレセプターアゴニスト（例えば、モルヒネ、ヒドロコドン、またはトラマドール）に対する反応は、女性と男性とでは顕著に異なる。例えば、実施例１〜４および７は、ヒト患者集団での観察から収集したデータを記載している。ここでは、男性および／または女性に、抜歯の経過中に有痛性の刺激を与え、次いでナルトレキソンおよび／またはモルヒネで処置した。実施例１および２では、被験体は、２つ以上の埋伏第三大臼歯の抜歯が必要であり、ここで抜歯される少なくとも１つの歯が下顎骨に部分的または完全に埋伏していた。実施例３〜４および７では、被験体は、抜歯の必要な３本または４本の完全または部分的に骨埋伏した第三大臼歯を有した。例えば、実施例３〜４における被験体によって経験される疼痛のレベルは、侵害受容経路上でのモルヒネの純粋なアンタゴニストであるナルトレキソンの公知の活性によっては説明できない。本明細書において提示したデータは、新規な性別に基づく差異に関連しており、そしてこのデータは、ナルトレキソンのようなオピオイドアンタゴニストが、モルヒネのようなオピオイドアゴニストに対して反応性であるオピオイドレセプターに対する部分的アゴニストとして作用し得るという機構と一致する。
【００５９】
本試験は、多数の性別（性差）に関連する差異を実証する。その第一は、アンタゴニスト単独に対する女性被験体および男性被験体の反応に関するものである。例えば、女性では、ナルトレキソンは、それ自体が、低鎮痛因子として働く。すなわち、ナルトレキソンは、抜歯試験に関連する疼痛を被る被験体において疼痛の増大を生じ得る。女性被験体に０．０１ｍｇの経口用量のナルトレキソンを投与した試験データを、実施例３および４に記載している。疼痛スコアを疼痛強度差異（ｐａｉｎ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（ＰＩＤ）として決定した。ＰＩＤスコアが０であることは、疼痛のレベルにおいて変化がないことを意味するが、一方、負のＰＩＤスコアは、疼痛の増大を意味し、そして正のＰＩＤスコアは鎮痛を意味する。１５分以内に、女性被験体におけるＰＩＤスコアは０未満に低下した。このことは、この被験体が疼痛の増大を経験したことを示す。ナルトレキソンに対する反応は、３つの特徴（指標）によって特徴付けられた。第一に、疼痛の迅速な上昇（抗鎮痛）が存在した。これは、ナルトレキソンの投与後約４５分で観察された−０．３未満の疼痛スコアのピークを伴った。その後、疼痛スコアのわずかな軽減（リバウンド）があった。これは、約２時間持続し、そしてその後疼痛スコアは上昇（後期抗鎮痛）し、そして試験の期間（８時間）にわたってほぼ定常的に（約−０．３のＰＩＤスコア）持続した。女性で観察された結果と対照的に、同じ試験で男性に与えたナルトレキソンは抗鎮痛効果も鎮痛効果も有さなかった。抜歯を受けている男性に０．０１ｍｇの経口用量のナルトレキソンを投与した、この試験からのデータも、実施例３および４に示している。ナルトレキソンは、ＰＩＤスコアを変化させず、ＰＩＤスコアは、この試験の８時間の期間にわたってほぼ０のままであった。従って、女性患者で観察されたような迅速な抗鎮痛も、リバウンドも、後期抗鎮痛もなかった。
【００６０】
性別（性差）関連の差異はまた、アゴニスト単独の場合に関して、女性被験体および男性被験体で観察された。オピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンに対する反応と同様、オピオイドアゴニストであるモルヒネに対する反応も女性患者と男性患者との間では予期せぬ差異があった。例えば、６０ｍｇの経口用量のモルヒネを投与された女性の反応について実施例３および４に記載したこの試験からの結果によって、モルヒネに対する反応の時間経過が、ナルトレキソンに対する反応の時間経過よりも遅く、これは投与後３０分では、効果がほとんどまたは全く観察されないことを示す。しかし、約０．４より大きいＰＩＤスコアによって示されるように、６０分までに、実質的な鎮痛が観察された。約１．５時間から約５時間の間で、鎮痛の広いピークが観察され、このときＰＩＤスコアは、この時間の間、約０．６以上のままである。その後、ＰＩＤスコアは、ゆっくりと低下し、約６時間までにはＰＩＤスコアは約０．５であった。ＰＩＤは、この試験の間、約０．５のままであった。実施例１および２に記載したような女性患者での別の試験において、６０ｍｇの経口用量のモルヒネは、進行性の鎮痛に関連していた。女性で観察された結果とは著しく対照的に、男性では同じ用量のモルヒネはどのような鎮痛も生じなかった。実際、全く予期せぬことに、モルヒネは男性が経験する疼痛を増大した（抗鎮痛）。最初の１５分内に、ＰＩＤスコアは、０未満に下がり始めた。このことは、疼痛がベースライン（基準値）に比べて増大したことを示す。ＰＩＤは、約４５分で最小まで低下し、ここでＰＩＤスコアは約−０．２であった。その後、ＰＩＤスコアはゆっくりと上昇し、その結果約４時間までに、ＰＩＤスコアは、約０に戻り、この値がこの試験の間、保たれた。実施例１および２に記載の男性患者でのこの試験では、モルヒネは、ある程度の鎮痛を生じたが、観察された鎮痛の前に、抗鎮痛の期間があった。
【００６１】
ナルトレキソンおよびモルヒネに個々に応答した男性と女性との間での上記の差異に加えて、アゴニストおよびアンタゴニストの組み合わせ（併用）に関しても、女性被験体と男性被験体において性別（性差）に関連する差異が観察された。例えば、女性患者においては（実施例３および４）、特定の時間および特定の濃度でのナルトレキソンとモルヒネとの組み合わせ（併用）によって、モルヒネ単独と比較して鎮痛の低下が生じた。２時間で、モルヒネと組み合わせ（併用し）て投与した最低用量のナルトレキソン（０．００１ｍｇ）によって、モルヒネの存在下で生じたＰＩＤスコアは、約０．７のピークから約０．４まで低下した。しかし、５時間まで、そしてその後、ナルトレキソンは、同じ時間にわたるモルヒネでのＰＩＤスコアと比べてＰＩＤスコアを低下させなかった。モルヒネとともに０．０１ｍｇまでナルトレキソンの用量を増加することで、最低の組み合わせ（併用）用量（０．００１ｍｇ）が生じるよりもいくらか大きいＰＩＤの低下を生じた。しかし、０．１ｍｇまでのナルトレキソンの用量のさらなる増加では、ＰＩＤスコアのさらなる低下は生じなかった。従って、６０ｍｇのモルヒネと一緒に投与した場合、女性において最大効果を有するナルトレキソンの用量は、約０．０１ｍｇである。女性患者での別の試験（実施例１および２）では、ナルトレキソンは、それぞれ、０．０１ｍｇ用量および０．１ｍｇ用量で、モルヒネ（６０ｍｇ）に関連する鎮痛を増強した。しかし、ナルトレキソンの用量の１．０ｍｇまでのさらなる増加は、モルヒネに関連する鎮痛を低下した。男性患者において（実施例３および４に記載される試験において）、ナルトレキソンの最小用量（０．００１ｍｇ）は、６０ｍｇモルヒネの存在下での鎮痛を増大させた。鎮痛の増大は中度であり、最初の鎮痛効果は投与後約２時間までに観察された。ナルトレキソンの用量の０．０１ｍｇまでの増加によって、最低用量と比べて鎮痛効果が増大し、そしてナルトレキソンの用量のさらなる増加（０．１ｍｇ）によって、鎮痛がさらに増大し、実質的効果は、約１時間で生じ、そして約２時間で広いプラトーに達し、そしてこの試験の間中持続した。この時間中のＰＩＤスコアは、約０．８より大きく、約０．９を超えるポイントがいくつかあった。実施例１および２に記載される男性患者における別の試験では、モルヒネと組み合わせ（併用し）たナルトレキソンによって、モルヒネ単独により生じる鎮痛よりも大きな鎮痛が得られた。ナルトレキソンの効果は、用量依存性であり、最高用量（１．０ｍｇ）で最大効果を有した。
【００６２】
本明細書に示されるように、アゴニストおよびアンタゴニストの組み合わせ（併用）に関して女性被験体および男性被験体において、性別（性差）に関連する差異が観察された。この差異は、例えば、それぞれ、本明細書において実施例に記載されるような、女性患者および男性患者の疼痛緩和（ｐａｉｎ　ｒｅｌｉｅｆ）（ＰＲ）スコア、疼痛強度差異スコア、または有害な副作用によって示される。
【００６３】
本発明による、性別（性差）に基づくオピオイド組成物は、治療的利点を有し得る。例えば、女性は、オピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ）に対して有意な鎮痛反応を示し得、そして特定の用量で、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）は、モルヒネによって誘導される鎮痛を増強し得る。しかし、有効な用量のオピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ）は、所望されない有害な副作用を有し得る。この有害な副作用としては、悪心、嘔吐、他の胃腸系症状、および他の重篤な副作用（例えば、呼吸抑制）が挙げられる。さらに、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）はそれ自体が、疼痛を被っている女性において疼痛を増大し得る。
【００６４】
本発明の特定の実施形態では、所望されない有害な副作用自体を生じることを回避するために十分低い用量のナルトレキソンとともに、独力では、所望の程度の鎮痛を生じ得ない、低濃度のオピオイドアゴニスト（例示に過ぎないが、モルヒネまたはオキシコドンを含む）を、含む、女性における使用のための組成物が提供される。オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの用量を選択することによって、例えば、女性および／または男性において、所望されない有害な副作用を軽減しながら、所望の治療効果（例えば、疼痛緩和）を維持することが今や可能である。
【００６５】
本発明の特定の他の実施形態において、単独では無効である濃度のモルヒネまたは他のオピオイドアゴニストを、このオピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ）の鎮痛効果を強化または増強するのに十分な用量のナルトレキソンまたは他のオピオイドアンタゴニストとともに含む、男性における使用のための組成物を、提供する。さらに、ナルトレキソンのようなオピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ）の効果を実質的に強化または増強し得るので、例えば、男性および／または女性において、同時に実質的な疼痛緩和を提供しながら、オピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ）の用量を、所望されない副作用を生じる用量よりも十分低くすることがいまや可能である。
【００６６】
新規な薬学的組成物および投薬形態のオピオイドアンタゴニストは、参考として本明細書に援用されている、米国仮出願番号６０／２０２，２２７号に記載されている。オピオイドアゴニストの効力を増強するかまたは有害な副作用を軽減するための新規な組成物および性別（性差）に基づく方法は、本明細書において参考として援用されている、米国仮出願番号６０／２４４，４８２号、同第６０／２４５，１１０号、および同第６０／２４６，２３５号に記載されている。トラマドールを用いた、さらなるヒトの臨床試験の結果は、米国特許出願第０９／５６６，０７１号、および同第０９／７５６，３３１号、ならびにＰＣＴ／ＵＳ００／１２４９３号［ＷＯ００／６７７３９］（これらは全てが本明細書において参考として援用されている）に記載されている。
【００６７】
本発明は、本発明の理解を助けるために記載している以下の実施例に記載されており、いかなる方法でも、添付の特許請求の範囲に規定されている本発明を限定すると解釈されてはならない。この実施例の処方物の調製において用いた薬学的な活性成分および不活性成分は、既存の単行本がある場合、ＵＳＰ／ＮＦにまとめられている。
【００６８】
以下の実施例において、ナルトレキソンＨＣｌ（ＮＴＸ）および種々のオピオイドアゴニストのカプセル化用量形態を、以下のとおり臨床試験のために調製した。ナルトレキソンＨＣｌのカプセル化用量形態を、以下の用量および重量濃度で生成した。
【００６９】
【表１】

最初にナルトレキソンＨＣｌおよび他の不活性な成分（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース）を揺動ミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙ　ｍｉｘｅｒ）中に添加することによって、ＮＴＸのバッチ（０．３％　ｗ／ｗ混合物）を作製した。この不活性な成分を、各添加の間に混合しながら少量ずつ滴下する工程で添加しＮＴＸの均一性を達成した。中間の活性な混合物を、揺動ミキサーからダブルコーンブレンダー（ｄｏｕｂｌｅ−ｃｏｎｅ　ｂｌｅｎｄｅｒ）に移した。
【００７０】
ある量の事前に混合した不活性成分を用いて、揺動ミキサーをリンスした。このリンスした液をダブルコーンブレンダーに加えてナルトレキソンＨＣｌの量的な回復を達成した。残りのバランス用の事前混合した不活性な成分を、処理中の物質を含むダブルコーンブレンダーに、少量ずつ加える様式で添加した。得られた中間体および最終混合物を適切な時間混合して均一性を達成した。
【００７１】
ナルトレキソンＨＣｌの効力の弱い処方混合物（例えば、０．０３％　ｗ／ｗ／、０．００３％　ｗ／ｗ、および０．０００３％　ｗ／ｗ）を、不活性成分での階段希釈によって、０．３％　ｗ／ｗ混合物から調製した。さらに濃縮した活性混合物の事前に測定した部分をダブルコーンブレンダーに添加した。測定した量の事前に混合した不活性成分を添加して、所望の希釈を達成した。一時的に攪拌しながら、不活性な混合物をダブルコーンブレンダーに、少量ずつ加える工程で添加して均一性を達成した。ＮＴＸ混合物を、制御した重量で硬質ゼラチンカプセルに充填して、ＮＴＸの所望の単位用量を達成した。
【００７２】
同じ不活性成分および硬質ゼラチンカプセルを使用する臨床試験のために、オピオイドアゴニストのカプセル化用量形態を調製した。モルヒネのカプセル化した用量形態を、１５ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物および種々の不活性成分を含む市販の錠剤（Ｒｏｘａｎｅ）から調製した。混合（例えば、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム）して混合物を形成し、そしてこの混合物および４つの硫酸モルヒネ錠剤を硬性ゼラチンカプセルシェルに充填して臨床試験用のカプセルを得ることによって、６０ｍｇの硫酸モルヒネ強化カプセルを作製した。た。市販されているＵＬＴＲＡＭ（登録商標）錠剤（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）（５０ｍｇの塩酸トラマドールおよび種々の不活性成分を含む）から、トラマドールのカプセル化用量形態を調製した。不活性成分（例えば、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム）を混合して混合物を形成し、そしてこの混合物および１つのＵＬＴＲＡＭ（登録商標）即時放出型錠剤を硬性ゼラチンカプセルシェルに充填して臨床試験用のカプセルを得ることによって、５０ｍｇの塩酸トラマドール強化カプセルを作製した。。市販されている錠剤である即時放出型ＨＹＤＲＯＣＥＴ（登録商標）カプセル（Ｃａｒｎｒｉｃｋ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（アセトアミノフェン（５００ｍｇ）とともに酒石酸水素ヒドロコドン（５ｍｇ）および種々の不活性成分を含む）から、ヒドロコドンのカプセル化用量形態を調製した。以下の様式で、市販のＨＹＤＲＯＣＥＴ（登録商標）カプセルから、５ｍｇ酒石酸水素ヒドロコドン／５００ｍｇアセトアミノフェン強度の臨床用カプセルを作製した。２０のＨＹＤＲＯＣＥＴ（登録商標）カプセルの平均重量を決定した。そして予め決定した数のＨＹＤＲＯＣＥＴ（登録商標）カプセルに含まれたヒドロコドン／アセトアミノフェン混合物を清浄なボウルに空けた。同じ平均重量（１％過量を含む）を有する臨床用カプセルを充填するのに必要な総重量のヒドロコドン／アセトアミノフェン混合物を、カプセル充填器に移した。このカプセル充填器で、ヒドロコドン／アセトアミノフェン混合物を、臨床用カプセルシェルに充填した。
【００７３】
（実施例１）
臨床試験を以下のようにデザインした：（１）ＮＴＸが、ＭＳ　６０ｍｇの鎮痛効果を増強するか否かを決定するために、術後歯疼痛モデルにおいて、中度から重度の疼痛を有する被験体で、ＭＳ　６０ｍｇ単独に対して、３つの異なる用量のＮＴＸとＭＳ　６０ｍｇとの組み合わせでの鎮痛活性（発現、ピーク、持続時間、および総効果）を比較するため；および（２）ＮＴＸの添加がモルヒネ関連の副作用の頻度または重篤度を軽減するか否かを決定するために、術後歯疼痛モデルにおいて、中度から重度の疼痛を有する被験体で、ＭＳ　６０ｍｇ単独に対して、３つの異なる用量のＮＴＸとＭＳ　６０ｍｇとの組み合わせでの安全性を評価するため。
【００７４】
試験のさらなる目的としては以下が挙げられる：（１）試験のアッセイ感度を確立するためにプラセボに対してＭＳ　６０ｍｇ鎮痛効力を比較すること；（２）術後歯疼痛モデルにおいて、中度から重度の疼痛を有する被験体で、プラセボに対して、３つの異なる用量のＮＴＸとＭＳ　６０ｍｇとの組み合わせの鎮痛活性（発現、ピーク、持続時間、および総効果）を比較すること；ならびに（３）術後歯疼痛モデルにおいて、中度から重度の疼痛を有する被験体で、プラセボに対して、３つの異なる用量のＮＴＸとＭＳ　６０ｍｇとの組み合わせの安全性を評価すること。
【００７５】
従って、無作為、二重盲検、プラセボコントロールおよび活性コントロールの単一用量試験をデザインした。以下の５つの処置群が存在した：３つの試験製品、陽性コントロール（ＭＳ　６０ｍｇ）、および陰性コントロール（プラセボ）。プラセボおよびＭＳ　６０ｍｇを別々に用いて、この試験のアッセイ感度を決定した。活性コントロール（ＭＳ　６０ｍｇ）を用いて、臨床指標（終点）（エンドポイント）の感度を決定した。薬物処置に関係のない要因をコントロールするためにプラセボを用いた。試験製品は、ＭＳ　６０ｍｇとナルトレキソン（ＮＴＸ）１ｍｇ、ＭＳ　６０ｍｇとＮＴＸ０．１ｍｇ、およびＭＳ　６０ｍｇとＮＴＸ　０．０１ｍｇであった。被験体が中度から重度の術後疼痛を被っている場合、単回経口用量の１回の処置を投与した。有効性についての観察期間は、処置後８時間とした。安全性についての観察期間は、処置後２４時間とした。
【００７６】
試験集団は、２本以上の埋伏第三大臼歯の抜歯後に、中度〜重度の疼痛、および１００ｍｍのビジュアルアナログスケール（Ｖｉｓｕａｌ　Ａｎａｌｏｇ　Ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）で少なくとも５０ｍｍの疼痛強度スコアを有する２００例の男性および女性の外来患者であった。全ての被験体は、単回用量評価の８時間の期間にわたって治験施設に滞在し、その後この治験施設から離れてもよいとした。
【００７７】
試験対象患者の基準（包括基準）は、以下のとおりであった：
（１）抜歯の必要な２本以上の埋伏第三大臼歯を有し、かつオピオイド鎮痛薬を正当化するのに十分なほど大きい手術を受ける必要があると考えられた被験体であって、ここで少なくとも１本の抜歯が部分的または完全な下顎骨埋伏である、被験体；
（２）疼痛評価を厭わず、かつ完了可能な被験体；
（３）少なくとも１６歳の被験体であって、もし被験体が１８歳未満の場合は、この被験体は除外されるか、または親もしくは保護者が書面で同意した、被験体；
（４）女性被験体は、閉経後であるか、または肉体的に子供を出産できないか、または受容された方法の受胎調節（ＩＵＤ、ホルモン、殺精子剤含有ダイアフラム（避妊ペッサリー）、殺精子剤含有コンドーム、または禁欲）を行っているかであり、そしてもし受容可能な方法の受胎調節を行っている場合、また、試験参加前３ヶ月間は正常な月経パターンを維持していなければならず、そしてスクリーニング時点および手術の直前に実施した妊娠尿検査で陰性である、女性被験体；
（５）全身的に健康状態の良好な被験体；
（６）英語を話せかつ理解可能であって、そして書面による意味のあるインフォームドコンセントを書ける被験体；
（７）全部で８時間の治験期間の間、治験施設に滞在できる被験体；
（８）被験体は、１００ｍｍｎビジュアルアナログスケール上で少なくとも５０ｍｍの初期疼痛強度スコアを有し、そしてまた４点カテゴリースケール上で初期疼痛を中度または重度として表現しなければならない；そして
（９）術後５日〜９日目の処置後訪問の間、治験施設を再訪することを厭わずそして可能である、被験体。
【００７８】
被験体の除外基準は以下のとおりであった：
（１）妊娠または授乳中；
（２）オピオイドまたはオピオイドアンタゴニストに対するアレルギーまたは重大な反応の既往がある；
（３）試験前６ヶ月以内の慢性のオピオイド使用またはオピオイド乱用の既往；
（４）本試験前３０日以内に、治験薬物またはデバイスの治験に参加した；
（５）投与前４時間以内に以下のいずれかの薬物を投与された：鎮痛薬（アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドおよびオピオイドの組み合わせを含む）、マイナートランキライザー、筋弛緩剤、および抗ヒスタミン剤（この禁止から除外されるのは、術中に投与したミダゾラム（Ｖｅｒｓｅｄ）、リドカイン（エピネフリンと併用またはエピネフリンなしで）、メピバカイン、亜酸化窒素（笑気）、およびプロポフォール（Ｄｉｐｒｉｖａｎ）である）。
【００７９】
（６）本試験前１２時間内に長時間作用性鎮痛薬（例えば、長時間作用性ＮＳＡＩＤ）を投与された；
（７）試験投薬の前４週間内にモノアミン酸化酵素インヒビターまたは三環系抗うつ薬を投与された；
（８）この被験体が少なくとも６週間は安定な用量でない限り（そしてセントジョーンズワート（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　ｗｏｒｔ）の安定な用量が１ｇ／日以下でなければはならない）、本治験の前４週間以内にセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）またはセントジョンズワートを投与された；
（９）被験体が、インフォームドコンセントを与えるかまたは疼痛評価を適切に完了する能力を損なう医学的または精神的状態を有する；そして
（１０）痙攣の既往を有する（ただし、若年性の発熱性痙攣の既往を有する被験体は、過去１０年以内に痙攣の既往がない場合は、含まれ得る）。
【００８０】
被験体を、この試験前に準備した無作為計画に基づいて処置群に割り当てた。均等に均衡をとったブロックを用いることによって、無作為化の均衡をとった。無作為化コードに基づいて、割り当てた試験薬物を各被験体用にパッケージングしてラベリングした。被験体番号を試験薬物のラベル上に予め印刷し、そしてこの試験について認定した被験体として割り当て、そして処置に対して無作為化した。開始時の疼痛に関して処置群の間の均衡をとるために、この試験は、最初の疼痛強度に従って、無作為化を層別化した。中度の開始時疼痛を有する被験体に、利用可能な再小数の投薬を割り当てた。重篤な開始時疼痛を有する被験体に、医薬を最高利用可能数で割り当てた。
【００８１】
各被験体に、２つのカプセルを含む１つのボトルを割り当てた。このボトル上のラベルは、２つの部分からなる。１方の部分は、このボトルに固定されており、薬物の識別表示を含まない。もう一方の部分は、切り取り式ラベルであり、内包する薬物の識別表示を含む。この切り取り式ラベルは、症例報告の用紙の上に未開封で貼付した。
【００８２】
各処置群についての１ボトルあたりのカプセル数
【００８３】
【表２】

