JP2023109829A - 治療方法及びその剤形 - Google Patents
治療方法及びその剤形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023109829A JP2023109829A JP2023077065A JP2023077065A JP2023109829A JP 2023109829 A JP2023109829 A JP 2023109829A JP 2023077065 A JP2023077065 A JP 2023077065A JP 2023077065 A JP2023077065 A JP 2023077065A JP 2023109829 A JP2023109829 A JP 2023109829A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- buprenorphine
- oxycodone
- administration
- mean
- dosage form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 441
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 303
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 84
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims abstract description 743
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims abstract description 733
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims abstract description 541
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims abstract description 540
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 239
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 201
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 175
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 171
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 148
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 148
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 82
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 claims abstract description 82
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 71
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 46
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 187
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 149
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 142
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 114
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 102
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 79
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 73
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 59
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 claims description 42
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 42
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 claims description 41
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 29
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 claims description 29
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 29
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 28
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 26
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 24
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 23
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 23
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 22
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 19
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 19
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 18
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 18
- 230000036280 sedation Effects 0.000 claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 16
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 claims description 15
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 13
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 13
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 12
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 claims description 12
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 12
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 12
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 12
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 claims description 12
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 12
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 12
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 claims description 12
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 12
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 12
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 12
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 12
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 12
