JP2004528273A - 血液脳関門でのａｂｃ薬物トランスポーターのインヒビター - Google Patents
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Abstract
要約書なし。
Description
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０００年１０月３０日出願の米国特許出願第６０／２４４，４８２号（仮出願）；２０００年１１月１日出願の同第６０／２４５，１１０号（仮出願）；および２０００年１１月２日出願の同第６０／２４５，２３５号（仮出願）に対する優先権を主張する。上記の出願は、開示の継続性を提供するために、本明細書において参考としてその全体が本明細書によって援用される。
【０００２】
（導入部）
（背景）
ＡＴＰ−結合カセット（ＡＢＣ）タンパク質は、栄養分の取り込み、タンパク質分泌、薬物分泌および抗生物質分泌、浸透圧調整、抗原提示、シグナル伝達などにおける役割を通して、生存細胞において主要な役割を果たす。大部分のＡＢＣタンパク質は、基質の移入または細胞生成物または生体異物の分泌のいずれかにおいて、輸送機能を有する。
【０００３】
ＡＴＰ−結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーは、公知の最も大きいスーパーファミリーの１つである。遺伝子配列決定プロジェクトの増加に伴い、新規配列が、Ｇｅｎｂａｎｋデータベースに毎週現れる。このファミリーのメンバーは、高度に保存されたタンパク質またはモジュールである、ＡＢＣモジュールを有し、このＡＢＣモジュールは、サイン配列またはリンカーペプチドと呼ばれる短い高度に保存された配列（コンセンサスＬＳＧＧＱ）によって分けられた、ＷａｌｋｅｒＡモチーフおよびＷａｌｋｅｒＢモチーフを提示する。大部分のＡＢＣカセットタンパク質は、生物学的膜を横切る分子の一方向移動のための主要なトランスポーターである。これらトランスポーターによって処理される基質は、小分子から大分子の範囲にわたり、非常に多様である。
【０００４】
特定の目的のＡＢＣタンパク質は、ヒトにおける多剤耐性に関連する薬物トランスポーターである。薬物トランスポーターの構造および機能は、広範に解説されており、例えば、Ｂｅｎｅｔら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．３９：１３９−１４３（１９９６）（腸関門について）、Ｃｈｉｏｕら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１７（８）：９０３−９０５（２０００）（肝臓関門について）（および腸関門への言及も含む）、およびＴｄｕｊｉら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．３６：２７７−２９０（１９９９）（血液脳関門について）が挙げられる。薬物トランスポーターのファミリーは、多剤耐性（ＭＤＲ）タンパク質（例えば、ＰＧＰ）および多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）ファミリーの、２つの異なるサブファミリーを含む。ヒトの多剤耐性関連タンパク質ファミリーは、現在、７つのメンバーを有する（Ｂｏｒｓｔら、Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：１２９５− （２０００））。Ｂａｒｒａｎｄら、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８：６３９−６４５（１９９７）もまた参照のこと。化学療法剤に対する腫瘍細胞の耐性に元々関連付けられた、多剤耐性タンパク質ＭＤＲ１（Ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）としてもまた公知である）は、ＡＴＰ−結合カセットファミリーのタンパク質に属する。例えば、Ｓｃｈｉｎｋｅｌ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．３６：１７９−１９４（１９９９）を参照のこと。Ｐ−糖タンパク質は、血液脳関門を構成する脳毛細血管内皮細胞の管腔膜を含む、体内の多くの上皮細胞型の先端膜に主に見出される、ＡＴＰ−依存性薬物トランスポーターである。細胞膜に局在するＰＧＰの発現は、このトランスポーターの基質である薬物分子のバイオアベイラビリティに影響し得る。Ｐ−糖タンパク質をコードする遺伝子を欠損するノックアウトマウスは、オピオイドおよび化学療法剤を含む、複数の全身投与された薬物の脳内濃度の上昇を示す。ＣｈｅｎおよびＰｏｌｌａｃｋ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８７：５４５−５５２（１９９８）、ならびにＴｈｏｍｐｓｏｎら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ９２：１３９２−１２９９（２０００）。
【０００５】
ＭＲＰトランスポーターとＰ−糖タンパク質トランスポーターとの間に、差異が存在する。例えば、Ｐ−糖タンパク質に対して有用な耐性モジュレーターは、ＭＲＰ媒介性の耐性を逆転させることにおいてさほど効果的でない。ＭＲＰが薬物流出を起こす方法は完全には理解されていないが、その基礎となる機構が、Ｐ−糖タンパク質媒介性の薬物流出を担う機構とは異なることは明らかである。特に、グルタチオン（ＧＳＨ）は、ＭＲＰ輸送を介する抗癌剤の効果的な排除に必要である。Ｐ−糖タンパク質とは異なり、ＭＲＰは、金属オキシアニオンおよびグルタチオンおよび他の結合体（ペプチジルロイコトリエンを含む）を輸送し得る。有機イオン輸送を阻害する薬剤（例えば、プロベネシド）は、ＭＲＰ活性をブロックし得る。
【０００６】
血液脳関門は、密接に結合した血管内皮細胞の連続した層を含む、毛細管関門である。血液脳関門の細胞間の内皮間接合は、潜在的に有害な物質を脳から隔離するように機能する。血液脳関門の個々の細胞間の密接な接合によって生じる連続性は、脳毛細管内皮が形質細胞のように機能するのを可能にする。生理学的ｐＨで高度な脂溶性および低イオン性を有する小分子（分子量＜２００ダルトン）は、血液脳関門を自由に通過する。しかし、大きな物質は、実質的に排除される。このことは、血液の組成の急激な変化から脳の微小環境を保護する。
【０００７】
多くの薬学的物質は、中枢神経系において、それらの薬理学的作用を有する。しかし、中枢神経系（ＣＮＳ）（特に、脳）におけるそれらの活性部位へのこれらの薬学的物質の送達は、多くの治療的に活性な薬剤の脳内への輸送を阻む、血液脳関門の極めて限定された透過性に起因して、問題となり得る。さらに、血液脳関門は、例えば、内皮細胞間の密接な接合部を介する漏出によってか、または内皮膜を横いる非特異的な受動的拡散によって、関門を横切る分子を能動的に排出し得る。これらの化合物が、脳に進入した後、内皮細胞の先端表面からのこれら化合物の能動的な流出が、これらの化合物を内皮細胞内に戻し、そしてこれにより血液内に戻す。このような機構は、これらの化合物の脳内濃度を低下させる。
【０００８】
ＣＮＳ活性薬剤の１つの重要なクラスは、オピオイド化合物のクラスである。オピオイドレセプターアゴニスト（硫酸モルヒネ（本明細書中以後、モルヒネまたはＭＳと呼ぶ）を含む）は、長年市販されており、そして中程度〜重篤な急性および慢性疼痛の軽減に広範に使用されている。オピオイドレセプターアゴニスト（例えば、モルヒネ）は、中枢神経系および平滑筋を有する器官に対して主な効果を発揮し、そして脳、脊髄およびその他の組織における立体特異的および飽和性の結合部位またはレセプターと相互作用するアゴニストとして作用する。原理的な治療的作用は、無痛および鎮静である。オピオイドレセプターアンタゴニストは、オピオイドの毒性および過剰用量を逆転するためのヒトの疾患状態の処置における使用、およびオピオイドレセプターアゴニスト（例えば、ヘロインまたはモルヒネ）の濫用防止における使用のために、一般的に受け入れられる。これらの使用について、アンタゴニスト（例えば、ナロキソンまたはナルトレキソン）は、侵害受容ニューロン上のオピオイドレセプターでオピオイドレセプターアゴニストと拮抗することによって、オピオイドレセプターアゴニストの活性および／または効果を効果的にブロックするために、比較的高濃度で使用される。
【０００９】
外来性物質から神経系を保護するための血液脳関門の能力は、中枢神経系の広範な障害および状態に対する治療剤の開発を妨げてきた。従って、医師が血液脳関門を横切る生物活性物質を投与する能力を増加させる方法に対する、継続している必要性が存在する。血液脳関門は、治療的薬剤が、中枢神経系（特に、脳）内の部位に対して作用しなければならない状態の処置に対して、特に困難な障壁を提示する。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、薬物トランスポーターインヒビターを用いる、新規方法および新規組成物に関する。本発明に従う、このようなインヒビターは、ＡＢＣトランスポータータンパク質の活性を調節し、そしてこれらとしては、ＭＤＲタンパク質（例えば、ＰＧＰ）およびＭＲＰタンパク質のインヒビターが挙げられる。このような方法および組成物は、例えば、オピオイド性および／または非オピオイド性のＣＮＳ活性薬剤の効力の増強、オピオイド性および／または非オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状の予防および／または逆転、ならびに慢性的疼痛患者の処置の改善を、達成するよう設計される。
【００１１】
本発明は、血液脳関門を横切る薬物因子の輸送研究からの驚くべき結果に一部基づく。この研究は、本発明に従う規定された構造の化合物（ナルトレキソン、ナルマフェン（ｎａｌｍａｆｅｎｅ）およびナロキソンを含む）が、ＡＢＣトランスポータータンパク質（例えば、ＰＧＰ）のインヒビターであり、そして、ＣＮＳ活性薬剤（オピオイドレセプターアゴニスト（例えば、モルヒネおよびオキシコドン）を含む）の脳内濃度を予期外に増加させるということを実証する。また、予想に反して、本発明に従うＡＢＣトランスポータータンパク質のインヒビターによって、このようなＣＮＳ活性薬剤の脳からの流出の低下が、実証された。本発明は、ＡＢＣトランスポータータンパク質を阻害することによって作用する薬物トランスポーターインヒビターの新しいクラスを提供し、そしてさらに、ＡＢＣトランスポータータンパク質のインヒビターである新規の薬物標的の同定を可能にするファルマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を提供する。また、血液脳関門を横切るＣＮＳ活性薬剤の輸送（例えば、流入または流出）を阻害する化合物を、スクリーニングおよび／または同定する、新規方法が提供される。さらに、ＡＢＣトランスポータータンパク質に対する基質であるＣＮＳ活性薬剤を、スクリーニングおよび／または同定する、新規方法が提供される。本発明に従って同定されたＡＢＣトランスポーターインヒビターは、ＣＮＳ活性薬剤の脳内濃度を増加させる。このようなインヒビターは、このようなＣＮＳ活性薬剤の脳内への流入を増加させるか、そして／または、脳からの流出を減少させる。
【００１２】
本発明は、非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の効力を増強するための方法および組成物を提供し、これは、非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の治療用量または準治療用量と、脳からの該非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の流出を減少させるのに、そして／または、脳内の該非オピオイド活性薬剤の濃度を増加させるのに有効な量の薬物トランスポーターインヒビターとを、患者に同時投与することにより、ここで、この薬物トランスポーターは、ＡＢＣ薬物トランスポーターである。
【００１３】
本発明はまた、オピオイドＣＮＳ活性薬剤の効力を増強するための方法および組成物を提供し、これは、オピオイドＣＮＳ活性薬剤の治療用量または準治療用量と、非オピオイド薬物トランスポーターインヒビターとを、同時投与することにより、ここで、この非オピオイド薬物トランスポーターインヒビターの量は、脳からの該オピオイドＣＮＳ活性薬剤の流出を減少するのに、そして／または、脳内の該オピオイド活性剤の濃度を増加するのに有効である。
【００１４】
本発明はさらに、ＣＮＳ活性薬剤（オピオイドＣＮＳ活性薬剤を含む）に対する耐性を逆転または予防するための方法および組成物を提供し、これは、患者（ＣＮＳ活性薬剤に耐性である患者を含む）に薬物トランスポーターインヒビターを投与することにより、ここで、この薬物トランスポーターインヒビターの量は、脳からのＣＮＳ活性薬剤の流出を減少させるのに、そして／または、脳内のＣＮＳ活性薬剤の濃度を増加させるのに十分である。
【００１５】
本発明はまた、慢性疼痛を経験している患者を処置する方法を提供し、この方法は、治療用量または準治療用量のＣＮＳ活性薬剤（オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤を含む）と、脳内のＣＮＳ活性薬剤の濃度を増加させるのに有効な量の薬物トランスポーターインヒビターとを、患者に同時投与することによる。この同時投与は、患者が、薬物トランスポーターインヒビターの非存在下で投与されたＣＮＳ活性薬剤に対する耐性または依存性を発症する期間よりも長い期間にわたって、繰り返され得る。
【００１６】
本発明はまた、耐性、依存性および／または離脱症状を伴うことなく慢性疼痛を制御する方法を提供し、この方法は、治療用量または準治療用量のＣＮＳ活性薬剤（オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤を含む）と、脳からの該ＣＮＳ活性薬剤の流出を減少させるのに、そして／または、脳内のＣＮＳ活性薬剤（オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤を含む）の濃度を増加させるのに有効な量の薬物トランスポーターインヒビターを、同時投与することによる。
【００１７】
本発明はさらに、非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の効力を増強するための組成物および方法を提供し、これは、非オピオイドＣＮＳ活性薬剤をオピオイドレセプターアンタゴニストと同時投与することにより、ここで、そのアンタゴニストの量は、脳からの該薬剤の流出を減少させるのに、そして／または、脳内の該薬剤の濃度を増加させるのに有効である。
【００１８】
（詳細な説明）
本発明は、血液脳関門を横切る薬剤の輸送研究からの驚くべき結果に一部基づく。この研究は、オピオイドレセプターアンタゴニストとして以前に同定された化合物が、血液脳関門に見出されるＰ−糖タンパク質ＰＧＰ１ａを含む、ＡＢＣ薬物トランスポータータンパク質のインヒビターであることを実証する。オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルメフェンおよびナルトレキソン）の投与は、予想に反して、同時投与された治療剤（例えば、ＣＮＳ活性薬剤）の脳内濃度の増加を生じた。このようなアンタゴニストはまた、予想に反して、同時投与された薬剤の流出を減少し、そして／または、同時投与された薬剤の流入を増加した。本発明は、本明細書に記載されるような、ＡＢＣトランスポータータンパク質およびそれらに関連するＡＴＰａｓｅを阻害することによって作用する、薬剤輸送インヒビターの新規クラスを提供し、そしてさらに、ＡＢＣトランスポータータンパク質のインヒビターである新規薬剤標的を同定する、ファルマコフォアを提供する。本明細書中に使用される、用語「トランスポーター」および「薬物トランスポーター」とは、腸関門、肝臓関門または血液脳関門を横切るものを含む、薬物のキャリア媒介性の流入および流出、ならびに生物学的に活性な分子のエンドサイトーシスのためのタンパク質をいう。トランスポーターのインヒビターは、本発明に従って、活性な薬剤のバイオアベイラビリティを増加させることが予測され、ここで、このトランスポーターインヒビターは、血液脳関門、あるいは癌細胞または微生物細胞の細胞膜を横切る流出を減少させ、それによって、その活性薬剤の治療的有効性を増強させる。好ましくは、薬物トランスポータータンパク質は、ＡＢＣスーパーファミリーのメンバーである。薬物トランスポーターは、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ）または多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）のいずれかであり得る。ＭＤＲタンパク質とＭＲＰタンパク質との間の主要な差異は、ＭＲＰが、生物学的関門を横切って化合物を輸送するために、ＡＴＰに加えて、グルタチオンを必要とすることである。さらに、基質の範囲は、薬物トランスポータータンパク質間で互いに異なり得る。本発明にしたがって同定されたＡＢＣトランスポーターインヒビターは、トランスポーターの基質である同時投与された薬剤の脳内濃度を増加し得る。
【００１９】
しかし、薬物トランスポーターのＡＢＣスーパーファミリーの間で、いくつかの厳密に保存された領域（ＷａｌｋｅｒＡ領域、ＷａｌｋｅｒＢ領域）および短いコンセンサス配列（ロイシン−セリン−グリシン−グリシン−グルタミンまたはＬＳＧＧＱ）が存在する。特に、この短いコンセンサス配列ＬＳＧＧＱは、実質的に全ての公知のＡＢＣタンパク質において見出される。本発明のＱＳＡＲ分析は、ＰＧＰインヒビターとして作用するオピオイドレセプターアンタゴニストが、このＬＳＧＧＱコンセンサス配列に対して結合するという、非常に驚くべき結果を提供する。従って、本発明は、全てのＡＢＣ薬物トランスポータータンパク質の間で共有される、厳密に保存された阻害部位を規定する。従って、本発明のオピオイドレセプターアンタゴニストは、ＬＳＧＧＱ保存配列を共有する全てのＡＢＣ薬物トランスポータータンパク質のインヒビターとして機能する。
【００２０】
従って、本発明は、薬物トランスポータータンパク質の新規クラスの同定に基づく。用語「薬物トランスポーターのインヒビター」または「薬物トランスポーターインヒビター」とは、薬物トランスポータータンパク質に結合し、そして生物学的関門を横切る化合物の輸送を阻害する（すなわち、完全にブロックするか、または単に遅延させる）化合物をいう。「ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター」とは、薬物トランスポーターのＡＢＣスーパーファミリーの中の１つ以上のタンパク質のインヒビターをいう。薬物トランスポーターを阻害する薬物は、同時投与された薬物の吸収、処理および排除を変更し得、そしてバイオアベイラビリティを増強し得るか、または所望しない薬剤−薬剤相互作用を起こし得る。薬物トランスポーターとの相互作用は、分極させた（ｐｏｌａｒｉｚｅｄ）細胞系における薬物輸送の直接的なアッセイ、または薬物刺激性のＡＴＰａｓｅ活性および蛍光基質の輸送阻害のような間接的なアッセイのいずれかを使用して研究され得る。血液脳関門の薬物トランスポーターＰ−糖タンパク質によって影響される薬物の例としては、オンダセトロン、デキサメタゾン、ドンペリドン、ロペラミド、ドキソルビシン、ネイフィナビル（ｎｅｉｆｉｎａｖｉｒ）、インジネビル（ｉｎｄｉｎｅｖｉｒ）、サジナビル（ｓｕｇｇｕｉｎａｖｉｒ）、エリスロマイシン、ジゴキシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、インベルメクチン（ｉｎｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）およびシクロスポリンが挙げられる。Ｐ−糖タンパク質の公知のインヒビターの例としては、ケトコナゾール、ベラパミル、キニジン、シクロスポリン、シゴキシン、エリスロマイシンおよびロペラミドが挙げられる。Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３８：６９−７４（１９９９）を参照のこと。本発明は、予想に反して、オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェン）をＡＢＣ薬物トランスポーター（例えば、Ｐ−糖タンパク質）のインヒビターとして同定する。
【００２１】
「オピオイドレセプターアンタゴニスト」とは、オピオイドレセプターアゴニストの作用を十分量減弱する（例えば、ブロックするか、阻害するか、妨げるか、または競合する）オピオイド化合物またはオピオイド組成物（このようなオピオイド化合物またはオピオイド組成物の任意の活性な代謝産物を含む）である。オピオイドレセプターアンタゴニストは、侵害受容性ニューロン上のオピオイドレセプターに結合しそしてブロックする（例えば、阻害する）。オピオイドレセプターアンタゴニストは、以下が挙げられる：ナルトレキソン（ＲｅＶｉａ（登録商標）またはＴｒｅｘａｎ（登録商標）として５０ｍｇの投薬形態で市販される）、ナラキソン（ｎａｌａｘｏｎｅ）（Ｎａｒｃａｎ（登録商標）として市販される）、ナルメフェン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、メチオジド（ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、ナロルフィン、ナロキソナジン、ナライド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナルブフィン、ナロルフィンジニコチネート、ナルトリンドール（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）（ＮＴＩ）、ナルトリンドールイソチオシアネート（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）（ＮＴＩＩ）、ナルトリベン（ｎａｌｔｒｉｂｅｎ）（ＮＴＢ）、ノルビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ）（ｎｏｒ−ＢＮＩ）、ｂ−フナルトレキサミン（ｂ−ｆｕｎａｌｔｒｅｘａｍｉｎｅ）（ｂ−ＦＮＡ）、ＢＮＴＸ、シプロジン（ｃｙｐｒｏｄｉｍｅ）、ＩＣＩ−１７４，８６４、ＬＹ１１７４１３、ＭＲ２２６６、またはナルメフェン（ｎｅｌｍｅｆｅｎｅ）、ナルトレキソン、ナロルフィン、ナルブフィン、テバイン、レバロルファン、オキシモルホン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、レボルファノールメプタジノール、ペンタゾシン、デゾシンと同じ五環系の核を有するオピオイドレセプターアンタゴニスト、あるいはこれらの薬理学的に効果的なエステルまたは塩。いくつかの好ましい実施形態において、オピオイドレセプターアンタゴニストは、ナルイトレキソン、ナルメフェン、ナロキソン、またはそれらの混合物である。
【００２２】
詳細には、本発明は、非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の効力を増強することを企図し、これは、ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター（オピオイドトランスポーターインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）を含む）と共に、ＣＮＳ活性薬剤を同時投与することによる。オピオイドレセプターアンタゴニスト、ナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェンは、本発明に特に適している。本発明はまた、オピオイドＣＮＳ活性薬剤（オピオイドレセプターアゴニスト）の効力を増強することを企図し、これは、非オピオイドＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビターと共に、オピオイドＣＮＳ活性薬剤を同時投与することによる。ＰＧＰのいくつかのインヒビターが当該分野において公知であるが、それらの多くは、特に一定期間にわたって繰り返して使用される場合に、極めて毒性である。例えば、経口的に使用される場合、ケトコナゾールは、いくらかの致死率を含む、肝臓毒性に関連付けられている。しかし、オピオイドレセプターアンタゴニストは、歴史的には、特に、本発明において投与される低い濃度においては、限定された副作用を有する。アンタゴニストのナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェンの各々は、オピオイドの過剰用量および嗜好の処置のための拮抗的有効量での使用についてＦＤＡによって承認されている。
【００２３】
以下の実施例３において詳細に説明されるように、本発明のいくつかのオピオイド薬物トランスポーターインヒビターの定量的構造−活性相関（ＱＳＡＲ）分析は、２つの重要なヒドロキシル、疎水領域を付随する窒素、およびオピオイド化合物の６位にある電子密度からなるファルマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を規定する。この規定されたファルマコフォアに従って、本発明の薬物トランスポーターインヒビターは、以下の式を有する：
【００２４】
【化２０】
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである。
【００２５】
最も特に好ましくは、オピオイドレセプターアンタゴニスト、ナルメフェン（Ｒ１＝ＣＨ２、Ｒ２＝シクロプロパニル、およびＲ３＝Ｏ）、ナロキソン（Ｒ１＝Ｏ、Ｒ２＝エチレン、およびＲ３＝Ｏ）およびナルトレキソン（Ｒ１＝Ｏ、Ｒ２＝シクロプロパニル、およびＲ３＝Ｏ）である。
【００２６】
本発明に従うオピオイドレセプターアンタゴニストを含む、ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビターは、任意の非オピオイドＣＮＳ活性薬剤と同時投与され得る。さらに、オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤（オピオイドレセプターアゴニストを含む）は、本発明に従う非オピオイドＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビターと共に同時投与され得る。オピオイドレセプターアゴニストは、同時投与されるＣＮＳ活性薬剤およびＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビターと共に、付加的に投与され得る。用語「同時投与する」、「同時投与」、「同時投与」および「共処置」とは、活性薬剤および薬物トランスポーターインヒビターを、併用してか、組み合わせて、一緒にか、あるいは互いに前後して投与することをいう。活性薬剤および薬物トランスポーターインヒビターは、異なる経路によって投与され得る。例えば、活性薬剤は、経口投与され得、そして薬物トランスポーターインヒビターは、静脈内投与され得、またはその逆も可能である。活性薬剤および薬物トランスポーターインヒビターは、好ましくは、即時放出処方物または持続放出処方物として、両方とも経口投与される。活性薬剤および薬物トランスポーターインヒビターは、両方の薬剤が、それらの所望される治療効果を生じるのに効果的な濃度するのを可能にする様式で投与される限り、同時にかまたは連続的に投与され得る。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＮＳ活性薬剤」とは、中枢神経系（ＣＮＳ）内（特に、脳内）の部位で作用する、任意の薬剤を意味する。ＣＮＳ活性薬剤としては、以下が挙げられる：（１）一般的なＣＮＳ抑制剤（例えば、麻酔ガスおよび麻酔蒸気、脂肪族アルコールおよびいくつかの催眠−鎮痛剤）；（２）一般的なＣＮＳ刺激剤（例えば、ペンチレンテトラゾールおよびメチルキサンチン）；および（３）ＣＮＳ機能を選択的に改変する薬物（例えば、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、オピオイド性および非オピオイド鎮痛薬、食欲抑制剤、制吐薬、鎮痛−解熱剤、特定の刺激剤、抗うつ剤、抗躁病薬、抗精神病薬、鎮静薬および催眠薬）。このクラスのＣＮＳ活性薬剤は、中枢神経系中のみで作用する薬剤に限定されない。ＣＮＳ活性薬剤の例としては、侵害受容性ニューロン上のオピオイドレセプターに結合する、オピオイドレセプターアゴニスト（例えば、モルヒネまたはオキシコドン）である。非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の例としては、バリウム、リチウム、ハルシオン（ｈａｌｃｙｏｎ）およびアンビエン（ａｍｂｉｅｎ）が挙げられる。
【００２８】
脳内の同時投与されたＣＮＳ活性薬剤の濃度を増加するために必要なＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）の量は、個体間で変化する。ある程度、所望される効果を達成するために必要なインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）の量もまた、アンタゴニスト間で変化する。この量は、本発明に従って当業者により容易に決定可能である。
【００２９】
本発明に従って、ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター（オピオイドインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）または非オピオイドインヒビターを含む）は、ＣＮＳ活性薬剤の治療有効量と共に投与され得る。「治療的効果」または「治療的に有効な」とは、所望され、そして本発明に従う活性薬剤の投与に関連する意図された効果である、効果または有効性をいう。例えば、オピオイドレセプターアゴニストであるＣＮＳ活性薬剤の治療的効果としては、無痛または疼痛の緩和、あるいは心拍、血圧または呼吸数を低下させるような、気分の良好または沈静が挙げられる。「治療的な量」とは、治療的効果を提供するのに十分な活性薬剤の量である。
【００３０】
あるいは、ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）は、準治療的量のＣＮＳ活性薬剤と共に投与され得る。「準治療的量」は、活性薬剤を単独で投与された患者においては治療的効果を引き起こさない活性薬剤量であるが、オピオイドまたは非オピオイド薬物トランスポーターインヒビターと組み合わせて使用された場合、治療的に効果のある薬物活性薬剤量である。準治療的用量の活性化薬剤とＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）を同時投与することは、多くの臨床的利点を有する。より少量の治療剤を投与することによって、活性化薬剤の全身におけるより低い総濃度を提供しながら、脳において同濃度の活性化薬剤を得ることができる。この効果は、より少ない全身性副作用を生じる。さらに、治療期間が長期に渡ると、患者は、治療剤に対する耐性を作り上げ、治療剤に対する依存性を示し、そして／または治療剤の使用を中止することは珍しくない。これら耐性誘導薬物の準治療的用量の投与は、耐性症状、依存症状および／または使用中止症状を発症させるのに必要なレベル未満の治療剤レベルを維持し得る。しかし、本発明に従う、ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビターおよび治療的用量の治療剤（例えばＣＮＳ活性化薬剤）または準治療的用量の治療剤（例えばＣＮＳ活性化薬剤）の同時投与は、薬剤の効力を増強し、そして／あるいは薬剤に対する耐性、依存性、および／もしくは薬剤の使用中止を、予防し、減衰し、または覆す。
【００３１】
オピオイドアゴニストの「有害副作用」は、オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）に代表的に関連するヒトにおける副作用であり、吐気嘔吐、めまい感、傾眠／鎮静、かゆみ、便秘を含む減退した胃腸の運動性、排尿時の困難さ、起立性の低血圧症への誘導を含むを末梢性の血管拡張、頭痛、ドライマウス、発汗、無力症、依存症、気分変化（例えば、不快気分、多幸感）、または浮遊感を含む。「有害副作用」はまた、深刻な有害副作用（例えば、呼吸低下または無呼吸、呼吸停止、循環停止、低血圧症またはショック）を含む。
【００３２】
患者において、オピオイドアゴニストは、多数の有害副作用を生じることが報告されている。モルヒネまたは他のオピオイドアゴニストを含む産物に関して認識されている副作用としては：呼吸低下；咳反射の低下；縮瞳；便秘を含む減退した胃腸の運動性；起立性の低血圧症を生じ得る末梢性の血管拡張；およびヒスタミンの放出が挙げられる。ヒト被験体において特別関心のある有害副作用としては、吐気嘔吐、めまい感、頭痛、傾眠（鎮静）、およびかゆみが挙げられる。選択されるオピオイドアゴニストについてのさらなるいくつかの有害副作用が、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に以下のように列挙されている：モルヒネ：呼吸低下；無呼吸；循環停止；ショック性呼吸停止、および心拍停止；オキシコドン：浮遊感、多幸感、不快気分、便秘、皮膚発疹；ヒドロコドン：精神混濁、嗜眠、精神的および肉体的動作における障害、不安、恐怖、不快気分、依存症、気分変化；便秘；尿管痙縮；膀胱括約筋の痙縮および尿遺残；ならびにトラマドール：発作；アナフィラキシー様の反応（毒素への抵抗性の減少）；無力症；発汗；消化不良；ドライマウス；下痢；ＣＮＳ刺激（「ＣＮＳ刺激」は、神経質、不安、動揺、振せん、痙性、多幸感、情動不安定および幻覚を含み得る合併症である）；倦怠感；血管拡張；不安、錯乱、協調的障害、多幸感、神経質、睡眠障害；腹痛、食欲不振、膨満、高張、発疹、視力障害、更年期の症状、尿頻度、尿遺残。
【００３３】
本発明は、部分的には薬物トランスポータータンパク質機能と中枢神経系（特に、脳）におけるオピオイド薬剤の濃度の間の対応関係に基づいている。特定の理論に限定されることなく、脳濃度における増加は、Ｐ−糖蛋白質によるＣＮＳ活性化薬剤の能動輸送の阻害によって媒介されていると考えられている。薬剤は、通常の生理学的経路（例えば、親油性分子の分散）に従って、脳毛細管を裏打ちする内皮細胞の細胞膜を横切って血液脳関門を通る。一旦、血液脳関門を横切れば、薬剤は、薬物トランスポータータンパク質によって補足され、血液脳関門の外側に一掃される。それゆえ、治療剤の能動流出は、中枢神経系（特に、脳）における薬剤の人工的に低い濃度をもたらす。
【００３４】
実施例３に記載されるように、いくつかの薬物トランスポーターインヒビター（例えば、ナルメフェンおよびナルトレキソン）は、さらに、ＡＢＣトランスポータータンパク質のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、それによって、また、ＡＢＣタンパク質膜貫通チャネルを介する薬剤の流入を増加させる。従って、ＡＢＣタンパク質基質であるＣＮＳ活性薬剤の脳濃度における増加は、ＡＢＣタンパク質による能動流出を阻害すること、または、流入を増加させる（例えば、関連するＡＴＰアーゼを阻害し、それゆえ、ＡＢＣタンパク質を介する通路を可能にする）ことのいずれかを通じ、あるいは、流出の減少および流入の増加の両方の組み合わせによって、達成され得る。
【００３５】
以下の実施例に詳細に記載されるように、オピオイドＣＮＳ活性化薬剤（例えば、モルヒネ）と薬物トランスポーターインヒビター（ナルトレキソン）の同時投与は、モルヒネ単独を受容した被験体において見い出されるモルヒネの濃度と比べて、脳内により高いモルヒネの濃度を生じる。それゆえ、本発明の１つの局面は、ＣＮＳ活性化薬剤および脳内のオピオイド薬剤の濃度を増加させるのに有効量の薬物トランスポーターインヒビター（例えば、非オピオイドインヒビター）の同時投与によって、オピオイドＣＮＳ活性化薬剤の効力を増加させる方法を提供する。
【００３６】
本発明の理論によって縛られることなく、ＡＢＣ薬物トランスポーターおよび／または薬物トランスポーター関連ＡＴＰアーゼ活性の調節を介し、流出を減少および／または流入を増強することによって、有害副作用を避けながら治療的恩恵を受けるために十分な脳内濃度の治療剤を維持することが可能であると考えられている。特にオピオイドＣＮＳ活性化薬剤に関して、脳内での内在性オピオイドの中央貯蓄の枯渇を避けることが可能である。それゆえ、耐性、依存性、および／または使用中止の有害副作用が、本発明によって避けられ、そして増強された効力の有益な効果および／または減少された毒性の有益な効果が、本発明によって提供される。