ラベルの開放部分に含まれるのは、プロトコールの識別、被験体番号、カプセル数、使用の指示、保管説明書、および治験状況についての注意書きであった。
【００８４】
無作為化コードは、全ての被験体が治療を完了し、データベースを完成させて、閉じるまで、試験被験体にも、治験担当医にも、臨床スタッフにも、試験監督者にも明かさなかった。
【００８５】
除外基準において言及した、以前の鎮痛からのウオッシュアウト後、そして手術後の麻酔からの適切な回復後、中度〜重度の疼痛および１００ｍｍのＶＡＳで少なくとも５０ｍｍのスコアを有する全ての被験体に、２つのカプセルからなる１用量の治験薬を投与した。上記のように、１被験体あたり１本の、被験体番号をラベルしたボトルがあった。
【００８６】
手術前１４日以内に、以下のスクリーニング手順を達成した：（ａ）試験対象患者基準および除外基準の再検討；（ｂ）インフォームドコンセント；（ｃ）子供を出産する能力のある女性についての妊娠尿検査（スクリーニング時点で、および手術の直前に）；（ｄ）病歴および個体群統計（人口統計学）；（ｅ）簡易健康診断；および（ｆ）バイタルサイン。
【００８７】
基準値（ベースライン値）および手順は以下を含んだ：（ａ）バイタルサイン（投与前）；（ｂ）投与前１２時間内に受けた医薬の再調査；および（ｃ）麻酔からの適切なウオッシュアウト期間後、被験体の疼痛レベルを、訓練を受けた観察者が評価した、そして疼痛レベルが中度または重度であり、そして１００ｍｍ　ＶＡＳ上のスコアが少なくとも５０ｍｍであった場合、この被験体を処置群に無作為化した。
【００８８】
被験体が上記の基準を満たした場合、開始時疼痛によって、昇順または降順で、この被験体を次の引き続く処置数に割り当てた。次いで、この被験体に、２つのカプセルからなる１用量の治験薬を投与した。
【００８９】
処置期間の手順および測定には以下を含んだ：
（ａ）投与後、被験体は８時間、治験施設に滞在した；
（ｂ）基準値で治験薬を投与した時点で２つのストップウオッチをスタートさせ、そして各被験体に最初に、「あなたが、どんなものであれ何らかの疼痛緩和を最初に感じた時点で最初のストップウオッチを停止してください。これは、あなたが完全に良くなったと感じることを意味しません。そうかもしれませんが、あなたが今感じている疼痛に何らかの変化を最初に感じた時です」と指示した。次いで、この被験体に、「その疼痛緩和があなたにとって意味のある（有意義な）ものになった時点で二番目のストップウオッチを停止してください」と指示した。
【００９０】
（ｃ）処置した被験体に関して、投薬後１時間、および８時間の観察期間の最後にバイタルサインをとった；
（ｄ）処置した被験体に関して、訓練を受けた観察者によって、以下の時間で、疼痛強度および疼痛緩和を測定した：投薬後８時間にわたって、３０分、６０分、およびその後１時間ごと、そして訓練を受けた観察者による質問に応答して被験体によって、ダイアリーに全ての有効性評価（アセスメント）を記録した。ここで、この訓練を受けた観察者は、必要な場合、全ての観察および提供された指示について被験体に質問した；疼痛強度を質問に対する反応で測定した。「現時点であなたの疼痛レベルはどれですか？」ときき、被験体の反応の選択肢として分類スケール上で以下を選択させた：なし＝０、軽度＝１、中度＝２、そして重度＝３。そして基準値に対する疼痛緩和を、質問に対する反応で評価した。「あなたの開始時点の疼痛からどれくらい緩和がありましたか？」ときき、被験体の反応として以下を選択させた：なし＝０、わずか＝１、ある程度＝２、かなり＝３、そして完全＝４；
（ｅ）投薬後、少なくとも９０分を完了しない被験体は、評価不能であるとみなし、除外した；
（ｆ）間接的な質問によって有害事象を評価し、そして投薬後８時間にわたって記録した；
（ｇ）８時間の観察期間にわたって、全ての付随する医薬（救済医薬を含む）を記録した；
（ｈ）８時間の終わりに、または８時間より早く観察を終了した場合は、１時間ごとの観察の終了時点で、質問「疼痛緩和をどのように評価しますか？」（不足＝０、かなり＝１、良好＝２、非常に良好＝３、優秀＝４の反応選択肢を用いる）に対して、観察者および被験体によって全体的評価を行った；そして
（ｉ）治験施設からの開放の際、被験体に自宅用のダイアリーを渡した。これは、治験薬の投薬後２４時間までに、開放の時点からとった医薬、および経験した有害事象の記録用である；試験スタッフのメンバーが、投薬後２４時間で患者に電話して、摂った医薬、経験した有害事象について被験体に問い合わせ、そしてダイアリーを完成することを患者に思い出させた。
【００９１】
８時間の評価後、または救済医薬の投与を受けた時点で試験は終了したとみなした。被験体は、いつでもこの試験を中止することができた。適切な疼痛緩和を得られかった被験体は、救済医薬を投与する前に、最終セットの疼痛評価（アセスメント）および全体的評価を与えた。次いで被験体は救済医薬を投与され、疼痛アセスメントを中止した。被験体は、救済医薬を使用する前に、治験薬の投与後少なくとも９０分は待つように励まされた。９０分より前に再投薬する被験体は、有効性の分析から除外した。
【００９２】
救済医薬を用いることなく８時間の評価を完了した被験体については、治験薬を投薬した後２４時間内の鎮痛薬の初回用量の時間を自宅用ダイアリーに記録させた。
【００９３】
ある用量の治験薬の投与を受けた全ての被験体は、処置後の来診のために手術後５〜９日に治験施設に戻った。以下を達成した：（ａ）簡易な健康診断（身体検査）；（ｂ）投薬後２４時間の有害事象、および医薬（救済医薬を含む）についての被験体のダイアリーの収集と検討。
【００９４】
一次有効性パラメーターおよび二次有効性（結果）パラメーターを用いて、有効性評価を実施した。一次有効性パラメーターには以下を含んだ：
（１）以下に記載の８時間の総疼痛緩和スコア（ＴｏｔａｌＰａｉｎＲｅｌｉｅｆＳｃｏｒｅｓ）（ＴＯＴＰＡＲ−８）；
（２）以下に記載の８時間の疼痛強度差異スコアの合計（８−ＨｏｕｒＳｕｍｏｆＰａｉｎＩｎｔｅｎｓｉｔｙＤｉｆｆｅｒｅｎｃｅＳｃｏｒｅ（ＳＰＩＤ−８）；
（３）救済時間（ＴｉｍｅｔｏＲｅｓｃｕｅ）；
（４）救済医薬を用いた被験体の再投薬の割合（パーセント）；
（５）意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現時間。
【００９５】
二次有効性パラメーターには以下を含んだ：
（１）１時間毎の疼痛緩和スコア（ＨｏｕｒｌｙＰａｉｎＲｅｌｉｅｆＳｃｏｒｅ）；
（２）時間毎の疼痛強度差異スコア（ＨｏｕｒｌｙＰａｉｎＩｎｔｅｎｓｉｔｙＤｉｆｆｅｒｅｎｃｅＳｃｏｒｅ）；
（３）最大疼痛緩和スコア（ＭａｘｉｍｕｍＰａｉｎＲｅｌｉｅｆＳｃｏｒｅ）；
（４）ピーク疼痛強度差異スコア（ＰｅａｋＰａｉｎＩｎｔｅｎｓｉｔｙＤｉｆｆｅｒｅｎｃｅＳｃｏｒｅ）；
（５）全体的評価（ＧｌｏｂａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎ）；および
（６）初回の認識可能疼痛緩和の発現時間（ＴｉｍｅｔｏＯｎｓｅｔｏｆＦｉｒｓｔＰｅｒｃｅｐｔｉｂｌｅＰａｉｎＲｅｌｉｅｆ）。
【００９６】
安全性評価には以下を含んだ：（１）バイタルサイン；および（２）有害事象。全ての有害事象を、所定の症例報告用紙（ＣＲＦ）に記録した。重篤な有害事象を、遅滞なく施設内審査委員会（ＩＲＢ）および治験依頼者（スポンサー）に報告した。治験担当医師は、状況および結果の報告書類を送付した。全ての重篤な有害事象を、ＦｅｄｅｒａｌＲｅｇｕｌａｔｉｏｎ（連邦規制）に従って、ＦＤＡに報告した。有害事象（ＡＥ）を、その治験薬に関連するとみなされようとみなされまいと、治験薬の臨床試験における被験体によって経験された、何らかの有害事象、侵害性事象、または偶発性事象と定義した。治療中に発生した有害事象を、治験薬の投与後に新たに生じたＡＥか、または重篤度もしくは頻度が悪化したＡＥとして定義した。重篤な有害事象とは、いずれかの用量で生じる、いずれかのＡＥとして定義した。それは以下のいずれかの結果を生じた：死亡、生命にかかわる薬物有害事象、入院患者の入院または在院期間の延長、永続性もしくは重大な障害／無能力、または先天異常もしくは先天性欠損。
【００９７】
８時間を完了した被験体、または少なくとも９０分を完了して８時間の前に再投薬を受けた被験体は、有効性に関して評価可能であった。いずれの場合でも、中止の理由は書面にした。
【００９８】
データ分析のために、パラメーターを以下のように計算した。各時点で疼痛が変化する程度を、疼痛緩和スコア（ＰＲ：０＝なし、１＝少し（わずか）、２＝ある程度、３＝かなり、４＝完全、を用いる）、および疼痛強度差異スコア（ＰＩＤ、基準値と現時点との間の差異：０＝なし、１＝軽度、２＝中度、３＝重度からなる疼痛強度スケールを用いる）によって測定した。
【００９９】
試験期間全体にわたって疼痛が変化する程度を、総疼痛緩和スコア（ＴＯＴＰＡＲ−８）、疼痛強度差異の合計（ＳＰＩＤ−８）、最大疼痛緩和スコア（ＭＡＸＰＡＲ）、ピーク疼痛強度差異（ＰＥＡＫＰＩＤ）、および全体的評価（０＝不足、１＝かなり、２＝良好、３＝非常に良好、４＝優秀）によって測定した。ＴＯＴＰＡＲ−８およびＳＰＩＤ−８は、隣接時点間の時間差（すなわち、台形法則を用いた曲線下面積）で重み付けした、全体で８時間の観察期間についての、それぞれＰＲおよびＰＩＤの合計として定義する。ＭＡＸＰＡＲおよびＰＥＡＫＰＩＤを、それぞれ最大のＰＲおよびＰＩＤと定義する。
【０１００】
必要な場合、以下の補完（インピュテーション）スキームを使用した。中間の欠測値を直線的補間で置換したが、救済医薬の投与後または他の完了前の中止の後の欠測値は、時系列データの欠測値に最直前のデータを補完する手順（ｌａｓｔｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｃａｒｒｉｅｄｆｏｒｗａｒｄｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（ＬＯＣＦ）で置換された。
【０１０１】
さらなる有効性の変数は、救済までの時間、救済医薬を再投薬する患者の割合（パーセント）、意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現までの時間、および初回の認識可能な疼痛緩和の発現までの時間であった。
【０１０２】
バイタルサインおよび有害事象（ＣＯＳＴＡＲＴ辞書からの体器官および優先用語を含む）から安全性を評価した。
【０１０３】
統計的有意性の全ての検定は、両側であって、そして０．０５以下のｐ値を生じる差異を、統計的に有意とみなした。
【０１０４】
有効性分析を、治験薬を投与された全ての無作為化患者からなる、治療意図群（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）ａｎａｌｙｓｉｓ）セットで実施した。第二解析を評価可能な解析セットで実施し得る。
【０１０５】
個体群統計学（人口統計学）および基準値の特徴（指標）を記述統計学（連続型変数について）、または頻度（カテゴリー変数について）でまとめた。
【０１０６】
ＰＲ、ＰＩＤ、ＴＯＴＰＡＲ−８、ＳＰＩＤ−８、ＭＡＸＰＡＲ，ＰＥＡＫＰＩＤ、および全体的評価（ＰＲおよびＰＩＤを各時点で別々に分析した）に対して、処置群による一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。基準値（ベースライン）の疼痛強度を、可能性のあるブロッキング因数として検討し、そして基準値疼痛強度ＶＡＳを可能性のある共変量として検討した。ＡＮＯＶＡ処理効果がｐ＜０．０５レベルで有意である場合、片側のフィッシャーの保護最小有意差検定（ＬＳＤ）を実施してペアワイズ差を検討した。全てのペアワイズ比較について、全ての処置での全体的分散分析からの平均二乗誤差を、誤差分散の評価として用いた。
【０１０７】
救済（再投薬）までの時間を、生存分布関数を計算するためにカプラン・マイヤー推定値を用いて分析した。ログランク検定およびウイルコクソン検定を用いて処置群の間で分布を比較した。再投薬を行わなかった場合、患者は２４時間で打ち切りとみなした。救済医薬以外の理由によってドロップアウトした患者を、ドロップアウト（脱落）時間で打ち切った。再投薬する患者の割合をフィッシャーの直接確率検定またはカイ二乗検定を用いて処置群間で比較した。意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現時間および初回の認識可能な疼痛緩和の発現時間を、救済までの時間に対して類似の様式で分析した。意味のある（有意義な）疼痛緩和も認識可能な疼痛緩和も得られなかった患者を、処置失敗とみなし、そして８時間のうちのある時間に割り当てた。
【０１０８】
治験薬を投与された全ての患者を臨床上の安全性に関して評価した。バイタルサイン（基準値からの変化を含む）を記述統計学を用いてまとめた。有害事象の頻度を体器官および優先用語によって表化し、そしてフィッシャーの直接確率検定またはカイ自乗検定を用いて、体器官により処置群の間の有害事象の頻度における差異について試験した。
【０１０９】
予期される測定差異の計算値ではなく、履歴データから、そして実際的な検討材料から、サンプルサイズを評価した。
【０１１０】
全部で２０４人の被験体を無作為化した；そのうち２０１人の被験体を評価可能とみなした。プラセボ群、ＭＳ群、およびＭＳ／０．１ＮＴＸ群の各々における１被験体は、その被験体が、投薬後９０分未満で救済医薬をとったために、評価不能であった。
【０１１１】
【表３】

個体群統計学（人口統計学）データおよび基準値の特徴（指標）をＩＴＴ群（ＩＴＴ集団）（全ての無作為化患者）および評価可能集団（投薬後９０分またはそれより後に、少なくとも１つの有効性評価をした、全ての無作為化患者）について処置群によってまとめた（表２）。個体群統計学（人口統計学）の指標には、年齢、人種／民族、性別、体重、身長、病歴、抜歯した歯（埋伏および非埋伏）、基準値（ベースライン）疼痛強度、および基準値（ベースライン）のビジュアルアナログスケールが含まれた。
【０１１２】
ＩＴＴ集団（群）についての個体群統計学は、全部で５つの処置群にまたがって同等であった。被験体の年齢は、１８歳〜３９歳の範囲にわたった；６７％が白人であり、そして５１％が女性であった。手術外傷の評価の程度に関して処置群の間で同等性が存在した。評価可能集団について、ただし、ＩＴＴ集団（群）に関してではないが、抜歯した第三大臼歯の埋伏の最大程度において、処置群間に差異が存在した。プラセボ群における患者は、低用量群における患者に比べて骨埋伏の程度が低かった。そして低用量群と中用量群の両方の患者が、高用量群の患者に比べて埋伏の程度が大きかった。分析において修正（調節）を加えて、処置群間のこれらの差異を考慮することはしなかった。これらの差異は、基準値（ベースライン）では疼痛評価（アセスメント）に影響しない。概して、いずれかの体器官の重大な病歴または疾患のいずれかを有する患者の数には処置群間で差異はなかった。基準値（ベースライン）の疼痛強度スコアおよびビジュアルアナログスケールスコアはまた、処置群にまたがって同等であった（表３）。
【０１１３】
【表４】

【０１１４】
【表５】

ＴＯＴＰＡＲの結果（４時間、６時間、８時間）を表４にまとめ、そして４時間のＴＯＴＰＡＲスコアを図１に示す。プラセボ処置群は、最低の平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有した。積極的処置群のうち４群全てが、プラセボよりも数的に大きい平均ＴＯＴＰＡＲスコアを示した。組み合わせ処置（併用療法）は、平均ＴＯＴＰＡＲスコアにおいて逆の用量応答関係を有した（すなわち、ＮＴＸの最高用量は、最低の平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有し、そして最低用量のＮＴＸは、最高の平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有した）。このパターン（低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）＞中用量（１．０ｍｇ　ＮＴＸ））が、この試験を通じて全ての疼痛緩和変数に関して観察された。０．０１ｍｇ　ＮＴＸおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸの組み合わせ処置（併用療法）についての平均ＴＯＴＰＡＲスコアは、ＭＳ単独処置についてのスコアよりも高かったが、１．０ｍｇ　ＮＴＸの組み合わせ処置（併用療法）の平均は、ＭＳ単独処置についての平均と同等かまたはそれよりも低かった（図１）。
【０１１５】
評価可能なサブグループについてのＴＯＴＰＡＲ分析によって、ＩＴＴ集団（群）についての結果と類似の結果が得られた。
【０１１６】
【表６】

【０１１７】
【表７】

表５は、４時間、６時間、および８時間のＳＰＩＤ結果の結果をまとめる。４時間の結果をまた、図２に示す。プラセボ処置は、最低の平均４時間ＳＰＩＤスコア（０．６８±２．１６５）を有した。積極的処置群の４つの群全てが、プラセボに対して平均ＳＰＩＤにおいてプロフィールの改善を示した。０．０１ｍｇ　ＮＴＸおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸの組み合わせ処置（併用療法）に関する平均ＳＰＩＤスコアは、ＭＳ単独処置に関するスコアよりも高かったが、１．０ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ処置（併用療法）は、ＭＳ単独処置に関する平均ＳＰＩＤスコアと同等であった（図２）。
【０１１８】
６時間および８時間のＳＰＩＤスコアのパターンは、４時間でのパターンと同様であった。評価可能サブグループに関するＳＰＩＤの分析によって、また、ＩＴＴ集団（群）において見出されたプロフィールと同様のプロフィールを得た。
【０１１９】
【表８】