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 230000003547 miosis Effects 0.000 claims description 11
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims description 11
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 7
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 4
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 25
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical group [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 claims 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 claims 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 abstract description 3
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 57
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 55
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 55
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 36
- UAIXRPCCYXNJMQ-HPRIMLMLSA-N nih-8805 Chemical compound Cl.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-HPRIMLMLSA-N 0.000 description 28
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 28
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 28
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- UYTJNJSIWNXJIT-SSHYCOHZSA-N [(4R,4aS,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-7-oxo-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-4a-yl] tetradecanoate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCC)(=O)O[C@@]12CCC([C@H]3[C@]11C=4C(=C(C=CC=4C[C@H]2N(C)CC1)OC)O3)=O UYTJNJSIWNXJIT-SSHYCOHZSA-N 0.000 description 20
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 18
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 17
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 13
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 10
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 10
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 9
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 8
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 7
- 229940013486 probuphine Drugs 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 5
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 5
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 5
- YYCRAERBSFHMPL-XFKAJCMBSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,7a,13-tetrahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)C=C[C@@]3(O)[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(OC)=CC=C1C4 YYCRAERBSFHMPL-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 4
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 4
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- IWXAZSAGYJHXPX-BCEWYCLDSA-N Bisbentiamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC/C(SS\C(CCOC(=O)C=1C=CC=CC=1)=C(/C)N(CC=1C(=NC(C)=NC=1)N)C=O)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N IWXAZSAGYJHXPX-BCEWYCLDSA-N 0.000 description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 229940044374 butrans Drugs 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000000423 heterosexual effect Effects 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 4
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 4
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- YYCRAERBSFHMPL-UHFFFAOYSA-N 14beta-Hydroxycodeinone Natural products O1C2C(=O)C=CC3(O)C4CC5=CC=C(OC)C1=C5C23CCN4C YYCRAERBSFHMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100243025 Arabidopsis thaliana PCO2 gene Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 3
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethylphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1C DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 229940127439 Full Opioid Agonists Drugs 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005279 Status Asthmaticus Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 229960002738 hydromorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000036391 respiratory frequency Effects 0.000 description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSNDIVDQRUBKY-YYMROMDTSA-N (4R,4aR,7aR,12bS)-8a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7a,9,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one Chemical compound OC12C(C=CC=3C[C@@H]4[C@@H]5C=CC([C@@H]([C@@]5(C1=3)CCN4C)O2)=O)OC