【００３７】
用語「オピオイド」とは、特定のオピオイドレセプターに結合し、これらのレセプターにおいてアゴニスト（活性化）効果またはアンタゴニスト（不活化）効果を有し、それゆえ、「オピオイドレセプターアゴニスト」または「オピオイドレセプターアンタゴニスト」である、化合物または組成物（このような化合物または組成物の代謝産物を含む）をいう。これらとして、オピオイドアルカロイド（例えば、アゴニストであるモルヒネ）およびその代謝産物（モルフィン６−グルクロニド）およびアンタゴニストであるナルトレキソンおよびその代謝産物ならびにオピオイドペプチド（エンケファリン、ジノルフィンおよびエンドルフィンを含む）が挙げられる。オピオイドは、オピオイド基剤および薬学的に受容可能なオピオイド塩から選択されるメンバーとして表され得る。薬学的に受容可能な塩は、無機塩または有機塩を包含する。代表的な塩としては、以下が挙げられる；臭化水素酸塩、塩酸塩、ミューテート（ｍｕｔａｔｅ）、コハク酸塩、ｎ−酸化物、硫酸塩、マロネート、アセテート、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩、アセテート三水和物、ビ（ヘプタフルオロブチレート）、マレイン酸塩、ビ（メチルカルバメート）、ビ（ペンタフルオロプロピオネート）、メシレート、ビ（ピリジン−３−カルボキシレート）、ビ（トリフルオロアセテート）、酒石酸水素塩、クロリドレート（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、フマル酸塩および硫酸塩五水和物。用語「オピエート」とは、アヘンに由来する薬物または関連するアナログをいう。「非オピオイドＣＮＳ活性化薬剤」は、上記に規定されるようなＣＮＳ活性化薬剤であり、特定のオピオイドレセプターに結合せず、たとえあるレセプターに結合してもそのレセプターを活性化または不活化することはできない。
【００３８】
多くのオピオイドＣＮＳ活性化薬剤は、オピオイドレセプターアゴニストである。「オピオイドレセプターアゴニスト」は、疼痛を媒介する刺激に反射する神経におけるオピオイドレセプターに結合および活性化をする、オピオイド化合物または組成物（このような化合物または組成物の任意の活性代謝物を含む）である。このようなオピオイドレセプターアゴニストは、鎮痛薬活性（測定可能な、開始、ピーク、持続および／または全体的効果を有する）を有し、痛覚脱失を生じ得る。本発明に従うオピオイドレセプターアゴニストとしては以下のものが挙げらる；アンフェタミン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、アポコデイン、ベンジルモルフィン、べジトラミド（ｂｅｚｉｔｒａｍｉｄｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ブトルファノール、クロニタゼン（ｃｌｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、コデイン、シクラゾシン（ｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）、シクロルフェン（ｃｙｃｌｏｒｐｈｅｎ）、シプレノルフィン（ｃｙｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、デソモルフィン（ｄｅｓｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、デキストロモルアミド、デゾシン（ｄｅｚｏｃｉｎｅ）、ディアムプロミド（ｄｉａｍｐｒｏｍｉｄｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン（ｄｉｈｙｒｄｏｍｏｒｐｈｉｍｅ）、ジメノキサドール（ｄｉｍｅｎｏｘａｄｏｌ）、ジメフェプタノール（ｄｉｍｅｐｈｅｐｔａｎｏｌ）、ジメチルチアムブテン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、ジオキシアフェチルブチレート（ｄｉｏｘｙａｐｈｅｔｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン（ｄｉｐｉｐａｎｏｎｅ）、エプタゾシン（ｅｐｔａｚｏｃｉｎｅ）、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン（ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、エチルモルフィン、エトニタゼン（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎａｎ）、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン（ｋｅｔｏｂｅｍｉｄｏｎｅ）、レバロルファン、レボルファノール、レボフェンアシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン（ｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ）、メタドン、メチルモルフィン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブフェン、ナルセイン、ニコモルフィン（ｎｉｃｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルレボルファノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オーメフェンタニル（ｏｈｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ）、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン（ｐｈｅｎａｄｏｘｏｎｅ）、フェノモルファン（ｐｈｅｎｏｍｏｒｐｈａｎ）、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン（ｐｉｍｉｎｏｄｉｎｅ）、ピリトラミド（ｐｉｒｉｔｒａｍｉｄｅ）、プロフェプタジン（ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール（ｐｒｏｍｅｄｏｌ）、プロファドール（ｐｒｏｆａｄｏｌ）、プロペリジン（ｐｒｏｐｅｒｉｄｉｎｅ）、プロピラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ）、プロポキシフェン、レミフェナニル（ｒｅｍｉｆｅｎａｎｙｌ）、サフェンタニル、トラマドール、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）、それらの塩、上記のいずれの混合物、混合したミューアゴニスト／アンタゴニスト、ミューアンタゴニストコンビネーションなど。ヒト使用のための好ましいオピオイドレセプターアゴニストとしては、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル（およびその関連物）、ヒドロモルホン、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、プロポキシフェンまたはトラマドール、またはその混合物が挙げられる。特に好ましいアゴニストとしては、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドンまたはトラマドールが挙げられる。オピオイドレセプターアゴニストとしては、外因性オピオイドまたは内因性オピオイドが挙げら得る。
【００３９】
侵害受容神経においてオピオイドレセプターを活性化する化合物として、オピオイドレセプターアゴニストは、通常、鎮痛薬として用いられる。「痛覚脱失」とは、鎮痛の提供、鎮痛の増強、または疼痛強度の軽減を含む、疼痛に対する感受性の減衰、低減、欠如をいう。「鎮痛」量とは、オピオイドレセプターアゴニストを単独で投与された被験体において痛覚脱失を引き起こすオピオイドレセプターアゴニストの量をいい、代表的に痛覚脱失を引き起こすように投与されるアゴニストの標準用量（すなわち、ｍｇ用量）を含む。「鎮痛」量とは、鎮痛薬効力をもたらす量（例えば、所定の時点における、または長期にわたる、または基準線と比較される、疼痛開放スコアまたは疼痛強度較差スコアを用いて被験体によって測定される）をいい、曲線下面積（ＡＵＣ）（例えば、このような疼痛開放スコアまたは疼痛強度較差スコアに由来するＴＯＴＰＡＲまたはＳＰＩＤ）に基づいた計算を含む。「低鎮痛」量とは、オピオイドレセプターアゴニスト単独を投与された被験体において鎮痛性がない量、または鎮痛性が弱い量を含む、鎮痛量未満の量であり、さらに、疼痛を増大させる量である「抗鎮痛」量または「疼痛」量を包含する。「準鎮痛」量は、オピオイドレセプターアゴニスト単独を投与された被験体において痛覚脱失を引き起こさないが、オピオイドレセプターアンタゴニストと併用された場合には、痛覚脱失を生じる量である。
【００４０】
ヒト被験体への投与に関し、または任意の臨床的状態の処置において、本発明の薬学的組成物または投薬形態は、組成物（例えば、経口投与用のカプセル、錠剤、または丸剤、直腸投与用の坐剤、非経口投与用の液体組成物など）において利用され得る。
【００４１】
本発明の薬学的組成物または投薬形態は、薬学的調製物の形態（例えば、活性成分として、薬物トランスポーターインヒビターの１つ以上を、単独で含むか、または１つ以上の治療剤との組み合わせて含む、固体形態または半固体形態）で使用され得る。任意の薬物トランスポーターインヒビターまたは治療剤は、外的適用、内的適用、または非経口適用に適切な有機キャリアもしくは無機キャリアまたは賦形剤との混合物であり得る。薬物トランスポーターインヒビターは、例えば、通常、非毒性で薬学的に受容可能なキャリアを用いて、カプセル、錠剤、顆粒剤、坐剤、および用途に適切な他の任意の形態に配合され得る。使用され得るキャリアは、水、グルコース、ラクトース、アラビアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、マグネシウム、三ケイ酸塩、滑石、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状のシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、および固体形態または半固体形態の調製物の製造における使用に適切な他のキャリアであり、そして、さらに、補助剤、安定剤、濃化剤、および着色剤および香料が使用され得る。単独の薬物トランスポーターインヒビターまたは治療剤と組合わせた薬物トランスポーターインヒビターは、ヒトにおける種々の状態および疾患を含むプロセスまたは条件に対する所望の効果を生成するために十分な量の薬学的組成物または投薬形態に含まれる。
【００４２】
固体組成物（例えば、錠剤）を調製するために、単独の薬物トランスポーターインヒビターまたは治療剤と組み合わせた薬物トランスポーターインヒビターを、薬学的キャリア（すなわち、従来の錠剤形成成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、および他の薬学的希釈物（すなわち、水）））と混合し、本発明の化合物の同質混合物、またはその非毒性の薬学的に受容可能な塩を含む、固体の予備処方物組成を形成する。同質なものとしてこれら予備処方物組成を参照する場合、単独の薬物トランスポーターインヒビターまたは治療剤と組み合わせた薬物トランスポーターインヒビターは、この組成物全体に渡って一様に分散し、その結果、組成物は、均一に有効な単位投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、キャプレッツまたは丸剤）に容易に再分割され得ることを意味する。新規の薬学的組成物のカプセル、錠剤、キャプレッツまたは丸剤は、コートされ得るか、さもなくば長期作用の利点を提供する投薬形態を提供するために配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分および外部用量成分を含み得、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃における分散に抵抗し、内部成分がインタクトなままで十二指腸へ通過することを可能にするか、または内部成分が放出を遅らせることを可能にする、腸溶層によって分離され得る。種々の材料が、このような腸溶層または腸溶コーティングのために使用され得、このような材料としては、多数の重合した酸およびシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料を有する重合した酸の混合物が挙げられる。制御された開放（例えば、遅延性開放（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）または持続性開放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ））投薬形態、ならびに即時放出投薬形態が、特に本発明によって意図される。
【００４３】
治療剤が、経口投与によってまたは注入によって取り込まれ得る液体形態の組成物としては、受容可能な油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツオイルまたはラッカセイ油）または静脈内用途に適切な可溶化剤もしくは乳化剤、ならびにエリキシル剤および類似の薬学的ビヒクルを伴う、水溶液、適切なフレーバーシロップ、水性懸濁液または油性懸濁液、および乳剤が挙げられる。水性懸濁液に適切な分散剤または懸濁剤としては、合成ゴム、天然ゴム（例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン）が挙げられる。
【００４４】
吸入またはガス注入のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、および粉末が挙げられる。液体組成物または固体組成物としては、上記に示したような適切な薬学的に（１ｖ）許容な賦形剤が挙げられる。好ましくは、組成物は、局所的効果または全身性効果のために、経口経路または鼻呼吸経路によって投与される。好ましい滅菌の薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活化ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧器具またはフェイスマスク、テント（ｔｅｎｔ）または間欠的陽圧呼吸器へ装着され得る噴霧器具から直接吹き込まれ得る。溶液組成物、懸濁液組成物または粉末組成物は、好ましくは、適切な様式で処方物を輸送する装置から口または鼻を通して投与され得る。
【００４５】
単独の薬物トランスポーターインヒビターまたは治療剤との組み合わせた薬物トランスポーターインヒビターは、経口様式、舌下様式、筋肉内様式、皮下様式、静脈内様式、気管内様式、経粘膜様式、または経皮様式の投与を包含するが、これらに限定されない、公知の手順によってヒト被検体に投与され得る。これらの組成物の組み合わせが投与される場合、それらは、同一組成物において共に投与され得るか、あるいは別々の組成物で投与され得る。治療剤および薬物トランスポーターインヒビターが別々の組成物で投与される場合、それらは、同様の投与の様式または異なる投与の様式で投与され得るか、あるいは互いに同時に、または別のものよりわずかに先にもしくは後に投与され得る。
【００４６】
薬物トランスポーターインヒビター単独、または治療剤との組み合わせた薬物トランスポーターインヒビターは、薬学的に受容可能なキャリアを有する組成物（「薬学的組成物」）に処方される。キャリアは、処方物の他の成分と適合可能であり、その受容者にとって有害でないという意味において「受容」である。適切な薬学的キャリアの例としては、ラクトース、スクロース、デンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、粉末、生理食塩水、水などが挙げられる。処方物は、便宜的に、単位用量で表され得、そして薬学分野において周知の方法によって（活性化合物をキャリアもしくは希釈剤、または必要に応じて１つ以上の補助成分（すなわち、緩衝剤、香味料、表面活性剤など）に組合わせることによって）調整され得る。キャリアの選択は、投与の経路に依存している。薬学的組成物は、固体処方物または半固体処方物（カプセル、錠剤、キャプレッツ、丸剤またはパッチを含む）として投与され得る。
【００４７】
処方物は、即時放出処方物または制御放出（すなわち、遅延性開放、持続性開放）処方物として表され得、例えば、塩酸メタドン、Ｄｏｌｏｐｈｉｎｅ（Ｒｏｘａｎｅ）；Ｍｅｔｈａｄｏｓｅ（Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）；酒石酸水素ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン（Ｖｉｃｏｄｉｎ、Ｋｎｏｌｌ Ｌａｂｓ）；Ｌｏｒｔａｂ（ＵＣＢ）；塩酸オキシコドン、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ、持続性放出（Ｐｕｒｄｕｅ）；トラマドール（Ｕｌｔｒａｍ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）；塩酸メペリジン（Ｄｅｍｅｒｏｌ、Ｓａｎｏｆｉ）；塩酸ヒドロモルホン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ、Ｋｎｏｌｌ Ｌａｂｓ）；硫酸コデイン（Ｒｏｘａｎｅ）；または塩酸プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ、Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。
【００４８】
経口投与または舌下投与に関して、処方物は、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプン）を有するか；結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβラクトース）、コーン甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなど）を有するか；崩壊薬（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなど）を有するか；または潤滑剤（例えば、滑石、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）を有する、カプセル、錠剤、キャプレッツ、粉末、顆粒または懸濁液として提供され得る。
【００４９】
経皮投与に関して、化合物は、皮膚浸透エンハンサー（ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドンなど）と組合され得、これらは、化合物の皮膚への透過性を増加させ、化合物を皮膚を通して血流へと透過させる。化合物／エンハンサー組成物はまた、さらに、高分子物質（例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン／酢酸ビニル、ポリビニルピロリドンなど）と組み合わされて、ゲル形態の組成物を提供し得、このゲル形態の組成物は、溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解され得、所望の粘性までエバポレートされ得、次いで、裏打ち材料に塗布されてパッチを提供し得る。
【００５０】
静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与に関して、化合物は、好ましくは、受容者の血液と等張である、滅菌した水溶液と組み合わされ得る。このような処方物は、生理学的に受容可能な物質（例えば、塩化ナトリウム、グリシンなど）を含み、そして／または水溶液を生成するための生理学的条件に適合可能な緩衝化されたｐＨを有し、そして／または上記溶液を滅菌した、水の中に固体活性成分を溶解することによって調製され得る。処方物は、密封されたアンプルまたは密封されたバイアルなどの単位用量容器または多用量容器中に提供し得る。
【００５１】
薬物トランスポーターインヒビターが治療剤と組み合わせて用いられた場合、投与される治療剤量は、治療的量または準治療的量であり得る。本明細書中に使用される場合、「治療的」量は、単独の治療剤を投与される被検体において治療効果を引き起こす治療剤量である。薬物トランスポーターインヒビターの量は、治療剤の治療効力を増強するのに有効な量であり得、そして／または治療剤の有害な副作用を減衰させるのに有効な量であり得る。単独で投与される薬物トランスポーターインヒビターの最適量または治療剤と組み合わされて投与される薬物トランスポーターインヒビターの最適量は、当然、使用される特定の薬物トランスポーターインヒビターおよび特定の治療剤、選択されたキャリア、投与経路、および／または処置される被検体の薬物動態学的特性に依存する。
【００５２】
薬物トランスポーターインヒビターが単独で投与される場合、投与される薬物トランスポーターインヒビターの量は、治療剤の治療的効力を増強または維持するのに有効な量であり、そして／または治療剤の有害な副作用を減衰または維持するのに有効な量である。この量は、本発明従って、当業者によって容易に決定され得る。
【００５３】
化合物は、この化合物が薬物トランスポータータンパク質のインヒビターとしての役割を果たす能力についてインビトロにおいて試験され得る。薬物トランスポーター（例えば、Ｐ−糖タンパク質）を発現する細胞は、インビトロでのスクリーニングにおける使用に適切である。ＰＧＰ関連の薬物トランスポートを阻害する能力に関して化合物を試験するための適切なプロトコールの詳細は、実施例に挙げられる。記載されている方法としては、単層の１つの面のみにＰＧＰを提示するような様式でＰＧＰ発現細胞の単層を増殖させ、次に、既知のＰＧＰ基質および試験物質を単層のＰＧＰ提示側に適用することを包含する。インキュベーション期間の後、ＰＧＰ基質のレベルが、単層のＰＧＰ非提示側において測定される。薬物トランスポータータンパク質の阻害は、実験が試験基質なしで行われた場合に見い出される濃度と比べて単層のＰＧＰ非提示側におけるＰＧＰ基質の濃度が減少していることによって特徴付けられる。
【００５４】
あるいは、薬物トランスポータータンパク質のインヒビターは、ＡＴＰアーゼ活性のアッセイによって同定され得る。このタイプのアッセイにおいて、既知基質によって活性化される薬物トランスポーターのＡＴＰアーゼ活性を阻害する試験基質の能力が試験される。試験基質を、オルトバナジウム酸ナトリウムありおよびなしで、ＡＢＣ薬物トランスポーターを含む膜とインキュベートし、そしてＭｇＡＴＰを補充するする。オルソバナデートは、ヌクレオチド結合部位においてＭｇＡＤＰを捕捉することによりＰＧＰを阻害する。それゆえ、オルトバナデートの存在下で測定されるＡＴＰアーゼ活性は、非ＰＧＰ ＡＴＰアーゼ活性を表し、そしてバナデート感受性のＡＴＰアーゼ活性を得るために、オルトバナデートなしで生成された活性から差し引かれた。
【００５５】
これらのスクリーニングプロトコールの使用は、血液脳関門のおいて薬物トランスポータータンパク質の活性を調節し得る化合物の同定をもたらす。従って、これらの化合物はまた、脳からの治療剤の流出を減少させることが期待される。
【００５６】
本発明は、本発明を理解するのに助けるために示される以下の実施例に記載され、そしていかなる場合も、添付の特許請求の範囲において規定される発明を限定するように解釈されるべきではない。
【００５７】
（実施例）
（実施例１−オピオイド受容体アンタゴニストは、ヒトＰＧＰ媒介輸送を阻害する）
ヒトＰＧＰ ｃＤＮＡを発現する、ブタ腎臓由来（ＬＬＣ−ＰＫ１）細胞（１５Ｂ−Ｊと示す）を、軌道振とう機（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｅｒ）上、２４ウェルのＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ培養挿入物中で、３７℃で培養した。輸送アッセイを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の添加によって緩衝化したハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いて、２４ウェルのＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ培養挿入物中で行った。試験物質（ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルメフェン）を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより購入した。これらの化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ中に作製し、輸送緩衝液中のこれらの希釈物を、単層でのアッセイのために調製した。ＤＭＳＯ濃度（０．５５％）を、実験中の全ての条件について固定した。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液中に調製した、全ての試験物質およびコントロール薬物溶液には、０．５５％のＤＭＳＯを含ませた。
【００５８】
試験物質を、ドナーおよびレシーバーのチャンバーに添加した。２連の単層ならびに０．０００１μＭ、０．０００３μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの１３の試験物質濃度を用いた。ＰＧＰ基質［３Ｈ］−ジゴキシン（５μＭ）をドナーのチャンバー（輸送の方向に依存して、頂部チャンバーまたは基底側部チャンバーのいずれかに）に添加した。９０分のインキューベション時間の後で、レシーバーチャンバーからのサンプルを、存在するジゴキシンの量について分析した。阻害についての陽性コントロールは、ドナーおよびレシーバーのチャンバーに添加した２５μＭのケトコナゾールとし、ドナーチャンバーについては５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンを添加した。阻害についての陰性コントロールは、レシーバーチャンバー中の１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の添加によって緩衝化したハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）および０．５５％のＤＭＳＯと、ドナーチャンバー（輸送の方向に依存して、頂部チャンバーまたは基底側部チャンバーのいずれかに）に添加した５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンとした。
【００５９】
頂部チャンバーから基底側部チャンバーへのジゴキシン輸送の速度（ＡからＢ）および基底側部チャンバーから頂部チャンバーへのジゴキシン輸送の速度（ＢからＡ）を測定し、そして見かけの透過率定数Ｐａｐｐを算出した。分極率Ｐａｐｐ ＢからＡ／ＰａｐｐＡを算出した。試験物質を有さない場合と比較して、試験物質を有する１５Ｂ−Ｊ細胞における、より低い分極率は、試験物質による、ＰＧＰ媒介ジゴキシン輸送の阻害に関する証拠を提供する。５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンの輸送を、名目上０〜１００μＭの範囲の濃度の試験物質との同時インキュベーションの後、測定した。ジゴキシン輸送の阻害を、試験物質の非存在下におけるジゴキシン分極率に対する、試験物質の存在下におけるジゴキシン分極率の比較によって算出した。阻害についての陽性コントロールは、ジゴキシンと同時インキュベートした２５μＭのケトコナゾールとした。ナロキソンによる、ヒトＰＧＰ発現ブタ腎臓細胞単層中のＰＧＰ媒介輸送の阻害を、表１にまとめる。
【００６０】
（表１：ＰＧＰ媒介輸送のナロキソン阻害）
【００６１】
【表１】
ナルトレキソンによる、ヒトＰＧＰ発現ブタ腎臓細胞単層中のＰＧＰ媒介輸送の阻害を、表２にまとめる。
【００６２】
（表２：ＰＧＰ媒介輸送のナルトレキソン阻害）
【００６３】
【表２】
ナルメフェンによる、ヒトＰＧＰ発現ブタ腎臓細胞単層中のＰＧＰ媒介輸送の阻害を、表３にまとめる。
【００６４】
（表３：ＰＧＰ媒介輸送のナルメフェン阻害）
【００６５】
【表３】
ナロキソンおよびナルトレキソンは、３０μＭおよび１００μＭの濃度で、阻害的挙動を示した。ジゴキシン輸送が、３０μＭ未満のナロキソンおよびナルトレキソンの濃度で、わずかに阻害されたようであるが、しかし阻害は、濃度依存性ではなかった。ジゴキソン輸送は、３〜１００μＭの間の濃度での、ナルメフェン濃度増加に応答して、増加的に阻害された。陽性コントロール（２５μＭケトコナゾール）は、受容される範囲内でジゴキシン輸送を阻害し、この細胞モデルが予想通りに機能したことを示した。
【００６６】
（実施例２：６−β−ナルトレキソールは、ヒトＰＧＰ媒介輸送を阻害しない）
ヒトＰＧＰ ｃＤＮＡを発現する、ブタ腎臓由来（ＬＬＣ−ＰＫ１）細胞（１５Ｂ−Ｊと示す）を、軌道振とう機上、２４ウェルのＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ培養挿入物中で、３７℃で培養した。
【００６７】
輸送アッセイを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の添加によって緩衝化したハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いて、２４ウェルのＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ培養物挿入物中で行った。
【００６８】
試験物質（６−β−ナルトレキソン）は、ＬＣ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃより提供された。化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ中に作製し、輸送緩衝液中のこれらの希釈物を、単層でのアッセイのために調製した。ＤＭＳＯ濃度（０．５５％）を、実験中の全ての条件について固定した。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液中に調製した、全ての試験物質およびコントロール薬物溶液には、０．５５％のＤＭＳＯを含ませた。
【００６９】
試験物質を、ドナーおよびレシーバーのチャンバーに添加した。２連の単層および０．０００１μＭ、０．０００３μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの１３の試験物質濃度を用いた。ＰＧＰ基質［３Ｈ］−ジゴキシン（５μＭ）をドナーのチャンバー（輸送の方向に依存して、頂部チャンバーまたは基底側部チャンバーのいずれかに）に添加した。９０分のインキューベーション時間の後で、レシーバーチャンバーからのサンプルを、存在するジゴキシンの量について分析した。阻害についての陽性コントロールは、ドナーおよびレシーバーのチャンバーに添加した２５μＭのケトコナゾールとし、ドナーチャンバーについては５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンを添加した。阻害についての陰性コントロールは、ドナーチャンバー（輸送の方向に依存して、頂部チャンバーまたは基底側部チャンバーのいずれかに）に添加した５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンならびにレシーバーチャンバー中の１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の添加によって緩衝化したハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）および０．５５％でのＤＭＳＯとした。
【００７０】
５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンの輸送を、名目上０〜１００μＭの範囲の濃度の試験物質６−β−ナルトレキソールとの同時インキュベーションの後、測定した。ジゴキシン輸送の阻害を、試験物質の非存在下におけるジゴキシン分極率に対する、試験物質の存在下におけるジゴキシン分極率の比較によって算出した。
【００７１】
ヒトＰＧＰ発現細胞単層におけるジゴキシン流出は、０．０００１〜３０μＭの範囲の濃度の６−β−ナルトレキソールによってわずかに阻害された（８．５＋／−７．１％の平均）（表４）。阻害が、濃度依存性ではないようである。しかし、１００μＭの６−β−ナルトレキソールで、ジゴキシン輸送が、より強く阻害された（２８％）。陽性コントロール（２５μＭケトコナゾール）は、受容される範囲内でジゴキシン輸送を阻害し、この細胞モデルが予想通りに機能したことを示した。
【００７２】
（表４：ＰＧＰ媒介輸送の６−β−ナルトレキソール阻害）
【００７３】
【表４】
試験物質６−β−ナルトレキソールは、試験した濃度範囲において、ＰＧＰ媒介ジゴキシン輸送の強力なインヒビターではなかった。
【００７４】
（実施例３−オピオイドレセプターアンタゴニストは、ＰＧＰ ＡＴＰアーゼ活性を阻害する）
試験物質（ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルメフェン）を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより購入した。これらの化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ中に作製し、輸送緩衝液中のこれらの希釈物を、単層でのアッセイのために調製した。ＤＭＳＯ濃度（０．５５％）を、実験中の全ての条件について固定した。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液中に調製した、全ての試験物質およびコントロール薬物溶液には、０．５５％のＤＭＳＯを含ませた。
【００７５】
試験物質を、膜中でインキュベートし、そしてオルトバナジン酸ナトリウム含有および非含有のＭｇＡＴＰを補充した。オルトバナジン酸は、ヌクレオチド結合部位においてＭｇＡＤＰを捕捉することによってＰＧＰを阻害する。従って、オルトバナジン酸の存在下で測定したＡＴＰアーゼ活性は、非ＰＧＰ ＡＴＰアーゼ活性を表し、オルトバナジン酸の非存在下で産生される活性から除かれ、バナジン酸感受性ＡＴＰアーゼ活性を産生する。
【００７６】
ＡＴＰアーゼアッセイを、９６ウェルのマイクロタイタープレート中で、行った。有機溶媒を添加した、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＭＥＳ、２ｍＭのＥＧＴＡ、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのジチオトレイトール、および５ｍＭのアジ化ナトリウムを含む緩衝液中の、４０μｇＰＧＰ膜、試験物質、および４ｍＭのＭｇＡＴＰを含む０．０６ｍｌの反応混合物を、３７℃で、２０分間インキュベートした。１０の試験物質濃度（０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの）および薬物を有さない試験ビヒクルの、３連のインキュベーションを用いた。１００μＭのオルトバナジン酸ナトリウムを含有する同じ反応混合物を平行してアッセイした。反応を、３０μｌの１０％ＳＤＳおよびＡｎｔｉｆｏａｍ Ａの添加によって停止した。インキュベーションを、１５ｍＭの酢酸亜鉛：１０％アスコルビン酸（１：４）中の３５ｍＭのモリブデン酸アンモニウムの２０μｌの添加の後に続けて、３７℃で、さらに２０分間にわたってインキュベートした。さらには、上記の緩衝液に調製した標準リン酸カリウムの０．０６ｍｌのアリコートを、試験物質およびコントロール物質を含むプレート中で、ＳＤＳおよび検出試薬を添加して、インキュベートした。無機リン酸の遊離を、その８００ｎｍの吸収によって検出し、そして吸光度をリン酸標準曲線と比較することによって定量した。ＰＧＰの濃度依存性を、ＰＧＰ−ＡＴＰアーゼ活性の飽和の形跡について分析し、そして見かけの速度パラメーターを、非線型回帰によって算出した。ＡＴＰアーゼ活性の刺激についての陽性コントロールを、２０μＭのベラパミルとし、基礎的なＡＴＰアーゼ活性の阻害についての陽性コントロールを、２５ｍＭ ケトコナゾールとした。