【０１２０】
【表９】

【０１２１】
【表１０】

図３は、表６に示した意味のある（有意義な）疼痛緩和スコアの発現のまとめおよび分析の視覚的提示である。意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現までの時間の中央値は、０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（低用量）組み合わせ処置（併用療法）群で最も短かった。プラセボ処置は、意味のある（有意義な）疼痛緩和に達した被験体の数がさらに少なかった。
【０１２２】
評価可能なサブグループに関する意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現時間の分析によって同様の結果を得た。
【０１２３】
【表１１】

図４および５は、表７に示した、８時間および２４時間までの再投薬（救済医薬）までの時間のまとめおよび分析の視覚的提示である。生存分布（０〜８時間）は、処置群間で異なっていた。この生存分布は、プラセボに比較して低用量群および中用量群で異なっていた（図４）。救済医薬の投与までの時間の中央値（メジアン）は、高用量群（３時間、４分）、およびプラセボ群（２時間、１８分）に比べて、モルヒネ群（＞８時間）、低用量群（＞８時間）、および中用量群（＞８時間）で長かった。
【０１２４】
生存分布（０〜２４時間）はまた、処置群間で異なっており、そしてまたプラセボ群に比べて、モルヒネ群、低用量群、および中用量群で異なっていた（図５）。ここでも、救済医薬の投与までの時間の中央値（メジアン）は、モルヒネ群、低用量群、および中用量群について長かった。
【０１２５】
２４時間までの再投薬までの時間の分析によって同様の結果を得た。しかし、このデータは、注意してとらえなければならない。なぜなら、被験体は、８時間より後、密接な監視下にはなかったからである。評価可能な被験体についての分析によってＩＴＴ集団（群）についての結果と同様の結果を得た。
【０１２６】
【表１２】

表８は、８時間および２４時間までに再投薬を受けた被験体の割合（パーセント）のまとめおよび分析を示す。２４時間以内に再投薬を受けた被験体の割合（パーセンテージ）の分析によって、５つの処置群全てが同等であることが示された。しかし、このデータは、注意して解釈しなければならない。なぜなら、被験体は、８時間より後、密接な監視下にはなかったからである。評価可能な被験体についての分析によってＩＴＴ集団（群）についての結論と同様の結論を得た。
【０１２７】
【表１３】

図６は、表９に示す１時間毎の疼痛緩和スコアの視覚的提示である。１時間毎の疼痛緩和スコアをまとめ、そして二つの方法で分析した：第一はカテゴリー変数として、そして第二は数的変数として。これらの２つの方法の結果は類似していたので、ここには、数的バージョンからの結果だけを示す。ところが、プラセボ処置に関する１時間毎の疼痛緩和スコアは、経時的に改善した積極的処置群に関するスコアよりも低かった。プラセボ群と積極的処置群との間に分離が存在し、それは８時間の試験期間全体を通して続いた。ＭＳ単独群および高用量（１．０ｍｇ　ＮＴＸ）組み合わせ（併用）群において、同等の疼痛緩和（例えば、１〜３時間を参照）が観察された（図６）。低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）組み合わせ（併用）群で、最高の疼痛緩和スコアが観察された（図６）。
【０１２８】
【表１４】

【０１２９】
【表１５】

【０１３０】
【表１６】

【０１３１】
【表１７】

【０１３２】
【表１８】

【０１３３】
【表１９】

【０１３４】
【表２０】

【０１３５】
【表２１】

【０１３６】
【表２２】

１時間ごとの時間疼痛強度差異（ＰＩＤ）データを、表１０および図７に示した。プラセボ処置に関する１時間毎の時間ＰＩＤスコアは、一般に平坦であったが、積極的処置群に関する時間ＰＩＤスコアは一般に経時的に改善された。モルヒネ群およびモルヒネ／ナルトレキソン群に関する平均スコアは、各アセスメント時点で、プラセボ群についての平均ＰＩＤスコアよりも高かった。低用量群および中用量群についての平均値は、高用量群およびプラセボ群についての平均値よりも大きかった。ＰＩＤスコアで測定したのと同等の疼痛緩和が、ＭＳ単独群および高用量（１．０ｍｇ　ＮＴＸ）組み合わせ（併用）群で観察された（例えば、２〜３時間を参照のこと）（図７）。ＰＩＤスコアで測定した場合の最高の疼痛緩和が、低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）組み合わせ（併用）群で観察された。
【０１３７】
【表２３】

【０１３８】
【表２４】

【０１３９】
【表２５】

【０１４０】
【表２６】

【０１４１】
【表２７】

表１１Ａに示した平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、処置群間で異なっていた。平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、全ての他の群に比べて、低用量群および中用量群について最高であった。低用量群および中用量群に関する平均スコアは、モルヒネ群に関する平均スコアよりも大きく、これが今度は、プラセボ群に関する平均スコアよりも大きかった。表１１Ｂに示した平均ＰＥＡＫＰＩＤスコアは、処置群間で異なっており、そしてプラセボ群と比べて、モルヒネ／ナルトレキソン群に関して大きかった。全ての他の群に比較して、平均ＰＥＡＫＰＩＤスコアは、低用量群および中用量群に関してさらに高かった。
【０１４２】
【表２８】

【０１４３】
【表２９】

表１２は、全体的評価のまとめおよび分析を示す。プラセボ処置は、被験体の評価に基づいた全体的評価スコアが乏しい被験体の数が最も多かった。全体的評価スコアのプロフィールは、被験体の評価に基づく。評価可能なサブグループに関する全体的評価の分析によって、また同様の結果を得た。
【０１４４】
【表３０】

表１３Ａまたは１３Ｂにさらに示すように、報告した大部分の有害事象を、消化器系（悪心または嘔吐）、または神経系（眩暈または傾眠）に分類した。図８は、本発明の方法および組成物によって軽減された代表的な有害な副作用のまとめを示す。
【０１４５】
【表３１】

【０１４６】
【表３２】

【０１４７】
【表３３】

【０１４８】
【表３４】

【０１４９】
【表３５】

【０１５０】
【表３６】

【０１５１】
【表３７】

【０１５２】
【表３８】

【０１５３】
【表３９】

【０１５４】
【表４０】

【０１５５】
【表４１】

【０１５６】
【表４２】

【０１５７】
【表４３】

【０１５８】
【表４４】

【０１５９】
【表４５】

【０１６０】
【表４６】

本明細書における本発明は、特定の実施形態を参照して記載してきたが、これらの実施形態は、本発明の種々の局面の単なる例示に過ぎないことが理解されなければならない。従って、代表的な実施形態において多くの改変がなされ得ること、そして本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく他の構成が企図され得ることが理解されなければならない。
【０１６１】
（実施例２）
実施例１に記載の通りの臨床試験からの結果を、性別によって分析した。
【０１６２】
実施例１の臨床試験からの女性および男性についての結果を、以下の表および図面に示す。
【０１６３】
全部で２０４人の被験体を無作為化した；そのうち、２０１人の被験体が評価可能とみなされた。プラセボ群、ＭＳ群、およびＭＳ／０．１　ＮＴＸ群の各々における１被験体は、その被験体が、投薬後９０分未満で救済医薬をとったために、評価不能であった。表１４Ａおよび表１４Ｂは、女性被験体数および男性被験体数を別々に示す。
【０１６４】
【表４７】

【０１６５】
【表４８】

人口統計学データおよび基準値の特徴をＩＴＴ集団（全ての無作為化患者）および評価可能集団（投薬後９０分またはそれより後に、少なくとも１つの有効性評価をした、全ての無作為化患者）について処置群によってまとめた（女性については表１５Ａ、そして男性については表１５Ｂ）。人口統計学の特徴には、年齢、人種／民族、性別、体重、身長、病歴、抜歯した歯（埋伏および非埋伏）、基準値疼痛強度、および基準値のビジュアルアナログスケールが含まれた。
【０１６６】
総ＩＴＴ集団についての人口統計学は、全部で５つの処置群にまたがって同等であった。女性被験体（５１％）の年齢は、１６歳〜３５歳の範囲にわたった；男性被験体の年齢は、１６歳〜３９歳の範囲にわたった。処置群には、抜歯した第三大臼歯の最大埋没程度にいくらかの相違が存在した。分析において調整を加えて、処置群間のこれらの差異を考慮することはしなかった。概して、いずれかの体器官の重大な病歴または疾患のいずれかを有する患者の数には全体的処置群間で差異は見られなかった。基準値の疼痛強度スコアおよびビジュアルアナログスケールスコアをそれぞれ、女性について表１６Ａおよび表１６Ｂに、そして男性について表１６Ｃおよび表１６Ｄに示す。
【０１６７】
【表４９】

【０１６８】
【表５０】

【０１６９】
【表５１】

【０１７０】
【表５２】

【０１７１】
【表５３】

【０１７２】
【表５４】

【０１７３】
【表５５】

【０１７４】
【表５６】

ＴＯＴＰＡＲの結果（４時間、６時間、８時間）を女性について表１７Ａに、そして男性について表１７Ｂにまとめる。プラセボ処置群は、最低の平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有した。積極的処置群のうち４群全てが、プラセボよりも数的に大きい平均ＴＯＴＰＡＲスコアを示した。女性では、０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置および０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置についての平均ＴＯＴＰＡＲスコアは、ＭＳ単独処置についての平均ＴＯＴＰＡＲスコアよりも高く、一方、１．０ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置の平均は、ＭＳ単独についての平均と同等かまたはそれよりも低かった。男性では、１．０ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置、０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置および０．０１ｍｇ組合せ処置についてのスコアは、４時間ＴＯＴＰＡＲスコアおよび６時間ＴＯＴＰＡＲスコアに関しては、ＭＳ単独処置についてのスコアよりも高く、そして１．０ｍｇ　ＮＴＸ組合せおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組合せは、８時間ＴＯＴＰＡＲスコアに関してモルヒネ単独よりも高かった。
【０１７５】
【表５７】

【０１７６】
【表５８】

【０１７７】
【表５９】

【０１７８】
【表６０】

【０１７９】
女性についての表１８Ａおよび男性についての表１８Ｂは、４時間、６時間、および８時間のＳＰＩＤ結果の結果をまとめ、４時間ＳＰＩＤの結果を、女性については図９Ｂに、そして男性については図９Ｃに示す。女性では、プラセボ処置は、最低の平均４時間ＳＰＩＤスコア、平均６時間ＳＰＩＤスコアおよび平均８時間ＳＰＩＤスコアを有した。積極的処置群の４つの群全てが、プラセボに対して平均ＳＰＩＤにおいてプロフィールの改善を示した。０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ処置および０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ処置に関する平均ＳＰＩＤスコアは、ＭＳ単独処置に関するスコアよりも高かった。男性では、プラセボ処置は、最低の平均６時間ＳＰＩＤスコアおよび平均８時間ＳＰＩＤスコアを有した。４時間ＳＰＩＤスコアに関して、プラセボ処置は、ＭＳ単独処置と類似であった。０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置、０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置および１．０ｍｇ組合せ処置についての平均ＳＰＩＤスコアは、ＭＳ単独処置についての平均ＳＰＩＤスコアよりも高かった。
【０１８０】
【表６１】

【０１８１】
【表６２】

【０１８２】
【表６３】

【０１８３】
【表６４】

女性についての図１０Ａおよび男性についての図１０Ｂは、女性について表１９Ａに、そして男性について表１９Ｂに提示した、意味のある疼痛緩和の発現までの時間のスコアのまとめおよび分析の視覚的提示である。女性では、意味のある疼痛緩和の発現までの時間の中央値は、０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（低用量）組合せ処置群で最も短かった。男性では、意味のある疼痛緩和の発現までの時間の中央値は、ＭＳ単独処置についてが最も短く、次いで１．０ｍｇ　ＮＴＸ組合せ、次いで０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組合せが短かった。
【０１８４】
【表６５】

【０１８５】
【表６６】

女性についての図１１Ａおよび図１２Ａ、ならびに男性についての図１１Ｂおよび図１２Ｂは、女性について表２０Ａに、そして男性について表２０Ｂに示した、それぞれ、８時間および２４時間までの再投薬（救済医薬）までの時間のまとめおよび分析の視覚的提示である。生存分布（０〜８時間）は、処置群間で異なっていた（図１１Ａおよび図１１Ｂ）。女性では、この生存分布は、プラセボに比較して低用量群および中用量群で異なっていた。救済医薬の投与までの時間の中央値は、高用量群（２時間、３０分）およびプラセボ群（２時間、２分）に比べて、モルヒネ群（＞８時間）、低用量群（＞８時間）、および中用量群（＞８時間）で長かった。男性では、救済医薬の投与までの時間の中央値は、中用量群（３時間、６分）に比べて、プラセボ（＞８時間）、ＭＳ単独（＞８時間）、低用量（＞８時間）および高用量（＞８時間）で長かった。
【０１８６】
生存分布（０〜２４時間）はまた、処置群間で異なっていた（図１２Ａおよび図１２Ｂ）。女性では、救済医薬の投与までの時間の中央値は、モルヒネ群、低用量群、および中用量群について長かった。男性では、救済医薬の投与までの時間の中央値は、低用量群および高用量群についてが最も長かった。
【０１８７】
２４時間までの再投薬までの時間の分析によって同様の結果を得た。しかし、このデータは、注意してとらえるべきである。なぜなら、被験体は、８時間より後、密接な監視下にはなかったからである。
【０１８８】
【表６７】

【０１８９】
【表６８】

女性についての表２１Ａおよび男性についての表２１Ｂは、８時間および２４時間までに再投薬を受けた被験体のパーセントのまとめおよび分析を示す。女性について、８時間以内に再投薬を受けた被験体のパーセンテージの分析によって、低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群および中用量（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群についてのパーセンテージが最低であることが示された。男性では、再投薬被験体（０〜８時間）のパーセンテージは、全処置群間で同等であった。２４時間以内に再投薬を受けた被験体のパーセンテージの分析によって、５つの処置群全てが同等であることが示された。しかし、このデータは、注意して解釈されるべきである。なぜなら、被験体は、８時間より後、密接な監視下にはなかったからである。
【０１９０】
【表６９】

【０１９１】
【表７０】

女性についての図１３Ａおよび男性についての図１３Ｂは、女性については表２２Ａに、そして男性については表２２Ｂに示す１時間毎の疼痛緩和スコアの視覚的提示である。１時間毎の疼痛緩和スコアをまとめ、そして二つの方法で分析した：第一はカテゴリー変数として、そして第二は数的変数として。これらの２つの方法の結果は類似していたので、ここには、数的バージョンからの結果だけを示す。女性では、プラセボ処置に関する１時間毎の疼痛緩和スコアは、積極的処置群に関するスコアよりも低かった。これは、男性についても、１時間目〜８時間目まで当てはまった。女性および男性について、プラセボ群と積極的処置群との間に分離が存在し、それは８時間の試験期間全体を通して続いた。女性について、低用量組合せ群（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）および中用量組合せ群（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）で、最高の疼痛緩和スコアが観察された（図１３Ａ）。男性について、低用量組合せ群（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）および高用量組合せ群（１．０ｍｇ　ＮＴＸ）で最高の疼痛緩和スコアが観察された。
【０１９２】
【表７１】

【０１９３】
【表７２】

【０１９４】
【表７３】

【０１９５】
【表７４】

【０１９６】
【表７５】

【０１９７】
【表７６】

【０１９８】
【表７７】

【０１９９】
【表７８】

【０２００】
【表７９】

【０２０１】
【表８０】

１時間ごとの時間疼痛強度差異（ＰＩＤ）データを、女性について表２３Ａおよび図１４Ａに、そして男性について表２３Ｂおよび図１４Ｂに示す。女性について、モルヒネ群およびモルヒネ／ナルトレキソン組合せ群に関する平均スコアは、各評価時間で、プラセボ群に関する平均ＰＩＤスコアよりも高かった。低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群および中用量（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群についての平均値は、高用量群（１．０ｍｇ　ＮＴＸ組合せ）およびプラセボ群についての平均値よりも大きかった。ＰＩＤスコアで測定した場合の最高の疼痛緩和が、低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群および中用量（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群で観察された。男性では、最大のＰＩＤスコアは、高用量（１．０ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群に関して最もしばしば観察された。
【０２０２】
【表８１】

【０２０３】
【表８２】

【０２０４】
【表８３】

【０２０５】
【表８４】

【０２０６】
【表８５】

【０２０７】
【表８６】

【０２０８】
【表８７】

【０２０９】
【表８８】

【０２１０】
【表８９】

【０２１１】
【表９０】

平均ＭＡＸＰＡＲスコアを、女性について表２４Ａに、そして男性について表２４Ｃに示す。女性では、平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、全ての他の群に比べて、低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群および中用量（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群に関して最高であった。低用量群および中用量群に関する平均スコアは、モルヒネ群に関する平均スコアよりも大きく、モルヒネ群に関する平均スコアは今度は、プラセボ群に関する平均スコアよりも大きかった。男性では、平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、高用量（１．０ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群および低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群に関して最高であった。
【０２１２】
女性について表２４Ｂに、そして男性について表２４Ｄに示した平均ピークＰＩＤスコアは、処置群間で異なっており、そしてプラセボ群と比較してモルヒネ／ナルトレキソン群に関して大きかった。女性では、低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群および中用量（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群に関する平均ピークＰＩＤスコアが最大であった。男性では、高用量（１．０ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群および低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群は、最高の平均ピークＰＩＤスコアを有した。
【０２１３】
【表９１】

【０２１４】
【表９２】

【０２１５】
【表９３】

【０２１６】
【表９４】

女性についての表２５Ａおよび男性についての表２５Ｂは、全体的評価のまとめおよび分析を示す。女性および男性の両方について、プラセボ処置は、被験体の評価に基づいた全体的評価スコアが乏しい被験体の数が最も多かった。女性について、低用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群および中用量（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群は、最もしばしば「優秀」と評価された。男性について、高用量（１．０ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群は最もしばしば、「優秀」と評価された。全体的評価スコアのプロフィールは、被験体の評価に基づく。
【０２１７】
【表９５】

【０２１８】
【表９６】

女性について表２６Ａまたは表２６Ｂに、そして男性について表２６Ｃまたは表２６Ｄにさらに示すように、報告された大部分の有害事象は、消化器系（悪心または嘔吐）または神経系（眩暈または傾眠）に分類された。女性についての図１５Ａおよび男性についての図１５Ｂは、本発明の方法および組成物による代表的な有害な副作用のまとめを示す。
【０２１９】
女性では、プラセボ群は、悪心、嘔吐、眩暈および傾眠（鎮静）の発生率が最低であった。悪心、嘔吐および眩暈に関して、１．０ｍｇ　ＮＴＸ組合せ群は、他の積極的処置群と比較して、有害事象の発生率が最低であった。傾眠に関して、０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ群は、積極的処置群の中で、発生率が最低であった。
【０２２０】
男性では、プラセボ群は、有害事象の発生率が最低であった。１．０ｍｇ　ＮＴＸ組合せ群は、積極的処置群の中で、有害事象の発生率が最低であった。０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ群が最低であった傾眠は例外である。
【０２２１】
【表９７】