PWSNDIVDQRUBKY-YYMROMDTSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-CLILCLBHSA-N (4R,4aS,7aR,12bS)-4a-hydroxy-3-methyl-9-(trideuteriomethoxy)-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one Chemical compound [2H]C([2H])([2H])Oc1ccc2C[C@H]3N(C)CC[C@@]45[C@@H](Oc1c24)C(=O)CC[C@@]35O BRUQQQPBMZOVGD-CLILCLBHSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- BTEYIHUKHHAVAN-KDKWOIFOSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BTEYIHUKHHAVAN-KDKWOIFOSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006803 Burns third degree Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100194706 Mus musculus Arhgap32 gene Proteins 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005736 Nervous System Malformations Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 206010031009 Oral pain Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127521 Partial Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032107 Rigor Mortis Diseases 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 101100194707 Xenopus laevis arhgap32 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108091008690 chemoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000013219 diaphoresis Diseases 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- BRTSNYPDACNMIP-FAWZKKEFSA-N dihydroetorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)CC[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O BRTSNYPDACNMIP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 1
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 description 1
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N dimethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)C)C1=CC=CS1 CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005563 dimethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N eptazocine Chemical compound C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- 229950010920 eptazocine Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N etonitazene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CCN(CC)CC PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004538 etonitazene Drugs 0.000 description 1
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 1
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004379 fentanyl hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N hydroxypethidine Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008496 hydroxypethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N levophenacylmorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N 0.000 description 1
- 229950007939 levophenacylmorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229950009131 metazocine Drugs 0.000 description 1
- YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N metazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)CCN(C)[C@@]1([H])[C@@H]2C YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N myrophine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2C=C[C@@H]([C@@H]3OC4=C5[C@]23CCN1C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C5=CC=C4OCC1=CC=CC=C1 GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N 0.000 description 1
- 229950007471 myrophine Drugs 0.000 description 1
- LHCBOXPPRUIAQT-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-n-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 LHCBOXPPRUIAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 description 1
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 description 1
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009579 opioid replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 229960004004 oxycodone terephthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 1
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 description 1
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000623 ulna Anatomy 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】有害薬力学反応を抑制した、疼痛を治療するための方法および治療するための剤形を提供する。【解決手段】(i)一定量のオキシコドンと、(ii)一定量のブプレノルフィンと、を含む経口剤形であり、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、1:40超である、経口剤形を提供する。オピオイドアゴニストとブプレノルフィンの組み合わせは、対応する単独のオピオイド治療薬と比較して、有害薬力学反応(呼吸抑制など)の抑制を達成する。【選択図】図1
Description
本発明は、疼痛を治療するための方法及びその剤形に関する。本発明は特に、オピオイ
ドアゴニストとブプレノルフィンのある特定の組み合わせ及びこのようなその特定の組み