【００７７】
ＡＴＰアーゼ阻害についての半定量的アッセイにおいて、ナルトレキソン、ナロキソン、およびナルメフェンは、表５に示すようなＰＧＰ１ａに関連するＡＴＰアーゼの阻害を示した。
【００７８】
（表５：バナジン酸感受性ＡＴＰアーゼ活性）
【００７９】
【表５】
ＰｇＰ１ａ関連ＡＴＰアーゼの阻害の順番は、ナルメフェン、ナルトレキソン、およびナロキソンであった。ナロキソンは、ＰｇＰ１ａ関連ＡＴＰアーゼの弱い阻害のみを示した。これらの化合物は、いずれもＡＴＰアーゼの刺激因子ではなかった。
【００８０】
（実施例４−ＡＢＣトランスポーターインヒビターの分子モデル）
分子モデル分析を、オピオイドアナログを含む、一連の化合物で実施し、ＰＧＰ−１ａとのそれらの相互作用の様式を明らかにし、そして、可能な場合には、本発明に従う有用な薬物トランスポーターインヒビターについてのファルマコホア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を決定した。本研究の例示的な化合物は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、６−β−ナルトレキソール、およびナロルフィンであった。これらの化合物の構造を、図１に例示する。これらの化合物は、構造的に非常に類似し、そして２種類の測定された活性を示す。「活性１」は、０．３ｎＭから２００μＭを超えるまでの範囲の活性を有する、低潜在能力、高親和性の結合部位に特徴付けられる。一方、「活性２」は、１０μＭから１００μＭを超えるまでの範囲の活性を有する、高潜在能力、低親和性の結合部位に特徴付けられる。表６は、各々の例示的化合物の生物学的活性を提供する。
【００８１】
（表６：例示的化合物の生物学的活性）
【００８２】
【表６】
分子モデル分析についての算出の実施において、２つの仮説を立てた。第１に、ナロルフィンは、測定可能な活性を示さない。第２に、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ中に示されるような、これらの化合物の構造は、その化合物の活性化形態を表す。
【００８３】
これらの化合物の重要な差異は、ナロルフィンが、中心の環中の１４位にヒドロキシル基を欠いていることであり（例えば、図１を参照のこと）、これは、このヒドロキシル基が、活性に必要なものであることを示す。最も活性な化合物（ナルメフェンおよびナルトレキソン）各々は、窒素に結合された疎水基（シクロプロピル）を有し、これは、疎水部分が、これらの化合物のより高い活性の部分的な原因であることを示す。不活性化合物のいくつかもまたこの疎水領域を有するので、この部分は、必要条件であるが、十分条件ではないとみなされ得る。初期の活性データは、ナロキソンのこの位置に存在する電子密度（エチレン置換基［Ｃ＝Ｃ］に起因する）が、この低い活性に寄与することを示唆する。６−β−ナルトレキソールが、より低い活性しかないという観察は環系にβで配向され、おそらくレセプターにおける立体的に限定された領域を貫通する、６位置のヒドロキシル置換基に起因する。
【００８４】
概して、測定された活性を有さないナロルフィンが、この部分を欠くので、この分析は、１４位のヒドロキシル基の存在が、活性に必要とされ得ることを示す。さらに、２つの最も活性な化合物（ナルメフェンおよびナルトレキソン）は、６位に、各々エチレン基およびカルボニル基を有する。エチレン基（ナルメフェン）とカルボニル基（ネルトレキソン）との間に、活性における大きさの差異が１桁しかない（０．３ｎＭ対３ｎＭ）ことから、これは、水素結合レセプター部位よりもこの位置での、電子密度の必要性を表し得る。６位では、置換基の大きさまたは方向性についての強力な立体的限定がある。６−β−ナルトレキソールは、この領域を貫通する方向に、ヒドロキシル基を配置する。最後に、シクロプロピル基でなく二重結合を有するナロキソンが、非常に低い活性を示すことから、疎水基は、最も高い活性のためのＮ置換基として必要とされる。
【００８５】
上記の新規分析が現在、最近の科学記事で調査された、種々のペプチドミメティックトロンビンインヒビターが腸の輸送を阻害する能力に関連して考えられている場合［Ｋａｍｍら、「Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ａ ３−ａｍｉｎｏ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｌｕｘ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（Ｃａｃｏ−２）．」，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１８：１１１０−８（２００１）］、さらなる分析およびモデリングを実施するためにＫａｍｍよりさらなる構造的情報を用いることが可能である。Ｋａｍｍらは、アミジノ−フェニルアラニン由来トロンビンインヒビターの塩基性残基および酸性残基が、腸の流出ポンプ（恐らくＰＧＰおよびＭＲＰ）に対する親和性を媒介することを提案した。本発明の新規ＱＳＡＲ分析に有用な、Ｋａｍｍらからの構造的情報を、以下にまとめる。
【００８６】
【化２１】
（表７：Ｋａｍｍらの化合物のＲ基）
【００８７】
【表７】
Ｋａｍｍ化合物の腸の透過係数を、Ｃｏｃｏ−２単層および定量のための逆相ＨＰＬＣ法を用いて調査した。さらに流出率（ＢからＡへの輸送：ＡからＢへの輸送）を算出した。２５０μＭで測定したＫａｍｍ化合物の選択物についてのこの流出率を、表８に提供する。
【００８８】
（表８：２５０μＭでの流出率）
【００８９】
【表８】
１００μＭで測定した残りのＫａｍｍ化合物の流出率を、表９に提供する。
【００９０】
（表９：１００μＭでの流出率）
【００９１】
【表９】
オピオイドアナログについての同等の測定を、表１０に提供する。表１０のデータを、実施例１に記載の実験より得た。２５μＭケトコナゾール（Ｋｅｔｏ）に対して標準化した流出率を、測定した率の後の括弧内に示す。
【００９２】
（表１０：オピオイドアナログの流出率）
【００９３】
【表１０】
オピオイドアナログ構造のオーバーレイ（ｏｖｅｒｌａｙ）を、図２に示す。全ての活性（「活性１」）化合物は、以下の特徴を共有する：３位および１４位の２つのヒドロキシル基（ａ）、フラン環系（環系における疎水領域（６位置の電子密度の領域））（ｂ）、および疎水基（ｄ）の付加された環状第三級窒素（ｃ）。
【００９４】
分子軌道計算を、Ｓｐａｒｔａｎ（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を用いてこれらの化合物について実施した。活性化合物の間に電位に関する明確な差異は無かった。ナルメフェンおよびナロキソンの電位を、各々図３Ａおよび図３Ｂに例示する。矢印は、上記のヒドロキシル基水素結合ドナー部位を示す。
【００９５】
ナルメフェン、およびＫａｍｍ化合物１の低エネルギー配座異性体という、１つのオーバーレイの２つの形態を調製した。Ｃｏｎｆｏｒｔによって示されるＫａｍｍ化合物のこの環縮合構造は、Ｋａｍｍ化合物および例示的オピオイド化合物の両方に共有される保存疎水領域を体現する。図３に示すこの水素結合ドナー部位は、予想されるＫａｍｍ化合物の水素結合部位と重複する。ナルメフェンフラン環酸素は、Ｋａｍｍ化合物１における芳香族環に重なり、この酸素原子がこの活性に必要とされないことを示唆する。
【００９６】
化学化合物のインシリコ分析を、以下のように行った。ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、６−β−ナルトレキソール、および１６のＫａｍｍら構造の、差異の評価を、Ｔｒｉｐｏｓ（Ｒ．Ｓ．Ｐｅａｒｌｍａｎ、ＵＴ−Ａｕｓｔｉｎ）からのＤｉｖｅｒｓｅＳｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いて行った。約９００，０００種の化学実体（化合物の多くの市販データベース）によって規定される化学空間（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｐａｃｅ）を参考として用いた。９００，０００種の化学実体の供給源として用いた商業的なデータベースは、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｄｌｉ．ｃｏｍ）、ＡＣＤデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｄｌｉ．ｃｏｍ／ｃｇｉ／ｄｙｎａｍｉｃ／ｐｒｏｄｕｃｔ．ｈｔｍｌ？ｕｉｄ＝＄ｕｉｄ＆ｋｅｙ＝＄ｋｅｙ＆ｉｄ＝１７）、ＮＣＩ（ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／３ｄ ｄａｔａｂａｓｅ／ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｓｍｉｌｅｓ ｓｔｒｉｎｇｓ．ｈｔｍｌ）、Ａｌｄｒｉｃｈ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ／ｓａｗｓ．ｎｓｆ／ｈｏｍｅ？ｏｐｅｎｆｒａｍｅｓｅｔ）、ＡＳＩＮＥｘ Ｌｔｄ．（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｉｎｅｘ．ｃｏｍ）、およびＣｈｅｍｓｔａｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｓｔａｒ．ｒｕ）であった。トランスポーター関連の部分空間（ｓｕｂｓｐａｃｅ）を、活性を表すために「Ｂ→Ａ／Ａ→Ｂ」流出率を用いて上記の化学空間に基づき決定した。十分なデータを得るために、Ｋａｍｍらのデータを、例示的オピオイド化合物に関して提供した高親和性／低潜在能力データと組み合わせた。２００種の「もっとも近縁な隣接化合物」（ｎｅａｒｅｓｔ ｎｅｉｇｈｂｏｒｓ）を以下の表１１に列挙した。レセプター関連部分空間において、活性化合物は、この化学空間全体の小さな領域に集中していることに注意のこと。
【００９７】
【表１１】
本発明に基づく有用な薬物トランスポーターインヒビターのためのファルマコフォアは、上記で議論したように１４位および３位にヒドロキシル基を、６位に窒素、疎水性領域（窒素が束縛される）、および電子密度領域を含む。特徴の他の組み合わせもまた、以下で議論されるように可能である。
【００９８】
ファルマコフォア中のヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｕｙｌ ｇｒｏｕｐ）間の距離（ＯＨの「Ｈ」からＯＨの「Ｈ」）は、約７．４Åである。「Ｋａｍｍ １」において相当する距離は、およそ７．７Åである。これらの距離は、結合部位における水素結合アクセプターまでよりむしろ、水素原子までの距離である。ナルメフェンのＮ置換基長（Ｎから末端炭素まで）は約３．９Åおよび約３．５Åである。ナロキソンのＮ置換基長（Ｎから末端炭素まで）は、約３．４Åである。ナルトレキソンの３次元座標を、表１２に提供する。
【００９９】
【表１２】
これらの座標の使用を通して、ファルマコフォアを、以下によって定義し得る：（１）３次元配置でナルトレキソンの３位の水酸基に相当する水素結合部分；（２）３次元配置でナルトレキソンの１４位の水酸基に相当する水素結合部分；（３）３次元配置でナルトレキソンの窒素に付加されたシクロプロピル部分に相当する疎水的部分；および（４）３次元配置でナルトレキソンの６位のエチレン部分に相当する電子密度領域。
【０１００】
（実施例５−微小透析を用いて研究されたラットの血液および脳におけるモルヒネの薬物動態学）
モルヒネの薬物動態学の脳における研究を、それぞれのラットについて３日間の研究で行った。グループあたり合計９匹の首尾よいラットを、必要とした（７０％成功率＝１グループあたり１３匹のラット）。それぞれのグループを、２つの部分に分け；４匹の動物に、３日間モルヒネを投与し、そして５匹の動物に、初日にモルヒネを、２日目と３日目にモルヒネ−ナルトレキソンを合わせて投与した。
【０１０１】
ラットの中で、それぞれの性の３匹ずつの個体を、初日の終わりに断頭した（それぞれ、１匹をＭ１およびＦ１から、そして２匹をＭ２およびＦ２から）。それぞれの性の３匹のラット（Ｍ２およびＦ２）を、すべての脳（脳の分布容積測定のために必要とされる）の回収のため、４日目の注入の直後に断頭した。
【０１０２】
最初の実験において、動物の小屋での少なくとも５日の安定化期間の後、動物を、Ｅｎｆｌｕｒａｎ（登録商標）の吸入により麻酔した。２つの留置カニューレ（ＰＥ−５０と、これにつながるＰＥ−１０）を、血液採取のために大腿動脈に、かつ薬物注入のために大腿静脈に埋め込んだ。ヘパリン処理された生理食塩水溶液（１００ＩＵ／ｍｌ）を、凝固を予防するため動脈カニューレに維持した。カテーテルの全ての末端部を、ラットの手の届かない首の表面に置かれたプラスチックキャップまで皮下に通した。２つのステンレス鋼縫合糸を、鎮痛性の測定のためラットの尾の付け根から１および３ｃｍのところに設置した。ラットを、水および食餌に自由に接触できる動物を自由に行動させるためのＣＭＡ／１２０システムに設置し、そして実験を、およそ２４時間後に開始した。全ての実験を同じ日に開始した。
【０１０３】
それぞれのラットを、秤量した（２７０〜３３０ｇにわたる）。鎮痛についてのベースラインを、実験開始前に１５分のインターバルで３回測定した。この手順の間全てのラットを、穏やかにタオルの中に保った。刺激の持続時間は、１秒とし、１２５パルス／秒の電気的矩形波の周波数、かつ１．６ミリ秒のパルス幅を用いた。電圧を、対数的ステップにおいて増加した。発声応答を、疼痛閾値の終了点として記録した。最大許容電圧は、１１．５Ｖであった。
【０１０４】
モルヒネを、注入速度１．８ｍｇ／ｋｇ／ｈ（０．１ｍｇ／ｋｇ）および１８ｍｇ／ｋｇ／ｈ（１ｍｇ／ｋｇ）で１０分間に渡り、静脈内注射により投与した。２００μｌの血液サンプルを、１０分間の注入開始から、５、１０、１５、２０、４０、６０、１２０、２４０および３００分後に回収した。全ての血液サンプルを、５，０００ｒｐｍで５分間遠心し、そして血漿を、収集し、分析まで−２０℃で保存した。鎮痛を、注入開始の５、１０、１５、２０、３０、４５、６０分後に測定し、その後３０分毎に２４０分まで測定した。モルヒネの血中濃度に対するモルヒネの脳内濃度の比を、図５に示す。
【０１０５】
第２の実験において、動物の小屋における少なくとも５日の安定化期間の後、動物を、Ｅｎｆｌｕｒａｎ（登録商標）の吸入により麻酔した。２つの留置カニューレ（ＰＥ−５０と、これにつながるＰＥ−１０）を、血液採取のために大腿動脈に、かつ薬物注入のために大腿静脈に埋め込んだ。ヘパリン処理された生理食塩溶液（１００ＩＵ／ｍｌ）を、凝固を予防するため動脈カニューレに維持した。血液探針（ＣＭＡ／２０）を、ガイドカニューレを通し右の頸静脈に挿入し、２つの縫合糸を用いて胸筋に固定した。ラットを、線条体探針の埋込みのための定位装置に設置した。正中切開を、頭蓋を曝露するために行い、そしてＣＭＡ／１２ガイドカニューレを、ブレグマに対し２．７ｍｍ側方および０．８ｍｍ前方、ならびに脳の表面に対し３．８ｍｍ腹側の座標で線条体に埋め込んだ。脳短針を、孔に挿入し、そしてネジおよび歯科用セメントを用いて固定した。１５ｃｍのＰＥ−５０管材料を、脳探針を入れる前に灌流溶液を体温に合わせるため、首の表面に向かうラットの背中の皮下で輪状にした。カテーテルの全ての末端部を、ラットの手の届かない首の表面に置かれたプラスチックキャップまで皮下に通した。２つのステンレス鋼縫合糸を、鎮痛性の測定のためラットの尾の付け根から１および３ｃｍのところに設置した。ラットを、水および食餌に自由に接触できる動物を自由に行動させるためのＣＭＡ／１２０システムに設置し、そして実験を、およそ２４時間後に開始した。全ての実験を、同じ日の同じ時間に開始した。
【０１０６】
各ラットを、秤量した（２７０〜３３０ｇにわたる）。探針を、流速１μｌ／分のブランクのリンガー溶液を用いて灌流した。微小透析液分画を、１５分おきに１時間回収した。６０分の安定化期間の後、微小透析探針を、１００ｎｇ／ｍｌ（血液）または２００ｎｇ／ｍｌ（線条体）のモルヒネを含むモルヒネ溶液で灌流した。モルヒネの非結合性濃度を、インビボの回復値（ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｖａｌｕｅ）用に調整されたモルヒネの透析物濃度から計算した。逆透析（ｒｅｔｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）期間の後、探針を、ブランクの灌流溶液を用いて１時間灌流した。
【０１０７】
ラットを、１０分にわたる塩酸モルヒネの静脈注入を受ける２つのグループに無作為に割り振った。グループＭ１およびＦ１（ｎ＝８）に、グループＭ２およびＦ２と同じ容量となるように緩衝液を用いて所定の２ｍｇ／ｋｇのモルヒネを投与した。グループＭ１およびＦ１と同じ用量のＭＳを受けるグループＭ２およびＦ２（ｎ＝１０）に、ＮＴＸの選択された用量を加えた。
【０１０８】
１日目の灌流が、終了した後、Ｍ１およびＦ１から１匹のラットをそしてＭ２およびＦ２から２匹のラットを、断頭した。この脳を、２つの部分に分け、そして各部分をプラスチックカップに入れ、分析されるまで−７０℃において保存した。残りの動物は、研究を続けた。
【０１０９】
微小透析液を、２４０分の期間にわたりあらかじめ秤量されたバイアルに回収した。サンプルを、灌流の間は５分間隔で、次の１時間は１０分間隔で、そして残りの３時間は１５分間隔で採取した。透析物を、回収し、秤量し、そして分析するまで−２０℃で保存した。動脈血サンプル（２００ｕｌ）を、０、８、２０、７０、１３０、１９０および２４０分後にヘパリン処理されたバイアルに回収した。回収後、サンプルを、５０００ｒｐｍで５分間遠心し、そして血漿を、収集し、分析まで−２０℃で保存した。
【０１１０】
鎮痛を、電気刺激発声法に従って測定した。電気刺激を、ラットの尾に埋め込まれた２つの電極に対して適用した。この手順の間全てのラットを、穏やかにタオルの中に保った。刺激の持続時間は、１秒とし、１２５パルス／秒の電気的矩形波の周波数、かつ１．６ミリ秒のパルス幅を用いる。電圧を、対数的ステップにおいて増加した。発声応答を、疼痛閾値の終了点として記録した。最大許容電圧は、１１．５Ｖであった。疼痛閾値のベースライン値を、実験開始前に１５分のインターバルで３回評価した。鎮痛を、ブランクの最後、逆透析および洗い流し期間ならびに灌流開始の５、１０、１５、２０、３０、４５、６０分後およびその後３０分毎に２４０分に至るまで記録した。
【０１１１】
ラットの血液ガス状態を、動脈のｐＯ２、ｐＣＯ２、Ｏ２飽和度およびｐＨを決定するための血液ガス分析装置に５０μｌの動脈血サンプルを注入することにより監視した。実験の間、血液ガス状態を、鎮痛測定の直前に監視した。
【０１１２】
４日目に、各ラットを、秤量した（２７０〜３３０ｇにわたる）。探針を、流速１μｌ／分のブランクのリンガー溶液を用いて灌流した。微小透析液分画を、１５分おきに１時間回収した。６０分の安定化期間の後、微小透析探針を、１００ｎｇ／ｍｌ（血液）または２００ｎｇ／ｍｌ（線条体）のモルヒネを含むモルヒネ溶液で灌流した。モルヒネの非結合性濃度を、インビボの回復値用に調整されたモルヒネの透析物濃度から計算した。逆透析期間の後、探針を、ブランクの灌流溶液を用いて１時間灌流した。
【０１１３】
ラットに、上記に決定したように塩酸モルヒネまたはモルヒネおよびナルトレキソンを１０分にわたる静脈注入により投与した。４日目の注入終了後、モルヒネおよびＮＴＸ投与の直後に、グループＭ２およびＦ２の残りの３匹のラットを、断頭した。この脳を、２つの部分に分け、そして各部分をプラスチックカップに入れ、分析されるまで−７０℃において保存した。
【０１１４】
（実施例６−マウスにおける耐性および禁断症状）
４０匹の雄性のマウスを、８匹の５グループに無作為に分けた。全てのマウスに、毎日（１日２回）単一３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、１日目から投与した。鎮痛効果を、１、３、５、８、１０および１２日目に、グループ１のマウスに対し、標準テールフリック（ｔａｉｌ ｆｌｉｃｋ）手順によりアッセイした。グループ２〜５のマウスを、５、８、１０、および１２日目にアッセイした。グループ２、３、４、および５に、毎日（１日２回）３ｎｇ／ｋｇ、３０ｎｇ／ｋｇ、３００ｎｇ／ｋｇ、および３０００ｎｇ／ｋｇの用量のナルトレキソンをそれぞれ、６日目から与えた。鎮痛効果を、５（ナルトレキソン投薬の前）、６、８、および１０日目にテールフリックによってアッセイした。
【０１１５】
グループ１のマウスは、モルヒネの反復投薬に対する順応を示した。このデータは、２つの型の分析に供された；一般化推定方程式（ＧＥＥ）を使用する断面（ｃｒｏｓｓ ｓｅｃｔｉｏｎａｌ）時系列分析およびコックス回帰（Ｃｏｘ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）を用いる生存時間解析。グループ１のＣｏｘおよびＧＥＥ分析は、一致し、かつ潜伏時間（テールフリックに応答する時間）が、１日目より後でより短かったことを示した。Ｃｏｘ分析は、日にちが潜伏時間に影響する主な要因であったが、６０分より後の期間もまた潜伏時間に有意に影響を与えることを示した。１日目より後の減じられた潜伏時間は、モルヒネに対する順応またはマウスに対し行われる反復的なテールフリック実験を受けているマウスによる順応であることが主張され得ることを特に注意する。しかしながら、マウスの全てのグループは、５日目に同様のテールフリック応答を示し、そしてこの応答は、４つのグループ（グループ２〜５）は初めてテールフリック実験を経験したという事実にもかかわらないものなので、これは１日後の減じられた潜伏時間がモルヒネに対する順応に起因するものであることの証拠として解釈され得る。
【０１１６】
グループ１マウスの１日の中（１日目）における潜伏時間の変化を、解析した。０時間目後常に、潜伏時間は、０時間目に測定されたものと有意に異なった。
【０１１７】
マウスのグループ間の変動性を、５日目の時点で比較した。非常にわずかな違いが、それらの潜伏時間に関してグループの間に存在した。これらのグループに適用された処置（モルヒネ）において相違はなかったので、このことは、予期されたものである。しかしながら、驚くべきことに、ＧＥＥ分析は、グループ３が他のグループに対して有意に（Ｐ＝０．０２４）異なったことを示す。
【０１１８】
６、８、および１０日目におけるナルトレキソンの効果を、分析した。ナルトレキソンの全ての濃度（０より上）において、ナルトレキソン無し（グループ１）と有意に異なった。ナルトレキソンの全ての濃度は、潜伏期間の増加において同様の効果を有した。３００ｎｇが、潜伏時間を強めるのに最も効果的であるようだったが、この効果は、３０ｎｇまたは３０００ｎｇと有意には違わなかった。
【０１１９】
（グループＢ）
第２の一連の実験において、４０匹の雌性のマウスを、８匹の５グループに無作為に分けた。全てのマウスに、毎日（１日２回）単一３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、１日目から投与した。鎮痛効果を、１、３、５、８、１０および１２日目に、グループ１のマウスに対し、標準テールフリック手順によりアッセイした。グループ２〜５のマウスを、５、８、１０、および１２日目にアッセイした。グループ２、３、４、および５に、毎日（１日２回）３ｎｇ／ｋｇ、３０ｎｇ／ｋｇ、３００ｎｇ／ｋｇ、および３０００ｎｇ／ｋｇの用量のナルトレキソンをそれぞれ、６日目から与えた。鎮痛効果を、５（ナルトレキソン投薬の前）、６、８、および１０日目にテールフリックによってアッセイした。
【０１２０】
モルヒネの反復された毎日の投与に対するグループ１のマウスの順応を、分析した。雄性のマウスと同様に、雌性のマウスは、モルヒネに対する適応を特に５日目以後に示す。グループ１マウスの１日の中（１日目）における潜伏時間の変化を、解析した。０時間目後の全ての時点において潜伏時間は、０時間目よりも有意に長かった。
【０１２１】
マウスのグループ間の変動性を、５日目の時点で比較した。５日目の雌性のマウスのグループの間には、わずかな違いが存在した。
【０１２２】
６、８、および１０日目におけるナルトレキソンの効果を、分析した。ナルトレキソンの全ての濃度（０より上）において、ナルトレキソン無しのものと潜伏時間の増加について有意に異なった。雌性においては、３０ｎｇが、潜伏時間の増加において他の濃度よりも有意に有効なようである。
【０１２３】
（グループＣ）
第３の一連の実験において、４０匹の雄性のマウスを、８匹の５グループに無作為に分けた。全てのマウスに、毎日（１日２回）単一３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、１日目から投与した。さらに、グループ２、３、４、および５に、毎日（１日２回）３ｎｇ／ｋｇ、３０ｎｇ／ｋｇ、３００ｎｇ／ｋｇ、および３０００ｎｇ／ｋｇの用量のナルトレキソンをそれぞれ、１日目から与えた。鎮痛効果を、全てのマウスに対し、１、３、５、８、および１０日目に、標準テールフリック手順によりアッセイした。１２日目に、全てのマウスに、１０μｇ／ｋｇナルトレキソンの単回ボーラス用量を与えた。
【０１２４】
ナルトレキソンの効果を、１、３、５、８、および１０日目に測定した。３００ｎｇのナルトレキソンによる潜伏時間の増加は、他の濃度よりも有意に大きかった（表１４）。
【０１２５】
【表１３】
（グループＤ）
最後の一連の実験において、４０匹の雌性のマウスを、８匹の５グループに無作為に分けた。全てのマウスに、毎日（１日２回）単一３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、１日目から投与した。加えて、グループ２、３、４、および５に、毎日３ｎｇ／ｋｇ、３０ｎｇ／ｋｇ、３００ｎｇ／ｋｇ、および３０００ｎｇ／ｋｇの用量のナルトレキソンを（１日２回）それぞれ、１日目から与えた。鎮痛効果を、全てのマウスに対し１、３、５、７、および１０日目に標準テールフリック手順によってアッセイした。１１日目に、全てのマウスに、既存のモルヒネ／ナルトレキソンレジメンに加えて１０μｇ／ｋｇナルトレキソンの単回ボーラス用量を与えた。
【０１２６】
ナルトレキソンの小用量に対する応答を、測定した。ナルトレキソンの０．３ｎｇ／ｋｇの用量は、最も長い潜伏時間を与えたが、この持続時間は、ナルトレキソンの０．０３または３ｎｇ／ｋｇと有意には違わなかった（表１３）。
【０１２７】
【表１４】
（複合分析（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ））
雄性および雌性を合わせた（１、３、５、６、８および１０日目のグループＡおよびＢ）分析において、３０ｎｇ／ｋｇおよび３００ｎｇ／ｋｇの濃度のナルトレキソンは、ナルトレキソンの他の濃度よりも有意に長い潜伏時間を与えた（図．６および表１５）。雄性のマウス（８および１０日目のグループＡおよびＣ）に投与されたナルトレキソンの複合分析において、３００ｎｇのナルトレキソンは、最大の潜伏時間を与え、そしてナルトレキソンの他の濃度と有意に異なった。
【０１２８】
【表１５】
３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、グループ１のそれぞれのマウスに毎日を基準として単回ボーラス用量として投与した。グループ２のマウスにもまた、毎日３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを投与した。モルヒネに加えて、グループ２のマウスにまた、６日目から毎日、３ｎｇ／ｋｇのナルトレキソンを与えた。１５日目に、ナルトレキソンの用量を、０．１ｎｇ／ｋｇに減らした。５日目まで、マウスは、モルヒネに対し明瞭な耐性を示した。しかしながら、ナルトレキソンの投与は、耐性を壊した（図７）。
【０１２９】
モルヒネの代わりにオキシコドンを使用する並行した実験の結果は、似通った結果を与えた。これらの実験について、雄性のマウスに、０．１ｍｇ／ｋｇのオキシコドンに加えて、１ｎｇ／ｋｇのナルトレキソン、１ｎｇ／ｋｇのナルメフェンまたは１ｐｇ／ｋｇのｎｏｒ−ＢＮＩのいずれかを投与した。全ての場合において、マウスは、オキシコドンに対する耐性を発生しなかった。同様に、雌性のマウスに、１ｐｇ／ｋｇ、１ｎｇ／ｋｇまたは１μｇ／ｋｇのナルトレキソンあるいは１ｐｇ／ｋｇのｎｏｒ−ＢＮＩと併用して１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇのどちらかのオキシコドンを投与した。オキシコドンに対する耐性が現われたマウスは、なかった。さらに、オキシコドンに対する耐性を発生した雄性および雌性のマウスに、単回１０μｇ／ｋｇのナロキソンの用量を投与した。
【０１３０】
本明細書において言及される全ての刊行物および特許出願は、各個々の特許出願の公開が具体的におよび個別に参考として援用されるために示されたのと同一程度に、参考として援用される。
【０１３１】
本発明は今、十分に記載され、多くの変更および改変を、添付された特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなしに、本発明に対し成され得ることが当業者にとって明瞭である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、６−β−ナルトレキソールおよびナロルフィンの化学構造を示す。
【図２】
図２は、オピオイドアナログである、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、６−β−ナルトレキソールおよびナロルフィンのオーバーレイを示す。
【図３】
図３は、Ｓｐａｒｔａｎ（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用して計算した、ナルメフェンの分子軌道および静電ポテンシャルを示す。
【図４】
図４Ａ〜ＨＨは、ＱＳＡＲ分析において試験された、オピオイドアナログの２００個の最も近縁の種を提供する。
【図５】
図５は、雄ラットおよび雌ラットの脳におけるモルヒネの濃度に対するナルトレキソンの効果を示す。
【図６】
図６は、モルヒネ耐性マウスへのナルトレキソンの投与が耐性を破壊することを示す。
【図７】
図７は、モルヒネと組み合わせたナルトレキソンの投与が、マウスがモルヒネに対する耐性を発生するのを妨げることを示す。
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０００年１０月３０日出願の米国特許出願第６０／２４４，４８２号（仮出願）；２０００年１１月１日出願の同第６０／２４５，１１０号（仮出願）；および２０００年１１月２日出願の同第６０／２４５，２３５号（仮出願）に対する優先権を主張する。上記の出願は、開示の継続性を提供するために、本明細書において参考としてその全体が本明細書によって援用される。
【０００２】
（導入部）
（背景）
ＡＴＰ−結合カセット（ＡＢＣ）タンパク質は、栄養分の取り込み、タンパク質分泌、薬物分泌および抗生物質分泌、浸透圧調整、抗原提示、シグナル伝達などにおける役割を通して、生存細胞において主要な役割を果たす。大部分のＡＢＣタンパク質は、基質の移入または細胞生成物または生体異物の分泌のいずれかにおいて、輸送機能を有する。
【０００３】
ＡＴＰ−結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーは、公知の最も大きいスーパーファミリーの１つである。遺伝子配列決定プロジェクトの増加に伴い、新規配列が、Ｇｅｎｂａｎｋデータベースに毎週現れる。このファミリーのメンバーは、高度に保存されたタンパク質またはモジュールである、ＡＢＣモジュールを有し、このＡＢＣモジュールは、サイン配列またはリンカーペプチドと呼ばれる短い高度に保存された配列（コンセンサスＬＳＧＧＱ）によって分けられた、ＷａｌｋｅｒＡモチーフおよびＷａｌｋｅｒＢモチーフを提示する。大部分のＡＢＣカセットタンパク質は、生物学的膜を横切る分子の一方向移動のための主要なトランスポーターである。これらトランスポーターによって処理される基質は、小分子から大分子の範囲にわたり、非常に多様である。
【０００４】
特定の目的のＡＢＣタンパク質は、ヒトにおける多剤耐性に関連する薬物トランスポーターである。薬物トランスポーターの構造および機能は、広範に解説されており、例えば、Ｂｅｎｅｔら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．３９：１３９−１４３（１９９６）（腸関門について）、Ｃｈｉｏｕら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１７（８）：９０３−９０５（２０００）（肝臓関門について）（および腸関門への言及も含む）、およびＴｄｕｊｉら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．３６：２７７−２９０（１９９９）（血液脳関門について）が挙げられる。薬物トランスポーターのファミリーは、多剤耐性（ＭＤＲ）タンパク質（例えば、ＰＧＰ）および多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）ファミリーの、２つの異なるサブファミリーを含む。ヒトの多剤耐性関連タンパク質ファミリーは、現在、７つのメンバーを有する（Ｂｏｒｓｔら、Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：１２９５− （２０００））。Ｂａｒｒａｎｄら、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８：６３９−６４５（１９９７）もまた参照のこと。化学療法剤に対する腫瘍細胞の耐性に元々関連付けられた、多剤耐性タンパク質ＭＤＲ１（Ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）としてもまた公知である）は、ＡＴＰ−結合カセットファミリーのタンパク質に属する。例えば、Ｓｃｈｉｎｋｅｌ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．３６：１７９−１９４（１９９９）を参照のこと。Ｐ−糖タンパク質は、血液脳関門を構成する脳毛細血管内皮細胞の管腔膜を含む、体内の多くの上皮細胞型の先端膜に主に見出される、ＡＴＰ−依存性薬物トランスポーターである。細胞膜に局在するＰＧＰの発現は、このトランスポーターの基質である薬物分子のバイオアベイラビリティに影響し得る。Ｐ−糖タンパク質をコードする遺伝子を欠損するノックアウトマウスは、オピオイドおよび化学療法剤を含む、複数の全身投与された薬物の脳内濃度の上昇を示す。ＣｈｅｎおよびＰｏｌｌａｃｋ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８７：５４５−５５２（１９９８）、ならびにＴｈｏｍｐｓｏｎら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ９２：１３９２−１２９９（２０００）。
【０００５】
ＭＲＰトランスポーターとＰ−糖タンパク質トランスポーターとの間に、差異が存在する。例えば、Ｐ−糖タンパク質に対して有用な耐性モジュレーターは、ＭＲＰ媒介性の耐性を逆転させることにおいてさほど効果的でない。ＭＲＰが薬物流出を起こす方法は完全には理解されていないが、その基礎となる機構が、Ｐ−糖タンパク質媒介性の薬物流出を担う機構とは異なることは明らかである。特に、グルタチオン（ＧＳＨ）は、ＭＲＰ輸送を介する抗癌剤の効果的な排除に必要である。Ｐ−糖タンパク質とは異なり、ＭＲＰは、金属オキシアニオンおよびグルタチオンおよび他の結合体（ペプチジルロイコトリエンを含む）を輸送し得る。有機イオン輸送を阻害する薬剤（例えば、プロベネシド）は、ＭＲＰ活性をブロックし得る。
【０００６】
血液脳関門は、密接に結合した血管内皮細胞の連続した層を含む、毛細管関門である。血液脳関門の細胞間の内皮間接合は、潜在的に有害な物質を脳から隔離するように機能する。血液脳関門の個々の細胞間の密接な接合によって生じる連続性は、脳毛細管内皮が形質細胞のように機能するのを可能にする。生理学的ｐＨで高度な脂溶性および低イオン性を有する小分子（分子量＜２００ダルトン）は、血液脳関門を自由に通過する。しかし、大きな物質は、実質的に排除される。このことは、血液の組成の急激な変化から脳の微小環境を保護する。