【０２２２】
【表９８】

【０２２３】
【表９９】

【０２２４】
【表１００】

【０２２５】
【表１０１】

【０２２６】
【表１０２】

【０２２７】
【表１０３】

【０２２８】
【表１０４】

【０２２９】
【表１０５】

【０２３０】
【表１０６】

【０２３１】
【表１０７】

【０２３２】
【表１０８】

【０２３３】
【表１０９】

【０２３４】
【表１１０】

【０２３５】
【表１１１】

【０２３６】
【表１１２】

【０２３７】
【表１１３】

【０２３８】
【表１１４】

【０２３９】
【表１１５】

【０２４０】
【表１１６】

【０２４１】
【表１１７】

【０２４２】
【表１１８】

【０２４３】
【表１１９】

【０２４４】
【表１２０】

【０２４５】
【表１２１】

【０２４６】
【表１２２】

【０２４７】
【表１２３】

【０２４８】
【表１２４】

【０２４９】
【表１２５】

【０２５０】
【表１２６】

【０２５１】
【表１２７】

【０２５２】
【表１２８】

【０２５３】
【表１２９】

【０２５４】
【表１３０】

【０２５５】
【表１３１】

（実施例３）
モルヒネを単独で、および低用量のナルトレキソンとの組合せで用いるさらなる臨床試験を、以下の相違以外は、実施例１に記載の臨床試験と実質的に同じに設計した：（１）術後歯疼痛臨床試験において中度から重度の疼痛を有する被験体で、ＭＳ　６０ｍｇ単独に対して、ＮＴＸ　０．０１ｍｇ単独に対して、およびプラセボ単独に対して、ＭＳ　６０ｍｇと組合せた３つの異なる用量のＮＴＸ（０．１ｍｇ、０．０１ｍｇおよび０．００１ｍｇ）という６つの処置群（５ではない）；（２）各群は、５０人の患者（４０人ではない）であり、合計３００人（２００人ではない）であった；（３）被験体は、３本または４本の完全または部分的に骨埋伏した第三大臼歯を有した（２本以上の埋没した第三大臼歯ではない）；（４）意味のある疼痛緩和のみ（２つのストップウォッチを用いた、意味のある疼痛緩和および知覚可能な疼痛緩和ではない）を１つのストップウォッチを用いて測定した；（５）一次有効性変数は、４時間を通して測定されたＴＯＴＰＡＲ−４およびＳＰＩＤ−４を含んでいた（８時間を通して測定されたＴＯＴＰＡＲ−８およびＳＰＩＤ−８ではない）；（６）二次有効性変数は、最初の認知可能な疼痛緩和の発現までの時間の代わりに、６時間総疼痛緩和スコアおよび８時間総疼痛緩和スコア（ＴＯＴＰＡＲ−６およびＴＯＴＰＡＲ−８）、６時間および８時間の疼痛強度差異スコアのまとめ（ＳＰＩＤ−６およびＳＰＩＤ−８）、ならびに鎮痛の発現までの時間、１という時間毎のＰＩＤスコアまでの時間を含んでいた；（７）さらなる除外基準は、肝臓または腎臓の重度の障害の既往が知られている患者であり、そしてミダゾラム（Ｖｅｒｓｅｄ）は、手術の間に許容される医薬ではなかった；および（８）有害事象に関して、体器官および優先用語は、ＭｅｄＤＲＡ（ＣＯＳＴＡＲＴではない）辞書からであった。
【０２５６】
全部で３０４人の被験体を無作為化した；そのうち、３０２人の被験体が評価可能とみなされた（表２７）。
【０２５７】
【表１３２】

人口統計学データおよび基準値の特徴をＩＴＴ集団（全ての無作為化患者）および評価可能集団（投薬後９０分またはそれより後に、少なくとも１つの有効性評価をした、全ての無作為化患者）について処置群によってまとめた（表２８）。人口統計学の特徴には、年齢、人種／民族、性別、体重、身長、病歴、抜歯した歯（埋伏および非埋伏）、基準値疼痛強度、および基準値のビジュアルアナログスケールが含まれた。
【０２５８】
総ＩＴＴ集団についての人口統計学は、全部で５つの処置群にまたがってほぼ同等であった。被験体の年齢は、１６歳〜４９歳の範囲にわたった；６６．８％が白人であり、そして５３．３％が女性であった。処置群には、抜歯した第三大臼歯数および抜歯した第三大臼歯の埋没程度にいくらかの相違が存在した。分析において調整を加えて、処置群間の差異を考慮することはしなかった。これらの差異は、基準値での疼痛評価に対してほとんどまたは全く影響を与えなかった。基準値の疼痛強度スコア（表２９Ａ）およびビジュアルアナログスケールスコア（表２９Ｂ）は、処置群間でほぼ同等であった。
【０２５９】
【表１３３】

【０２６０】
【表１３４】

【０２６１】
【表１３５】

【０２６２】
【表１３６】

【０２６３】
【表１３７】

ＴＯＴＰＡＲの結果（例えば、４時間、６時間、８時間）を表３０にまとめる。０．０１ｍｇ　ＮＴＸのみの群およびプラセボ処置群は、最低の平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有した。積極的処置群のうち４群全てが、ＮＴＸ単独またはプラセボよりも数的に大きい平均ＴＯＴＰＡＲスコアを示した。組合せ処置は、平均ＴＯＴＰＡＲスコアにおいて用量−応答関係を有した。すなわち、最高用量のＮＴＸ（０．１ｍｇ）は、最高の平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有し、そして最低用量のＮＴＸ（０．００１ｍｇ）は最低の平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有した。このパターン（高用量（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）＞中用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）＞低用量（０．００１ｍｇ　ＮＴＸ）は、この試験を通じて疼痛緩和変数に関して一般的に観察された。０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置についての平均ＴＯＴＰＡＲスコアは、ＭＳ単独処置についての平均ＴＯＴＰＡＲスコアよりも高く、一方、０．００１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置の平均は、ＭＳ単独処置についての平均と同等かまたはそれよりも低かった。
【０２６４】
【表１３８】

【０２６５】
【表１３９】

【０２６６】
【表１４０】

表３１は、４時間、６時間、および８時間のＳＰＩＤ結果の結果をまとめる。４時間のＳＰＩＤの結果をまた、図２３Ａに示す。０．０１ｍｇ　ＮＴＸ単独およびプラセボ処置群は、最低の平均４時間ＳＰＩＤスコアを有した。ＭＳ単独またはＮＴＸと組合せた、積極的処置群の４つの群全てが、ＮＴＸ単独またはプラセボに対して平均ＳＰＩＤにおいてプロフィールの改善を示した。０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置および０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置についての平均４時間ＳＰＩＤスコアは、ＭＳ単独処置についての平均４時間ＳＰＩＤスコアよりも高く、一方、０．００１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置は、ＭＳ単独処置についての平均４時間ＳＰＩＤスコアに匹敵した（図２３Ａ）。
【０２６７】
６時間ＳＰＩＤスコアおよび８時間ＳＰＩＤスコアのパターンは、４時間でのパターンと類似していた。
【０２６８】
【表１４１】

【０２６９】
【表１４２】

【０２７０】
【表１４３】

図１６は、表３２Ａに提示した、意味のある疼痛緩和の発現までの時間のまとめおよび分析の視覚的提示である。意味のある疼痛緩和の発現までの時間の中央値は、０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置群で最も短かった。
【０２７１】
図１７は、表３２Ｂに提示した、鎮痛の発現までの時間のまとめおよび分析の視覚的提示である。鎮痛の発現までの時間の中央値は、０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置群で最も短かった。
【０２７２】
【表１４４】

【０２７３】
【表１４５】

図１８および図１９は、表３３に示した８時間および２４時間までの再投薬（救済医薬）までの時間のまとめおよび分析の視覚的提示である。生存分布（０〜８時間）は、処置群間で異なっていた。分布の累積パーセントは、０．０１ｍｇ　ＮＴＸ単独またはプラセボと比較してＭＳ単独またはＮＴＸとの組合せについて異なっていた（図１８）。救済医薬の投与までの時間の中央値は、０．０１ｍｇ　ＮＴＸ単独およびプラセボ群に比べて、ＭＳ単独群またはＮＴＸ処置群との組合せで長かった。最大の作用持続時間は、０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置群において観察され、次いで０．００１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置群が長かった。
【０２７４】
分布の累積パーセント（０〜２４時間）もまた、処置群間で異なっており、そしてまた０．０１ｍｇ　ＮＴＸ単独またはプラセボ群と比較して、ＭＳ単独またはＮＴＸ群との組合せに関して異なっていた（図１９）。さらに、救済医薬の投与までの時間の中央値は、モルヒネおよび組合せ処置群に関してより長かった。
【０２７５】
２４時間までの再投薬までの時間の分析によってほぼ同様の結果を得た。しかし、このデータは、注意してとらえるべきである。なぜなら、被験体は、８時間より後、密接な監視下にはなかったからである。
【０２７６】
【表１４６】

【０２７７】
【表１４７】

表３４は、８時間および２４時間までに救済医薬を受けた被験体のパーセントのまとめおよび分析を示す。高用量ＮＴＸ（０．１ｍｇ）組合せ群における約４０％の被験体、ならびに中用量ＮＴＸ（０．０１ｍｇ）組合せ群および低用量ＮＴＸ（０．００１ｍｇ）組合せ群における３０％を超える被験体は、８時間の間救済医薬を必要としなかった。従って、最長の作用持続時間が０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置群において観察された。２４時間以内に再投薬を受けた被験体のパーセンテージの分析によって、ＮＴＸ（０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ）組合せ処置群が同等であり、かつプラセボ、０．０１ｍｇ　ＮＴＸおよびＭＳ単独処置群とは異なることが示された。しかし、このデータは、注意して解釈されるべきである。なぜなら、被験体は、８時間より後、密接な監視下にはなかったからである。
【０２７８】
【表１４８】

【０２７９】
【表１４９】

図２０は、表３５に示す１時間毎の疼痛緩和スコアの視覚的提示である。０．０１ｍｇ　ＮＴＸ単独またはプラセボ処置に関する１時間毎の疼痛緩和スコアは、経時的に改善された、積極的処置群（ＭＳ単独またはＮＴＸとの組合せ）に関する１時間毎の疼痛緩和スコアよりも低かった。０．０１ｍｇ　ＮＴＸ単独またはプラセボと、積極的処置群との間に分離が存在し、それは８時間の試験期間全体を通して続いた。０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ群で最高の疼痛緩和スコアが観察され、次いで０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ群が高かった（図２０）。
【０２８０】
【表１５０】

【０２８１】
【表１５１】

【０２８２】
【表１５２】

【０２８３】
【表１５３】

【０２８４】
【表１５４】

【０２８５】
【表１５５】

【０２８６】
【表１５６】

【０２８７】
【表１５７】

【０２８８】
【表１５８】

【０２８９】
【表１５９】

【０２９０】
【表１６０】

【０２９１】
【表１６１】

１時間ごとの疼痛強度差異（ＰＩＤ）スコアを、表３６および図２１に示す。０．０１ｍｇ　ＮＴＸ単独およびプラセボ処置群に関する１時間毎のＰＩＤスコアは、ほぼ平坦であり、一方、１時間毎のＰＩＤスコアは、積極的処置群（ＭＳ単独またはＮＴＸとの組合せ）に関して経時的に一般に改善された。モルヒネ群およびモルヒネ／ナルトレキソン組合せ群に関する平均スコアは、１時間〜８時間の各評価時間で、０．０１ｍｇ　ＮＴＸ単独群またはプラセボ群に関する平均ＰＩＤスコアよりも高かった。平均ＰＩＤスコアで測定した場合の最高の疼痛緩和が、高用量（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）組合せ群で観察された。
【０２９２】
【表１６２】

【０２９３】
【表１６３】

【０２９４】
【表１６４】

【０２９５】
【表１６５】

【０２９６】
【表１６６】

【０２９７】
【表１６７】

【０２９８】
【表１６８】

【０２９９】
【表１６９】

【０３００】
【表１７０】

【０３０１】
【表１７１】

【０３０２】
【表１７２】

【０３０３】
【表１７３】

表３７Ａおよび表３７Ｂは、平均ＭＡＸＰＡＲおよびピークＰＩＤスコアを示す。表３７Ａに提示される平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、処置群間で変化した。平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、全ての他の群に比べて、０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置群に関して最高であった。０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置群および０．００１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置群に関する平均スコアは、ＭＳ単独処置群に関する平均スコアと同等であり、ＭＳ単独処置群に関する平均スコアは次いで、プラセボ群および０．０１ｍｇ　ＮＴＸ単独処置群に関する平均スコアよりも大きかった。表３７Ｂに示される平均ピークＰＩＤスコアは、処置群間で変化し、そしてプラセボ群および０．０１ｍｇ　ＮＴＸ単独処置群と比較してＭＳ単独またはＮＴＸ組合せ処置群に関して大きかった。全ての他の群と比較して、平均ピークＰＩＤスコアは、０．１ｍｇ　ＮＴＸ組合せ処置群に関して最高であった。
【０３０４】
【表１７４】

【０３０５】
【表１７５】

表３８は、全体的評価のまとめおよび分析を示す。ＮＴＸ単独およびプラセボ処置群は、全体的評価スコアが「不足」の被験体の数が最も多かった。全体的評価スコアのプロフィールは、被験体の評価に基づく。
【０３０６】
【表１７６】

表３９Ａおよび表３９Ｂにさらに示すように、報告された大部分の有害事象は、消化器系（悪心または嘔吐）または神経系（眩暈または傾眠）に分類された。図２２は、本発明の方法および組成物によって軽減され得る代表的な有害な副作用のまとめを示す。
【０３０７】
【表１７７】

【０３０８】
【表１７８】

【０３０９】
【表１７９】

【０３１０】
【表１８０】

【０３１１】
【表１８１】

【０３１２】
【表１８２】

【０３１３】
【表１８３】

【０３１４】
【表１８４】

【０３１５】
【表１８５】

【０３１６】
【表１８６】

【０３１７】
【表１８７】

【０３１８】
【表１８８】

【０３１９】
【表１８９】

【０３２０】
【表１９０】

【０３２１】
【表１９１】

【０３２２】
【表１９２】

【０３２３】
【表１９３】

【０３２４】
【表１９４】

【０３２５】
【表１９５】

【０３２６】
【表１９６】

【０３２７】
【表１９７】

【０３２８】
【表１９８】

【０３２９】
【表１９９】

【０３３０】
【表２００】

【０３３１】
【表２０１】

【０３３２】
【表２０２】

【０３３３】
【表２０３】

【０３３４】
【表２０４】

【０３３５】
【表２０５】

【０３３６】
【表２０６】

【０３３７】
【表２０７】

【０３３８】
【表２０８】

【０３３９】
【表２０９】

【０３４０】
【表２１０】

【０３４１】
【表２１１】

【０３４２】
【表２１２】

【０３４３】
【表２１３】

【０３４４】
【表２１４】

【０３４５】
【表２１５】

【０３４６】
【表２１６】

【０３４７】
【表２１７】

【０３４８】
【表２１８】

【０３４９】
【表２１９】

【０３５０】
【表２２０】

【０３５１】
【表２２１】

【０３５２】
【表２２２】

【０３５３】
【表２２３】

【０３５４】
【表２２４】

【０３５５】
【表２２５】

【０３５６】
【表２２６】

（実施例４）
実施例３に記載したように、モルヒネ単独および低用量のナルトレキソンと組み合わせて使用した臨床試験からの結果を、性別で分析した。
【０３５７】
実施例３の臨床研究からの女性についての結果および男性についての結果を、以下の表および図面に示す。
【０３５８】
総数３０４人の被験体を、無作為化し；これらのうちの３０２人の被験体が、評価可能であると判断した。表４０Ａおよび表４０Ｂは、女性被験体の数および男性被験体の数を別々に示す。
【０３５９】
【表２２７】

【０３６０】
【表２２８】

人口統計学的特徴および基準値の特徴を、女性については表４１Ａに示すように処置群毎に要約し、そして男性については表４１Ｂに示すように処置群毎に要約した。
【０３６１】
基準値の疼痛強度スコアおよびビジュアルアナログスコアを、女性については表４２Ａおよび表４２Ｃに、男性については表４２Ｂおよび表４２Ｄに示す。
【０３６２】
【表２２９】

【０３６３】
【表２３０】

【０３６４】
【表２３１】

【０３６５】
【表２３２】

【０３６６】
【表２３３】

【０３６７】
【表２３４】

【０３６８】
【表２３５】

【０３６９】
【表２３６】

【０３７０】
【表２３７】

【０３７１】
【表２３８】

ＴＯＴＰＡＲ結果（４時間、６時間、８時間）を、女性については表４３Ａに、男性については表４３Ｂに要約する。女性において、積極的処置群の全員が、プラセボ群のスコアよりも高い平均ＴＯＴＰＡＲスコアを示した（プラセボに匹敵したＮＴＸ　０．０１ｍｇ単独についての８時間ＴＯＴＰＡＲは除く）。モルヒネ単独群は、最も高い平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有し、これに０．１ｍｇ　ＮＴＸ併用群および０．０１ｍｇ　ＮＴＸ併用群が続いた。男性において、０．００１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群、０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群、および０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群についての平均ＴＯＴＰＡＲスコアは、ＭＳ単独についての平均ＴＯＴＰＡＲスコアよりも高かった。
【０３７２】
【表２３９】

【０３７３】
【表２４０】

【０３７４】
【表２４１】

【０３７５】
【表２４２】

【０３７６】
【表２４３】

【０３７７】
【表２４４】

４時間、６時間、および８時間のＳＰＩＤ結果の結果を、女性について表４４Ａに、男性について表４４Ｂに要約し、そして４時間のＳＰＩＤ結果を、女性について図２３Ｂに、男性について図２３Ｃに示す。女性において、ＮＴＸ　０．０１ｍｇ単独群およびプラセボ群は、最も低い、４、６および８時間についての平均ＳＰＩＤスコアを有した。ＭＳ単独群および０．００１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群は、最も高い平均ＳＰＩＤスコアを有した。
【０３７８】
男性において、ＭＳ単独群は、最も低い平均ＳＰＩＤスコアを有した。全ての組み合わせ（併用）群が、ＭＳ単独群、プラセボ群、またはＮＴＸ単独群よりも高い平均ＳＰＩＤスコアを有し、そして０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群が、最も高い平均スコアを有した。
【０３７９】
【表２４５】

【０３８０】
【表２４６】

【０３８１】
【表２４７】

【０３８２】
【表２４８】

【０３８３】
【表２４９】

【０３８４】
【表２５０】

女性についての図２４Ａおよび男性についての図２４Ｂは、女性について表４５Ａに、男性について表４５Ｂに示した意味のある（有意義な）疼痛緩和スコアの発現までの時間の、まとめおよび分析の視覚的提示である。女性において、意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現までの時間の中央値は、ＭＳ単独群について最も短く、全ての他の群については類似していた。男性において、０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群は、意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現までの時間が最も短かったが、全ての他の群は、類似していた。
【０３８５】
【表２５１】

【０３８６】
【表２５２】

女性についての図２５Ａおよび図２６Ａ、男性についての図２５Ｂおよび図２６Ｂは、女性について表４６Ａに、男性について表４６Ｂに示した、８時間および２４時間までの再投薬（救済医薬）までの時間の、まとめおよび分析の視覚的提示である。女性において、再投薬までの時間の中央値は、プラセボ群およびＮＴＸ単独群よりも、ＮＴＸ組み合わせ（併用）群およびモルヒネ単独群で長かった。これは、８時間および２４時間の両方で事実であった。男性において、救済医薬までの時間の中央値は、０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群において最も長く、そして全ての他の群については類似していた。これは、８時間および２４時間の両方で事実であった。
【０３８７】
【表２５３】

【０３８８】
【表２５４】

【０３８９】
【表２５５】

【０３９０】
【表２５６】

女性についての表４７Ａおよび男性についての４７Ｂは、８時間および２４時間までに再投薬を受けた（救済された）被験体の割合（パーセント）の、まとめおよび分析を示す。女性において、０．００１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群は、８時間および２４時間の両方で、再投薬を受けた患者の割合（パーセンテージ）が最も低かった。男性の８時間において、３つ全てのＮＴＸ組み合わせ（併用）群は、ＭＳ単独、ＭＴＸ単独、またはプラセボ群よりも、再投薬を受けた患者の割合（パーセンテージ）が低かった。０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群は、最も低い割合（パーセンテージ）の再投薬を有した。２４時間において、再投薬を受ける患者が少なかったＭＳおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群ならびにＭＳおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群以外、全ての群は、類似していた。
【０３９１】
【表２５７】

【０３９２】
【表２５８】

【０３９３】
【表２５９】

【０３９４】
【表２６０】

女性についての図２７Ａ、男性についての図２７Ｂは、女性について表４８Ａに、男性について４８Ｂに示す平均疼痛緩和スコアの視覚的提示である。女性において、３つ全てのＭＴＸ組み合わせ（併用）群ならびにＭＳ単独群がプラセボ群よりも高い、４５分〜８時間の平均疼痛緩和スコアを有した。男性において、ＭＳ単独群の疼痛緩和スコアは、プラセボ群と実質的に差異はない。３つ全てのＮＴＸ組み合わせ（併用）群は、プラセボ群またはモルヒネ群よりも高い、１５分間〜８時間の平均疼痛緩和スコアを有する。０．０１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群および０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群は、最も高い疼痛緩和スコアを有する。
【０３９５】
【表２６１】

【０３９６】
【表２６２】

【０３９７】
【表２６３】

【０３９８】
【表２６４】

【０３９９】
【表２６５】

【０４００】
【表２６６】

【０４０１】
【表２６７】

【０４０２】
【表２６８】

【０４０３】
【表２６９】

【０４０４】
【表２７０】

【０４０５】
【表２７１】

【０４０６】
【表２７２】

【０４０７】
【表２７３】

【０４０８】
【表２７４】

【０４０９】
【表２７５】

【０４１０】
【表２７６】

【０４１１】
【表２７７】

【０４１２】
【表２７８】

【０４１３】
【表２７９】

【０４１４】
【表２８０】

【０４１５】
【表２８１】

【０４１６】
【表２８２】

【０４１７】
【表２８３】

【０４１８】
【表２８４】

１時間ごとの疼痛強度差異（ＰＩＤ）データを、女性について表４９Ａおよび図２８Ａに、男性について表４９Ｂおよび図２８Ｂに示した。女性において、４５分間〜８時間の平均ＰＩＤスコアは、プラセボ群についてよりも、３つ全てのＮＴＸ組み合わせ（併用）群およびＭＳ群について高かった。男性において、３つ全てのＮＴＸ組み合わせ（併用）群は、プラセボ群およびＭＳ単独群よりも高い、４５分間〜８時間の平均ＰＩＤスコアを有した。０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ（併用）群は、最も高い平均ＰＩＤスコアを有する。
【０４１９】
【表２８５】