合わせを含有する剤形を用いて、疼痛を治療するための方法に関する。特定の実施形態で
は、特定の組み合わせは、オキシコドンとブプレノルフィンの組み合わせ、フェンタニル
とブプレノルフィンの組み合わせ、または、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み
合わせである。特定の実施形態では、本明細書で使用する組み合わせは、例えば、単独の
オピオイドアゴニスト治療薬(例えば、オキシコドン、フェンタニル及びヒドロモルフォ
ンの治療薬など)に関連する有害薬力学反応(例えば、呼吸抑制、腸機能障害、鎮静及び
薬物嗜好性など)の抑制などを含む向上した特徴を提供する。特に、本発明の組み合わせ
は、特定のオピオイドアゴニストに関連する潜在的な毒性を抑制し、有害な副作用(例え
ば、呼吸抑制)を抑制し、それにより、特定のオピオイド治療薬の全体的な安全性プロフ
ァイルを向上させる。更に、本発明の治療方法及びその剤形は、単独のオピオイド治療薬
と比較して乱用の可能性が少ない、効果的な疼痛緩和を提供すると考えられている。
ドアゴニストとブプレノルフィンのある特定の組み合わせ及びこのようなその特定の組み
合わせを含有する剤形を用いて、疼痛を治療するための方法に関する。特定の実施形態で
は、特定の組み合わせは、オキシコドンとブプレノルフィンの組み合わせ、フェンタニル
とブプレノルフィンの組み合わせ、または、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み
合わせである。特定の実施形態では、本明細書で使用する組み合わせは、例えば、単独の
オピオイドアゴニスト治療薬(例えば、オキシコドン、フェンタニル及びヒドロモルフォ
ンの治療薬など)に関連する有害薬力学反応(例えば、呼吸抑制、腸機能障害、鎮静及び
薬物嗜好性など)の抑制などを含む向上した特徴を提供する。特に、本発明の組み合わせ
は、特定のオピオイドアゴニストに関連する潜在的な毒性を抑制し、有害な副作用(例え
ば、呼吸抑制)を抑制し、それにより、特定のオピオイド治療薬の全体的な安全性プロフ
ァイルを向上させる。更に、本発明の治療方法及びその剤形は、単独のオピオイド治療薬
と比較して乱用の可能性が少ない、効果的な疼痛緩和を提供すると考えられている。
疼痛管理用に特定のオピオイド治療薬(例えば、フェンタニル、ヒドロモルフォン及び
オキシコドン)を投与されている患者におけるオピオイド誘発性有害薬力学反応は、これ
らの患者が既に疼痛管理に努めているところ、自身の苦痛に有害な副作用が加わり得ると
いうことから、厄介なものとなる場合がある。潜在的なオピオイド誘発性有害薬力学反応
の1つである呼吸抑制は、それが場合により致命的となる呼吸停止を引き起こし得るとい
うことから、とりわけ危険な有害薬力学反応である。あいにく、特定のオピオイドが過剰
投与時に呼吸抑制を引き起こし得るということが観察されている。その結果、これらのオ
ピオイド治療薬における安全性は主な関心事となっている。
オキシコドン)を投与されている患者におけるオピオイド誘発性有害薬力学反応は、これ
らの患者が既に疼痛管理に努めているところ、自身の苦痛に有害な副作用が加わり得ると
いうことから、厄介なものとなる場合がある。潜在的なオピオイド誘発性有害薬力学反応
の1つである呼吸抑制は、それが場合により致命的となる呼吸停止を引き起こし得るとい
うことから、とりわけ危険な有害薬力学反応である。あいにく、特定のオピオイドが過剰
投与時に呼吸抑制を引き起こし得るということが観察されている。その結果、これらのオ
ピオイド治療薬における安全性は主な関心事となっている。
それゆえ、オピオイド誘発性有害薬力学反応(例えば、呼吸抑制、過度または不必要な
薬物嗜好性、及び多幸感を含む)が少なく、非患者が違法使用する可能性の低いオピオイ
ド薬物を用いた効果的な疼痛治療のための改善された方法及びその剤形が長い間切望され
ている。鎮痛効果がありはるかに向上した全体的な安全性プロファイルを有するオピオイ
ド治療薬及び方法が当該技術分野において依然として求められている。
薬物嗜好性、及び多幸感を含む)が少なく、非患者が違法使用する可能性の低いオピオイ
ド薬物を用いた効果的な疼痛治療のための改善された方法及びその剤形が長い間切望され
ている。鎮痛効果がありはるかに向上した全体的な安全性プロファイルを有するオピオイ
ド治療薬及び方法が当該技術分野において依然として求められている。
本発明の特定の実施形態の目的は、疼痛を治療するための改善された方法を提供するこ
とである。
とである。
本発明の特定の実施形態の目的は、有害薬力学反応を抑制した(例えば、中毒及び薬物
乱用を引き起こす可能性がより少ないこと、ならびに、向上した安全性など)、疼痛を治
療するための方法を提供することである。
乱用を引き起こす可能性がより少ないこと、ならびに、向上した安全性など)、疼痛を治
療するための方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、毒性、呼吸抑制、中毒及び薬物乱用に関連する公衆
衛生上のリスクを抑制した、疼痛を治療するための方法を提供することである。
衛生上のリスクを抑制した、疼痛を治療するための方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、全体的な安全性プロファイルが向上した、疼痛を効
果的に治療するための剤形を提供することである。
果的に治療するための剤形を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、呼吸抑制、中毒及び薬物乱用を引き起こす可能性が
より少なく、安全性プロファイルが向上した、疼痛を治療するための剤形を提供すること
である。
より少なく、安全性プロファイルが向上した、疼痛を治療するための剤形を提供すること
である。
本発明の特定の実施形態の目的は、毒性、呼吸抑制、中毒及び薬物乱用に関連する公衆
衛生上のリスクを抑制した、疼痛を治療するための剤形を提供することである。
衛生上のリスクを抑制した、疼痛を治療するための剤形を提供することである。
これらの目的はまた、用途を限定した製品、及び、本明細書に記載する治療方法におけ
る使用に関連すると理解されるべきである。
る使用に関連すると理解されるべきである。
上記の目的は、オピオイドアゴニスト(例えば、ヒドロモルフォン、オキシコドン及び
フェンタニル)とブプレノルフィンの特定の組み合わせを必要とする患者にそれを投与す
ることを含む、疼痛を治療するための方法に関する本発明の特定の実施形態により達成す
ることができる。
フェンタニル)とブプレノルフィンの特定の組み合わせを必要とする患者にそれを投与す
ることを含む、疼痛を治療するための方法に関する本発明の特定の実施形態により達成す
ることができる。
特定の実施形態では、オピオイドアゴニストとブプレノルフィンの特定の組み合わせは
ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせであり、ヒドロモルフォンとブプレノ
ルフィンの組み合わせは、対応するヒドロモルフォン単独治療と比較して、ヒドロモルフ
ォン誘発性呼吸抑制を約20%以上抑制する。一実施形態では、ヒドロモルフォンとブプ
レノルフィンの組み合わせは、ヒドロモルフォン誘発性呼吸抑制を約1/3以上抑制する
。
ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせであり、ヒドロモルフォンとブプレノ
ルフィンの組み合わせは、対応するヒドロモルフォン単独治療と比較して、ヒドロモルフ
ォン誘発性呼吸抑制を約20%以上抑制する。一実施形態では、ヒドロモルフォンとブプ
レノルフィンの組み合わせは、ヒドロモルフォン誘発性呼吸抑制を約1/3以上抑制する
。
別の実施形態では、疼痛を治療するための方法は、
(i)投与期間1中において、上記投与期間1中に平均投入速度(mg/時間)のヒド
ロモルフォンで投与される、有効量のヒドロモルフォンと、この時上記平均投入速度のヒ
ドロモルフォンは、上記投与期間1の持続期間で割った、上記投与期間1中に投与された
等モル量のヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、上記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速
度のブプレノルフィンは、上記投与期間2の持続期間で割った、上記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
投与期間1と投与期間2は少なくとも75%重複し、上記平均投入速度のブプレノルフ
ィンと上記平均投入速度のヒドロモルフォンの比率は、約1:8000~約1:100で
ある。
(i)投与期間1中において、上記投与期間1中に平均投入速度(mg/時間)のヒド
ロモルフォンで投与される、有効量のヒドロモルフォンと、この時上記平均投入速度のヒ
ドロモルフォンは、上記投与期間1の持続期間で割った、上記投与期間1中に投与された
等モル量のヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、上記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速
度のブプレノルフィンは、上記投与期間2の持続期間で割った、上記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