【０００７】
多くの薬学的物質は、中枢神経系において、それらの薬理学的作用を有する。しかし、中枢神経系（ＣＮＳ）（特に、脳）におけるそれらの活性部位へのこれらの薬学的物質の送達は、多くの治療的に活性な薬剤の脳内への輸送を阻む、血液脳関門の極めて限定された透過性に起因して、問題となり得る。さらに、血液脳関門は、例えば、内皮細胞間の密接な接合部を介する漏出によってか、または内皮膜を横いる非特異的な受動的拡散によって、関門を横切る分子を能動的に排出し得る。これらの化合物が、脳に進入した後、内皮細胞の先端表面からのこれら化合物の能動的な流出が、これらの化合物を内皮細胞内に戻し、そしてこれにより血液内に戻す。このような機構は、これらの化合物の脳内濃度を低下させる。
【０００８】
ＣＮＳ活性薬剤の１つの重要なクラスは、オピオイド化合物のクラスである。オピオイドレセプターアゴニスト（硫酸モルヒネ（本明細書中以後、モルヒネまたはＭＳと呼ぶ）を含む）は、長年市販されており、そして中程度〜重篤な急性および慢性疼痛の軽減に広範に使用されている。オピオイドレセプターアゴニスト（例えば、モルヒネ）は、中枢神経系および平滑筋を有する器官に対して主な効果を発揮し、そして脳、脊髄およびその他の組織における立体特異的および飽和性の結合部位またはレセプターと相互作用するアゴニストとして作用する。原理的な治療的作用は、無痛および鎮静である。オピオイドレセプターアンタゴニストは、オピオイドの毒性および過剰用量を逆転するためのヒトの疾患状態の処置における使用、およびオピオイドレセプターアゴニスト（例えば、ヘロインまたはモルヒネ）の濫用防止における使用のために、一般的に受け入れられる。これらの使用について、アンタゴニスト（例えば、ナロキソンまたはナルトレキソン）は、侵害受容ニューロン上のオピオイドレセプターでオピオイドレセプターアゴニストと拮抗することによって、オピオイドレセプターアゴニストの活性および／または効果を効果的にブロックするために、比較的高濃度で使用される。
【０００９】
外来性物質から神経系を保護するための血液脳関門の能力は、中枢神経系の広範な障害および状態に対する治療剤の開発を妨げてきた。従って、医師が血液脳関門を横切る生物活性物質を投与する能力を増加させる方法に対する、継続している必要性が存在する。血液脳関門は、治療的薬剤が、中枢神経系（特に、脳）内の部位に対して作用しなければならない状態の処置に対して、特に困難な障壁を提示する。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、薬物トランスポーターインヒビターを用いる、新規方法および新規組成物に関する。本発明に従う、このようなインヒビターは、ＡＢＣトランスポータータンパク質の活性を調節し、そしてこれらとしては、ＭＤＲタンパク質（例えば、ＰＧＰ）およびＭＲＰタンパク質のインヒビターが挙げられる。このような方法および組成物は、例えば、オピオイド性および／または非オピオイド性のＣＮＳ活性薬剤の効力の増強、オピオイド性および／または非オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状の予防および／または逆転、ならびに慢性的疼痛患者の処置の改善を、達成するよう設計される。
【００１１】
本発明は、血液脳関門を横切る薬物因子の輸送研究からの驚くべき結果に一部基づく。この研究は、本発明に従う規定された構造の化合物（ナルトレキソン、ナルマフェン（ｎａｌｍａｆｅｎｅ）およびナロキソンを含む）が、ＡＢＣトランスポータータンパク質（例えば、ＰＧＰ）のインヒビターであり、そして、ＣＮＳ活性薬剤（オピオイドレセプターアゴニスト（例えば、モルヒネおよびオキシコドン）を含む）の脳内濃度を予期外に増加させるということを実証する。また、予想に反して、本発明に従うＡＢＣトランスポータータンパク質のインヒビターによって、このようなＣＮＳ活性薬剤の脳からの流出の低下が、実証された。本発明は、ＡＢＣトランスポータータンパク質を阻害することによって作用する薬物トランスポーターインヒビターの新しいクラスを提供し、そしてさらに、ＡＢＣトランスポータータンパク質のインヒビターである新規の薬物標的の同定を可能にするファルマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を提供する。また、血液脳関門を横切るＣＮＳ活性薬剤の輸送（例えば、流入または流出）を阻害する化合物を、スクリーニングおよび／または同定する、新規方法が提供される。さらに、ＡＢＣトランスポータータンパク質に対する基質であるＣＮＳ活性薬剤を、スクリーニングおよび／または同定する、新規方法が提供される。本発明に従って同定されたＡＢＣトランスポーターインヒビターは、ＣＮＳ活性薬剤の脳内濃度を増加させる。このようなインヒビターは、このようなＣＮＳ活性薬剤の脳内への流入を増加させるか、そして／または、脳からの流出を減少させる。
【００１２】
本発明は、非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の効力を増強するための方法および組成物を提供し、これは、非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の治療用量または準治療用量と、脳からの該非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の流出を減少させるのに、そして／または、脳内の該非オピオイド活性薬剤の濃度を増加させるのに有効な量の薬物トランスポーターインヒビターとを、患者に同時投与することにより、ここで、この薬物トランスポーターは、ＡＢＣ薬物トランスポーターである。
【００１３】
本発明はまた、オピオイドＣＮＳ活性薬剤の効力を増強するための方法および組成物を提供し、これは、オピオイドＣＮＳ活性薬剤の治療用量または準治療用量と、非オピオイド薬物トランスポーターインヒビターとを、同時投与することにより、ここで、この非オピオイド薬物トランスポーターインヒビターの量は、脳からの該オピオイドＣＮＳ活性薬剤の流出を減少するのに、そして／または、脳内の該オピオイド活性剤の濃度を増加するのに有効である。
【００１４】
本発明はさらに、ＣＮＳ活性薬剤（オピオイドＣＮＳ活性薬剤を含む）に対する耐性を逆転または予防するための方法および組成物を提供し、これは、患者（ＣＮＳ活性薬剤に耐性である患者を含む）に薬物トランスポーターインヒビターを投与することにより、ここで、この薬物トランスポーターインヒビターの量は、脳からのＣＮＳ活性薬剤の流出を減少させるのに、そして／または、脳内のＣＮＳ活性薬剤の濃度を増加させるのに十分である。
【００１５】
本発明はまた、慢性疼痛を経験している患者を処置する方法を提供し、この方法は、治療用量または準治療用量のＣＮＳ活性薬剤（オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤を含む）と、脳内のＣＮＳ活性薬剤の濃度を増加させるのに有効な量の薬物トランスポーターインヒビターとを、患者に同時投与することによる。この同時投与は、患者が、薬物トランスポーターインヒビターの非存在下で投与されたＣＮＳ活性薬剤に対する耐性または依存性を発症する期間よりも長い期間にわたって、繰り返され得る。
【００１６】
本発明はまた、耐性、依存性および／または離脱症状を伴うことなく慢性疼痛を制御する方法を提供し、この方法は、治療用量または準治療用量のＣＮＳ活性薬剤（オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤を含む）と、脳からの該ＣＮＳ活性薬剤の流出を減少させるのに、そして／または、脳内のＣＮＳ活性薬剤（オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤を含む）の濃度を増加させるのに有効な量の薬物トランスポーターインヒビターを、同時投与することによる。
【００１７】
本発明はさらに、非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の効力を増強するための組成物および方法を提供し、これは、非オピオイドＣＮＳ活性薬剤をオピオイドレセプターアンタゴニストと同時投与することにより、ここで、そのアンタゴニストの量は、脳からの該薬剤の流出を減少させるのに、そして／または、脳内の該薬剤の濃度を増加させるのに有効である。
【００１８】
（詳細な説明）
本発明は、血液脳関門を横切る薬剤の輸送研究からの驚くべき結果に一部基づく。この研究は、オピオイドレセプターアンタゴニストとして以前に同定された化合物が、血液脳関門に見出されるＰ−糖タンパク質ＰＧＰ１ａを含む、ＡＢＣ薬物トランスポータータンパク質のインヒビターであることを実証する。オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルメフェンおよびナルトレキソン）の投与は、予想に反して、同時投与された治療剤（例えば、ＣＮＳ活性薬剤）の脳内濃度の増加を生じた。このようなアンタゴニストはまた、予想に反して、同時投与された薬剤の流出を減少し、そして／または、同時投与された薬剤の流入を増加した。本発明は、本明細書に記載されるような、ＡＢＣトランスポータータンパク質およびそれらに関連するＡＴＰａｓｅを阻害することによって作用する、薬剤輸送インヒビターの新規クラスを提供し、そしてさらに、ＡＢＣトランスポータータンパク質のインヒビターである新規薬剤標的を同定する、ファルマコフォアを提供する。本明細書中に使用される、用語「トランスポーター」および「薬物トランスポーター」とは、腸関門、肝臓関門または血液脳関門を横切るものを含む、薬物のキャリア媒介性の流入および流出、ならびに生物学的に活性な分子のエンドサイトーシスのためのタンパク質をいう。トランスポーターのインヒビターは、本発明に従って、活性な薬剤のバイオアベイラビリティを増加させることが予測され、ここで、このトランスポーターインヒビターは、血液脳関門、あるいは癌細胞または微生物細胞の細胞膜を横切る流出を減少させ、それによって、その活性薬剤の治療的有効性を増強させる。好ましくは、薬物トランスポータータンパク質は、ＡＢＣスーパーファミリーのメンバーである。薬物トランスポーターは、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ）または多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）のいずれかであり得る。ＭＤＲタンパク質とＭＲＰタンパク質との間の主要な差異は、ＭＲＰが、生物学的関門を横切って化合物を輸送するために、ＡＴＰに加えて、グルタチオンを必要とすることである。さらに、基質の範囲は、薬物トランスポータータンパク質間で互いに異なり得る。本発明にしたがって同定されたＡＢＣトランスポーターインヒビターは、トランスポーターの基質である同時投与された薬剤の脳内濃度を増加し得る。
【００１９】
しかし、薬物トランスポーターのＡＢＣスーパーファミリーの間で、いくつかの厳密に保存された領域（ＷａｌｋｅｒＡ領域、ＷａｌｋｅｒＢ領域）および短いコンセンサス配列（ロイシン−セリン−グリシン−グリシン−グルタミンまたはＬＳＧＧＱ）が存在する。特に、この短いコンセンサス配列ＬＳＧＧＱは、実質的に全ての公知のＡＢＣタンパク質において見出される。本発明のＱＳＡＲ分析は、ＰＧＰインヒビターとして作用するオピオイドレセプターアンタゴニストが、このＬＳＧＧＱコンセンサス配列に対して結合するという、非常に驚くべき結果を提供する。従って、本発明は、全てのＡＢＣ薬物トランスポータータンパク質の間で共有される、厳密に保存された阻害部位を規定する。従って、本発明のオピオイドレセプターアンタゴニストは、ＬＳＧＧＱ保存配列を共有する全てのＡＢＣ薬物トランスポータータンパク質のインヒビターとして機能する。
【００２０】
従って、本発明は、薬物トランスポータータンパク質の新規クラスの同定に基づく。用語「薬物トランスポーターのインヒビター」または「薬物トランスポーターインヒビター」とは、薬物トランスポータータンパク質に結合し、そして生物学的関門を横切る化合物の輸送を阻害する（すなわち、完全にブロックするか、または単に遅延させる）化合物をいう。「ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター」とは、薬物トランスポーターのＡＢＣスーパーファミリーの中の１つ以上のタンパク質のインヒビターをいう。薬物トランスポーターを阻害する薬物は、同時投与された薬物の吸収、処理および排除を変更し得、そしてバイオアベイラビリティを増強し得るか、または所望しない薬剤−薬剤相互作用を起こし得る。薬物トランスポーターとの相互作用は、分極させた（ｐｏｌａｒｉｚｅｄ）細胞系における薬物輸送の直接的なアッセイ、または薬物刺激性のＡＴＰａｓｅ活性および蛍光基質の輸送阻害のような間接的なアッセイのいずれかを使用して研究され得る。血液脳関門の薬物トランスポーターＰ−糖タンパク質によって影響される薬物の例としては、オンダセトロン、デキサメタゾン、ドンペリドン、ロペラミド、ドキソルビシン、ネイフィナビル（ｎｅｉｆｉｎａｖｉｒ）、インジネビル（ｉｎｄｉｎｅｖｉｒ）、サジナビル（ｓｕｇｇｕｉｎａｖｉｒ）、エリスロマイシン、ジゴキシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、インベルメクチン（ｉｎｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）およびシクロスポリンが挙げられる。Ｐ−糖タンパク質の公知のインヒビターの例としては、ケトコナゾール、ベラパミル、キニジン、シクロスポリン、シゴキシン、エリスロマイシンおよびロペラミドが挙げられる。Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３８：６９−７４（１９９９）を参照のこと。本発明は、予想に反して、オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェン）をＡＢＣ薬物トランスポーター（例えば、Ｐ−糖タンパク質）のインヒビターとして同定する。
【００２１】
「オピオイドレセプターアンタゴニスト」とは、オピオイドレセプターアゴニストの作用を十分量減弱する（例えば、ブロックするか、阻害するか、妨げるか、または競合する）オピオイド化合物またはオピオイド組成物（このようなオピオイド化合物またはオピオイド組成物の任意の活性な代謝産物を含む）である。オピオイドレセプターアンタゴニストは、侵害受容性ニューロン上のオピオイドレセプターに結合しそしてブロックする（例えば、阻害する）。オピオイドレセプターアンタゴニストは、以下が挙げられる：ナルトレキソン（ＲｅＶｉａ（登録商標）またはＴｒｅｘａｎ（登録商標）として５０ｍｇの投薬形態で市販される）、ナラキソン（ｎａｌａｘｏｎｅ）（Ｎａｒｃａｎ（登録商標）として市販される）、ナルメフェン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、メチオジド（ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、ナロルフィン、ナロキソナジン、ナライド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナルブフィン、ナロルフィンジニコチネート、ナルトリンドール（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）（ＮＴＩ）、ナルトリンドールイソチオシアネート（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）（ＮＴＩＩ）、ナルトリベン（ｎａｌｔｒｉｂｅｎ）（ＮＴＢ）、ノルビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ）（ｎｏｒ−ＢＮＩ）、ｂ−フナルトレキサミン（ｂ−ｆｕｎａｌｔｒｅｘａｍｉｎｅ）（ｂ−ＦＮＡ）、ＢＮＴＸ、シプロジン（ｃｙｐｒｏｄｉｍｅ）、ＩＣＩ−１７４，８６４、ＬＹ１１７４１３、ＭＲ２２６６、またはナルメフェン（ｎｅｌｍｅｆｅｎｅ）、ナルトレキソン、ナロルフィン、ナルブフィン、テバイン、レバロルファン、オキシモルホン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、レボルファノールメプタジノール、ペンタゾシン、デゾシンと同じ五環系の核を有するオピオイドレセプターアンタゴニスト、あるいはこれらの薬理学的に効果的なエステルまたは塩。いくつかの好ましい実施形態において、オピオイドレセプターアンタゴニストは、ナルイトレキソン、ナルメフェン、ナロキソン、またはそれらの混合物である。
【００２２】
詳細には、本発明は、非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の効力を増強することを企図し、これは、ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター（オピオイドトランスポーターインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）を含む）と共に、ＣＮＳ活性薬剤を同時投与することによる。オピオイドレセプターアンタゴニスト、ナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェンは、本発明に特に適している。本発明はまた、オピオイドＣＮＳ活性薬剤（オピオイドレセプターアゴニスト）の効力を増強することを企図し、これは、非オピオイドＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビターと共に、オピオイドＣＮＳ活性薬剤を同時投与することによる。ＰＧＰのいくつかのインヒビターが当該分野において公知であるが、それらの多くは、特に一定期間にわたって繰り返して使用される場合に、極めて毒性である。例えば、経口的に使用される場合、ケトコナゾールは、いくらかの致死率を含む、肝臓毒性に関連付けられている。しかし、オピオイドレセプターアンタゴニストは、歴史的には、特に、本発明において投与される低い濃度においては、限定された副作用を有する。アンタゴニストのナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェンの各々は、オピオイドの過剰用量および嗜好の処置のための拮抗的有効量での使用についてＦＤＡによって承認されている。
【００２３】
以下の実施例３において詳細に説明されるように、本発明のいくつかのオピオイド薬物トランスポーターインヒビターの定量的構造−活性相関（ＱＳＡＲ）分析は、２つの重要なヒドロキシル、疎水領域を付随する窒素、およびオピオイド化合物の６位にある電子密度からなるファルマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を規定する。この規定されたファルマコフォアに従って、本発明の薬物トランスポーターインヒビターは、以下の式を有する：
【００２４】
【化２０】
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである。
【００２５】
最も特に好ましくは、オピオイドレセプターアンタゴニスト、ナルメフェン（Ｒ１＝ＣＨ２、Ｒ２＝シクロプロパニル、およびＲ３＝Ｏ）、ナロキソン（Ｒ１＝Ｏ、Ｒ２＝エチレン、およびＲ３＝Ｏ）およびナルトレキソン（Ｒ１＝Ｏ、Ｒ２＝シクロプロパニル、およびＲ３＝Ｏ）である。
【００２６】
本発明に従うオピオイドレセプターアンタゴニストを含む、ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビターは、任意の非オピオイドＣＮＳ活性薬剤と同時投与され得る。さらに、オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤（オピオイドレセプターアゴニストを含む）は、本発明に従う非オピオイドＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビターと共に同時投与され得る。オピオイドレセプターアゴニストは、同時投与されるＣＮＳ活性薬剤およびＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビターと共に、付加的に投与され得る。用語「同時投与する」、「同時投与」、「同時投与」および「共処置」とは、活性薬剤および薬物トランスポーターインヒビターを、併用してか、組み合わせて、一緒にか、あるいは互いに前後して投与することをいう。活性薬剤および薬物トランスポーターインヒビターは、異なる経路によって投与され得る。例えば、活性薬剤は、経口投与され得、そして薬物トランスポーターインヒビターは、静脈内投与され得、またはその逆も可能である。活性薬剤および薬物トランスポーターインヒビターは、好ましくは、即時放出処方物または持続放出処方物として、両方とも経口投与される。活性薬剤および薬物トランスポーターインヒビターは、両方の薬剤が、それらの所望される治療効果を生じるのに効果的な濃度するのを可能にする様式で投与される限り、同時にかまたは連続的に投与され得る。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＮＳ活性薬剤」とは、中枢神経系（ＣＮＳ）内（特に、脳内）の部位で作用する、任意の薬剤を意味する。ＣＮＳ活性薬剤としては、以下が挙げられる：（１）一般的なＣＮＳ抑制剤（例えば、麻酔ガスおよび麻酔蒸気、脂肪族アルコールおよびいくつかの催眠−鎮痛剤）；（２）一般的なＣＮＳ刺激剤（例えば、ペンチレンテトラゾールおよびメチルキサンチン）；および（３）ＣＮＳ機能を選択的に改変する薬物（例えば、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、オピオイド性および非オピオイド鎮痛薬、食欲抑制剤、制吐薬、鎮痛−解熱剤、特定の刺激剤、抗うつ剤、抗躁病薬、抗精神病薬、鎮静薬および催眠薬）。このクラスのＣＮＳ活性薬剤は、中枢神経系中のみで作用する薬剤に限定されない。ＣＮＳ活性薬剤の例としては、侵害受容性ニューロン上のオピオイドレセプターに結合する、オピオイドレセプターアゴニスト（例えば、モルヒネまたはオキシコドン）である。非オピオイドＣＮＳ活性薬剤の例としては、バリウム、リチウム、ハルシオン（ｈａｌｃｙｏｎ）およびアンビエン（ａｍｂｉｅｎ）が挙げられる。
【００２８】
脳内の同時投与されたＣＮＳ活性薬剤の濃度を増加するために必要なＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）の量は、個体間で変化する。ある程度、所望される効果を達成するために必要なインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）の量もまた、アンタゴニスト間で変化する。この量は、本発明に従って当業者により容易に決定可能である。
【００２９】
本発明に従って、ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター（オピオイドインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）または非オピオイドインヒビターを含む）は、ＣＮＳ活性薬剤の治療有効量と共に投与され得る。「治療的効果」または「治療的に有効な」とは、所望され、そして本発明に従う活性薬剤の投与に関連する意図された効果である、効果または有効性をいう。例えば、オピオイドレセプターアゴニストであるＣＮＳ活性薬剤の治療的効果としては、無痛または疼痛の緩和、あるいは心拍、血圧または呼吸数を低下させるような、気分の良好または沈静が挙げられる。「治療的な量」とは、治療的効果を提供するのに十分な活性薬剤の量である。
【００３０】
あるいは、ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）は、準治療的量のＣＮＳ活性薬剤と共に投与され得る。「準治療的量」は、活性薬剤を単独で投与された患者においては治療的効果を引き起こさない活性薬剤量であるが、オピオイドまたは非オピオイド薬物トランスポーターインヒビターと組み合わせて使用された場合、治療的に効果のある薬物活性薬剤量である。準治療的用量の活性化薬剤とＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビター（例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト）を同時投与することは、多くの臨床的利点を有する。より少量の治療剤を投与することによって、活性化薬剤の全身におけるより低い総濃度を提供しながら、脳において同濃度の活性化薬剤を得ることができる。この効果は、より少ない全身性副作用を生じる。さらに、治療期間が長期に渡ると、患者は、治療剤に対する耐性を作り上げ、治療剤に対する依存性を示し、そして／または治療剤の使用を中止することは珍しくない。これら耐性誘導薬物の準治療的用量の投与は、耐性症状、依存症状および／または使用中止症状を発症させるのに必要なレベル未満の治療剤レベルを維持し得る。しかし、本発明に従う、ＡＢＣ薬物トランスポーターインヒビターおよび治療的用量の治療剤（例えばＣＮＳ活性化薬剤）または準治療的用量の治療剤（例えばＣＮＳ活性化薬剤）の同時投与は、薬剤の効力を増強し、そして／あるいは薬剤に対する耐性、依存性、および／もしくは薬剤の使用中止を、予防し、減衰し、または覆す。
【００３１】
オピオイドアゴニストの「有害副作用」は、オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）に代表的に関連するヒトにおける副作用であり、吐気嘔吐、めまい感、傾眠／鎮静、かゆみ、便秘を含む減退した胃腸の運動性、排尿時の困難さ、起立性の低血圧症への誘導を含むを末梢性の血管拡張、頭痛、ドライマウス、発汗、無力症、依存症、気分変化（例えば、不快気分、多幸感）、または浮遊感を含む。「有害副作用」はまた、深刻な有害副作用（例えば、呼吸低下または無呼吸、呼吸停止、循環停止、低血圧症またはショック）を含む。
【００３２】
患者において、オピオイドアゴニストは、多数の有害副作用を生じることが報告されている。モルヒネまたは他のオピオイドアゴニストを含む産物に関して認識されている副作用としては：呼吸低下；咳反射の低下；縮瞳；便秘を含む減退した胃腸の運動性；起立性の低血圧症を生じ得る末梢性の血管拡張；およびヒスタミンの放出が挙げられる。ヒト被験体において特別関心のある有害副作用としては、吐気嘔吐、めまい感、頭痛、傾眠（鎮静）、およびかゆみが挙げられる。選択されるオピオイドアゴニストについてのさらなるいくつかの有害副作用が、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に以下のように列挙されている：モルヒネ：呼吸低下；無呼吸；循環停止；ショック性呼吸停止、および心拍停止；オキシコドン：浮遊感、多幸感、不快気分、便秘、皮膚発疹；ヒドロコドン：精神混濁、嗜眠、精神的および肉体的動作における障害、不安、恐怖、不快気分、依存症、気分変化；便秘；尿管痙縮；膀胱括約筋の痙縮および尿遺残；ならびにトラマドール：発作；アナフィラキシー様の反応（毒素への抵抗性の減少）；無力症；発汗；消化不良；ドライマウス；下痢；ＣＮＳ刺激（「ＣＮＳ刺激」は、神経質、不安、動揺、振せん、痙性、多幸感、情動不安定および幻覚を含み得る合併症である）；倦怠感；血管拡張；不安、錯乱、協調的障害、多幸感、神経質、睡眠障害；腹痛、食欲不振、膨満、高張、発疹、視力障害、更年期の症状、尿頻度、尿遺残。
【００３３】
本発明は、部分的には薬物トランスポータータンパク質機能と中枢神経系（特に、脳）におけるオピオイド薬剤の濃度の間の対応関係に基づいている。特定の理論に限定されることなく、脳濃度における増加は、Ｐ−糖蛋白質によるＣＮＳ活性化薬剤の能動輸送の阻害によって媒介されていると考えられている。薬剤は、通常の生理学的経路（例えば、親油性分子の分散）に従って、脳毛細管を裏打ちする内皮細胞の細胞膜を横切って血液脳関門を通る。一旦、血液脳関門を横切れば、薬剤は、薬物トランスポータータンパク質によって補足され、血液脳関門の外側に一掃される。それゆえ、治療剤の能動流出は、中枢神経系（特に、脳）における薬剤の人工的に低い濃度をもたらす。
【００３４】
実施例３に記載されるように、いくつかの薬物トランスポーターインヒビター（例えば、ナルメフェンおよびナルトレキソン）は、さらに、ＡＢＣトランスポータータンパク質のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、それによって、また、ＡＢＣタンパク質膜貫通チャネルを介する薬剤の流入を増加させる。従って、ＡＢＣタンパク質基質であるＣＮＳ活性薬剤の脳濃度における増加は、ＡＢＣタンパク質による能動流出を阻害すること、または、流入を増加させる（例えば、関連するＡＴＰアーゼを阻害し、それゆえ、ＡＢＣタンパク質を介する通路を可能にする）ことのいずれかを通じ、あるいは、流出の減少および流入の増加の両方の組み合わせによって、達成され得る。
【００３５】
以下の実施例に詳細に記載されるように、オピオイドＣＮＳ活性化薬剤（例えば、モルヒネ）と薬物トランスポーターインヒビター（ナルトレキソン）の同時投与は、モルヒネ単独を受容した被験体において見い出されるモルヒネの濃度と比べて、脳内により高いモルヒネの濃度を生じる。それゆえ、本発明の１つの局面は、ＣＮＳ活性化薬剤および脳内のオピオイド薬剤の濃度を増加させるのに有効量の薬物トランスポーターインヒビター（例えば、非オピオイドインヒビター）の同時投与によって、オピオイドＣＮＳ活性化薬剤の効力を増加させる方法を提供する。
【００３６】
本発明の理論によって縛られることなく、ＡＢＣ薬物トランスポーターおよび／または薬物トランスポーター関連ＡＴＰアーゼ活性の調節を介し、流出を減少および／または流入を増強することによって、有害副作用を避けながら治療的恩恵を受けるために十分な脳内濃度の治療剤を維持することが可能であると考えられている。特にオピオイドＣＮＳ活性化薬剤に関して、脳内での内在性オピオイドの中央貯蓄の枯渇を避けることが可能である。それゆえ、耐性、依存性、および／または使用中止の有害副作用が、本発明によって避けられ、そして増強された効力の有益な効果および／または減少された毒性の有益な効果が、本発明によって提供される。
【００３７】
用語「オピオイド」とは、特定のオピオイドレセプターに結合し、これらのレセプターにおいてアゴニスト（活性化）効果またはアンタゴニスト（不活化）効果を有し、それゆえ、「オピオイドレセプターアゴニスト」または「オピオイドレセプターアンタゴニスト」である、化合物または組成物（このような化合物または組成物の代謝産物を含む）をいう。これらとして、オピオイドアルカロイド（例えば、アゴニストであるモルヒネ）およびその代謝産物（モルフィン６−グルクロニド）およびアンタゴニストであるナルトレキソンおよびその代謝産物ならびにオピオイドペプチド（エンケファリン、ジノルフィンおよびエンドルフィンを含む）が挙げられる。オピオイドは、オピオイド基剤および薬学的に受容可能なオピオイド塩から選択されるメンバーとして表され得る。薬学的に受容可能な塩は、無機塩または有機塩を包含する。代表的な塩としては、以下が挙げられる；臭化水素酸塩、塩酸塩、ミューテート（ｍｕｔａｔｅ）、コハク酸塩、ｎ−酸化物、硫酸塩、マロネート、アセテート、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩、アセテート三水和物、ビ（ヘプタフルオロブチレート）、マレイン酸塩、ビ（メチルカルバメート）、ビ（ペンタフルオロプロピオネート）、メシレート、ビ（ピリジン−３−カルボキシレート）、ビ（トリフルオロアセテート）、酒石酸水素塩、クロリドレート（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、フマル酸塩および硫酸塩五水和物。用語「オピエート」とは、アヘンに由来する薬物または関連するアナログをいう。「非オピオイドＣＮＳ活性化薬剤」は、上記に規定されるようなＣＮＳ活性化薬剤であり、特定のオピオイドレセプターに結合せず、たとえあるレセプターに結合してもそのレセプターを活性化または不活化することはできない。
【００３８】
多くのオピオイドＣＮＳ活性化薬剤は、オピオイドレセプターアゴニストである。「オピオイドレセプターアゴニスト」は、疼痛を媒介する刺激に反射する神経におけるオピオイドレセプターに結合および活性化をする、オピオイド化合物または組成物（このような化合物または組成物の任意の活性代謝物を含む）である。このようなオピオイドレセプターアゴニストは、鎮痛薬活性（測定可能な、開始、ピーク、持続および／または全体的効果を有する）を有し、痛覚脱失を生じ得る。本発明に従うオピオイドレセプターアゴニストとしては以下のものが挙げらる；アンフェタミン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、アポコデイン、ベンジルモルフィン、べジトラミド（ｂｅｚｉｔｒａｍｉｄｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ブトルファノール、クロニタゼン（ｃｌｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、コデイン、シクラゾシン（ｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）、シクロルフェン（ｃｙｃｌｏｒｐｈｅｎ）、シプレノルフィン（ｃｙｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、デソモルフィン（ｄｅｓｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、デキストロモルアミド、デゾシン（ｄｅｚｏｃｉｎｅ）、ディアムプロミド（ｄｉａｍｐｒｏｍｉｄｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン（ｄｉｈｙｒｄｏｍｏｒｐｈｉｍｅ）、ジメノキサドール（ｄｉｍｅｎｏｘａｄｏｌ）、ジメフェプタノール（ｄｉｍｅｐｈｅｐｔａｎｏｌ）、ジメチルチアムブテン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、ジオキシアフェチルブチレート（ｄｉｏｘｙａｐｈｅｔｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン（ｄｉｐｉｐａｎｏｎｅ）、エプタゾシン（ｅｐｔａｚｏｃｉｎｅ）、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン（ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、エチルモルフィン、エトニタゼン（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎａｎ）、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン（ｋｅｔｏｂｅｍｉｄｏｎｅ）、レバロルファン、レボルファノール、レボフェンアシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン（ｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ）、メタドン、メチルモルフィン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブフェン、ナルセイン、ニコモルフィン（ｎｉｃｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルレボルファノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オーメフェンタニル（ｏｈｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ）、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン（ｐｈｅｎａｄｏｘｏｎｅ）、フェノモルファン（ｐｈｅｎｏｍｏｒｐｈａｎ）、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン（ｐｉｍｉｎｏｄｉｎｅ）、ピリトラミド（ｐｉｒｉｔｒａｍｉｄｅ）、プロフェプタジン（ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール（ｐｒｏｍｅｄｏｌ）、プロファドール（ｐｒｏｆａｄｏｌ）、プロペリジン（ｐｒｏｐｅｒｉｄｉｎｅ）、プロピラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ）、プロポキシフェン、レミフェナニル（ｒｅｍｉｆｅｎａｎｙｌ）、サフェンタニル、トラマドール、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）、それらの塩、上記のいずれの混合物、混合したミューアゴニスト／アンタゴニスト、ミューアンタゴニストコンビネーションなど。ヒト使用のための好ましいオピオイドレセプターアゴニストとしては、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル（およびその関連物）、ヒドロモルホン、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、プロポキシフェンまたはトラマドール、またはその混合物が挙げられる。特に好ましいアゴニストとしては、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドンまたはトラマドールが挙げられる。オピオイドレセプターアゴニストとしては、外因性オピオイドまたは内因性オピオイドが挙げら得る。