【０４２０】
【表２８６】

【０４２１】
【表２８７】

【０４２２】
【表２８８】

【０４２３】
【表２８９】

【０４２４】
【表２９０】

【０４２５】
【表２９１】

【０４２６】
【表２９２】

【０４２７】
【表２９３】

【０４２８】
【表２９４】

【０４２９】
【表２９５】

【０４３０】
【表２９６】

【０４３１】
【表２９７】

【０４３２】
【表２９８】

【０４３３】
【表２９９】

【０４３４】
【表３００】

【０４３５】
【表３０１】

【０４３６】
【表３０２】

【０４３７】
【表３０３】

【０４３８】
【表３０４】

【０４３９】
【表３０５】

【０４４０】
【表３０６】

【０４４１】
【表３０７】

【０４４２】
【表３０８】

女性についての表５０Ａおよび表５０Ｂならびに男性についての表５０Ｃおよび表５０Ｄは、平均ＭＡＸＰＡＲおよびＰＥＡＫＰＩＤスコアを示す。女性において、平均ＭＡＸＰＡＲおよびＰＥＡＫＰＩＤスコアは、プラセボ群についてよりもＭＳ単独群およびＮＴＸ併用群について高かった。男性において、３つのＮＴＸ併用群は、プラセボ群またはＭＳ単独群よりも高い平均ＭＡＸＰＡＲおよびＰＥＡＫＰＩＤスコアを有した。０．１ｍｇ　ＮＴＸ併用群は、ＭＡＸＰＡＲおよびＰＥＡＫＰＩＤについて最も高い平均スコアを有した。
【０４４３】
女性についての表５１Ａおよび男性についての表５１Ｂは、全体的評価のまとめおよび分析を示す。女性および男性の両方について、プラセボ処置は、被験体評価に基づく低い全体的評価スコアを有する被験体数が最も高かった。女性について、モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）併用群は、最も頻繁に「最良」と評価された。男性について、中用量（０．０１ｍｇ　ＮＴＸ）および高用量（０．１ｍｇ　ＮＴＸ）併用群が、最も頻繁に「優秀」と評価された。
【０４４４】
【表３０９】

【０４４５】
【表３１０】

【０４４６】
【表３１１】

【０４４７】
【表３１２】

【０４４８】
【表３１３】

【０４４９】
【表３１４】

報告した有害事象の大部分を、女性について表５２Ａおよび表５２Ｂに、そして男性について表５２Ｃおよび表５２Ｄにさらに示すように、消化系（悪心または嘔吐）または神経系（眩暈感または傾眠）として分類した。女性についての図２９Ａおよび男性についての図２９Ｂは、本発明の方法および組成物に従う例示的な有害副作用効果のまとめを示す。女性において、プラセボ群は、悪心、嘔吐、およびめまいについて有害事象の発生率が最も低い。傾眠（鎮静）について、プラセボ群およびＮＴＸ単独群の両方とも発生率が最も低い。男性において、ＮＴＸ単独群が、悪心、嘔吐およびめまいについて発生率が最も低い。傾眠（鎮静）について、プラセボ群およびＮＴＸ単独群が、発生率が最も低い。
【０４５０】
【表３１５】

【０４５１】
【表３１６】

【０４５２】
【表３１７】

【０４５３】
【表３１８】

【０４５４】
【表３１９】

【０４５５】
【表３２０】

【０４５６】
【表３２１】

【０４５７】
【表３２２】

【０４５８】
【表３２３】

【０４５９】
【表３２４】

【０４６０】
【表３２５】

【０４６１】
【表３２６】

【０４６２】
【表３２７】

【０４６３】
【表３２８】

【０４６４】
【表３２９】

【０４６５】
【表３３０】

【０４６６】
【表３３１】

【０４６７】
【表３３２】

【０４６８】
【表３３３】

【０４６９】
【表３３４】

【０４７０】
【表３３５】

【０４７１】
【表３３６】

【０４７２】
【表３３７】

【０４７３】
【表３３８】

【０４７４】
【表３３９】

【０４７５】
【表３４０】

【０４７６】
【表３４１】

【０４７７】
【表３４２】

【０４７８】
【表３４３】

【０４７９】
【表３４４】

【０４８０】
【表３４５】

【０４８１】
【表３４６】

【０４８２】
【表３４７】

【０４８３】
【表３４８】

【０４８４】
【表３４９】

【０４８５】
【表３５０】

【０４８６】
【表３５１】

【０４８７】
【表３５２】

【０４８８】
【表３５３】

【０４８９】
【表３５４】

【０４９０】
【表３５５】

【０４９１】
【表３５６】

【０４９２】
【表３５７】

【０４９３】
【表３５８】

【０４９４】
【表３５９】

【０４９５】
【表３６０】

【０４９６】
【表３６１】

【０４９７】
【表３６２】

【０４９８】
【表３６３】

【０４９９】
【表３６４】

【０５００】
【表３６５】

【０５０１】
【表３６６】

【０５０２】
【表３６７】

【０５０３】
【表３６８】

【０５０４】
【表３６９】

【０５０５】
【表３７０】

【０５０６】
【表３７１】

【０５０７】
【表３７２】

【０５０８】
【表３７３】

【０５０９】
【表３７４】

【０５１０】
【表３７５】

（実施例５）
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン（モルヒネの代わり）を単独で、ならびにヒドロコドンおよびアセトアミノフェン（モルヒネの代わり）をナルトレキソンと組合わせて使用するさらなる治験を、実質的に実施例３に記載されるのと同様に設計し、以下の点が異なった：（１）術後歯疼痛治験において、中度から重度の疼痛を有する被験体で、ヒドロコドン　５ｍｇ／アセトアミノフェン　５００ｍｇ（ＨＣ／ＡＰＡＰ）単独およびプラセボ単独に対する、ヒドロコドン　５ｍｇ／アセトアミノフェン　５００ｍｇと組合わせた異なる用量のＮＴＸ（１．０ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０１ｍｇ、および０．００１ｍｇ）の６つの処置群；（２）一次有効性変数は、４時間にわたる疼痛強度差異スコアのカテゴリーのまとめであった（ＳＰＩＤ−４）；および（３）二次有効性変数は、４、６および８時間の総疼痛緩和スコア（ＴＯＴＰＡＲ−４、ＴＯＴＰＡＲ−６およびＴＯＴＰＡＲ−８）；６時間および８時間の、カテゴリー疼痛強度差異スコアのまとめ（ＳＰＩＤ−６およびＳＰＩＤ−８）；８時間にわたるカテゴリー疼痛強度差異（ＰＩＤ）スコア；８時間にわたる疼痛緩和（ＰＲ）スコア；８時間にわたるピークカテゴリーＰＩＤスコア（ＰＥＡＫＰＩＤ）；８時間にわたるピーク疼痛緩和スコア（ＴＯＴＰＡＲ）；鎮痛の発現までの時間（すなわち、疼痛強度スコアにおける少なくとも１つのカテゴリーの改善）；意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現までの時間；バックアップ医薬をとるまでの時間；バックアップ医薬をとる患者のパーセント；ならびに治験薬の患者の全体的評価。
【０５１１】
３００人の被験体全てを、無作為化した；３００人全員を、評価可能とみなした（表５３）。
【０５１２】
【表３７６】

人口統計学的特徴および基準値特徴を、評価可能であった無作為化した３００人全員の患者についての処置群毎にまとめた（表５４）。人口統計学的特徴としては、年齢、人種／民族、性別、体重、身長、病歴、抜歯した歯（埋没および非埋没）、基準値疼痛強度、および基準値ビジュアルアナログスケールが挙げられる。
【０５１３】
１６歳〜５３歳の範囲の年齢である被験体；７９．０％は白人であり、そして６３．０％は女性であった。処置群間の差異を考慮に入れるための調整はこの分析で実施しなかった。これらの差異は、基準値における疼痛評価に対してほとんどまたは全く影響を有さなかった。基準値疼痛強度スコアおよびビジュアルアナログスケールスコアは、処置群にわたって一般的に類似であった（表５５Ａおよび表５５Ｂ）。
【０５１４】
【表３７７】

【０５１５】
【表３７８】

【０５１６】
【表３７９】

【０５１７】
【表３８０】

ＴＯＴＰＡＲ結果（４時間、６時間、８時間）を、表５６にまとめ、そして４時間のＴＯＴＰＡＲスコアを、図３０に示す。プラセボ処置群は、最も低いＴＯＴＰＡＲスコアを有した。ＨＣ／ＡＰＡＰ単独またはＮＴＸと組合わせたＨＣ／ＡＰＡＰでの５つの積極的処置群の全てが、プラセボよりも数値的に高かった。０．００１ｍｇ　ＮＴＸ併用処置についての平均ＴＯＴＰＡＲスコアは、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置についてよりも高かった、一方、他のＮＴＸ併用処置平均は、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置についてのスコアに類似するかもしくはこれよりも低かった（図３０）。
【０５１８】
【表３８１】

【０５１９】
【表３８２】

【０５２０】
【表３８３】

表５７は、４、６、および８時間のＳＰＩＤ結果の結果をまとめる（図３１）。４時間の結果もまた、図３８Ａに示す。プラセボ処置群は、最も低い平均４時間ＳＰＩＤスコアを有した。ＨＣ／ＡＰＡＰ単独またはＮＴＸと組合わせたＨＣ／ＡＰＡＰでの５つの積極的処置群の全てが、プラセボに対して、平均ＳＰＩＤに改善されたプロフィールを示した。０．００１ｍｇ　ＮＴＸ併用処置についての平均４時間ＳＰＩＤスコアは、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置についてのスコアよりも高く、一方、他のＮＴＸ併用処置は、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置についてのスコアに類似するかもしくはこれよりも低かった（図３１または図３８Ａ）。
【０５２１】
６時間のＳＰＩＤスコアおよび８時間のＳＰＩＤスコアのパターンは、４時間のＳＰＩＤスコアに類似していた。
【０５２２】
【表３８４】

【０５２３】
【表３８５】

【０５２４】
【表３８６】

図３２は、表５８Ａに示す意味のある疼痛緩和の発現までの時間の、まとめおよび分析の視覚的表示である。意味のある疼痛緩和の発現までの中央値時間は、０．００１ｍｇ　ＮＴＸ（最低用量）併用処置群において最も短かった。プラセボおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ併用処置群は、意味のある疼痛緩和に達した被験体数が最も低かった。
【０５２５】
図３３は、表５８Ｂに示す意味のある疼痛緩和の発現までの時間の、まとめおよび分析の視覚的表示である。意味のある疼痛緩和の発現までの中央値時間は、０．００１ｍｇ　ＮＴＸ併用処置群および０．１ｍｇ　ＮＴＸ併用処置群において最も短かった。プラセボ処置群は、鎮痛に達した被験体数が最も低かった。
【０５２６】
【表３８７】

【０５２７】
【表３８８】

表５９は、改善までの時間の結果をまとめる（図３４もまた参照のこと）。プラセボ処置群および１．０ｍｇ　ＮＴＸ併用処置群は、改善までの中央値時間が最も短く、そして０．１ｍｇ　ＮＴＸ併用処置群および０．００１　ＮＴＸ併用処置群は、改善までの中央値時間が最も長かった。
【０５２８】
表６０は、改善する患者のパーセントの結果をまとめる。改善する患者のパーセンテージは、全ての処置群にわたって類似していたが、０．００１ｍｇ　ＮＴＸ併用群は、改善する患者のパーセンテージが最も低かった。
【０５２９】
【表３８９】

【０５３０】
【表３９０】

図３５は、表６１に示す平均疼痛緩和スコアの視覚的表示である。プラセボ処置群についての平均疼痛緩和スコアは、積極的処置群（ＨＣ／ＡＰＡＰ単独またはＮＴＸとの併用）についてのスコアよりも低かった。プラセボ処置群と積極的処置群との間に、８時間の治験期間のうちの１時間から５時間の分離が存在した。最も高い疼痛緩和スコアは、０．００１ｍｇ　ＮＴＸ併用群について観察された（図３５）。
【０５３１】
【表３９１】

【０５３２】
【表３９２】

【０５３３】
【表３９３】

【０５３４】
【表３９４】

【０５３５】
【表３９５】

【０５３６】
【表３９６】

【０５３７】
【表３９７】

【０５３８】
【表３９８】

【０５３９】
【表３９９】

【０５４０】
【表４００】

【０５４１】
【表４０１】

【０５４２】
【表４０２】

平均カテゴリー疼痛強度差異（ＰＩＤ）スコアを、表６２および図３６に示す。プラセボ処置群についての平均ＰＩＤスコアは、最初の２時間にわたって減少し、次いで、概してフラットになったが、積極的処置群（ＨＣ／ＡＰＡＰ単独またはＮＴＸと併用したＨＣ／ＡＰＡＰ）についての平均ＰＩＤスコアは最初に増加し、次いで時間をかけて減少した。ＨＣ／ＡＰＡＰ単独群およびＨＣ／ＡＰＡＰ　ＮＴＸ併用処置群についての１時間の平均スコアは、１〜８時間の各１時間での評価時間において、プラセボ群についての平均ＰＩＤスコアよりも高かった。平均ＰＩＤスコアによって測定された最も高い疼痛緩和は、０．００１　ＮＴＸ併用処置群について観察された。
【０５４３】
【表４０３】

【０５４４】
【表４０４】

【０５４５】
【表４０５】

【０５４６】
【表４０６】

【０５４７】
【表４０７】

【０５４８】
【表４０８】

【０５４９】
【表４０９】

【０５５０】
【表４１０】

【０５５１】
【表４１１】

【０５５２】
【表４１２】

【０５５３】
【表４１３】

【０５５４】
【表４１４】

表６３Ａおよび表６３Ｂは、それぞれ、平均ピーク（最大）疼痛緩和（ＭＡＸＰＡＲ）スコアおよび平均ピーク疼痛強度差異（ＰＥＡＫＰＩＤ）スコアを示す。表６３Ａに示す平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、処置群間で変化した。平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、０．００１ｍｇ　ＮＴＸ併用処置群が全ての他の群と比較して最も高かった。他のＮＴＸ併用処置群についての平均スコアは、一般的に、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置群についての平均スコアに類似し、そして、このＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置群は、プラセボ群についての平均スコアよりも高かった。表６３Ｂに示す平均ＰＥＡＫＰＩＤスコアは、処置群間で変化し、そしてプラセボ群と比較して、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置群またはＨＣ／ＡＰＡＰ−ＮＴＸ併用処置群が高かった。全ての他の群と比較して、平均ＰＥＡＫＰＩＤスコアは、０．００１ｍｇ　ＮＴＸ併用処置群について最も高かった。
【０５５５】
【表４１５】

【０５５６】
【表４１６】

表６４は、全体的処置のまとめおよび分析を示す。プラセボ処置群は、「不足」の全体的評価スコアを有する患者の数が最も高かった。０．００１ｍｇ　ＮＴＸ併用処置群は、「優秀」、「非常に良好」および「良好」の全体的評価スコアの総計を有する被験体数が最も高かった。全体的な評価スコアのプロフィールは、被験体の評価に基づく。
【０５５７】
【表４１７】

報告された多数の有害事象を、表６５Ａおよび表６５Ｂにさらに示すように消化系（悪心または嘔吐）または神経系（眩暈感または鎮静）として分類した。図３７は、本発明の方法および組成物に従って減弱され得る例示的な副作用のまとめを示す。
【０５５８】
【表４１８】

【０５５９】
【表４１９】

【０５６０】
【表４２０】

【０５６１】
【表４２１】

【０５６２】
【表４２２】

【０５６３】
【表４２３】

【０５６４】
【表４２４】

【０５６５】
【表４２５】

【０５６６】
【表４２６】

【０５６７】
【表４２７】

【０５６８】
【表４２８】

【０５６９】
【表４２９】

【０５７０】
【表４３０】

【０５７１】
【表４３１】

【０５７２】
【表４３２】

【０５７３】
【表４３３】

【０５７４】
【表４３４】

【０５７５】
【表４３５】

【０５７６】
【表４３６】

【０５７７】
【表４３７】

（実施例６）
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン（モルヒネの代わり）を単独で、ならびにヒドロコドンおよびアセトアミノフェン（モルヒネの代わり）をナルトレキソンと組み合わせて使用するさらなる治験を、実施例２の記載と実質的に同様に設計し、これは以下が異なった：（１）術後歯科的疼痛治験において中度〜重度の疼痛を有する被験体において、ヒドロコドン５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇと組み合わせた４つの異なる用量のＮＴＸ（１．０ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０１ｍｇ、および０．００１ｍｇ）　対　ヒドロコドン５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ（ＨＣ／ＡＰＡＰ）のみ、および　対　プラセボのみの６つの処置群；（２）一次有効性変数は、４時間にわたる疼痛強度差異スコア（ＳＰＩＤ−４）のカテゴリーのまとめであった；そして（３）二次有効性変数は：４、６および８時間の総疼痛緩和スコア（ＴＯＴＰＡＲ−４、ＴＯＴＰＡＲ−６およびＴＯＴＰＡＲ−８）；疼痛強度差異スコアのカテゴリーの６および８時間のまとめ（ＳＰＩＤ−６およびＳＰＩＤ−８）；８時間にわたるカテゴリー疼痛強度差異（ＰＩＤ）スコア；８時間にわたる疼痛緩和（ＰＲ）スコア；８時間にわたるピークカテゴリーＰＩＤスコア（ピークＰＩＤ）；８時間にわたるピーク疼痛緩和スコア（ＴＯＴＰＡＲ）；鎮痛（すなわち、疼痛強度スコアにおける少なくとも１つのカテゴリーの改善）の発現までの時間；意味のある疼痛緩和の発現までの時間；バックアップ医薬を摂取するまでの時間；バックアップ医薬を摂取する患者の割合；および治験薬の患者の全体的評価。
【０５７８】
女性および男性についての結果を、別々に以下の表および図に示す。
【０５７９】
合計３００の被験体を、無作為化した；３００人の被験体全員を、表６６に示されるように評価可能であるとみなした。表６７は、各処置群について別々に、女性および男性の被験体数を示す。
【０５８０】
【表４３８】

【０５８１】
【表４３９】

【０５８２】
４、６および８時間についての総疼痛緩和スコア（ＴＯＴＰＡＲ）の結果を、女性については表６８Ａに、そして男性については表６８Ｂに要約する。
【０５８３】
女性において、積極的処置群は全て、プラセボ群のスコアよりも高い平均ＴＯＴＰＡＲスコアを示した。ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置群は、４つのＮＴＸ組み合わせ群についてのスコアよりも高い平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有した。
【０５８４】
男性において、積極的処置群は全て、プラセボ群のスコアよりも高い平均ＴＯＴＰＡＲスコアを示した。０．１ｍｇのＮＴＸおよび０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ処置群の両方は、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独の群よりも高い平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有した。０．００１ｍｇＮＴＸ組み合わせ群は、４、６および８時間について最も高い平均ＴＯＴＰＡＲスコアを有した。
【０５８５】
【表４４０】

【０５８６】
【表４４１】

【０５８７】
【表４４２】

【０５８８】
【表４４３】

【０５８９】
【表４４４】

【０５９０】
【表４４５】

４、６および８時間での疼痛強度差異スコア（ＳＰＩＤ）結果の要約を、女性については表６９Ａに、そして男性については表６９Ｂにまとめ、そして４時間のＳＰＩＤ結果を、女性については図３８Ｂに、そして男性については３８Ｃに示す。女性において、積極的処置群の全てが、プラセボ群のスコアよりも高い平均ＳＰＩＤスコアを示した。ＨＣ／ＡＰＡＰ単独の群は、４、６および８時間の全体にわたって、最も高い平均ＳＰＩＤスコアを有した。男性において、積極的処置群の全てが、プラセボ群のスコアより高い平均ＳＰＩＤスコアを示した。０．１ｍｇのＮＴＸおよび０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群の両方が、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独の群よりも高い平均ＳＰＩＤスコアを有した。０．００１ｍｇのＮＴＸ組み合わせ群は、４、６および８時間の全体にわたって、最も高い平均ＳＰＩＤスコアを有した。
【０５９１】
【表４４６】