投与期間1と投与期間2は少なくとも75%重複し、上記平均投入速度のブプレノルフ
ィンと上記平均投入速度のヒドロモルフォンの比率は、約1:8000~約1:100で
ある。
別の実施形態では、本発明の特定の組み合わせはフェンタニルとブプレノルフィンの組
み合わせであり、フェンタニルとブプレノルフィンの組み合わせは、対応するフェンタニ
ル単独治療と比較して、フェンタニル誘発性呼吸抑制を約30%以上抑制する。
み合わせであり、フェンタニルとブプレノルフィンの組み合わせは、対応するフェンタニ
ル単独治療と比較して、フェンタニル誘発性呼吸抑制を約30%以上抑制する。
一実施形態では、本発明は、
(i)投与期間1中において、上記投与期間1中に平均投入速度(mg/時間)のフェ
ンタニルで投与される、有効量のフェンタニルと、この時上記平均投入速度のフェンタニ
ルは、上記投与期間1の持続期間で割った、上記投与期間1中に投与された等モル量のフ
ェンタニル遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、上記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速
度のブプレノルフィンは、上記投与期間2の持続期間で割った、上記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
投与期間1と投与期間2は少なくとも75%重複し、上記平均投入速度のブプレノルフ
ィンと上記平均投入速度のフェンタニルの比率は、約1:80~約1:0.5である。
(i)投与期間1中において、上記投与期間1中に平均投入速度(mg/時間)のフェ
ンタニルで投与される、有効量のフェンタニルと、この時上記平均投入速度のフェンタニ
ルは、上記投与期間1の持続期間で割った、上記投与期間1中に投与された等モル量のフ
ェンタニル遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、上記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速
度のブプレノルフィンは、上記投与期間2の持続期間で割った、上記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
投与期間1と投与期間2は少なくとも75%重複し、上記平均投入速度のブプレノルフ
ィンと上記平均投入速度のフェンタニルの比率は、約1:80~約1:0.5である。
特定の実施形態では、本発明は、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンを含む、疼痛
を治療するのに好適な医薬組成物に関し、
(i)有効量のヒドロモルフォンは、投与期間中において、上記投与期間中に平均投入
速度(mg/時間)のヒドロモルフォンで投与され、この時上記平均投入速度のヒドロモ
ルフォンは、上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された等モル量の
ヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
(ii)別の有効量のブプレノルフィンは、同一投与期間中において、上記投与期間中
に平均投入速度(mg/時間)のブプレノルフィンで投与され、この時上記平均投入速度
のブプレノルフィンは、上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された
等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
上記平均投入速度のブプレノルフィンと上記平均投入速度のヒドロモルフォンの比率は
、約1:8000~約1:100である。
を治療するのに好適な医薬組成物に関し、
(i)有効量のヒドロモルフォンは、投与期間中において、上記投与期間中に平均投入
速度(mg/時間)のヒドロモルフォンで投与され、この時上記平均投入速度のヒドロモ
ルフォンは、上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された等モル量の
ヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
(ii)別の有効量のブプレノルフィンは、同一投与期間中において、上記投与期間中
に平均投入速度(mg/時間)のブプレノルフィンで投与され、この時上記平均投入速度
のブプレノルフィンは、上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された
等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
上記平均投入速度のブプレノルフィンと上記平均投入速度のヒドロモルフォンの比率は
、約1:8000~約1:100である。
別の実施形態では、本発明は、フェンタニル及びブプレノルフィンを含む、疼痛を治療
するのに好適な医薬組成物に関し、
(i)有効量のフェンタニルは、投与期間中において、上記投与期間中に平均投入速度
(mg/時間)のフェンタニルで投与され、この時上記平均投入速度のフェンタニルは、
上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された等モル量のフェンタニル
遊離塩基で表され、
(ii)別の有効量のブプレノルフィンは、同一投与期間中において、上記投与期間中
に平均投入速度(mg/時間)のブプレノルフィンで投与され、この時上記平均投入速度
のブプレノルフィンは、上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された
等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
上記平均投入速度のブプレノルフィンと上記平均投入速度のフェンタニルの比率は、約
1:80~約1:0.5である。
するのに好適な医薬組成物に関し、
(i)有効量のフェンタニルは、投与期間中において、上記投与期間中に平均投入速度
(mg/時間)のフェンタニルで投与され、この時上記平均投入速度のフェンタニルは、
上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された等モル量のフェンタニル
遊離塩基で表され、
(ii)別の有効量のブプレノルフィンは、同一投与期間中において、上記投与期間中
に平均投入速度(mg/時間)のブプレノルフィンで投与され、この時上記平均投入速度
のブプレノルフィンは、上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された
等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
上記平均投入速度のブプレノルフィンと上記平均投入速度のフェンタニルの比率は、約
1:80~約1:0.5である。
特定の実施形態では、本発明は、
(i)投与期間1中における、上記投与期間1中に平均入力速度(mg/時間)で投与
される、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフ
ォン、及びモルヒネからなる群から選択される有効量のオピオイドと、この時上記平均投
入速度のオピオイドは、上記投与期間1の持続期間で割った、上記投与期間1中に投与さ
れた等モル量のその遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、上記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速
度のブプレノルフィンは、上記投与期間2の持続期間で割った、上記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
投与期間1と投与期間2は少なくとも75%重複する。
(i)投与期間1中における、上記投与期間1中に平均入力速度(mg/時間)で投与
される、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフ
ォン、及びモルヒネからなる群から選択される有効量のオピオイドと、この時上記平均投
入速度のオピオイドは、上記投与期間1の持続期間で割った、上記投与期間1中に投与さ
れた等モル量のその遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、上記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速
度のブプレノルフィンは、上記投与期間2の持続期間で割った、上記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
投与期間1と投与期間2は少なくとも75%重複する。
一実施形態では、ブプレノルフィンは皮下投与で投与される。別の実施形態では、ブプ
レノルフィンは経皮投与で投与される。
レノルフィンは経皮投与で投与される。
本発明により上記の目的及びその他の目的を更に達成することができるが、特定の実施
形態では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、1:40超である。
形態では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、1:40超である。