【００３９】
侵害受容神経においてオピオイドレセプターを活性化する化合物として、オピオイドレセプターアゴニストは、通常、鎮痛薬として用いられる。「痛覚脱失」とは、鎮痛の提供、鎮痛の増強、または疼痛強度の軽減を含む、疼痛に対する感受性の減衰、低減、欠如をいう。「鎮痛」量とは、オピオイドレセプターアゴニストを単独で投与された被験体において痛覚脱失を引き起こすオピオイドレセプターアゴニストの量をいい、代表的に痛覚脱失を引き起こすように投与されるアゴニストの標準用量（すなわち、ｍｇ用量）を含む。「鎮痛」量とは、鎮痛薬効力をもたらす量（例えば、所定の時点における、または長期にわたる、または基準線と比較される、疼痛開放スコアまたは疼痛強度較差スコアを用いて被験体によって測定される）をいい、曲線下面積（ＡＵＣ）（例えば、このような疼痛開放スコアまたは疼痛強度較差スコアに由来するＴＯＴＰＡＲまたはＳＰＩＤ）に基づいた計算を含む。「低鎮痛」量とは、オピオイドレセプターアゴニスト単独を投与された被験体において鎮痛性がない量、または鎮痛性が弱い量を含む、鎮痛量未満の量であり、さらに、疼痛を増大させる量である「抗鎮痛」量または「疼痛」量を包含する。「準鎮痛」量は、オピオイドレセプターアゴニスト単独を投与された被験体において痛覚脱失を引き起こさないが、オピオイドレセプターアンタゴニストと併用された場合には、痛覚脱失を生じる量である。
【００４０】
ヒト被験体への投与に関し、または任意の臨床的状態の処置において、本発明の薬学的組成物または投薬形態は、組成物（例えば、経口投与用のカプセル、錠剤、または丸剤、直腸投与用の坐剤、非経口投与用の液体組成物など）において利用され得る。
【００４１】
本発明の薬学的組成物または投薬形態は、薬学的調製物の形態（例えば、活性成分として、薬物トランスポーターインヒビターの１つ以上を、単独で含むか、または１つ以上の治療剤との組み合わせて含む、固体形態または半固体形態）で使用され得る。任意の薬物トランスポーターインヒビターまたは治療剤は、外的適用、内的適用、または非経口適用に適切な有機キャリアもしくは無機キャリアまたは賦形剤との混合物であり得る。薬物トランスポーターインヒビターは、例えば、通常、非毒性で薬学的に受容可能なキャリアを用いて、カプセル、錠剤、顆粒剤、坐剤、および用途に適切な他の任意の形態に配合され得る。使用され得るキャリアは、水、グルコース、ラクトース、アラビアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、マグネシウム、三ケイ酸塩、滑石、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状のシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、および固体形態または半固体形態の調製物の製造における使用に適切な他のキャリアであり、そして、さらに、補助剤、安定剤、濃化剤、および着色剤および香料が使用され得る。単独の薬物トランスポーターインヒビターまたは治療剤と組合わせた薬物トランスポーターインヒビターは、ヒトにおける種々の状態および疾患を含むプロセスまたは条件に対する所望の効果を生成するために十分な量の薬学的組成物または投薬形態に含まれる。
【００４２】
固体組成物（例えば、錠剤）を調製するために、単独の薬物トランスポーターインヒビターまたは治療剤と組み合わせた薬物トランスポーターインヒビターを、薬学的キャリア（すなわち、従来の錠剤形成成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、および他の薬学的希釈物（すなわち、水）））と混合し、本発明の化合物の同質混合物、またはその非毒性の薬学的に受容可能な塩を含む、固体の予備処方物組成を形成する。同質なものとしてこれら予備処方物組成を参照する場合、単独の薬物トランスポーターインヒビターまたは治療剤と組み合わせた薬物トランスポーターインヒビターは、この組成物全体に渡って一様に分散し、その結果、組成物は、均一に有効な単位投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、キャプレッツまたは丸剤）に容易に再分割され得ることを意味する。新規の薬学的組成物のカプセル、錠剤、キャプレッツまたは丸剤は、コートされ得るか、さもなくば長期作用の利点を提供する投薬形態を提供するために配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分および外部用量成分を含み得、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃における分散に抵抗し、内部成分がインタクトなままで十二指腸へ通過することを可能にするか、または内部成分が放出を遅らせることを可能にする、腸溶層によって分離され得る。種々の材料が、このような腸溶層または腸溶コーティングのために使用され得、このような材料としては、多数の重合した酸およびシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料を有する重合した酸の混合物が挙げられる。制御された開放（例えば、遅延性開放（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）または持続性開放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ））投薬形態、ならびに即時放出投薬形態が、特に本発明によって意図される。
【００４３】
治療剤が、経口投与によってまたは注入によって取り込まれ得る液体形態の組成物としては、受容可能な油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツオイルまたはラッカセイ油）または静脈内用途に適切な可溶化剤もしくは乳化剤、ならびにエリキシル剤および類似の薬学的ビヒクルを伴う、水溶液、適切なフレーバーシロップ、水性懸濁液または油性懸濁液、および乳剤が挙げられる。水性懸濁液に適切な分散剤または懸濁剤としては、合成ゴム、天然ゴム（例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン）が挙げられる。
【００４４】
吸入またはガス注入のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、および粉末が挙げられる。液体組成物または固体組成物としては、上記に示したような適切な薬学的に（１ｖ）許容な賦形剤が挙げられる。好ましくは、組成物は、局所的効果または全身性効果のために、経口経路または鼻呼吸経路によって投与される。好ましい滅菌の薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活化ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧器具またはフェイスマスク、テント（ｔｅｎｔ）または間欠的陽圧呼吸器へ装着され得る噴霧器具から直接吹き込まれ得る。溶液組成物、懸濁液組成物または粉末組成物は、好ましくは、適切な様式で処方物を輸送する装置から口または鼻を通して投与され得る。
【００４５】
単独の薬物トランスポーターインヒビターまたは治療剤との組み合わせた薬物トランスポーターインヒビターは、経口様式、舌下様式、筋肉内様式、皮下様式、静脈内様式、気管内様式、経粘膜様式、または経皮様式の投与を包含するが、これらに限定されない、公知の手順によってヒト被検体に投与され得る。これらの組成物の組み合わせが投与される場合、それらは、同一組成物において共に投与され得るか、あるいは別々の組成物で投与され得る。治療剤および薬物トランスポーターインヒビターが別々の組成物で投与される場合、それらは、同様の投与の様式または異なる投与の様式で投与され得るか、あるいは互いに同時に、または別のものよりわずかに先にもしくは後に投与され得る。
【００４６】
薬物トランスポーターインヒビター単独、または治療剤との組み合わせた薬物トランスポーターインヒビターは、薬学的に受容可能なキャリアを有する組成物（「薬学的組成物」）に処方される。キャリアは、処方物の他の成分と適合可能であり、その受容者にとって有害でないという意味において「受容」である。適切な薬学的キャリアの例としては、ラクトース、スクロース、デンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、粉末、生理食塩水、水などが挙げられる。処方物は、便宜的に、単位用量で表され得、そして薬学分野において周知の方法によって（活性化合物をキャリアもしくは希釈剤、または必要に応じて１つ以上の補助成分（すなわち、緩衝剤、香味料、表面活性剤など）に組合わせることによって）調整され得る。キャリアの選択は、投与の経路に依存している。薬学的組成物は、固体処方物または半固体処方物（カプセル、錠剤、キャプレッツ、丸剤またはパッチを含む）として投与され得る。
【００４７】
処方物は、即時放出処方物または制御放出（すなわち、遅延性開放、持続性開放）処方物として表され得、例えば、塩酸メタドン、Ｄｏｌｏｐｈｉｎｅ（Ｒｏｘａｎｅ）；Ｍｅｔｈａｄｏｓｅ（Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）；酒石酸水素ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン（Ｖｉｃｏｄｉｎ、Ｋｎｏｌｌ Ｌａｂｓ）；Ｌｏｒｔａｂ（ＵＣＢ）；塩酸オキシコドン、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ、持続性放出（Ｐｕｒｄｕｅ）；トラマドール（Ｕｌｔｒａｍ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）；塩酸メペリジン（Ｄｅｍｅｒｏｌ、Ｓａｎｏｆｉ）；塩酸ヒドロモルホン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ、Ｋｎｏｌｌ Ｌａｂｓ）；硫酸コデイン（Ｒｏｘａｎｅ）；または塩酸プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ、Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。
【００４８】
経口投与または舌下投与に関して、処方物は、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプン）を有するか；結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβラクトース）、コーン甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなど）を有するか；崩壊薬（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなど）を有するか；または潤滑剤（例えば、滑石、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）を有する、カプセル、錠剤、キャプレッツ、粉末、顆粒または懸濁液として提供され得る。
【００４９】
経皮投与に関して、化合物は、皮膚浸透エンハンサー（ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドンなど）と組合され得、これらは、化合物の皮膚への透過性を増加させ、化合物を皮膚を通して血流へと透過させる。化合物／エンハンサー組成物はまた、さらに、高分子物質（例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン／酢酸ビニル、ポリビニルピロリドンなど）と組み合わされて、ゲル形態の組成物を提供し得、このゲル形態の組成物は、溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解され得、所望の粘性までエバポレートされ得、次いで、裏打ち材料に塗布されてパッチを提供し得る。
【００５０】
静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与に関して、化合物は、好ましくは、受容者の血液と等張である、滅菌した水溶液と組み合わされ得る。このような処方物は、生理学的に受容可能な物質（例えば、塩化ナトリウム、グリシンなど）を含み、そして／または水溶液を生成するための生理学的条件に適合可能な緩衝化されたｐＨを有し、そして／または上記溶液を滅菌した、水の中に固体活性成分を溶解することによって調製され得る。処方物は、密封されたアンプルまたは密封されたバイアルなどの単位用量容器または多用量容器中に提供し得る。
【００５１】
薬物トランスポーターインヒビターが治療剤と組み合わせて用いられた場合、投与される治療剤量は、治療的量または準治療的量であり得る。本明細書中に使用される場合、「治療的」量は、単独の治療剤を投与される被検体において治療効果を引き起こす治療剤量である。薬物トランスポーターインヒビターの量は、治療剤の治療効力を増強するのに有効な量であり得、そして／または治療剤の有害な副作用を減衰させるのに有効な量であり得る。単独で投与される薬物トランスポーターインヒビターの最適量または治療剤と組み合わされて投与される薬物トランスポーターインヒビターの最適量は、当然、使用される特定の薬物トランスポーターインヒビターおよび特定の治療剤、選択されたキャリア、投与経路、および／または処置される被検体の薬物動態学的特性に依存する。
【００５２】
薬物トランスポーターインヒビターが単独で投与される場合、投与される薬物トランスポーターインヒビターの量は、治療剤の治療的効力を増強または維持するのに有効な量であり、そして／または治療剤の有害な副作用を減衰または維持するのに有効な量である。この量は、本発明従って、当業者によって容易に決定され得る。
【００５３】
化合物は、この化合物が薬物トランスポータータンパク質のインヒビターとしての役割を果たす能力についてインビトロにおいて試験され得る。薬物トランスポーター（例えば、Ｐ−糖タンパク質）を発現する細胞は、インビトロでのスクリーニングにおける使用に適切である。ＰＧＰ関連の薬物トランスポートを阻害する能力に関して化合物を試験するための適切なプロトコールの詳細は、実施例に挙げられる。記載されている方法としては、単層の１つの面のみにＰＧＰを提示するような様式でＰＧＰ発現細胞の単層を増殖させ、次に、既知のＰＧＰ基質および試験物質を単層のＰＧＰ提示側に適用することを包含する。インキュベーション期間の後、ＰＧＰ基質のレベルが、単層のＰＧＰ非提示側において測定される。薬物トランスポータータンパク質の阻害は、実験が試験基質なしで行われた場合に見い出される濃度と比べて単層のＰＧＰ非提示側におけるＰＧＰ基質の濃度が減少していることによって特徴付けられる。
【００５４】
あるいは、薬物トランスポータータンパク質のインヒビターは、ＡＴＰアーゼ活性のアッセイによって同定され得る。このタイプのアッセイにおいて、既知基質によって活性化される薬物トランスポーターのＡＴＰアーゼ活性を阻害する試験基質の能力が試験される。試験基質を、オルトバナジウム酸ナトリウムありおよびなしで、ＡＢＣ薬物トランスポーターを含む膜とインキュベートし、そしてＭｇＡＴＰを補充するする。オルソバナデートは、ヌクレオチド結合部位においてＭｇＡＤＰを捕捉することによりＰＧＰを阻害する。それゆえ、オルトバナデートの存在下で測定されるＡＴＰアーゼ活性は、非ＰＧＰ ＡＴＰアーゼ活性を表し、そしてバナデート感受性のＡＴＰアーゼ活性を得るために、オルトバナデートなしで生成された活性から差し引かれた。
【００５５】
これらのスクリーニングプロトコールの使用は、血液脳関門のおいて薬物トランスポータータンパク質の活性を調節し得る化合物の同定をもたらす。従って、これらの化合物はまた、脳からの治療剤の流出を減少させることが期待される。
【００５６】
本発明は、本発明を理解するのに助けるために示される以下の実施例に記載され、そしていかなる場合も、添付の特許請求の範囲において規定される発明を限定するように解釈されるべきではない。
【００５７】
（実施例）
（実施例１−オピオイド受容体アンタゴニストは、ヒトＰＧＰ媒介輸送を阻害する）
ヒトＰＧＰ ｃＤＮＡを発現する、ブタ腎臓由来（ＬＬＣ−ＰＫ１）細胞（１５Ｂ−Ｊと示す）を、軌道振とう機（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｅｒ）上、２４ウェルのＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ培養挿入物中で、３７℃で培養した。輸送アッセイを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の添加によって緩衝化したハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いて、２４ウェルのＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ培養挿入物中で行った。試験物質（ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルメフェン）を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより購入した。これらの化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ中に作製し、輸送緩衝液中のこれらの希釈物を、単層でのアッセイのために調製した。ＤＭＳＯ濃度（０．５５％）を、実験中の全ての条件について固定した。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液中に調製した、全ての試験物質およびコントロール薬物溶液には、０．５５％のＤＭＳＯを含ませた。
【００５８】
試験物質を、ドナーおよびレシーバーのチャンバーに添加した。２連の単層ならびに０．０００１μＭ、０．０００３μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの１３の試験物質濃度を用いた。ＰＧＰ基質［３Ｈ］−ジゴキシン（５μＭ）をドナーのチャンバー（輸送の方向に依存して、頂部チャンバーまたは基底側部チャンバーのいずれかに）に添加した。９０分のインキューベション時間の後で、レシーバーチャンバーからのサンプルを、存在するジゴキシンの量について分析した。阻害についての陽性コントロールは、ドナーおよびレシーバーのチャンバーに添加した２５μＭのケトコナゾールとし、ドナーチャンバーについては５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンを添加した。阻害についての陰性コントロールは、レシーバーチャンバー中の１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の添加によって緩衝化したハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）および０．５５％のＤＭＳＯと、ドナーチャンバー（輸送の方向に依存して、頂部チャンバーまたは基底側部チャンバーのいずれかに）に添加した５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンとした。
【００５９】
頂部チャンバーから基底側部チャンバーへのジゴキシン輸送の速度（ＡからＢ）および基底側部チャンバーから頂部チャンバーへのジゴキシン輸送の速度（ＢからＡ）を測定し、そして見かけの透過率定数Ｐａｐｐを算出した。分極率Ｐａｐｐ ＢからＡ／ＰａｐｐＡを算出した。試験物質を有さない場合と比較して、試験物質を有する１５Ｂ−Ｊ細胞における、より低い分極率は、試験物質による、ＰＧＰ媒介ジゴキシン輸送の阻害に関する証拠を提供する。５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンの輸送を、名目上０〜１００μＭの範囲の濃度の試験物質との同時インキュベーションの後、測定した。ジゴキシン輸送の阻害を、試験物質の非存在下におけるジゴキシン分極率に対する、試験物質の存在下におけるジゴキシン分極率の比較によって算出した。阻害についての陽性コントロールは、ジゴキシンと同時インキュベートした２５μＭのケトコナゾールとした。ナロキソンによる、ヒトＰＧＰ発現ブタ腎臓細胞単層中のＰＧＰ媒介輸送の阻害を、表１にまとめる。
【００６０】
（表１：ＰＧＰ媒介輸送のナロキソン阻害）
【００６１】
【表１】
【００６２】
（表２：ＰＧＰ媒介輸送のナルトレキソン阻害）
【００６３】
【表２】
【００６４】
（表３：ＰＧＰ媒介輸送のナルメフェン阻害）
【００６５】
【表３】
【００６６】
（実施例２：６−β−ナルトレキソールは、ヒトＰＧＰ媒介輸送を阻害しない）
ヒトＰＧＰ ｃＤＮＡを発現する、ブタ腎臓由来（ＬＬＣ−ＰＫ１）細胞（１５Ｂ−Ｊと示す）を、軌道振とう機上、２４ウェルのＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ培養挿入物中で、３７℃で培養した。
【００６７】
輸送アッセイを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の添加によって緩衝化したハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いて、２４ウェルのＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ培養物挿入物中で行った。
【００６８】
試験物質（６−β−ナルトレキソン）は、ＬＣ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃより提供された。化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ中に作製し、輸送緩衝液中のこれらの希釈物を、単層でのアッセイのために調製した。ＤＭＳＯ濃度（０．５５％）を、実験中の全ての条件について固定した。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液中に調製した、全ての試験物質およびコントロール薬物溶液には、０．５５％のＤＭＳＯを含ませた。
【００６９】
試験物質を、ドナーおよびレシーバーのチャンバーに添加した。２連の単層および０．０００１μＭ、０．０００３μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの１３の試験物質濃度を用いた。ＰＧＰ基質［３Ｈ］−ジゴキシン（５μＭ）をドナーのチャンバー（輸送の方向に依存して、頂部チャンバーまたは基底側部チャンバーのいずれかに）に添加した。９０分のインキューベーション時間の後で、レシーバーチャンバーからのサンプルを、存在するジゴキシンの量について分析した。阻害についての陽性コントロールは、ドナーおよびレシーバーのチャンバーに添加した２５μＭのケトコナゾールとし、ドナーチャンバーについては５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンを添加した。阻害についての陰性コントロールは、ドナーチャンバー（輸送の方向に依存して、頂部チャンバーまたは基底側部チャンバーのいずれかに）に添加した５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンならびにレシーバーチャンバー中の１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の添加によって緩衝化したハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）および０．５５％でのＤＭＳＯとした。
【００７０】
５μＭの［３Ｈ］−ジゴキシンの輸送を、名目上０〜１００μＭの範囲の濃度の試験物質６−β−ナルトレキソールとの同時インキュベーションの後、測定した。ジゴキシン輸送の阻害を、試験物質の非存在下におけるジゴキシン分極率に対する、試験物質の存在下におけるジゴキシン分極率の比較によって算出した。
【００７１】
ヒトＰＧＰ発現細胞単層におけるジゴキシン流出は、０．０００１〜３０μＭの範囲の濃度の６−β−ナルトレキソールによってわずかに阻害された（８．５＋／−７．１％の平均）（表４）。阻害が、濃度依存性ではないようである。しかし、１００μＭの６−β−ナルトレキソールで、ジゴキシン輸送が、より強く阻害された（２８％）。陽性コントロール（２５μＭケトコナゾール）は、受容される範囲内でジゴキシン輸送を阻害し、この細胞モデルが予想通りに機能したことを示した。
【００７２】
（表４：ＰＧＰ媒介輸送の６−β−ナルトレキソール阻害）
【００７３】
【表４】
【００７４】
（実施例３−オピオイドレセプターアンタゴニストは、ＰＧＰ ＡＴＰアーゼ活性を阻害する）
試験物質（ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルメフェン）を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより購入した。これらの化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ中に作製し、輸送緩衝液中のこれらの希釈物を、単層でのアッセイのために調製した。ＤＭＳＯ濃度（０．５５％）を、実験中の全ての条件について固定した。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液中に調製した、全ての試験物質およびコントロール薬物溶液には、０．５５％のＤＭＳＯを含ませた。
【００７５】
試験物質を、膜中でインキュベートし、そしてオルトバナジン酸ナトリウム含有および非含有のＭｇＡＴＰを補充した。オルトバナジン酸は、ヌクレオチド結合部位においてＭｇＡＤＰを捕捉することによってＰＧＰを阻害する。従って、オルトバナジン酸の存在下で測定したＡＴＰアーゼ活性は、非ＰＧＰ ＡＴＰアーゼ活性を表し、オルトバナジン酸の非存在下で産生される活性から除かれ、バナジン酸感受性ＡＴＰアーゼ活性を産生する。
【００７６】
ＡＴＰアーゼアッセイを、９６ウェルのマイクロタイタープレート中で、行った。有機溶媒を添加した、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＭＥＳ、２ｍＭのＥＧＴＡ、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのジチオトレイトール、および５ｍＭのアジ化ナトリウムを含む緩衝液中の、４０μｇＰＧＰ膜、試験物質、および４ｍＭのＭｇＡＴＰを含む０．０６ｍｌの反応混合物を、３７℃で、２０分間インキュベートした。１０の試験物質濃度（０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの）および薬物を有さない試験ビヒクルの、３連のインキュベーションを用いた。１００μＭのオルトバナジン酸ナトリウムを含有する同じ反応混合物を平行してアッセイした。反応を、３０μｌの１０％ＳＤＳおよびＡｎｔｉｆｏａｍ Ａの添加によって停止した。インキュベーションを、１５ｍＭの酢酸亜鉛：１０％アスコルビン酸（１：４）中の３５ｍＭのモリブデン酸アンモニウムの２０μｌの添加の後に続けて、３７℃で、さらに２０分間にわたってインキュベートした。さらには、上記の緩衝液に調製した標準リン酸カリウムの０．０６ｍｌのアリコートを、試験物質およびコントロール物質を含むプレート中で、ＳＤＳおよび検出試薬を添加して、インキュベートした。無機リン酸の遊離を、その８００ｎｍの吸収によって検出し、そして吸光度をリン酸標準曲線と比較することによって定量した。ＰＧＰの濃度依存性を、ＰＧＰ−ＡＴＰアーゼ活性の飽和の形跡について分析し、そして見かけの速度パラメーターを、非線型回帰によって算出した。ＡＴＰアーゼ活性の刺激についての陽性コントロールを、２０μＭのベラパミルとし、基礎的なＡＴＰアーゼ活性の阻害についての陽性コントロールを、２５ｍＭ ケトコナゾールとした。
【００７７】
ＡＴＰアーゼ阻害についての半定量的アッセイにおいて、ナルトレキソン、ナロキソン、およびナルメフェンは、表５に示すようなＰＧＰ１ａに関連するＡＴＰアーゼの阻害を示した。
【００７８】
（表５：バナジン酸感受性ＡＴＰアーゼ活性）
【００７９】
【表５】
【００８０】
（実施例４−ＡＢＣトランスポーターインヒビターの分子モデル）
分子モデル分析を、オピオイドアナログを含む、一連の化合物で実施し、ＰＧＰ−１ａとのそれらの相互作用の様式を明らかにし、そして、可能な場合には、本発明に従う有用な薬物トランスポーターインヒビターについてのファルマコホア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を決定した。本研究の例示的な化合物は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、６−β−ナルトレキソール、およびナロルフィンであった。これらの化合物の構造を、図１に例示する。これらの化合物は、構造的に非常に類似し、そして２種類の測定された活性を示す。「活性１」は、０．３ｎＭから２００μＭを超えるまでの範囲の活性を有する、低潜在能力、高親和性の結合部位に特徴付けられる。一方、「活性２」は、１０μＭから１００μＭを超えるまでの範囲の活性を有する、高潜在能力、低親和性の結合部位に特徴付けられる。表６は、各々の例示的化合物の生物学的活性を提供する。
【００８１】
（表６：例示的化合物の生物学的活性）
【００８２】
【表６】
【００８３】
これらの化合物の重要な差異は、ナロルフィンが、中心の環中の１４位にヒドロキシル基を欠いていることであり（例えば、図１を参照のこと）、これは、このヒドロキシル基が、活性に必要なものであることを示す。最も活性な化合物（ナルメフェンおよびナルトレキソン）各々は、窒素に結合された疎水基（シクロプロピル）を有し、これは、疎水部分が、これらの化合物のより高い活性の部分的な原因であることを示す。不活性化合物のいくつかもまたこの疎水領域を有するので、この部分は、必要条件であるが、十分条件ではないとみなされ得る。初期の活性データは、ナロキソンのこの位置に存在する電子密度（エチレン置換基［Ｃ＝Ｃ］に起因する）が、この低い活性に寄与することを示唆する。６−β−ナルトレキソールが、より低い活性しかないという観察は環系にβで配向され、おそらくレセプターにおける立体的に限定された領域を貫通する、６位置のヒドロキシル置換基に起因する。
【００８４】
概して、測定された活性を有さないナロルフィンが、この部分を欠くので、この分析は、１４位のヒドロキシル基の存在が、活性に必要とされ得ることを示す。さらに、２つの最も活性な化合物（ナルメフェンおよびナルトレキソン）は、６位に、各々エチレン基およびカルボニル基を有する。エチレン基（ナルメフェン）とカルボニル基（ネルトレキソン）との間に、活性における大きさの差異が１桁しかない（０．３ｎＭ対３ｎＭ）ことから、これは、水素結合レセプター部位よりもこの位置での、電子密度の必要性を表し得る。６位では、置換基の大きさまたは方向性についての強力な立体的限定がある。６−β−ナルトレキソールは、この領域を貫通する方向に、ヒドロキシル基を配置する。最後に、シクロプロピル基でなく二重結合を有するナロキソンが、非常に低い活性を示すことから、疎水基は、最も高い活性のためのＮ置換基として必要とされる。
【００８５】
上記の新規分析が現在、最近の科学記事で調査された、種々のペプチドミメティックトロンビンインヒビターが腸の輸送を阻害する能力に関連して考えられている場合［Ｋａｍｍら、「Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ａ ３−ａｍｉｎｏ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｌｕｘ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（Ｃａｃｏ−２）．」，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１８：１１１０−８（２００１）］、さらなる分析およびモデリングを実施するためにＫａｍｍよりさらなる構造的情報を用いることが可能である。Ｋａｍｍらは、アミジノ−フェニルアラニン由来トロンビンインヒビターの塩基性残基および酸性残基が、腸の流出ポンプ（恐らくＰＧＰおよびＭＲＰ）に対する親和性を媒介することを提案した。本発明の新規ＱＳＡＲ分析に有用な、Ｋａｍｍらからの構造的情報を、以下にまとめる。
【００８６】
【化２１】
【００８７】
【表７】
【００８８】
（表８：２５０μＭでの流出率）
【００８９】
【表８】
【００９０】
（表９：１００μＭでの流出率）
【００９１】
【表９】
【００９２】
（表１０：オピオイドアナログの流出率）
【００９３】
【表１０】
【００９４】
分子軌道計算を、Ｓｐａｒｔａｎ（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を用いてこれらの化合物について実施した。活性化合物の間に電位に関する明確な差異は無かった。ナルメフェンおよびナロキソンの電位を、各々図３Ａおよび図３Ｂに例示する。矢印は、上記のヒドロキシル基水素結合ドナー部位を示す。
【００９５】
ナルメフェン、およびＫａｍｍ化合物１の低エネルギー配座異性体という、１つのオーバーレイの２つの形態を調製した。Ｃｏｎｆｏｒｔによって示されるＫａｍｍ化合物のこの環縮合構造は、Ｋａｍｍ化合物および例示的オピオイド化合物の両方に共有される保存疎水領域を体現する。図３に示すこの水素結合ドナー部位は、予想されるＫａｍｍ化合物の水素結合部位と重複する。ナルメフェンフラン環酸素は、Ｋａｍｍ化合物１における芳香族環に重なり、この酸素原子がこの活性に必要とされないことを示唆する。
【００９６】