【０５９２】
【表４４７】

【０５９３】
【表４４８】

【０５９４】
【表４４９】

【０５９５】
【表４５０】

【０５９６】
【表４５１】

女性についての表７０Ａおよび男性についての表７０Ｂは、鎮痛の発現までの時間の結果を要約する。女性において、０．１ｍｇのＮＴＸおよび０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、鎮痛の発現までの中央値時間が最も短かった。男性において、プラセボ群、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独群、および０．００１ｍｇのＮＴＸ組み合わせ群は、痛覚脱失の発症までの中央値時間が最も短かった。女性において、０．１ｍｇのＮＴＸおよび０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、鎮痛した患者のパーセンテージが最も高かった。全ての積極的処置群は、鎮痛した患者のパーセンテージがプラセボ群よりも高かった。男性において、０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、鎮痛した患者のパーセンテージが最も高かった。
【０５９７】
【表４５２】

【０５９８】
【表４５３】

【０５９９】
【表４５４】

【０６００】
【表４５５】

女性についての表７１Ａおよび男性についての表７１Ｂは、意味のある疼痛緩和の発現までの時間の結果を要約する。女性において、緩和の発現までの時間は、０．１ｍｇのＮＴＸおよび０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群において最も短かった。男性において、緩和の発現までの時間は、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独群、０．１ｍｇのＮＴＸおよび０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群において最も短かった。女性において、０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、緩和を報告する患者のパーセンテージが最も高かった。男性において、プラセボ群は、緩和を報告する患者のパーセンテージが最も低く、そして０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、緩和を報告するパーセンテージが最も高かった。
【０６０１】
【表４５６】

【０６０２】
【表４５７】

【０６０３】
【表４５８】

【０６０４】
【表４５９】

女性についての表７２Ａおよび男性についての表７２Ｂは、再投薬までの時間の結果を要約する（女性については図３９Ａ、男性については図３９Ｂもまた参照のこと）。女性において、プラセボ群は、再投薬までの中央値時間が最も短く、そして０．１ｍｇのＮＴＸ処置群は、再投薬までの中央値時間が最も長かった。男性において、プラセボ群および１．０ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、再投薬までの中央値時間が最も短く、そして０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、再投薬までの中央値時間が最も長かった。
【０６０５】
女性についての表７３Ａおよび男性についての表７３Ｂは、再投薬する患者の割合の結果を要約する。女性において、再投薬する患者のパーセンテージは、全ての処置群にわたって同等であった。男性において、０．１ｍｇのＮＴＸおよび０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、再投薬する患者のパーセンテージが最も低かった。
【０６０６】
【表４６０】

【０６０７】
【表４６１】

【０６０８】
【表４６２】

【０６０９】
【表４６３】

女性についての表７４Ａおよび男性についての表７４Ｂは、疼痛緩和（ＰＲ）スコアについての結果を要約し、そして女性についての表７４Ｃおよび男性についての表７４Ｄは、ＭＡＸＰＡＲスコアを要約する。女性において、プラセボ群は、３０分〜５時間で平均疼痛緩和スコアが最も低かった。男性において、０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、１５分〜８時間で平均疼痛緩和スコアが最も高かった。女性において、１．０ｍｇのＮＴＸおよび０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、平均ピーク緩和スコアが最も高かった。男性において、０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、平均ピーク緩和スコアが最も高かった。
【０６１０】
【表４６４】

【０６１１】
【表４６５】

【０６１２】
【表４６６】

【０６１３】
【表４６７】

【０６１４】
【表４６８】

【０６１５】
【表４６９】

【０６１６】
【表４７０】

【０６１７】
【表４７１】

【０６１８】
【表４７２】

【０６１９】
【表４７３】

【０６２０】
【表４７４】

【０６２１】
【表４７５】

【０６２２】
【表４７６】

【０６２３】
【表４７７】

【０６２４】
【表４７８】

【０６２５】
【表４７９】

【０６２６】
【表４８０】

【０６２７】
【表４８１】

【０６２８】
【表４８２】

【０６２９】
【表４８３】

【０６３０】
【表４８４】

【０６３１】
【表４８５】

【０６３２】
【表４８６】

【０６３３】
【表４８７】

【０６３４】
【表４８８】

【０６３５】
【表４８９】

女性についての表７５Ａおよび男性についての表７５Ｂは、疼痛強度差異（ＰＩＤ）スコアの結果を要約する。女性において、プラセボ群は、４５分〜８時間で平均ＰＩＤスコアが最も低かった。全ての積極的処置群は、プラセボ群よりも平均ＰＩＤスコアが高かった。男性において、プラセボ群は、３０分〜８時間で平均ＰＩＤスコアが最も低かった。０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、１５分〜８時間で平均ＰＩＤスコアが最も高かった。
【０６３６】
女性についての表７５Ｃおよび男性についての表７５Ｄは、ピークＰＩＤスコアを要約する。女性において、プラセボ群はピークＰＩＤスコアが最も低く、そして１．０ｍｇのＮＴＸおよび０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、ピークＰＩＤスコアが最も高かった。男性において、０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、ピークＰＩＤスコアが最も高かった。
【０６３７】
【表４９０】

【０６３８】
【表４９１】

【０６３９】
【表４９２】

【０６４０】
【表４９３】

【０６４１】
【表４９４】

【０６４２】
【表４９５】

【０６４３】
【表４９６】

【０６４４】
【表４９７】

【０６４５】
【表４９８】

【０６４６】
【表４９９】

【０６４７】
【表５００】

【０６４８】
【表５０１】

【０６４９】
【表５０２】

【０６５０】
【表５０３】

【０６５１】
【表５０４】

【０６５２】
【表５０５】

【０６５３】
【表５０６】

【０６５４】
【表５０７】

【０６５５】
【表５０８】

【０６５６】
【表５０９】

【０６５７】
【表５１０】

【０６５８】
【表５１１】

【０６５９】
【表５１２】

【０６６０】
【表５１３】

【０６６１】
【表５１４】

【０６６２】
【表５１５】

女性についての表７６Ａおよび男性についての表７６Ｂは、全体的評価の要約および分析を示す。女性において、プラセボ群は、「不足」評価のパーセンテージが最も高かった。０．１ｍｇのＮＴＸおよび０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、「良好」〜「優秀」の評点のパーセンテージが最も高かった。男性において、プラセボ群は、「不足」評価のパーセンテージが最も高かった。０．００１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、「良好」〜「優秀」の評点のパーセンテージが最も高かった。
【０６６３】
【表５１６】

【０６６４】
【表５１７】

報告される有害な副作用（有害な事象）の大部分を、女性については表７７Ａおよび男性については表７７Ｂに、上記さらに示されるよな消化器系（悪心または嘔吐）あるいは神経系（眩暈感または傾眠）として分類した。
【０６６５】
女性において、プラセボ群は、悪心および嘔吐の頻度が最も低かった。０．０１ｍｇのＮＴＸ組み合わせ群は、眩暈感の頻度が最も低かった。プラセボ、１．０ｍｇのＮＴＸおよび０．０１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、鎮静の頻度が最も低かった。
【０６６６】
男性において、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独群は、悪心の頻度が最も低かった。ＨＣ／ＡＰＡＰ単独および１．０ｍｇのＮＴＸ組み合わせ群は、嘔吐の頻度が最も低かった。プラセボ、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独、および０．０１ｍｇのＮＴＸ組み合わせ群は、眩暈感の頻度が最も低かった。１．０ｍｇのＮＴＸ、０．１ｍｇのＮＴＸおよび０．０１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群は、鎮静の頻度が最も低かった。
【０６６７】
女性についての図４０Ａおよび男性についての図４０Ｂは、本発明の方法および組成物に従う例示的な有害な副作用の要約を示す。
【０６６８】
【表５１８】

【０６６９】
【表５１９】

【０６７０】
【表５２０】

【０６７１】
【表５２１】

【０６７２】
【表５２２】

【０６７３】
【表５２３】

【０６７４】
【表５２４】

【０６７５】
【表５２５】

【０６７６】
【表５２６】

【０６７７】
【表５２７】

【０６７８】
【表５２８】

【０６７９】
【表５２９】

【０６８０】
【表５３０】

【０６８１】
【表５３１】

【０６８２】
【表５３２】

【０６８３】
【表５３３】

【０６８４】
【表５３４】

【０６８５】
【表５３５】

【０６８６】
【表５３６】

【０６８７】
【表５３７】

【０６８８】
【表５３８】

【０６８９】
【表５３９】

【０６９０】
【表５４０】

【０６９１】
【表５４１】

【０６９２】
【表５４２】

（実施例７）
硫酸モルヒネ（ＭＳまたはモルヒネ）単独または低用量の塩酸ナルトレキソン（ＮＴＸまたはナルトレキソン）との組み合わせを用いるさらなる用量範囲治験を、実質的に実施例１の記載と同様に設計し、以下が異なった：（１）術後歯疼痛治験において中度〜重度の疼痛を有する被験体における、７つの処置群（５ではない）（３つの異なる用量のＭＳ（３０ｍｇ、６０ｍｇおよび９０ｍｇ）単独または０．１ｍｇのＮＴＸとの組み合わせ　対　プラセボ単独）；（２）合計２１０人の男性のみ（２００人の女性および男性ではない）について、各群は３０人の患者（４０ではない）であった；（３）被験体は、３本または４本の第三大臼歯を有した（少なくとも１つの下顎部分的埋伏または完全な骨埋伏を含む（埋伏した第三大臼歯は、２本以上ではない））；（４）鎮痛の発現までの時間（意味のある疼痛緩和および認知性の疼痛緩和の発現までの時間でも、意味のある疼痛緩和の発現までの時間でもない）を測定した；（５）一次有効性変数は、４時間にわたって測定したＳＰＩＤであった（８時間にわたって測定したＴＯＴＰＡＲおよびＳＰＩＤではない）；（６）二次有効性変数は、以下を含む：４、６および８時間の総疼痛緩和スコア（ＴＯＴＰＡＲ−４、ＴＯＴＰＡＲ−６、およびＴＯＴＰＡＲ−８）；ＭＡＸＰＡＲスコア；疼痛緩和（ＰＲ）スコア；６および８時間の疼痛強度差異スコアのまとめ（ＳＰＩＤ−６およびＳＰＩＤ−８）；カテゴリーＰＩＤスコア（カテゴリースケールでの疼痛強度差異）；ピークＰＩＤスコア；ＶＡＳ−ＰＩＤスコア（ビジュアルアナログスケールでの疼痛強度差異）；ピーク−ＶＡＳ−ＳＰＩＤスコア；ＶＡＳ−ＳＰＩＤ−４、ＳＰＩＤ−６およびＳＰＩＤ−８スコア；（７）さらなる排除基準は、重篤な肝臓機能障害または腎臓機能障害の既知病歴を有する患者であった；そして（８）有害な事象について、体器官および好ましい用語は、ＭｅｄＤＲＡ（ＣＯＳＴＡＲＴではない）辞書からである。
【０６９３】
合計２１０人の男性被験体を、無作為化した；そのうち、２１０人全ての被験体が、評価可能であるようであった（表７８）。
【０６９４】
【表５４３】

人工統計学的特徴および基準値の特徴を、２１０人全ての無作為化患者（これらは全て評価可能である）についての処置群によって要約した（表７９）。人工統計学的特徴としては、年齢、人種／民族、性別、体重、身長、病歴、抜歯された歯（埋伏または非埋伏）、基準値疼痛強度、および基準値ビジュアルアナログスケールが挙げられる。
【０６９５】
１６〜４９歳の年齢範囲の被験体；６２．９％はコーカサス人であり、そして全て男性であった。処置群の間の差異を考慮するための分析における調整を行わなかった。これらの差異は、基準値での疼痛評価に対してほとんどまたは全く影響を有さなかった。基準値疼痛強度スコアおよびビジュアルアナログスケールスコアは、一般に、処置群にわたって同等であった（表８０Ａおよび８０Ｂ）。
【０６９６】
【表５４４】

【０６９７】
【表５４５】

【０６９８】
【表５４６】

疼痛緩和（総疼痛緩和またはＴＯＴＰＡＲ）スコアのまとめ（４時間、６時間、８時間）を、表８１に要約し、そして４時間の平均スコアを図４１に示す。プラセボ処置群は、平均ＴＯＴＰＡＲスコアが最も低かった。６つ全ての積極的処置群（３０ｍｇ、６０ｍｇまたは９０ｍｇのＭＳ単独または０．１ｍｇのＮＴＸとの組み合わせ）は、数的にプラセボより高い平均ＴＯＴＰＡＲスコアを示した。９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸ組み合わせ処置についての平均ＴＯＴＰＡＲスコアは、全ての処置群の間で最も高かった。
【０６９９】
３０ｍｇ、６０ｍｇおよび９０ｍｇのＭＳ単独処置群についての平均ＴＯＴＰＡＲスコアは、同等であった。対照的に、３０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸ、６０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸおよび９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ処置群についていの平均ＴＯＴＰＡＲスコアは、表８１および図４１に示されるような用量応答を示す。
【０７００】
【表５４７】

【０７０１】
【表５４８】

【０７０２】
【表５４９】

表８２は、４、６、および８時間での疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）スコアのまとめを要約する。４時間の平均の結果もまた、図４２に示す。プラセボ処置群は、４時間の平均ＳＰＩＤスコアが最も低かった。６つ全ての積極的処置群（３０ｍｇ、６０ｍｇまたは９０ｍｇのＭＳ単独または、０．１ｍｇのＮＴＸとの組み合わせ）は、プラセボと比較して、平均ＳＰＩＤにおいて改善されたプロフィールを示した。９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸ組み合わせ処置についての４時間の平均ＳＰＩＤスコアは、全ての処置群の間で最も高かった。
【０７０３】
３０ｍｇ、６０ｍｇおよび９０ｍｇのＭＳ単独処置群についての平均ＳＰＩＤスコアは同等であった。３０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸについての平均ＳＰＩＤスコアとは対照的に、６０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸおよび９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ処置群は、表８２および図４２に示されるような用量応答を示した。
【０７０４】
【表５５０】

【０７０５】
【表５５１】

【０７０６】
【表５５２】

図４３は、表８３に示される鎮痛の発現までの時間の要約および分析の視覚的提示である。鎮痛の発現までの中央値時間は、９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸ組み合わせ処置群で最も短かった。
【０７０７】
【表５５３】

表８４は、再投薬までの時間の結果を要約する（図４４もまた参照のこと）。プラセボ群は、再投薬までの中央値時間が最も短く、そして９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸ組み合わせ処置群は、再投薬までの中央値時間が最も長かった。
【０７０８】
【表５５４】

４、８および２４時間までに救済医薬を摂取した被験体の割合の要約および分析は、表８５に示される。９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸ組み合わせ群において４時間で被験体の７０％より多く、および同じ組み合わせ群において８時間で被験体の６０％より多くが、救済医薬を必要としなかった。
【０７０９】
【表５５５】

【０７１０】
【表５５６】

【０７１１】
【表５５７】

図４５は、表８６に示される平均疼痛緩和スコアの視覚的提示である。プラセボ処置についての平均疼痛緩和スコアは、積極的処置群（３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇのＭＳ単独または０．１ｍｇのＮＴＸとの組み合わせ）についての平均疼痛緩和スコア（これは、時間と共に改善した）よりも低かった。８時間の治験期間にわたって続くプラセボ群と積極的処置群との間の分離があった。最も高い疼痛緩和スコアは、９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ群について観察された（図４５）。
【０７１２】
【表５５８】

【０７１３】
【表５５９】

【０７１４】
【表５６０】

【０７１５】
【表５６１】

【０７１６】
【表５６２】

【０７１７】
【表５６３】

【０７１８】
【表５６４】

【０７１９】
【表５６５】

【０７２０】
【表５６６】

【０７２１】
【表５６７】

【０７２２】
【表５６８】

平均カテゴリー疼痛強度差異（ＰＩＤ）スコアは、表８７および図４６に示される。プラセボ処置群についての平均ＰＩＤスコアは、一般的に均一であったが、平均ＰＩＤスコアは、一般に、積極的処置群（３０ｍｇのＭＳ、６０ｍｇのＭＳおよび９０ｍｇのＭＳ単独または０．１ｍｇのＮＴＸとの組み合わせ）について、時間がたてば改善された。モルヒネ単独およびモルヒネ／ナルトレキソン組み合わせ処置群についての平均スコアは、１〜８時間の各１時間ごとの評価時間で、プラセボ群についての平均ＰＩＤスコアよりも高かった。ＰＩＤスコアによって測定された最も高い疼痛緩和は、９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ処置群について観察された。
【０７２３】
【表５６９】

【０７２４】
【表５７０】

【０７２５】
【表５７１】

【０７２６】
【表５７２】

【０７２７】
【表５７３】

【０７２８】
【表５７４】

【０７２９】
【表５７５】

【０７３０】
【表５７６】

【０７３１】
【表５７７】

【０７３２】
【表５７８】

【０７３３】
【表５７９】

表８８Ａおよび８８Ｂは、平均最大疼痛緩和（ＭＡＸＰＡＲ）および平均ピーク疼痛強度差異（ピークＰＩＤ）スコアを示す。表８８Ａにおいて示される平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、処置群の間で変化した。平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、他の全ての群と比較して、９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸ組み合わせ処置群で最も高かった。６つ全ての積極的処置群についての平均スコアは、プラセボ群についての平均スコアよりも高かった。表８８Ｂに示される平均ピークＰＩＤスコアは、処置群の間で変化し、そしてプラセボ群と比較して、６つ全ての積極的処置群について高かった。他の全ての群と比較して、平均ピークＰＩＤスコアは、９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇのＮＴＸの組み合わせ処置群が最も高かった。
【０７３４】
【表５８０】

【０７３５】
【表５８１】

表８９は、全体的評価の分析の要約および分析を示す（図４７もまた参照のこと）。プラセボ処置群は、「不足」の全体的評価スコアの患者数が最も多かった。９０ｍｇのＭＳ／０．１ｍｇＮＴＸの組み合わせ処置群は、「優秀」、「非常に良好」、および「良好」の全体的評価スコアの合計の被験体数が最も多かった。全体的評価スコアのプロフィールは、被験体の評価に基づく。
【０７３６】
【表５８２】

報告される有害な事象の大部分を、表９０にさらに示されるように、消化器系（悪心または嘔吐）あるいは神経系（眩暈感または頃眠）として分類した。図４８は、本発明の方法および組成物に従って減弱され得る例示的な有害な副作用の要約を示す。
【０７３７】
【表５８３】

【０７３８】
【表５８４】

【０７３９】
【表５８５】

【０７４０】
【表５８６】

【０７４１】
【表５８７】

【０７４２】
【表５８８】

【０７４３】
【表５８９】

【０７４４】
【表５９０】

【０７４５】
【表５９１】

【０７４６】
【表５９２】

【０７４７】
【表５９３】

【０７４８】
【表５９４】

【０７４９】
【表５９５】

【０７５０】
【表５９６】

【０７５１】
【表５９７】

【０７５２】
【表５９８】

【０７５３】
【表５９９】

【０７５４】
【表６００】

【０７５５】
【表６０１】

【０７５６】
【表６０２】

【０７５７】
【表６０３】

【０７５８】
【表６０４】

【０７５９】
【表６０５】

【０７６０】
【表６０６】

【０７６１】
【表６０７】

【０７６２】
【表６０８】

【０７６３】
【表６０９】

（実施例８）
実施例１〜７に記載の臨床試験に加えて、いくつかの小規模パイロット臨床試験を行い、異なる結果を得た。
【０７６４】
１つのパイロット試験は、治療不応性（難治性）慢性疼痛を有する患者での経口のナルトレキソンおよび硬膜下モルヒネの同時投与を含んだ。このパイロット試験を実施して、慢性の治療不応性（難治性）疼痛を有する患者において、硬膜下モルヒネを単独で、および２つの異なる用量の経口ナルトレキソンとの組み合わせ（併用し）ての鎮痛効果を予備的に評価および比較した。１５例の被験体の試験には以下の３つの処置群を含んだ：ａ）モルヒネ＋プラセボ（患者５例）；ｂ）モルヒネ＋ナルトレキソン０．１ｍｇ（患者３例）；ｃ）モルヒネ＋ナルトレキソン０．０１ｍｇ（患者７例）。このパイロット試験では、１５例の患者全てに留置式の硬膜下カテーテルを配し、そして概して治療不応性（難治性）慢性疼痛のための硬膜下モルヒネを投与していた。各被験体は、７日間の間、１２時間ごとに１カプセルの経口治験薬を摂った。被験体は、投薬の前、ならびに経口の治験薬の初回用量を投与された後、３０分、１、２、３、４、５、６、７および８時間で、疼痛および副作用の評価（アセスメント）を完了した。次いで、被験体は、処置の残りの６日間、毎日三回、評価（アセスメント）を完了し、これには８日目の追跡（フォローアップ）の来診もあった。
【０７６５】
有効性および安全性の評価としては、以下が挙げられる：疼痛評価質問表（アンケート）（ＶＡＳ）、副作用スコアリングシート、全体的有効性評価（ＶＡＳ）、および有害事象の評価。
【０７６６】
平均疼痛強度差異（ＰＩＤ）スコアを、表９１および９２、ならびに図４９および５０に日および時間ごとに示している。概して、０．１ｍｇ　ＮＴＸの組み合わせ処置（併用療法）群は、最高の平均ＰＩＤスコアを示した。
【０７６７】
疼痛スコアの毎日の全体的評価（アセスメント）の平均を、表９３および図５１において２〜８日について示している。詳細には、２〜４日については、０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ処置（併用療法）群は、最良（平均が最低）の全体的評価（アセスメント）スコアを示した。
【０７６８】
【表６１０】