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態
では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方
法に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、1:40超である。
では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方
法に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、1:40超である。
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態
では、本発明は、
(i)即時放出型の一定量のオキシコドンと、
(ii)即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、約1:100以上である。
では、本発明は、
(i)即時放出型の一定量のオキシコドンと、
(ii)即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、約1:100以上である。
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態
では、本発明は、
(i)即時放出型の一定量のオキシコドンと、
(ii)即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方
法に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、約1:100以上である。
では、本発明は、
(i)即時放出型の一定量のオキシコドンと、
(ii)即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方
法に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、約1:100以上である。
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態
では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む剤形に関し、
単回用量投与後、剤形は、1つの対象群に、少なくとも約1:280のブプレノルフィ
ンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす。
では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む剤形に関し、
単回用量投与後、剤形は、1つの対象群に、少なくとも約1:280のブプレノルフィ
ンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす。
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態
では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を必要とする患者にそれを同時投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
単回用量投与後、上記同時投与は、1つの対象群に、少なくとも約1:280のブプレ
ノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす。
では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を必要とする患者にそれを同時投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
単回用量投与後、上記同時投与は、1つの対象群に、少なくとも約1:280のブプレ
ノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす。
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態
では、本発明は、異なる有効成分含量でオキシコドンを含む、少なくとも2種の経口剤形
のセットに関し、剤形のそれぞれは、
(i)
a.約10mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
b.約15mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
c.約20mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
d.約30mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、または、
e.約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
に対して等モルの一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含み、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、
-等モル量のブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表
される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩
(mg)(Mw=351.82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、1:40超であり、
-セットのそれぞれの剤形において同一の値を有する。
では、本発明は、異なる有効成分含量でオキシコドンを含む、少なくとも2種の経口剤形
のセットに関し、剤形のそれぞれは、
(i)
a.約10mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
b.約15mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
c.約20mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
d.約30mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、または、
e.約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
に対して等モルの一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含み、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、
-等モル量のブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表
される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩
(mg)(Mw=351.82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、1:40超であり、
-セットのそれぞれの剤形において同一の値を有する。
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態
では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方
法に関し、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも15%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも1
5%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い。
では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方
法に関し、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも15%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも1
5%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い。
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態
では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を必要とする患者にそれを同時投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも15%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも1
5%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い。