化学化合物のインシリコ分析を、以下のように行った。ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、６−β−ナルトレキソール、および１６のＫａｍｍら構造の、差異の評価を、Ｔｒｉｐｏｓ（Ｒ．Ｓ．Ｐｅａｒｌｍａｎ、ＵＴ−Ａｕｓｔｉｎ）からのＤｉｖｅｒｓｅＳｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いて行った。約９００，０００種の化学実体（化合物の多くの市販データベース）によって規定される化学空間（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｐａｃｅ）を参考として用いた。９００，０００種の化学実体の供給源として用いた商業的なデータベースは、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｄｌｉ．ｃｏｍ）、ＡＣＤデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｄｌｉ．ｃｏｍ／ｃｇｉ／ｄｙｎａｍｉｃ／ｐｒｏｄｕｃｔ．ｈｔｍｌ？ｕｉｄ＝＄ｕｉｄ＆ｋｅｙ＝＄ｋｅｙ＆ｉｄ＝１７）、ＮＣＩ（ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／３ｄ ｄａｔａｂａｓｅ／ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｓｍｉｌｅｓ ｓｔｒｉｎｇｓ．ｈｔｍｌ）、Ａｌｄｒｉｃｈ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ／ｓａｗｓ．ｎｓｆ／ｈｏｍｅ？ｏｐｅｎｆｒａｍｅｓｅｔ）、ＡＳＩＮＥｘ Ｌｔｄ．（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｉｎｅｘ．ｃｏｍ）、およびＣｈｅｍｓｔａｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｓｔａｒ．ｒｕ）であった。トランスポーター関連の部分空間（ｓｕｂｓｐａｃｅ）を、活性を表すために「Ｂ→Ａ／Ａ→Ｂ」流出率を用いて上記の化学空間に基づき決定した。十分なデータを得るために、Ｋａｍｍらのデータを、例示的オピオイド化合物に関して提供した高親和性／低潜在能力データと組み合わせた。２００種の「もっとも近縁な隣接化合物」（ｎｅａｒｅｓｔ ｎｅｉｇｈｂｏｒｓ）を以下の表１１に列挙した。レセプター関連部分空間において、活性化合物は、この化学空間全体の小さな領域に集中していることに注意のこと。
【００９７】
【表１１】
【００９８】
ファルマコフォア中のヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｕｙｌ ｇｒｏｕｐ）間の距離（ＯＨの「Ｈ」からＯＨの「Ｈ」）は、約７．４Åである。「Ｋａｍｍ １」において相当する距離は、およそ７．７Åである。これらの距離は、結合部位における水素結合アクセプターまでよりむしろ、水素原子までの距離である。ナルメフェンのＮ置換基長（Ｎから末端炭素まで）は約３．９Åおよび約３．５Åである。ナロキソンのＮ置換基長（Ｎから末端炭素まで）は、約３．４Åである。ナルトレキソンの３次元座標を、表１２に提供する。
【００９９】
【表１２】
【０１００】
（実施例５−微小透析を用いて研究されたラットの血液および脳におけるモルヒネの薬物動態学）
モルヒネの薬物動態学の脳における研究を、それぞれのラットについて３日間の研究で行った。グループあたり合計９匹の首尾よいラットを、必要とした（７０％成功率＝１グループあたり１３匹のラット）。それぞれのグループを、２つの部分に分け；４匹の動物に、３日間モルヒネを投与し、そして５匹の動物に、初日にモルヒネを、２日目と３日目にモルヒネ−ナルトレキソンを合わせて投与した。
【０１０１】
ラットの中で、それぞれの性の３匹ずつの個体を、初日の終わりに断頭した（それぞれ、１匹をＭ１およびＦ１から、そして２匹をＭ２およびＦ２から）。それぞれの性の３匹のラット（Ｍ２およびＦ２）を、すべての脳（脳の分布容積測定のために必要とされる）の回収のため、４日目の注入の直後に断頭した。
【０１０２】
最初の実験において、動物の小屋での少なくとも５日の安定化期間の後、動物を、Ｅｎｆｌｕｒａｎ（登録商標）の吸入により麻酔した。２つの留置カニューレ（ＰＥ−５０と、これにつながるＰＥ−１０）を、血液採取のために大腿動脈に、かつ薬物注入のために大腿静脈に埋め込んだ。ヘパリン処理された生理食塩水溶液（１００ＩＵ／ｍｌ）を、凝固を予防するため動脈カニューレに維持した。カテーテルの全ての末端部を、ラットの手の届かない首の表面に置かれたプラスチックキャップまで皮下に通した。２つのステンレス鋼縫合糸を、鎮痛性の測定のためラットの尾の付け根から１および３ｃｍのところに設置した。ラットを、水および食餌に自由に接触できる動物を自由に行動させるためのＣＭＡ／１２０システムに設置し、そして実験を、およそ２４時間後に開始した。全ての実験を同じ日に開始した。
【０１０３】
それぞれのラットを、秤量した（２７０〜３３０ｇにわたる）。鎮痛についてのベースラインを、実験開始前に１５分のインターバルで３回測定した。この手順の間全てのラットを、穏やかにタオルの中に保った。刺激の持続時間は、１秒とし、１２５パルス／秒の電気的矩形波の周波数、かつ１．６ミリ秒のパルス幅を用いた。電圧を、対数的ステップにおいて増加した。発声応答を、疼痛閾値の終了点として記録した。最大許容電圧は、１１．５Ｖであった。
【０１０４】
モルヒネを、注入速度１．８ｍｇ／ｋｇ／ｈ（０．１ｍｇ／ｋｇ）および１８ｍｇ／ｋｇ／ｈ（１ｍｇ／ｋｇ）で１０分間に渡り、静脈内注射により投与した。２００μｌの血液サンプルを、１０分間の注入開始から、５、１０、１５、２０、４０、６０、１２０、２４０および３００分後に回収した。全ての血液サンプルを、５，０００ｒｐｍで５分間遠心し、そして血漿を、収集し、分析まで−２０℃で保存した。鎮痛を、注入開始の５、１０、１５、２０、３０、４５、６０分後に測定し、その後３０分毎に２４０分まで測定した。モルヒネの血中濃度に対するモルヒネの脳内濃度の比を、図５に示す。
【０１０５】
第２の実験において、動物の小屋における少なくとも５日の安定化期間の後、動物を、Ｅｎｆｌｕｒａｎ（登録商標）の吸入により麻酔した。２つの留置カニューレ（ＰＥ−５０と、これにつながるＰＥ−１０）を、血液採取のために大腿動脈に、かつ薬物注入のために大腿静脈に埋め込んだ。ヘパリン処理された生理食塩溶液（１００ＩＵ／ｍｌ）を、凝固を予防するため動脈カニューレに維持した。血液探針（ＣＭＡ／２０）を、ガイドカニューレを通し右の頸静脈に挿入し、２つの縫合糸を用いて胸筋に固定した。ラットを、線条体探針の埋込みのための定位装置に設置した。正中切開を、頭蓋を曝露するために行い、そしてＣＭＡ／１２ガイドカニューレを、ブレグマに対し２．７ｍｍ側方および０．８ｍｍ前方、ならびに脳の表面に対し３．８ｍｍ腹側の座標で線条体に埋め込んだ。脳短針を、孔に挿入し、そしてネジおよび歯科用セメントを用いて固定した。１５ｃｍのＰＥ−５０管材料を、脳探針を入れる前に灌流溶液を体温に合わせるため、首の表面に向かうラットの背中の皮下で輪状にした。カテーテルの全ての末端部を、ラットの手の届かない首の表面に置かれたプラスチックキャップまで皮下に通した。２つのステンレス鋼縫合糸を、鎮痛性の測定のためラットの尾の付け根から１および３ｃｍのところに設置した。ラットを、水および食餌に自由に接触できる動物を自由に行動させるためのＣＭＡ／１２０システムに設置し、そして実験を、およそ２４時間後に開始した。全ての実験を、同じ日の同じ時間に開始した。
【０１０６】
各ラットを、秤量した（２７０〜３３０ｇにわたる）。探針を、流速１μｌ／分のブランクのリンガー溶液を用いて灌流した。微小透析液分画を、１５分おきに１時間回収した。６０分の安定化期間の後、微小透析探針を、１００ｎｇ／ｍｌ（血液）または２００ｎｇ／ｍｌ（線条体）のモルヒネを含むモルヒネ溶液で灌流した。モルヒネの非結合性濃度を、インビボの回復値（ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｖａｌｕｅ）用に調整されたモルヒネの透析物濃度から計算した。逆透析（ｒｅｔｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）期間の後、探針を、ブランクの灌流溶液を用いて１時間灌流した。
【０１０７】
ラットを、１０分にわたる塩酸モルヒネの静脈注入を受ける２つのグループに無作為に割り振った。グループＭ１およびＦ１（ｎ＝８）に、グループＭ２およびＦ２と同じ容量となるように緩衝液を用いて所定の２ｍｇ／ｋｇのモルヒネを投与した。グループＭ１およびＦ１と同じ用量のＭＳを受けるグループＭ２およびＦ２（ｎ＝１０）に、ＮＴＸの選択された用量を加えた。
【０１０８】
１日目の灌流が、終了した後、Ｍ１およびＦ１から１匹のラットをそしてＭ２およびＦ２から２匹のラットを、断頭した。この脳を、２つの部分に分け、そして各部分をプラスチックカップに入れ、分析されるまで−７０℃において保存した。残りの動物は、研究を続けた。
【０１０９】
微小透析液を、２４０分の期間にわたりあらかじめ秤量されたバイアルに回収した。サンプルを、灌流の間は５分間隔で、次の１時間は１０分間隔で、そして残りの３時間は１５分間隔で採取した。透析物を、回収し、秤量し、そして分析するまで−２０℃で保存した。動脈血サンプル（２００ｕｌ）を、０、８、２０、７０、１３０、１９０および２４０分後にヘパリン処理されたバイアルに回収した。回収後、サンプルを、５０００ｒｐｍで５分間遠心し、そして血漿を、収集し、分析まで−２０℃で保存した。
【０１１０】
鎮痛を、電気刺激発声法に従って測定した。電気刺激を、ラットの尾に埋め込まれた２つの電極に対して適用した。この手順の間全てのラットを、穏やかにタオルの中に保った。刺激の持続時間は、１秒とし、１２５パルス／秒の電気的矩形波の周波数、かつ１．６ミリ秒のパルス幅を用いる。電圧を、対数的ステップにおいて増加した。発声応答を、疼痛閾値の終了点として記録した。最大許容電圧は、１１．５Ｖであった。疼痛閾値のベースライン値を、実験開始前に１５分のインターバルで３回評価した。鎮痛を、ブランクの最後、逆透析および洗い流し期間ならびに灌流開始の５、１０、１５、２０、３０、４５、６０分後およびその後３０分毎に２４０分に至るまで記録した。
【０１１１】
ラットの血液ガス状態を、動脈のｐＯ２、ｐＣＯ２、Ｏ２飽和度およびｐＨを決定するための血液ガス分析装置に５０μｌの動脈血サンプルを注入することにより監視した。実験の間、血液ガス状態を、鎮痛測定の直前に監視した。
【０１１２】
４日目に、各ラットを、秤量した（２７０〜３３０ｇにわたる）。探針を、流速１μｌ／分のブランクのリンガー溶液を用いて灌流した。微小透析液分画を、１５分おきに１時間回収した。６０分の安定化期間の後、微小透析探針を、１００ｎｇ／ｍｌ（血液）または２００ｎｇ／ｍｌ（線条体）のモルヒネを含むモルヒネ溶液で灌流した。モルヒネの非結合性濃度を、インビボの回復値用に調整されたモルヒネの透析物濃度から計算した。逆透析期間の後、探針を、ブランクの灌流溶液を用いて１時間灌流した。
【０１１３】
ラットに、上記に決定したように塩酸モルヒネまたはモルヒネおよびナルトレキソンを１０分にわたる静脈注入により投与した。４日目の注入終了後、モルヒネおよびＮＴＸ投与の直後に、グループＭ２およびＦ２の残りの３匹のラットを、断頭した。この脳を、２つの部分に分け、そして各部分をプラスチックカップに入れ、分析されるまで−７０℃において保存した。
【０１１４】
（実施例６−マウスにおける耐性および禁断症状）
４０匹の雄性のマウスを、８匹の５グループに無作為に分けた。全てのマウスに、毎日（１日２回）単一３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、１日目から投与した。鎮痛効果を、１、３、５、８、１０および１２日目に、グループ１のマウスに対し、標準テールフリック（ｔａｉｌ ｆｌｉｃｋ）手順によりアッセイした。グループ２〜５のマウスを、５、８、１０、および１２日目にアッセイした。グループ２、３、４、および５に、毎日（１日２回）３ｎｇ／ｋｇ、３０ｎｇ／ｋｇ、３００ｎｇ／ｋｇ、および３０００ｎｇ／ｋｇの用量のナルトレキソンをそれぞれ、６日目から与えた。鎮痛効果を、５（ナルトレキソン投薬の前）、６、８、および１０日目にテールフリックによってアッセイした。
【０１１５】
グループ１のマウスは、モルヒネの反復投薬に対する順応を示した。このデータは、２つの型の分析に供された；一般化推定方程式（ＧＥＥ）を使用する断面（ｃｒｏｓｓ ｓｅｃｔｉｏｎａｌ）時系列分析およびコックス回帰（Ｃｏｘ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）を用いる生存時間解析。グループ１のＣｏｘおよびＧＥＥ分析は、一致し、かつ潜伏時間（テールフリックに応答する時間）が、１日目より後でより短かったことを示した。Ｃｏｘ分析は、日にちが潜伏時間に影響する主な要因であったが、６０分より後の期間もまた潜伏時間に有意に影響を与えることを示した。１日目より後の減じられた潜伏時間は、モルヒネに対する順応またはマウスに対し行われる反復的なテールフリック実験を受けているマウスによる順応であることが主張され得ることを特に注意する。しかしながら、マウスの全てのグループは、５日目に同様のテールフリック応答を示し、そしてこの応答は、４つのグループ（グループ２〜５）は初めてテールフリック実験を経験したという事実にもかかわらないものなので、これは１日後の減じられた潜伏時間がモルヒネに対する順応に起因するものであることの証拠として解釈され得る。
【０１１６】
グループ１マウスの１日の中（１日目）における潜伏時間の変化を、解析した。０時間目後常に、潜伏時間は、０時間目に測定されたものと有意に異なった。
【０１１７】
マウスのグループ間の変動性を、５日目の時点で比較した。非常にわずかな違いが、それらの潜伏時間に関してグループの間に存在した。これらのグループに適用された処置（モルヒネ）において相違はなかったので、このことは、予期されたものである。しかしながら、驚くべきことに、ＧＥＥ分析は、グループ３が他のグループに対して有意に（Ｐ＝０．０２４）異なったことを示す。
【０１１８】
６、８、および１０日目におけるナルトレキソンの効果を、分析した。ナルトレキソンの全ての濃度（０より上）において、ナルトレキソン無し（グループ１）と有意に異なった。ナルトレキソンの全ての濃度は、潜伏期間の増加において同様の効果を有した。３００ｎｇが、潜伏時間を強めるのに最も効果的であるようだったが、この効果は、３０ｎｇまたは３０００ｎｇと有意には違わなかった。
【０１１９】
（グループＢ）
第２の一連の実験において、４０匹の雌性のマウスを、８匹の５グループに無作為に分けた。全てのマウスに、毎日（１日２回）単一３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、１日目から投与した。鎮痛効果を、１、３、５、８、１０および１２日目に、グループ１のマウスに対し、標準テールフリック手順によりアッセイした。グループ２〜５のマウスを、５、８、１０、および１２日目にアッセイした。グループ２、３、４、および５に、毎日（１日２回）３ｎｇ／ｋｇ、３０ｎｇ／ｋｇ、３００ｎｇ／ｋｇ、および３０００ｎｇ／ｋｇの用量のナルトレキソンをそれぞれ、６日目から与えた。鎮痛効果を、５（ナルトレキソン投薬の前）、６、８、および１０日目にテールフリックによってアッセイした。
【０１２０】
モルヒネの反復された毎日の投与に対するグループ１のマウスの順応を、分析した。雄性のマウスと同様に、雌性のマウスは、モルヒネに対する適応を特に５日目以後に示す。グループ１マウスの１日の中（１日目）における潜伏時間の変化を、解析した。０時間目後の全ての時点において潜伏時間は、０時間目よりも有意に長かった。
【０１２１】
マウスのグループ間の変動性を、５日目の時点で比較した。５日目の雌性のマウスのグループの間には、わずかな違いが存在した。
【０１２２】
６、８、および１０日目におけるナルトレキソンの効果を、分析した。ナルトレキソンの全ての濃度（０より上）において、ナルトレキソン無しのものと潜伏時間の増加について有意に異なった。雌性においては、３０ｎｇが、潜伏時間の増加において他の濃度よりも有意に有効なようである。
【０１２３】
（グループＣ）
第３の一連の実験において、４０匹の雄性のマウスを、８匹の５グループに無作為に分けた。全てのマウスに、毎日（１日２回）単一３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、１日目から投与した。さらに、グループ２、３、４、および５に、毎日（１日２回）３ｎｇ／ｋｇ、３０ｎｇ／ｋｇ、３００ｎｇ／ｋｇ、および３０００ｎｇ／ｋｇの用量のナルトレキソンをそれぞれ、１日目から与えた。鎮痛効果を、全てのマウスに対し、１、３、５、８、および１０日目に、標準テールフリック手順によりアッセイした。１２日目に、全てのマウスに、１０μｇ／ｋｇナルトレキソンの単回ボーラス用量を与えた。
【０１２４】
ナルトレキソンの効果を、１、３、５、８、および１０日目に測定した。３００ｎｇのナルトレキソンによる潜伏時間の増加は、他の濃度よりも有意に大きかった（表１４）。
【０１２５】
【表１３】
最後の一連の実験において、４０匹の雌性のマウスを、８匹の５グループに無作為に分けた。全てのマウスに、毎日（１日２回）単一３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、１日目から投与した。加えて、グループ２、３、４、および５に、毎日３ｎｇ／ｋｇ、３０ｎｇ／ｋｇ、３００ｎｇ／ｋｇ、および３０００ｎｇ／ｋｇの用量のナルトレキソンを（１日２回）それぞれ、１日目から与えた。鎮痛効果を、全てのマウスに対し１、３、５、７、および１０日目に標準テールフリック手順によってアッセイした。１１日目に、全てのマウスに、既存のモルヒネ／ナルトレキソンレジメンに加えて１０μｇ／ｋｇナルトレキソンの単回ボーラス用量を与えた。
【０１２６】
ナルトレキソンの小用量に対する応答を、測定した。ナルトレキソンの０．３ｎｇ／ｋｇの用量は、最も長い潜伏時間を与えたが、この持続時間は、ナルトレキソンの０．０３または３ｎｇ／ｋｇと有意には違わなかった（表１３）。
【０１２７】
【表１４】
雄性および雌性を合わせた（１、３、５、６、８および１０日目のグループＡおよびＢ）分析において、３０ｎｇ／ｋｇおよび３００ｎｇ／ｋｇの濃度のナルトレキソンは、ナルトレキソンの他の濃度よりも有意に長い潜伏時間を与えた（図．６および表１５）。雄性のマウス（８および１０日目のグループＡおよびＣ）に投与されたナルトレキソンの複合分析において、３００ｎｇのナルトレキソンは、最大の潜伏時間を与え、そしてナルトレキソンの他の濃度と有意に異なった。
【０１２８】
【表１５】
【０１２９】
モルヒネの代わりにオキシコドンを使用する並行した実験の結果は、似通った結果を与えた。これらの実験について、雄性のマウスに、０．１ｍｇ／ｋｇのオキシコドンに加えて、１ｎｇ／ｋｇのナルトレキソン、１ｎｇ／ｋｇのナルメフェンまたは１ｐｇ／ｋｇのｎｏｒ−ＢＮＩのいずれかを投与した。全ての場合において、マウスは、オキシコドンに対する耐性を発生しなかった。同様に、雌性のマウスに、１ｐｇ／ｋｇ、１ｎｇ／ｋｇまたは１μｇ／ｋｇのナルトレキソンあるいは１ｐｇ／ｋｇのｎｏｒ−ＢＮＩと併用して１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇのどちらかのオキシコドンを投与した。オキシコドンに対する耐性が現われたマウスは、なかった。さらに、オキシコドンに対する耐性を発生した雄性および雌性のマウスに、単回１０μｇ／ｋｇのナロキソンの用量を投与した。
【０１３０】
本明細書において言及される全ての刊行物および特許出願は、各個々の特許出願の公開が具体的におよび個別に参考として援用されるために示されたのと同一程度に、参考として援用される。
【０１３１】
本発明は今、十分に記載され、多くの変更および改変を、添付された特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなしに、本発明に対し成され得ることが当業者にとって明瞭である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、６−β−ナルトレキソールおよびナロルフィンの化学構造を示す。
【図２】
図２は、オピオイドアナログである、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、６−β−ナルトレキソールおよびナロルフィンのオーバーレイを示す。
【図３】
図３は、Ｓｐａｒｔａｎ（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用して計算した、ナルメフェンの分子軌道および静電ポテンシャルを示す。
【図４】
図４Ａ〜ＨＨは、ＱＳＡＲ分析において試験された、オピオイドアナログの２００個の最も近縁の種を提供する。
【図５】
図５は、雄ラットおよび雌ラットの脳におけるモルヒネの濃度に対するナルトレキソンの効果を示す。
【図６】
図６は、モルヒネ耐性マウスへのナルトレキソンの投与が耐性を破壊することを示す。
【図７】
図７は、モルヒネと組み合わせたナルトレキソンの投与が、マウスがモルヒネに対する耐性を発生するのを妨げることを示す。
Claims (393)
- 非オピオイドＣＮＳ活性剤の効力を増強する方法であって、該方法は、患者に、治療用量の該非オピオイドＣＮＳ活性剤および該非オピオイドＣＮＳ活性剤の脳からの流出を減少させるに有効量の薬物トランスポーターインヒビターを同時投与する工程、を包含し、ここで、該薬物トランスポーターがＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。
- 前記薬物トランスポーターインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項２に記載の方法。
- 請求項１に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下の式：
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
方法。 - 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項１に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質が、ＰＧＰ１ａである、請求項５に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって減じられる、請求項７に記載の方法。
- 前記有害な副作用が、便秘である、請求項８に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１に記載の方法。
- 請求項１に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位におけるエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、方法。 - 非オピオイドＣＮＳ活性剤の効力を増強する方法であって、該方法は、以下：
準治療用量の該非オピオイドＣＮＳ活性剤および脳からの該非オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビターを、患者に同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターがＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１２に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項１３に記載の方法。
- 請求項１２に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下の式：
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
方法。 - 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項１２に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質が、ＰＧＰ１ａである、請求項１６に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１２に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって減じられる、請求項１８に記載の方法。
- 前記有害な副作用が、便秘である、請求項１９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１２に記載の方法。
- 請求項１２に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位におけるエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、方法。 - 非オピオイドＣＮＳ活性剤の効力を増強する方法であって、該方法は、以下：
治療用量の該非オピオイドＣＮＳ活性剤および脳における該非オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビターを、患者に同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターがＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項２３に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項２４に記載の方法。
- 請求項２３に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下の式：
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
方法。 - 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項２３に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質が、ＰＧＰ１ａである、請求項２７に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項２３に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって減じられる、請求項２９に記載の方法。
- 前記有害な副作用が、便秘である、請求項３０に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項２３に記載の方法。
- 請求項２３に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位におけるエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、方法。 - 非オピオイドＣＮＳ活性剤の効力を増強する方法であって、該方法は、以下：
準治療用量の該非オピオイドＣＮＳ活性剤および脳における該非オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビターを、患者に同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターがＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項３４に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項３５に記載の方法。
- 請求項３４に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下の式：
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
方法。 - 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項３４に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質が、ＰＧＰ１ａである、請求項３８に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項３４に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって減じられる、請求項４０に記載の方法。
- 前記有害な副作用が、便秘である、請求項４１に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項３４に記載の方法。
- 請求項３４に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位におけるエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、方法。 - 非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を無効にする方法であって、該方法は、以下：
（ａ）脳からの該非オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビターであって、該薬物トランスポーターがＡＢＣ薬物トランスポーターである、薬物トランスポーターのインヒビター；および
（ｂ）該非オピオイドＣＮＳ活性剤に耐性の患者が耐性を発症した非オピオイドＣＮＳ活性剤、
を、該患者に同時投与する工程を包含する、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項４５に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項４６に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項４５に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質が、ＰＧＰ１ａである、請求項４８に記載の方法。
- 請求項４５に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下の式：
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
方法。 - 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項４５に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって減じられる、請求項５１に記載の方法。
- 前記有害な副作用が、便秘である、請求項５２に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項４５に記載の方法。
- 請求項４５に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位におけるエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、方法。 - 非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を無効にする方法であって、該方法は、以下：
（ａ）脳における該非オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビターであって、該薬物トランスポーターがＡＢＣ薬物トランスポーターである、薬物トランスポーターのインヒビター；および
（ｂ）該非オピオイドＣＮＳ活性剤に耐性の患者が耐性を発症した非オピオイドＣＮＳ活性剤、
を、該患者に同時投与する工程を包含する、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項５６に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項５７に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項５６に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質が、ＰＧＰ１ａである、請求項５９に記載の方法。
- 請求項５６に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下の式：
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
方法。 - 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項５６に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって減じられる、請求項６２に記載の方法。
- 前記有害な副作用が、便秘である、請求項６３に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項５６に記載の方法。
- 請求項５６に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位におけるエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、方法。 - 慢性疼痛を有する患者を処置する方法であって、該方法は、以下：
ある期間にわたって繰り返し、治療用量もしくは準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤および脳からの該非オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少するに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビターを、患者に同時投与する工程を包含し；
ここで、該期間は、該患者が、該薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与される該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性または依存症を生じる期間よりも長く、ここで、該薬物トランスポーターが、ＡＢＣ薬物トランスポーターである、
方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項６７に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項６８に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項６７に記載の方法。
- 請求項６７に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下の式：
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
方法。 - 前記期間が、前記患者が前記薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与される前記非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を発症する期間よりも長い、請求項６７に記載の方法。
- 前記期間が、前記患者が前記薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与される前記非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じる期間よりも長い、請求項６７に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項６７に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質が、ＰＧＰ１ａである、請求項７４に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって減じられる、請求項７５に記載の方法。
- 前記有害な副作用が、便秘である、請求項７６に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項６７に記載の方法。
- 請求項６７に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位におけるエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、方法。 - 慢性疼痛を有する患者を処置する方法であって、該方法は、以下：
ある期間にわたって繰り返し、治療用量もしくは準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤および脳における該非オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビターを、患者に同時投与する工程を包含し；