【０７６９】
【表６１１】

別のパイロット試験では、ナルトレキソン（０．０１ｍｇまたは０．００１ｍｇ）と組み合わせた（併用した）非常に低用量（例えば、１ｍｇ、５ｍｇ）のモルヒネを、歯科手術後の患者における中度〜重度の疼痛に対して投与した。このパイロット試験を実施して６０ｍｇのモルヒネ単独、２つの異なる低用量（１ｍｇ、５ｍｇ）のモルヒネと組み合わせた（併用した）２つの異なる用量（０．０１ｍｇまたは０．００１ｍｇ）のナルトレキソン、およびプラセボの鎮痛効力（発現、ピーク、持続時間、および総効果）を検討した。
【０７７０】
以下の６つの処置群を含む、５０例の被験体の試験をデザインした：ａ）プラセボ（患者５例）；ｂ）モルヒネ６０ｍｇ（患者５例）；ｃ）モルヒネ１．０ｍｇおよびナルトレキソン０．０１ｍｇ（患者１０例）；ｄ）モルヒネ１．０ｍｇおよびナルトレキソン０．００１ｍｇ（患者１０例）；ｅ）モルヒネ５．０ｍｇおよびナルトレキソン０．０１ｍｇ（患者１０例）；およびｆ）モルヒネ５．０ｍｇおよびナルトレキソン０．００１ｍｇ（患者１０例）。このパイロット試験では、３または４の完全または部分的骨埋伏第三大臼歯の抜歯後の中度〜重度の疼痛の処置において、患者が中度〜重度の術後疼痛を被ったとき、処置の１つの単回経口用量を投与した。有効性に関する観察期間は、処置後８時間であり、そして安全性に関しては、処置後２４時間であった。
【０７７１】
有効性評価および安全性評価には、以下を含んだ：疼痛強度、疼痛緩和、全体的疼痛評価、意味のある（有意義な）疼痛緩和までの時間の評価（ストップウオッチ）、ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）、および有害事象の評価（アセスメント）。このパイロット試験では、プラセボに対して積極的処置群における有効性の差異はなんら明らかにならなかった。
【０７７２】
２５例の被験体の別のパイロット試験において、冷覚疼痛試験を用いた健常ボランティアにおける、モルヒネ単独およびプラセボと比較した、異なる用量のオピオイドアンタゴニスト（ｉ．ｖ．ナロキソン；５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．０５ｍｇ）の存在下での、モルヒネ（５ｍｇ、１．ｖ．）の鎮痛効果。
【０７７３】
処置は、１５分間のｉ．ｖ．注入で投与した：
【０７７４】
【表６１２】

投与前、ならびに５回の投与機会の各々投与後、２０分、１時間２０分、２時間２０分、４時間２０分、および６時間２０分に、冷覚疼痛試験を実施した。この試験では、被験体の手を冷水槽（通常１〜３℃の範囲にわたる）に浸す。この冷覚の初期の感覚は、手の強度の灼熱不快感（ｄｅｅｐ　ｂｕｒｎｉｎｇ　ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ）で置き換えられ、これは、静脈中の侵害受容器で媒介されると考えられる。この不快感は、徐々に高まり９０秒を超えるあたりでプラトーになり、その後同程度でとどまるか、またはわずかに低下する。
【０７７５】
各冷覚疼痛試験に関する試験統計量は、冷覚疼痛試験ソフトウェアによって自動計算される０〜１２０秒のビジュアルアナログスケール−時間プロフィールの累積曲線下面積（ＡＵＣ_ｃｐｒ）であった。冷覚疼痛試験からのＡＵＣ_ｃｐｒ値を、各被験体および処置に関して列挙し、そしてプロットした。
【０７７６】
各被験体および処置／用量レベルについて、最小ＡＵＣ_ｃｐｔおよび最小ＡＵＣ_ｃｐｔが達成されるまでの時間を決定した。このパイロット試験では、プラセボと比較した積極的処置群におけるなんの有効性の差異も明らかにならなかった。
【０７７７】
（実施例９）
トラマドール単独およびナルトレキソンと組み合わせ（併用）した試験は、２０００年５月５日出願の米国出願番号０９／５６６，０７１の実施例１０、および２００１年１月８日出願の同第０９／７５６，３３１号、ならびに２０００年５月５日出願のＰＣＴ／ＵＳ００／１２４９３［ＷＯ／００　６７７３９］の実施例１０（その開示全体が参考として本明細書に援用されている）に記載されている。代表的な試験結果のまとめは以下のとおりである。
【０７７８】
本試験において、疼痛を有するヒト被験体では、塩酸トラマドールを、単独で、または種々の量（用量）のオピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソン）と組み合わせ（併用）して投与した。この試験では、歯科手術後の疼痛を有するヒト被験体／患者において、塩酸ナルトレキソン（本実施例では以降ナルトレキソンまたはＮＴＸと称する）のようなオピオイドアンタゴニストが、塩酸トラマドール（本実施例では以降トラマドールまたはＴと称する）の鎮痛特性を増強したか否かを決定することが１つの目的であった。さらなる目的は、ＮＴＸのようなオピオイドアンタゴニストが、ヒトにおいてトラマドールの有害な副作用を軽減（例えば、減弱、ブロック、または防止）したか否かを評価することであった。
【０７７９】
ヒト被験体を以下の５つの処置群のうちの１つに無作為化した：
第１群：Ｔ（５０ｍｇ）およびＮＴＸ（１ｍｇ）
第２群：Ｔ（５０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）
第３群：Ｔ（５０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．０１ｍｇ）
第４群：Ｔ（５０ｍｇ）およびプラセボ
第５群：プラセボおよびプラセボ。
【０７８０】
中度から重度の疼痛を有する全ての被験体に１用量の治験薬を投与した。被験体は口から以下の２つのカプセルを服用させられた：１つはトラマドールまたはプラセボ、もう１つはナルトレキソンまたはプラセボ。
【０７８１】
疼痛評価（アセスメント）を処置前に実施した。歯科手術後、被験体の疼痛レベルを訓練を受けた観察者が評価した。被験体は、以下の両方で初期疼痛強度を報告した：（１）疼痛分類の１つを口頭で告げる（０＝なし、１＝軽度、２＝中度、または３＝重度）、および（２）０〜１００ｍｍのビジュアルアナログスケール（Ｖｉｓｕａｌ　Ａｎａｌｏｇ　Ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）を用いる（ここで、０＝疼痛なし、そして１００＝想像できる最悪の疼痛、であり、このスケール上に一本のスラッシュを引くことによる）。疼痛評価（アセスメント）を処置後にも実施した。
【０７８２】
有効性評価および安全性評価には、疼痛強度、疼痛緩和、全体的疼痛評価、意味のある（有意義な）疼痛緩和までの時間の評価（ストップウオッチ）、ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）、および有害事象評価が挙げられた。データ分析のため、上記で一般に記載するように、特定の疼痛パラメーターを算出した。
【０７８３】
プラセボ処置群は、４時間総疼痛緩和（Ｔｏｔａｌ　Ｐａｉｎ　Ｒｅｌｉｅｆ）スコアの平均が最低であった。積極的処置群の４群全てが、プラセボよりも高値の４時間総疼痛緩和スコアの平均を示した。組み合わせ処置（併用療法）は、４時間総疼痛緩和スコアの平均において逆の用量反応関係を有した。すなわち、最高用量のＮＴＸでは、４時間総疼痛緩和スコアの平均が最低であり、そして最低用量のＮＴＸでは、４時間総疼痛緩和スコアの平均が最高であった。０．０１ｍｇ　ＮＴＸおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸの組み合わせ処置（併用療法）についての４時間総疼痛緩和スコアの平均は、Ｔ単独処置についての４時間総疼痛緩和スコアの平均よりも高かったが、１．０ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ処置（併用療法）の平均は、Ｔ単独処置での値よりも低かった。
【０７８４】
プラセボ処置は、疼痛強度差異（Ｐａｉｎ　Ｉｎｔｅｓｉｔｙ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）スコアの４時間合計の平均が最低であった。積極的処置群の４群全てが、プラセボに対して、疼痛強度差異スコアの４時間合計の平均においてプロフィールの改善を示した。０．０１ｍｇ　ＮＴＸおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ処置（併用療法）についての疼痛強度差異スコアの４時間合計の平均は、Ｔ単独処置についての平均値よりも高かったが、１．０ｍｇ　ＮＴＸ組み合わせ処置（併用療法）は、Ｔ単独処置についての値よりも低かった。疼痛強度差異スコアの６時間合計および８時間合計のパターンは、４時間でのパターンに類似していた。
【０７８５】
４時間、６時間および８時間の疼痛強度差異のビジュアルアナログスケール合計（Ｖｉｓｕａｌ　Ａｎａｌｏｇ　Ｓｃａｌｅ　Ｓｕｍ）の結果は、以下のとおりであった。プラセボ処置は、疼痛強度差異の４時間ＶＡＳ合計（ＶＡＳ−Ｓｕｍ）の平均が最低であった。４つの積極的処置群が示した疼痛強度差異スコアの平均ＶＡＳ合計は、プラセボでのＶＡＳの合計値よりも高かった。３ＮＴＸ組み合わせ処置（併用療法）についての疼痛強度差異の平均、４時間ＶＡＳ合計は、Ｔ単独での合計値よりも高かった。６時間および８時間の疼痛強度差異スコアのＶＡＳ合計のプロフィールは、４時間でのプロフィールに類似していた。
【０７８６】
プラセボ処置群は、意味のある（有意義な）疼痛緩和に達した被験体の数が最低であった。さらに、全ての組み合わせ処置（併用療法）群は、意味のある（有意義な）疼痛緩和に達した被験体の数が、Ｔ単独を投与された群での数よりも、多かった。
【０７８７】
プラセボ処置に関する１時間毎の疼痛緩和スコアは、ほぼ平坦（フラット）であったが、積極的処置群に関する時間疼痛緩和スコアは、一般に経時的に改善された。プラセボ処置群と積極的処置群との間には解離（分離）が存在し、それが８時間の試験期間全体を通して続いた。
【０７８８】
報告された有害事象の大部分は、胃腸障害（悪心または嘔吐）、または神経系障害（眩暈、頭痛、または鎮静）に分類された。
【０７８９】
トラマドールを単独で用いた、およびナルトレキソンと組み合わせて（併用して）用いたこの臨床試験からの結果を性別ごとに分析した。疼痛強度差異（ＰＩＤ）スコアに関する女性および男性についての結果を、表９３Ａおよび９３Ｂ、ならびに図５２Ａおよび５２Ｂに示す。
【０７９０】
【表６１３】

【０７９１】
【表６１４】

【０７９２】
【表６１５】

【０７９３】
【表６１６】

【０７９４】
【表６１７】

【０７９５】
【表６１８】

【０７９６】
【表６１９】

【０７９７】
【表６２０】

【０７９８】
【表６２１】

【０７９９】
【表６２２】

【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、実施例１の以下の５つの試験群における４時間での総疼痛緩和（ＴＯＴＰＡＲ）結果（表４も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２】
図２は、実施例１の以下の５つの試験群における４時間での疼痛強度差異の合計（ｓｕｍ　ｏｆ　ｐａｉｎ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ）（ＳＰＩＤ）の結果（表５も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図３】
図３は、実施例１の以下の５つの試験群における意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現時間の結果（表６も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図４】
図４は、実施例１の以下の５つの試験群における、それぞれ８時間および２４時間までの、再治療（再投薬）（救済投薬）時間（表７も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図５】
図５は、実施例１の以下の５つの試験群における、それぞれ８時間および２４時間までの、再治療（再投薬）（救済投薬）時間（表７も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図６】
図６は、実施例１の以下の５つの試験群における、４時間の、疼痛緩和結果（表９も参照のこと）を示す：小さいひし形（◇）で示すプラセボ；四角（□）で示す、モルヒネ；大きい丸（○）で示すモルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；三角（△）で示すモルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびに大きいひし形（◇）で示すモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図７】
図７は、実施例１の以下の５つの試験群における、４時間の、疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果（表１０も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図８】
図８は、実施例１の以下の５つの試験群における、有害な副作用である、悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）、または掻痒のまとめを示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図９Ａ】
図９Ａは、実施例２の以下の５つの試験群における、４時間での疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）（ＳＰＩＤ−４）の結果のまとめ（表１８Ａおよび１８Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；モルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図９Ｂ】
図９Ｂは、実施例２の以下の５つの試験群における、女性についての、４時間での疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）（ＳＰＩＤ−４）の結果のまとめ（表１８Ａおよび１８Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；モルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図９Ｃ】
図９Ｃは、実施例２の以下の５つの試験群における、男性についての、４時間での疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）（ＳＰＩＤ−４）の結果のまとめ（表１８Ａおよび１８Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；モルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１０Ａ】
図１０Ａは、実施例２の以下の５つの試験群における、女性についての、意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現時間の結果（表１９Ａおよび１９Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１０Ｂ】
図１０Ｂは、実施例２の以下の５つの試験群における、男性についての、意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現時間の結果（表１９Ａおよび１９Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１１Ａ】
図１１Ａは、女性について、実施例２の以下の５つの試験群における、それぞれ８時間および２４時間までの再治療（再投薬）（救済投薬）の時間（表２０Ａおよび２０Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ（女性について）。
【図１１Ｂ】
図１１Ｂは男性について、実施例２の以下の５つの試験群における、それぞれ８時間および２４時間までの再治療（再投薬）（救済投薬）の時間（表２０Ａおよび２０Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ（男性について）。
【図１２Ａ】
図１２Ａは、女性について、実施例２の以下の５つの試験群における、それぞれ８時間および２４時間までの再治療（再投薬）（救済投薬）の時間（表２０Ａおよび２０Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ（女性について）。
【図１２Ｂ】
図１２Ｂは男性について、実施例２の以下の５つの試験群における、それぞれ８時間および２４時間までの再治療（再投薬）（救済投薬）の時間（表２０Ａおよび２０Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ（男性について）。
【図１３Ａ】
図１３Ａは、女性について、実施例２に記載の以下の５つの試験群における、女性についての疼痛緩和結果（表２２Ａおよび２２Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１３Ｂ】
図１３Ｂは男性について、実施例２に記載の以下の５つの試験群における、男性についての疼痛緩和結果（表２２Ａおよび２２Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１４Ａ】
図１４Ａは、女性について、実施例２に記載の以下の５つの試験群における、女性についての疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果（表２３Ａおよび２３Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１４Ｂ】
図１４Ｂは男性について、実施例２に記載の以下の５つの試験群における、男性についての疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果（表２３Ａおよび２３Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１５Ａ】
図１５Ａは、女性について（表２６Ａおよび２６Ｂも参照のこと）、は、実施例２に記載の以下の５つの試験群における、有害な副作用である悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）または掻痒のまとめを示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１５Ｂ】
図１５Ｂは男性について（表２６Ｃおよび２６Ｄも参照のこと）は、実施例２に記載の以下の５つの試験群における、有害な副作用である悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）または掻痒のまとめを示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１６】
図１６は、実施例３に記載の以下の６つの試験群における被験体に関する意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現までの時間の結果（表３２Ａも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１７】
図１７は、実施例３に記載の以下の６つの試験群における被験体に関する鎮痛の発現までの時間の結果（表３２Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１８】
図１８は、実施例３に記載の以下の６つの試験群における被験体に関する８時間までの、再治療（再投薬）（救済投薬）時間（表３３も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図１９】
図１９は、実施例３に記載の以下の６つの試験群における被験体に関する８時間および２４時間までの、再治療（再投薬）（救済投薬）時間（表３３も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２０】
図２０は、実施例３に記載の以下の６つの試験群における被験体に関する疼痛緩和（ＰＲ）結果（表３５も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２１】
図２１は、実施例３に記載の以下の６つの試験群における被験体に関する疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果（表３６も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２２】
図２２は、実施例３に記載の以下の６つの試験群における被験体に関する有害な副作用である悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）または掻痒のまとめ（表３９Ａおよび３９Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２３Ａ】
図２３Ａは、実施例４に記載の以下の６つの試験群における、総試験集団に関する、４時間までの疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）（ＳＰＩＤ−４）の結果のまとめ（表４４Ａおよび４４Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２３Ｂ】
図２３Ｂは、実施例４に記載の以下の６つの試験群における、総試験集団、女性に関する、４時間までの疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）（ＳＰＩＤ−４）の結果のまとめ（表４４Ａおよび４４Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２３Ｃ】
図２３Ｃは、実施例４に記載の以下の６つの試験群における、総試験集団、男性に関する、４時間までの疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）（ＳＰＩＤ−４）の結果のまとめ（表４４Ａおよび４４Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２４Ａ】
図２４Ａは、女性についての、実施例４に記載の以下の６つの試験群における意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現時間の結果（表４５Ａおよび４５Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２４Ｂ】
図２４Ｂは、男性についての、実施例４に記載の以下の６つの試験群における意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現時間の結果（表４５Ａおよび４５Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ナルトレキソン；モルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２５Ａ】
図２５Ａは、女性について、実施例４の以下の６つの試験群における、８時間までの再治療（再投薬）（救済投薬）の時間（表４６Ａおよび４６Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ（女性について）。
【図２５Ｂ】
図２５Ｂは男性について、実施例４の以下の６つの試験群における、８時間までの再治療（再投薬）（救済投薬）の時間（表４６Ａおよび４６Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ（男性について）。
【図２６Ａ】
図２６Ａは、女性について、実施例４の以下の６つの試験群における、２４時間までの再治療（再投薬）（救済投薬）の時間（表４６Ａおよび４６Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ（女性について）。
【図２６Ｂ】
図２６Ｂは男性について、実施例４の以下の６つの試験群における、２４時間までの再治療（再投薬）（救済投薬）の時間（表４６Ａおよび４６Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（１．０ｍｇ）ＮＴＸ（男性について）。
【図２７Ａ】
図２７Ａは、女性について、実施例４に記載の以下の６つの試験群における、女性についての疼痛緩和結果（表４８Ａおよび４８Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２７Ｂ】
図２７Ｂは男性について、実施例４に記載の以下の６つの試験群における、男性についての疼痛緩和結果（表４８Ａおよび４８Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２８Ａ】
図２８Ａは、女性について、実施例４に記載の以下の６つの試験群における、女性についての疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果（表４９Ａおよび４９Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２８Ｂ】
図２８Ａは、男性について、実施例４に記載の以下の６つの試験群における、男性についての疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果（表４９Ａおよび４９Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２９Ａ】
図２９Ａは、女性について（表５２Ａおよび５２Ｂも参照のこと）、は、実施例４に記載の以下の６つの試験群における、有害な副作用である悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）または掻痒のまとめを示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図２９Ｂ】
図２９Ｂは男性について（表５２Ｃおよび５２Ｄも参照のこと）は、実施例４に記載の以下の６つの試験群における、有害な副作用である悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）または掻痒のまとめを示す：プラセボ；モルヒネ（６０ｍｇ）；ナルトレキソン（０．０１ｍｇ）；モルヒネおよび低用量（０．００１ｍｇ）ナルトレキソン（ＮＴＸ）；モルヒネおよび中用量（０．０１ｍｇ）ＮＴＸ；ならびにモルヒネおよび高用量（０．１ｍｇ）ＮＴＸ。
【図３０】
図３０は、実施例５に記載の以下の６つの試験群における被験体についての総疼痛緩和（ＴＯＴＰＡＲ）結果（表５６も参照のこと）を示す：プラセボ（Ａ）；ＨＣ／ＡＰＡＰ（Ｂ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）（Ｃ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｆ）。
【図３１】
図３１は、実施例５に記載の以下の６つの試験群における被験体についての疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）の、４時間（ＳＰＩＤ−４）、６時間（ＳＰＩＤ−６）、および８時間（ＳＰＩＤ−８）での結果（表５７も参照のこと）のまとめを示す：プラセボ（Ａ）；ＨＣ／ＡＰＡＰ（Ｂ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）（Ｃ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｆ）。
【図３２】
図３２は、実施例５に記載の以下の６つの試験群における被験体についての意味のある（有意義な）疼痛緩和の発現時間の結果（表５８Ａも参照のこと）を示す：プラセボ（Ａ）；ＨＣ／ＡＰＡＰ（Ｂ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）（Ｃ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｆ）。
【図３３】
図３３は、実施例５に記載の以下の６つの試験群における被験体についての鎮痛発現時間の結果（表５８Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ（Ａ）；ＨＣ／ＡＰＡＰ（Ｂ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）（Ｃ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｆ）。
【図３４】
図３４は、実施例５に記載の以下の６つの試験群における被験体についての８時間までの再治療（再投薬）（救済投薬）時間（表５９も参照のこと）を示す：プラセボ（Ａ）；ＨＣ／ＡＰＡＰ（Ｂ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）（Ｃ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｆ）。
【図３５】
図３５は、実施例５に記載の以下の６つの試験群における被験体についての疼痛緩和（ＰＲ）の結果（表６１も参照のこと）を示す：プラセボ（Ａ）；ＨＣ／ＡＰＡＰ（Ｂ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）（Ｃ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｆ）。
【図３６】
図３６は、実施例５に記載の以下の６つの試験群における被験体についての疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果（表６２も参照のこと）を示す：プラセボ（Ａ）；ＨＣ／ＡＰＡＰ（Ｂ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）（Ｃ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｆ）。
【図３７】
図３７は、実施例５に記載の以下の６つの試験群における被験体についての、有害な副作用である悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）または掻痒のまとめ（表６５も参照のこと）を示す：プラセボ；ＨＣ／ＡＰＡＰ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇ　ＮＴＸ。
【図３８Ａ】
図３８Ａは、実施例６に記載の以下の６つの試験群において、全患者について、疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）の、４時間（ＳＰＩＤ−４）での結果のまとめ（表６９Ａおよび６９Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；ＨＣ（５ｍｇ）／ＡＰＡＰ（５００ｍｇ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇ　ＮＴＸ。
【図３８Ｂ】
図３８Ｂは、実施例６に記載の以下の６つの試験群において、女性について、疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）の、４時間（ＳＰＩＤ−４）での結果のまとめ（表６９Ａおよび６９Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；ＨＣ（５ｍｇ）／ＡＰＡＰ（５００ｍｇ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇ　ＮＴＸ。
【図３８Ｃ】
図３８Ｃは、実施例６に記載の以下の６つの試験群において、男性について、疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）の、４時間（ＳＰＩＤ−４）での結果のまとめ（表６９Ａおよび６９Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；ＨＣ（５ｍｇ）／ＡＰＡＰ（５００ｍｇ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇ　ＮＴＸ。
【図３９Ａ】
図３９Ａは、実施例６に記載の以下の６つの試験群において、女性について、８時間までの、再治療（再投薬）（救済投薬）時間（表７２Ａおよび７２Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ（Ａ）；ＨＣ／ＡＰＡＰ（Ｂ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）（Ｃ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｆ）。
【図３９Ｂ】
図３９Ｂは、実施例６に記載の以下の６つの試験群において、男性について、８時間までの、再治療（再投薬）（救済投薬）時間（表７２Ａおよび７２Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ（Ａ）；ＨＣ／ＡＰＡＰ（Ｂ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）；（Ｃ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｆ）。
【図４０Ａ】
図４０Ａは女性について、実施例６に記載の以下の６つの試験群における、有害な副作用である悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）または掻痒のまとめ（表７７Ａおよび７７Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；ＨＣ（５ｍｇ）／ＡＰＡＰ（５００ｍｇ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇ　ＮＴＸ。
【図４０Ｂ】
図４０Ｂは男性について、実施例６に記載の以下の６つの試験群における、有害な副作用である悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）または掻痒のまとめ（表７７Ａおよび７７Ｂも参照のこと）を示す：プラセボ；ＨＣ（５ｍｇ）／ＡＰＡＰ（５００ｍｇ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．００１ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ；ＨＣ／ＡＰＡＰおよび１．０ｍｇ　ＮＴＸ。
【図４１】
図４１は、実施例７に記載の以下の７つの試験群における被験体についての総疼痛緩和（ＴＯＴＰＡＲ）結果（表８１も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（３０ｍｇ）；モルヒネ（３０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）。
【図４２】
図４２は、実施例７に記載の以下の７つの試験群における被験体についての疼痛強度差異（ＳＰＩＤ）の、４時間（ＳＰＩＤ−４）での結果（表８２も参照のこと）のまとめを示す：プラセボ；モルヒネ（３０ｍｇ）；モルヒネ（３０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）。
【図４３】
図４３は、実施例７に記載の以下の７つの試験群における被験体についての鎮痛の発現の可能性を示す（表４３も参照のこと）：プラセボ；モルヒネ（３０ｍｇ）；モルヒネ（３０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）。
【図４４】
図４４は、実施例７に記載の以下の７つの試験群における被験体についての２４時間までの経時的な再治療（再投薬）（救済投薬）の可能性（表８４も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（３０ｍｇ）；モルヒネ（３０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）。
【図４５】
図４５は、実施例７に記載の以下の７つの試験群における被験体についての疼痛緩和（ＰＲ）の結果（表８６も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（３０ｍｇ）；モルヒネ（３０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）。
【図４６】
図４６は、実施例７に記載の以下の７つの試験群における被験体についての疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果（表８７も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（３０ｍｇ）；モルヒネ（３０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）。
【図４７】
図４７は、実施例７に記載の以下の７つの試験群における被験体についての、疼痛緩和の全体的評価（表８９も参照のこと）を示す：プラセボ；モルヒネ（３０ｍｇ）；モルヒネ（３０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）。
【図４８】
図４８は、実施例７に記載の以下の７つの試験群における被験体についての、有害な副作用である悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、傾眠（鎮静）または掻痒のまとめ（表９０も参照のこと）を示す：：プラセボ；モルヒネ（３０ｍｇ）；モルヒネ（３０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）；モルヒネ（６０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）；モルヒネ（９０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）。
【図４９】
図４９は、実施例８に記載の以下の３つの硬膜下腔内モルヒネ試験群についての、１日目平均疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果（表９１も参照のこと）を示す：プラセボ、ＮＴＸ（０．００１ｍｇ）、およびＮＴＸ（０．０１ｍｇ）。
【図５０】
図５０は、実施例８に記載の以下の３つの硬膜下腔内モルヒネ試験群についての、２日目〜７日目の間の平均疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果（表９２を参照のこと）を示す：プラセボ、ＮＴＸ（０．００１ｍｇ）、およびＮＴＸ（０．０１ｍｇ）。
【図５１】
図５１は、実施例８に記載の以下のモルヒネ試験群についての、１日目の疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果を示す：３つの硬膜下腔内、プラセボ、ＮＴＸ（０．００１ｍｇ）、およびＮＴＸ（０．０１ｍｇ）についての２日目から８日目の結果に関しては表９３Ａおよび９３Ｂ。
【図５２Ａ】
図５２Ａは、実施例９に記載の以下の５つの試験群における、女性についての平均１時間疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果を示す：プラセボ（Ａ）；トラマドールおよびプラセボ（Ｂ）；トラマドールおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）（Ｃ）；トラマドールおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；トラマドールおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）。
【図５２Ｂ】
図５２Ｂは、実施例９に記載の以下の５つの試験群における、男性についての平均１時間疼痛強度差異（ＰＩＤ）の結果を示す：プラセボ（Ａ）；トラマドールおよびプラセボ（Ｂ）；トラマドールおよび１．０ｍｇナルトレキソン（ＮＴＸ）（Ｃ）；トラマドールおよび０．１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｄ）；トラマドールおよび０．０１ｍｇ　ＮＴＸ（Ｅ）。