ここで、該期間は、該患者が、該薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与される該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性または依存症を生じる期間よりも長く、ここで、該薬物トランスポーターが、ＡＢＣ薬物トランスポーターである、
方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項８０に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項８１に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項８０に記載の方法。
- 請求項８０に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下の式：
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
方法。 - 前記期間が、前記患者が前記薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与される前記非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を発症する期間よりも長い、請求項８０に記載の方法。
- 前記期間が、前記患者が前記薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与される前記非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じる期間よりも長い、請求項８０に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項８０に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質が、ＰＧＰ１ａである、請求項８７に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって減じられる、請求項８８に記載の方法。
- 前記有害な副作用が、便秘である、請求項８９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項８０に記載の方法。
- 請求項８０に記載の方法であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位におけるエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、方法。 - ＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じずに慢性疼痛を制御する方法であって、患者に、以下：
（ａ）治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳からの非オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるのに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、
ここで、該薬物トランスポーターのインヒビターと、該非オピオイドＣＮＳ活性剤との同時投与は、該患者がＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのを防ぎ、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項９３に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項９４に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項９３に記載の方法。
- 前記治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤が、該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのに必要とされる用量よりも少ない、請求項９３に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが以下の式：
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、請求項９３に記載の方法。 - 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項９３に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項９９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項９６に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項１０１に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項９３に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置の電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項９３に記載の方法。 - ＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じずに慢性疼痛を制御する方法であって、患者に、以下：
（ａ）治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳における該非オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の、薬物トランスポーターのインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、
ここで、該薬物トランスポーターのインヒビターと、該非オピオイドＣＮＳ活性剤との同時投与は、該患者が該ＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのを防ぎ、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１０５に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項１０６に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１０５に記載の方法。
- 前記準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤が、該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する薬物依存症を生じるのに必要とされる用量よりも少ない、請求項１０５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが以下の式：
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、請求項１０５に記載の方法。 - 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項１０５に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項１１１に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項１０８に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項１１３に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１０５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置の電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項１０５に記載の方法。 - ＣＮＳ活性剤に対する耐性を伴わずに慢性疼痛を制御する方法であって、患者に、以下：
（ａ）治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳からの非オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるのに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、
ここで、該薬物トランスポーターのインヒビターと、該非オピオイドＣＮＳ活性剤との同時投与は、該患者が該ＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じるのを防ぎ、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１１７に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項１１８に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１１７に記載の方法。
- 前記準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤が、該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じるのに必要とされる用量よりも少ない、請求項１１７に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが以下の式：
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、請求項１１７に記載の方法。 - 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項１１７に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項１２３に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項１２０に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項１２５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１１７に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置の電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項１１７に記載の方法。 - ＣＮＳ活性剤に対する耐性を伴わずに慢性疼痛を制御する方法であって、患者に、以下：
（ａ）準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳における非オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の、薬物トランスポーターのインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、
ここで、該薬物トランスポーターのインヒビターと、該非オピオイドＣＮＳ活性剤との同時投与は、該患者が該ＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じるのを防ぎ、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１２９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項１３０に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１２９に記載の方法。
- 前記準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤が、該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じるのに必要とされる用量よりも少ない、請求項１２９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが以下の式：
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、請求項１２９に記載の方法。 - 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項１２９に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項１３５に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項１３２に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項１３７に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１２９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置の電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項１２９に記載の方法。 - 禁断症状を生じずにＣＮＳ活性剤を用いて慢性疼痛を制御する方法であって、患者に、以下：
（ａ）治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳からの非オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるのに有効な量の、薬物トランスポーターのインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、
ここで、該薬物トランスポーターのインヒビターと、該非オピオイドＣＮＳ活性剤との同時投与は、該患者が禁断症状を生じるのを防ぎ、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１４１に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項１４２に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１４１に記載の方法。
- 前記準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤が、該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する禁断症状を生じるのに必要とされる用量よりも少ない、請求項１４１に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが以下の式：
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、請求項１４１に記載の方法。 - 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項１４１に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項１４７に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項１４４に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項１４９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１４１に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置の電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項１４１に記載の方法。 - 禁断症状を生じずにＣＮＳ活性剤を用いて慢性疼痛を制御する方法であって、患者に、以下：
（ａ）治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳における該非オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の、薬物トランスポーターのインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、
ここで、該薬物トランスポーターのインヒビターと、該非オピオイドＣＮＳ活性剤との同時投与は、該患者が禁断症状を生じるのを防ぎ、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１５３に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項１５４に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１５３に記載の方法。
- 前記準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤が、該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する禁断症状を生じるのに必要とされる用量よりも少ない、請求項１５３に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが以下の式：
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、請求項１５３に記載の方法。 - 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項１５３に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項１５９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項１５６に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項１６１に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１５３に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置の電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項１５３に記載の方法。 - 患者が、非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性になるか、または該活性剤に対する依存症を生じるのを防ぐ方法であって、該方法は、該患者に、以下：
（ａ）脳からの該非オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるのに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビターであって、ここで、該薬物トランスポーターが、ＡＢＣ薬物トランスポーターである、インヒビター；および
（ｂ）治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤
を同時投与する工程を包含し、それによって、該患者が、該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性になるか、または該活性剤に対する依存症を生じるのを防ぐ、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１６５に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項１６６に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１６５に記載の方法。
- 前記準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤が、耐性または依存症を生じるのに必要とされる用量よりも少ない、請求項１６５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項１６５に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項１７０に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項１６８に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項１７２に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１６５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置の電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項１６５に記載の方法。 - 患者が、非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性になるか、または該活性剤に対する依存症を生じるのを防ぐ方法であって、該方法は、以下：
（ａ）脳における非オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の薬物トランスポーターのインヒビターであって、ここで、該薬物トランスポーターが、ＡＢＣ薬物トランスポーターである、インヒビター；および
（ｂ）治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤であって、それによって、該患者が、非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性になるか、または該活性剤に対する依存症を生じるのを防ぐ、活性剤、
を該患者に同時投与する工程を包含する、方法。 - 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１７６に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項１７２に記載の方法。
- オピオイドレセプターアゴニストを前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項１７６に記載の方法。
- 前記準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤が、薬物依存症を生じるのに必要とされる用量よりも少ない、請求項１７６に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項１７６に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項１８１に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項１７９に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項１８３に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１７６に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項１７６に記載の方法。 - 疼痛を患った患者においてＰ−糖タンパク質を阻害する方法であって、Ｐ−糖タンパク質阻害量のＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターを該患者に投与する工程を包含し、ここで、該インヒビターは、ナルトレキソン、ナロキソン、およびナルメフェンからなる群より選択され、該インヒビターは、治療有効量の非オピオイドＣＮＳ活性剤の投与の前、該投与と共に、または該投与の後に患者に投与される、方法。
- 前記インヒビターが、以下の式：
ここで、Ｒ１はＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２はシクロアルキル、非置換芳香族、アルキル、またはアルケニルであり；そして
Ｒ３はＯ、ＣＨ２、またはＮＨである、請求項１８７に記載の方法。 - オピオイドＣＮＳ活性剤の効果を増強する方法であって、該方法は、治療用量の該オピオイドＣＮＳ活性剤および脳からの該オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるのに有効な量の薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターを該患者に同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項１８９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項１９０に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項１８９に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項１９２に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１８９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項１９０に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項１９５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１８９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項１８９に記載の方法。 - オピオイドＣＮＳ活性剤の効果を増強する方法であって、該方法は、準治療有効量の該オピオイドＣＮＳ活性剤および脳からの該非オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるのに有効な量の薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターを該患者に同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターがＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項１９９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項２００に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項１９９に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項２０２に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１９９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項２００に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項２０５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項１９９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項１９９に記載の方法。 - オピオイドＣＮＳ活性剤の効果を増強する方法であって、該方法は、治療用量の該オピオイドＣＮＳ活性剤および脳における該オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターを該患者に同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターがＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項２０９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項２１０に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項２０９に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項２１２に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項２０９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項２１０に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項２１５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項２０９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項２０９に記載の方法。 - オピオイドＣＮＳ活性剤の効果を増強する方法であって、該方法は、準治療用量の該オピオイドＣＮＳ活性剤および脳における該オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターを該患者に同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項２１９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項２２０に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項２１９に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項２２２に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項２１９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項２２０に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項２２５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項２１９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項２１９に記載の方法。 - オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を逆転させる方法であって、該方法は、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性な患者に以下：
（ａ）脳からのオピオイドレセプターアゴニストの流出を減少するのに有効な量の薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターであって、ここで、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターである、インヒビター、および
（ｂ）オピオイドＣＮＳ活性剤であって、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対して該患者が寛容を生じる、活性剤、
を同時投与する工程を包含する、方法。 - 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項２２９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項２３０に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項２２９に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項２３２に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項２２９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項２３０に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項２３５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項２２９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項２２９に記載の方法。 - オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を逆転させる方法であって、該方法は、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性な患者に以下：
（ａ）脳におけるオピオイドレセプターアゴニストの濃度を高めるのに有効な量の薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターであって、ここで、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターである、インヒビター、および
（ｂ）該オピオイドＣＮＳ活性剤であって、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対して該患者が寛容を生じる、活性剤、
を同時投与する工程を包含する、方法。 - 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項２３９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項２４０に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項２３９に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項２４２に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項２３９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項２４０に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項２４５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項２３９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項２３９に記載の方法。 - 慢性的な疼痛を有する患者を処置する方法であって、該方法は、治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤および脳からの該オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少するのに有効な薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターを、一定期間にわたり繰り返し同時投与する工程を包含し、ここで、該一定期間は、該患者が、該薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの非存在下で投与された該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じるかまたは該活性剤に対する依存症を生じる期間よりも長く、そして該薬物トランスポーターは、ＡＢＣトランスポーターである、方法。
- 前記一定期間が、前記患者が、前記薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与された前記オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じる期間よりも長い、請求項２４９に記載の方法。
- 前記一定期間が、前記患者が、前記薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与された前記オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じる期間よりも長い、請求項２４９に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項２４９に記載の方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項２４９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項２５３に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項２４９に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項２５５に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項２５０に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項２５７に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項２４９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項２４９に記載の方法。 - 慢性疼痛を有する患者を処置する方法であって、該方法は、準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤および脳における該オピオイドレセプターアゴニストの濃度を高めるのに有効な量の薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターを、患者に一定期間にわたり繰り返し同時投与する工程を包含し、ここで、該一定期間は、該患者が、該薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの非存在下で投与された該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じるかまたは該活性剤に対する依存症を生じる期間よりも長く、そして該薬物トランスポーターは、ＡＢＣ薬物トランスポーターである、方法。
- 前記一定期間が、前記患者が、前記薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与された前記オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じる期間よりも長い、請求項２６１に記載の方法。
- 前記一定期間が、前記患者が、前記薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与された前記オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じる期間よりも長い、請求項２６１に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項２６１に記載の方法。
- 前記非オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項２６１に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項２６５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項２６１に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項２６７に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項２６２に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項２６７に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項２６１に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項２６１に記載の方法。 - 依存症を生じずに慢性疼痛を制御する方法であって、該方法は、患者に以下：
（ａ）治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳からの該オピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少するのに有効な量の薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、
ここで、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターであり、そして該オピオイドＣＮＳ活性剤と、該薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの同時投与は、該患者が該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのを防ぐ、方法。 - 前記オピオイドＣＮＳ活性剤の前記準治療用量が、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのに必要とされる用量よりも少ない、請求項２７３に記載の方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項２７３に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項２７５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項２７３に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項２７７に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項２７３に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項２７４に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項２８０に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項２７３に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項２７３に記載の方法。 - 依存症を生じずに慢性疼痛を制御する方法であって、該方法は、患者に以下：
（ａ）治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳における該オピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるのに有効な量の薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、
ここで、該薬物トランスポーターはＡＢＣ薬物トランスポーターであり、そして該オピオイドＣＮＳ活性剤と、該薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの同時投与は、該患者が該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのを防ぐ、方法。 - 前記オピオイドＣＮＳ活性剤の準治療用量が、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのに必要とされる用量よりも少ない、請求項２８４に記載の方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項２８４に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項２８６に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項２８４に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項２８８に記載の方法。
- 前記患者にオピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項２８４に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターによって緩和される、請求項２８５に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項２９１に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項２８４に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターのインヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度の領域、
により規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項２８４に記載の方法。 - 慢性疼痛を制御するための、耐性のない方法であって、患者に、以下：
（ａ）治療用量または準治療用量の、オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳からのオピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるために有効な量の、薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターは、ＡＢＣ薬物トランスポーターであり、そしてここで、該薬物トランスポーターの該非オピオイドインヒビターと、該オピオイドＣＮＳ活性剤との同時投与は、該患者が、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じることを防止する、方法。 - 前記オピオイドＣＮＳ活性剤の前記準治療用量が、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じるのに必要とされる用量より低い、請求項２９５に記載の方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項２９５に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項２９７に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項２９５に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項２９９に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項２９５に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターによって減衰される、請求項２９６に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項３０２に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項２９５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記インヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置での、疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置における、電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項２９５に記載の方法。 - 慢性疼痛を制御するための、耐性のない方法であって、患者に、以下：
（ａ）治療用量または準治療用量の、オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳におけるオピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるために有効な量の、薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターは、ＡＢＣ薬物トランスポーターであり、そしてここで、該薬物トランスポーターの該非オピオイドインヒビターと、該オピオイドＣＮＳ活性剤との同時投与は、該患者が、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じるのを防ぐ、方法。 - 前記オピオイドＣＮＳ活性剤の前記準治療用量が、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性を生じるのに必要とされる用量より低い、請求項３０６に記載の方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項３０６に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項３０８に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項３０６に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項３１０に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項３０６に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターによって減衰される、請求項３０７に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項３１３に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項３０６に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記インヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置での、疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置における、電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項３０６に記載の方法。 - 慢性疼痛を制御するための、禁断症状のない方法であって、患者に、以下：
（ａ）治療用量または準治療用量の、オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳からのオピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるために有効な量の、薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターは、ＡＢＣ薬物トランスポーターであり、そしてここで、該薬物トランスポーターの該非オピオイドインヒビターと、該オピオイドＣＮＳ活性剤との同時投与は、該患者が、禁断症状を生じるのを防ぐ、方法。 - 前記オピオイドＣＮＳ活性剤の前記準治療用量が、禁断症状を生じるのに必要とされる用量より低い、請求項３１７に記載の方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項３１７に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項３１９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項３１７に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項３２１に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項３１７に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターによって減衰される、請求項３１８に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項３２４に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項３１７に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記インヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置での、疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置における、電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項３１７に記載の方法。 - 慢性疼痛を制御するための、禁断症状のない方法であって、患者に、以下：
（ａ）治療用量または準治療用量の、オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）脳におけるオピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるために有効な量の、薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビター、
を同時投与する工程を包含し、ここで、該薬物トランスポーターは、ＡＢＣ薬物トランスポーターであり、そしてここで、該薬物トランスポーターの該非オピオイドインヒビターと、該オピオイドＣＮＳ活性剤との同時投与は、該患者が禁断症状を生じるのを防ぐ、方法。 - 前記オピオイドＣＮＳ活性剤の前記準治療用量が、禁断症状を生じるのに必要とされる用量より低い、請求項３２８に記載の方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項３２８に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項３３０に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項３２８に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項３３２に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項３２８に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターによって減衰される、請求項３２９に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項３３５に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項３２８に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記インヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置での、疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置における、電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項３２８に記載の方法。 - 患者がオピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性になるか、またはオピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのを防ぐ方法であって、以下：
（ａ）脳からのオピオイドＣＮＳ活性剤の流出を減少させるために有効な量の、薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターであって、ここで、該薬物トランスポーターが、ＡＢＣ薬物トランスポーターである、非オピオイドインヒビター；および
（ｂ）治療用量または準治療用量の、オピオイドＣＮＳ活性剤、
を該患者に同時投与する工程を包含し、これによって、該患者が該オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性になるか、または該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのを防ぐ、方法。 - 前記オピオイドＣＮＳ活性剤の前記準治療用量が、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性または依存症を生じるのに必要とされる用量より低い、請求項３３９に記載の方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項３３９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項３４１に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項３３９に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項３４３に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項３３９に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターによって減衰される、請求項３４０に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項３４６に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項３３９に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記インヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置での、疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置における、電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項３３９に記載の方法。 - 患者がオピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性になるか、またはオピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのを防ぐ方法であって、以下：
（ａ）脳におけるオピオイドＣＮＳ活性剤の濃度を高めるために有効な量の、薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターであって、ここで、該薬物トランスポーターが、ＡＢＣ薬物トランスポーターである、非オピオイドインヒビター；および
（ｂ）治療用量または準治療用量の、オピオイドＣＮＳ活性剤、
を該患者に同時投与する工程を包含し、これによって、該患者が該オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性になるか、または該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する依存症を生じるのを防ぐ、方法。 - 前記オピオイドＣＮＳ活性剤の前記準治療用量が、該オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性または依存症を生じるのに必要とされる用量より低い、請求項３５０に記載の方法。
- 前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項３５０に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンからなる群より選択される、請求項３５２に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターがＰ−糖タンパク質である、請求項３５０に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質がＰＧＰ１ａである、請求項３５４に記載の方法。
- 前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項３５０に記載の方法。
- 前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターによって減衰される、請求項３５１に記載の方法。
- 前記有害な副作用が便秘である、請求項３５７に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記非オピオイドインヒビターが、表１１に列挙される化合物である、請求項３５０に記載の方法。
- 前記薬物トランスポーターの前記インヒビターが、以下：
ナルトレキソンの３位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位のヒドロキシルに対応する三次元位置での、水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する三次元位置での、疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位のエチレン部分に対応する三次元位置における、電子密度の領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物である、請求項３５０に記載の方法。 - 組成物であって、以下：
（ａ）オピオイドレセプターアゴニスト；および
（ｂ）非オピオイド化合物、
を含有し、ここで、該非オピオイド化合物が、薬物トランスポーターを阻害し得、ここで、該薬物トランスポーターが、ＡＢＣ薬物トランスポーターである、組成物。 - 組成物であって、以下：
（ａ）非オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）オピオイドレセプターアンタゴニスト、
を含有する、組成物。 - 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、以下の式：
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、請求項３６２に記載の組成物。 - 組成物であって、以下：
（ａ）非オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）ＡＢＣ薬物トランスポーターのオピオイドインヒビター、
を含有する、組成物。 - 前記ＡＢＣ薬物トランスポーターがＰＧＰ薬物トランスポーターである、請求項３６４に記載の組成物。
- 前記ＰＧＰ薬物トランスポーターがＰＧＰ１ａ薬物トランスポーターである、請求項３６５に記載の組成物。
- 前記オピオイドインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項３６４に記載の組成物。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、およびナルメフェンからなる群より選択される、請求項３６７に記載の組成物。
- 前記インヒビターが、以下の式：
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、請求項３６４に記載の組成物。 - 組成物であって、以下：
（ａ）オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）ＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビター、
を含有する、組成物。 - 前記ＡＢＣ薬物トランスポーターが、ＰＧＰ薬物トランスポーターである、請求項３７０に記載の組成物。
- 前記ＰＧＰ薬物トランスポーターが、ＰＧＰ１ａ薬物トランスポーターである、請求項３７１に記載の組成物。
- 組成物であって、以下：
（ａ）非オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）ＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターである、オピオイドレセプターアンタゴニスト、
を含有し、ここで、該組成物は、依存性も、耐性も、禁断症状もなしに、慢性疼痛を処置するため、または疼痛を制御するための、組成物。 - 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、およびナルメフェンからなる群より選択される、請求項３７３に記載の組成物。
- 前記非オピオイドＣＮＳ活性剤が、バリウム、リチウム、ハルシオン、およびアンビエンからなる群より選択される、請求項３７３に記載の組成物。
- 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、以下の式：
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、請求項３７３に記載の組成物。 - ＣＮＳ活性剤の効力の増強のために、該ＣＮＳ活性剤と同時投与するために適した化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）ＡＢＣ薬物トランスポーターの阻害について、試験化合物をアッセイする工程であって、該アッセイは、以下：
（ｉ）該試験化合物の存在下および非存在下で、該ＡＢＣ薬物トランスポーターの既知のインヒビターを、ＡＢＣ薬物トランスポータ関門に適用する工程、ならびに
（ｉｉ）該試験化合物の存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーターを横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度を、該試験化合物の非存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポータ関門を横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度と比較する工程、
によるアッセイである、工程；ならびに
（ｂ）該試験化合物の存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーターを横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度が、該試験化合物の非存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポータ関門を横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度と比較して低下した場合に、該試験化合物を選択する工程、
を包含し、ここで、該既知のインヒビターが、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびナロキソンからなる群より選択される、方法。 - 前記試験化合物をアッセイする工程が、試験化合物のライブラリーをスクリーニングする工程を包含する、請求項３７７に記載の方法。
- 前記ＡＢＣ薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項３７７に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質が、ＰＧＰ１ａである、請求項３７９に記載の方法。
- 前記ＣＮＳ活性剤が、非オピオイドである、請求項３７７に記載の方法。
- 前記選択された試験化合物が、オピオイドである、請求項３８１に記載の方法。
- 前記ＣＮＳ活性剤が、オピオイドであり、そして前記選択された試験化合物が、非オピオイドである、請求項３７７に記載の方法。
- ＣＮＳ活性剤の効力の増強のために、該ＣＮＳ活性剤と同時投与するために適した化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）ＡＢＣ薬物トランスポーターの阻害について、試験化合物をアッセイする工程であって、該アッセイは、以下：
（ｉ）該試験化合物の存在下および非存在下で、該ＡＢＣ薬物トランスポーターの既知のインヒビターを、ＡＢＣ薬物トランスポータ関門に適用する工程、ならびに
（ｉｉ）該試験化合物の存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーターを横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度を、該試験化合物の非存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポータ関門を横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度と比較する工程、
によるアッセイである、工程；ならびに
（ｂ）該試験化合物の存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーターを横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度が、該試験化合物の非存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポータ関門を横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度と比較して低下した場合に、該試験化合物を選択する工程、
を包含し、ここで、該既知のインヒビターが、以下の式：
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、方法。 - 前記試験化合物をアッセイする工程が、試験化合物のライブラリーをスクリーニングする工程を包含する、請求項３８４に記載の方法。
- 前記ＡＢＣ薬物トランスポーターが、Ｐ−糖タンパク質である、請求項３８４に記載の方法。
- 前記Ｐ−糖タンパク質が、ＰＧＰ１ａである、請求項３８６に記載の方法。
- 前記ＣＮＳ活性剤が、非オピオイドである、請求項３８４に記載の方法。
- 前記選択された試験化合物が、オピオイドである、請求項３８８に記載の方法。
- 前記ＣＮＳ活性剤が、オピオイドであり、そして前記選択された試験化合物が、非オピオイドである、請求項３８４に記載の方法。
- 血液脳関門を横切る輸送のための、治療剤としての化合物を同定する方法であって、以下：
（ａ）脳において活性な治療剤を同定する工程；
（ｂ）該治療剤が、ＡＢＣ薬物トランスポータによって膜を横切って輸送される能力をアッセイする工程；および
（ｃ）該輸送アッセイを繰り返して、オピオイドレセプターアンタゴニストの添加が、該膜を横切る該治療剤の輸送を阻害するか否かを決定する工程、
を包含し、これによって、脳において活性な該化合物は、ＡＢＣタンパク質によって輸送され、そして該化合物のＡＢＣタンパク質媒介輸送は、オピオイドレセプターアンタゴニストによって阻害され、該化合物は、該血液脳関門を横切る輸送のための化合物として同定される、方法。 - 前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルメフェン、ナロキソン、またはナルトレキソンである、請求項３９１に記載の方法。
- 請求項３９１に記載の方法によって同定された化合物の効力を増強する方法であって、以下：
治療的な量の該化合物、および薬物トランスポーターを阻害し得る量のオピオイドレセプターアンタゴニストを同時投与する工程、
を包含し、ここで、該オピオイドレセプターアンタゴニストの量は、生物学的膜を横切る該化合物の輸送を減少させるために十分である、方法。
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