Claims

ヒト被験体におけるオピオイドアゴニストの効力を増強する方法であって、該方法は、該ヒト被験体に対して鎮痛量または鎮痛量未満のアゴニスト、および該アゴニストの有害な副作用を軽減することなく該アゴニストの鎮痛効力を増強するのに有効な量のオピオイドアンタゴニストを投与する工程、を包含する、方法。
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、またはトラマドールである、請求項１に記載の方法。
前記オピオイドアゴニストがモルヒネである、請求項１に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、またはナルメフェンである、請求項１に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項１に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェンである、請求項１に記載の方法。
前記投与が、経口投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈投与、経粘膜投与、または経皮投与である、請求項１に記載の方法。
前記投与が経口投与である、請求項１に記載の方法。
前記ヒト被験体が男性である、請求項１に記載の方法。
前記ヒト被験体が女性である、請求項１に記載の方法。
ヒト被験体に対するオピオイドアゴニストの投与に関連した有害な副作用を軽減する方法であって、該方法は、該ヒト被験体に対して鎮痛量または鎮痛量未満の該アゴニスト、および該アゴニストの鎮痛効力を維持しながら該有害な副作用を軽減するのに有効な量のオピオイドアンタゴニストを投与する工程、を包含する、方法。
前記副作用が、悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、鎮静、または掻痒である、請求項１１に記載の方法。
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、またはトラマドールである、請求項１１に記載の方法。
前記オピオイドアゴニストがモルヒネである、請求項１１に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、またはナルメフェンである、請求項１１に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項１１に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェンである、請求項１１に記載の方法。
前記投与が、経口投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈投与、経粘膜投与、または経皮投与である、請求項１１に記載の方法。
前記投与が経口投与である、請求項１１に記載の方法。
前記アゴニストの前記鎮痛効力が、前記アンタゴニストに対する該アゴニストの累積１日用量を増加も減少もすることなく維持される、請求項１１に記載の方法。
前記ヒト被験体が女性である、請求項１１に記載の方法。
前記ヒト被験体が男性である、請求項１１に記載の方法。
ヒト被験体において疼痛を処置する方法であって、該方法は、該ヒト被験体に対して、鎮痛量または鎮痛量未満のアゴニスト、および該アゴニストの有害な副作用を軽減することなく該アゴニストの該鎮痛効力を増強するのに有効な量のオピオイドアンタゴニストを投与する工程、を包含する、方法。
前記オピオイドアンタゴニストがモルヒネである、請求項２３に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、またはナルメフェンである、請求項２３に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項２３に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェンである、請求項２３に記載の方法。
前記投与が、経口投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈投与、経粘膜投与、または経皮投与である、請求項２３に記載の方法。
前記投与が経口投与である、請求項２３に記載の方法。
前記ヒト被験体が男性である、請求項２３に記載の方法。
前記ヒト被験体が女性である、請求項２３に記載の方法。
ヒト被験体において、オピオイドアゴニストを用いて疼痛を処置しかつ、該アゴニストの有害な副作用を軽減する方法であって、該方法は、該ヒト被験体に対して、鎮痛量の該アゴニスト、および該アゴニストの鎮痛効力を維持しながら該有害な副作用を軽減するのに有効な量のオピオイドアンタゴニストを投与する工程、を包含する、方法。
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、またはトラマドールである、請求項３２に記載の方法。
前記オピオイドアゴニストがモルヒネである、請求項３２に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、またはナルメフェンである、請求項３２に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項３２に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェンである、請求項３２に記載の方法。
前記投与が、経口投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈投与、経粘膜投与、または経皮投与である、請求項３２に記載の方法。
前記投与が経口投与である、請求項３２に記載の方法。
前記アゴニストの前記鎮痛効力が、前記アンタゴニストに対する該アゴニストの累積１日用量を増加も減少もすることなく維持される、請求項３２に記載の方法。
前記ヒト被験体が女性である、請求項３２に記載の方法。
前記ヒト被験体が男性である、請求項３２に記載の方法。
鎮痛量または鎮痛量未満のアゴニスト、および該アゴニストの有害な副作用を軽減することなく該アゴニストの鎮痛効力を増強するのに有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、組成物。
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、またはトラマドールである、請求項４３に記載の組成物。
前記オピオイドアゴニストがモルヒネである、請求項４３に記載の組成物。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、またはナルメフェンである、請求項４３に記載の組成物。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項４３に記載の組成物。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェンである、請求項４３に記載の組成物。
前記投与が、経口投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈投与、経粘膜投与、または経皮投与である、請求項４３に記載の組成物。
前記投与が経口投与である、請求項４３に記載の組成物。
鎮痛量のアゴニスト、および該アゴニストの鎮痛効力を維持しながら有害な副作用を軽減するのに有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、組成物。
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、またはトラマドールである、請求項５１に記載の組成物。
前記オピオイドアゴニストがモルヒネである、請求項５１に記載の組成物。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、またはナルメフェンである、請求項５１に記載の組成物。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項５１に記載の組成物。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェンである、請求項５１に記載の組成物。
前記投与が、経口投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈投与、経粘膜投与、または経皮投与である、請求項５１に記載の組成物。
前記投与が経口投与である、請求項５１に記載の方法。
請求項５１に記載の組成物であって、前記アゴニストの前記鎮痛効力が、前記アンタゴニストに対する該アゴニストの累積１日用量を増加も減少もすることなく、維持される、組成物。
男性において疼痛緩和を提供または増強する方法であって、該方法は、組み合わせで疼痛緩和を提供または増強する低鎮痛用量の非κオピオイドレセプターアゴニスト、およびある用量のオピオイドアンタゴニストを該男性に投与する工程を包含する、方法。
前記非κオピオイドレセプターアゴニストがμオピオイドレセプターアゴニストである、請求項６０に記載の方法。
前記アゴニストの低鎮痛用量が、男性においては非鎮痛用量であるかまたは抗鎮痛用量であり、そして女性においては鎮痛用量である、請求項６０に記載の方法。
前記アンタゴニストの前記用量が、再投薬までの時間を延長する、請求項６０に記載の方法。
前記アンタゴニストの前記用量が、疼痛緩和の全体的評価を改善する、請求項６０に記載の方法。
前記アゴニストがモルヒネである、請求項６０に記載の方法。
前記アンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項６０に記載の方法。
前記疼痛緩和が、分類スケールまたはビジュアルアナログスケールを用いて、前記男性によって測定される、請求項６０に記載の方法。
男性において疼痛緩和を提供または増強するための組成物であって、該組成物は、組み合わせで疼痛緩和を提供または増強する低鎮痛用量の非κオピオイドレセプターアゴニスト、およびある用量のオピオイドアンタゴニストを含む、組成物。
前記非κオピオイドレセプターアゴニストがμオピオイドレセプターアゴニストである、請求項６８に記載の組成物。
前記アゴニストの低鎮痛量が、男性においては非鎮痛用量であるかまたは抗鎮痛量であり、そして女性においては鎮痛用量である、請求項６８に記載の組成物。
前記アンタゴニストの前記用量が、再投薬までの時間を延長する、請求項６８に記載の組成物。
前記アンタゴニストの前記用量が、疼痛緩和の全体的評価を改善する、請求項６８に記載の組成物。
前記アゴニストがモルヒネである、請求項６８に記載の組成物。
前記アンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項６８に記載の組成物。
前記組成物によって生じた疼痛緩和が、分類スケールまたはビジュアルアナログスケールを用いて、前記男性によって測定される、請求項６８に記載の組成物。
女性において疼痛緩和を提供または増強する方法であって、該方法は、、組み合わせで該アゴニスト単独の疼痛緩和に匹敵する疼痛緩和を提供するが、該アゴニストの１つ以上の有害な副作用の軽減を伴う鎮痛用量の非κオピオイドレセプターアゴニスト、およびある量のオピオイドアンタゴニストを、該女性に投与する工程を包含する、方法。
前記非κオピオイドレセプターアゴニストがμオピオイドレセプターアゴニストである、請求項７６に記載の方法。
前記アゴニストの前記用量が、女性においては鎮痛用量であり、そして男性においては低鎮痛用量である、請求項７６に記載の方法。
前記アンタゴニストの前記用量が、再投薬までの時間を延長する、請求項７６に記載の方法。
前記アンタゴニストの前記用量が、疼痛緩和の全体的評価を改善する、請求項７６に記載の方法。
前記アゴニストがモルヒネである、請求項７６に記載の方法。
前記アンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項７６に記載の方法。
前記疼痛緩和が、分類スケールまたはビジュアルアナログスケールを用いて、前記女性によって測定される、請求項７６に記載の方法。
女性において疼痛緩和を増強するための組成物であって、該組成物は、組み合わせて該アゴニスト単独の疼痛緩和に匹敵する疼痛緩和を提供するが、該アゴニストの１つ以上の有害な副作用の軽減を伴う鎮痛量の非κオピオイドレセプターアゴニスト、およびある量のオピオイドアンタゴニストを含む、組成物。
前記非κオピオイドレセプターアゴニストがμオピオイドレセプターアゴニストである、請求項８４に記載の組成物。
前記アゴニストの前記用量が、女性においては鎮痛用量であり、そして男性においては低鎮痛量である、請求項８４に記載の組成物。
前記アンタゴニストの前記量が、再投薬までの時間を延長する、請求項８４に記載の組成物。
前記アンタゴニストの前記用量が、疼痛緩和の全体的評価を改善する、請求項８４に記載の組成物。
前記アゴニストがモルヒネである、請求項８４に記載の組成物。
前記アンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項８４に記載の組成物。
前記組成物によって生じる前記疼痛緩和が、分類スケールまたはビジュアルアナログスケールを用いて、前記女性によって測定される、請求項８４に記載の組成物。
女性において疼痛を処置するための組成物であって、以下：
（ａ）約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの用量範囲のモルヒネ；および；
（ｂ）約０．０００１ｍｇ〜約１．０ｍｇの用量範囲のナルトレキソン
、を含む、組成物。
請求項９２に記載の組成物であって、ここで：
（ａ）モルヒネは、約１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、または９０ｍｇであり；そして
（ｂ）ナルトレキソンは、約０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、または１．０ｍｇである、
組成物。
男性の疼痛を処置するための組成物であって、以下：
（ａ）約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの用量範囲のモルヒネ；および
（ｂ）約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇの用量範囲のナルトレキソン
、を含む、組成物。
請求項９４に記載の組成物であって、ここで：
（ａ）モルヒネは、約１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、または９０ｍｇであり；そして
（ｂ）ナルトレキソンは、約０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、または１．０ｍｇである、
組成物。
男性の疼痛を処置するための組成物であって、以下：
（ａ）ヒドロコドン；
（ｂ）アセトアミノフェン；および
（ｃ）上記（ａ）または（ｂ）に関連する鎮痛を増強するのに十分な量のナルトレキソン、を含む、組成物。
前記ヒドロコドンの前記量が約５ｍｇである、請求項９６に記載の組成物。
前記アセトアミノフェンの前記量が約５００ｍｇである、請求項９６に記載の組成物。
前記ナルトレキソンの前記量が約０．００１ｍｇである、請求項９６に記載の組成物。
女性の疼痛を処置するための組成物であって、以下：
（ａ）ヒドロコドン；
（ｂ）アセトアミノフェン；および
（ｃ）上記（ａ）または（ｂ）に関連する有害な副作用を軽減するのに十分な量のナルトレキソン、を含む、組成物。
前記ヒドロコドンの前記量が約５ｍｇである、請求項１００に記載の組成物。
前記アセトアミノフェンの前記量が約５００ｍｇである、請求項１００に記載の組成物。
非鎮痛量のオピオイドアゴニストを投与されたヒト被験体において鎮痛を提供する方法であって、該方法は、該アゴニストの投与と同時に、鎮痛を提供するのに有効な量のオピオイドアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
前記ヒト被験体が男性である、請求項１０３に記載の方法。
前記オピオイドアゴニストがモルヒネである、請求項１０４に記載の方法。
前記ヒト被験体が女性である、請求項１０３に記載の方法。
前記オピオイドアゴニストがトラマドールである、請求項１０６に記載の方法。
オピオイドアゴニストの低鎮痛用量を、該アゴニストの鎮痛用量に変換する方法であって、低鎮痛用量の該アゴニストと、鎮痛を提供するのに十分な量のオピオイドアンタゴニストとの組み合わせを、ヒト被験体に投与する工程を包含する、方法。
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、またはトラマドールである、請求項１０８に記載の方法。
前記オピオイドアゴニストがモルヒネである、請求項１０８に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、またはナルメフェンである、請求項１０８に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンである、請求項１０８に記載の方法。
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェンである、請求項１０８に記載の方法。
前記投与が、経口投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈投与、経粘膜投与、または経皮投与である、請求項１０８に記載の方法。
前記投与が経口投与である、請求項１０８に記載の方法。
前記ヒト被験体が男性である、請求項１０８に記載の方法。
前記ヒト被験体が女性である、請求項１０８に記載の方法。
前記アゴニストの低鎮痛用量が、男性においては非鎮痛用量であるかまたは抗鎮痛用量であり、そして女性においては鎮痛用量である、請求項１０８に記載の方法。
前記アンタゴニストの前記用量が再投薬までの時間を延長する、請求項１０８に記載の方法。
前記鎮痛が、分類スケールまたはビジュアルアナログスケールを用いて、疼痛緩和スコアまたは疼痛強度差スコアによって測定される、請求項１０８に記載の方法。