では、本発明は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を必要とする患者にそれを同時投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも15%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも1
5%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い。
本発明の特定の実施形態によれば、上記の医薬品組み合わせは、疼痛を治療するための
方法に使用するためのものである。特定の実施形態によれば、本発明は、疼痛を治療する
ための医薬品の製造における、上記の医薬品組み合わせの使用に関する。
方法に使用するためのものである。特定の実施形態によれば、本発明は、疼痛を治療する
ための医薬品の製造における、上記の医薬品組み合わせの使用に関する。
定義
本発明について説明する上で、以下の用語を以下に示すとおりに使用する。
本発明について説明する上で、以下の用語を以下に示すとおりに使用する。
本明細書で使用する場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上特に明
確に示さない限り、複数の指示対象を含む。
確に示さない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効」とは、所望の治療効果を生むのに必要な薬
物の量または薬物投与の速度のことを意味する。
物の量または薬物投与の速度のことを意味する。
用語「疼痛」とは、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛及び内臓痛を含むがこれらに限定
されない、中程度から重度の、悪性及び非悪性由来の急性疼痛及び慢性疼痛、とりわけ、
重度から最重度の、悪性及び非悪性由来の急性疼痛及び慢性疼痛のことを意味する。例と
しては、がん、リウマチ及び関節炎などの疾患に起因する激痛が挙げられるがこれらに限
定されない。更なる例は、手術後疼痛、群発性頭痛、歯痛、手術疼痛、重度の熱傷に起因
する疼痛、第三度熱傷に起因する疼痛、背部痛、腰部痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢
神経疼痛、骨損傷痛、及び、分娩と出産中における疼痛である。
されない、中程度から重度の、悪性及び非悪性由来の急性疼痛及び慢性疼痛、とりわけ、
重度から最重度の、悪性及び非悪性由来の急性疼痛及び慢性疼痛のことを意味する。例と
しては、がん、リウマチ及び関節炎などの疾患に起因する激痛が挙げられるがこれらに限
定されない。更なる例は、手術後疼痛、群発性頭痛、歯痛、手術疼痛、重度の熱傷に起因
する疼痛、第三度熱傷に起因する疼痛、背部痛、腰部痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢
神経疼痛、骨損傷痛、及び、分娩と出産中における疼痛である。
用語「患者」とは、対象、とりわけ、治療の必要性を示唆する特定の症状または複数の
症状の臨床徴候を示しているヒト、病気について防止的または予防的に治療されているヒ
ト、または、治療する病気と診断されているヒトのことを意味する。用語「対象」は、用
語「患者」の定義を含み、あらゆる点または特定の病気に関して完全に正常な個人を除外
するものではない。
症状の臨床徴候を示しているヒト、病気について防止的または予防的に治療されているヒ
ト、または、治療する病気と診断されているヒトのことを意味する。用語「対象」は、用
語「患者」の定義を含み、あらゆる点または特定の病気に関して完全に正常な個人を除外
するものではない。
「薬学的に許容される塩」としては、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩など、有機酸塩、例えば、ミリスチン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など、スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など、アミノ酸塩、例えば、アルギニン
酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など
、及び、有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベン
ジルエチレンジアミン塩などが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい塩は塩酸塩
である。
塩、リン酸塩など、有機酸塩、例えば、ミリスチン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など、スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など、アミノ酸塩、例えば、アルギニン
酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など
、及び、有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベン
ジルエチレンジアミン塩などが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい塩は塩酸塩
である。
用語「ブプレノルフィン」とは、ブプレノルフィン塩基及び全てのその薬学的に許容さ
れる塩のことを意味する。好適な塩としては、例えば、ブプレノルフィン塩酸塩などが挙
げられる。ブプレノルフィン塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和物(例えば、
水和物)として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態(例えば、無水物
形態)中に存在していてもよい。
れる塩のことを意味する。好適な塩としては、例えば、ブプレノルフィン塩酸塩などが挙
げられる。ブプレノルフィン塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和物(例えば、
水和物)として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態(例えば、無水物
形態)中に存在していてもよい。
用語「フェンタニル」とは、フェンタニル塩基及び全てのその薬学的に許容される塩の
ことを意味する。好適な塩としては、例えば、フェンタニルクエン酸塩及びフェンタニル
塩酸塩などが挙げられる。フェンタニル塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和物
(例えば、水和物)として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態(例え
ば、無水物形態)中に存在していてもよい。
ことを意味する。好適な塩としては、例えば、フェンタニルクエン酸塩及びフェンタニル
塩酸塩などが挙げられる。フェンタニル塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和物
(例えば、水和物)として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態(例え
ば、無水物形態)中に存在していてもよい。
用語「ヒドロモルフォン」とは、ヒドロモルフォン塩基及び全てのその薬学的に許容さ
れる塩のことを意味する。好適な塩としては、例えば、ヒドロモルフォン塩酸塩などが挙
げられる。ヒドロモルフォン塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和物(例えば、
水和物)として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態(例えば、無水物
形態)中に存在していてもよい。
れる塩のことを意味する。好適な塩としては、例えば、ヒドロモルフォン塩酸塩などが挙
げられる。ヒドロモルフォン塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和物(例えば、
水和物)として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態(例えば、無水物
形態)中に存在していてもよい。
用語「オキシコドン」とは、オキシコドン塩基及び全てのその薬学的に許容される塩の
ことを意味する。好適な塩としては、例えば、オキシコドン塩酸塩及びオキシコドンテレ
フタル酸塩などが挙げられる。オキシコドン塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒
和物(例えば、水和物)として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態(
例えば、無水物形態)中に存在していてもよい。
ことを意味する。好適な塩としては、例えば、オキシコドン塩酸塩及びオキシコドンテレ
フタル酸塩などが挙げられる。オキシコドン塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒
和物(例えば、水和物)として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態(
例えば、無水物形態)中に存在していてもよい。
Mw=467.64g/molの分子量をブプレノルフィン塩基の言及に加える際はい
つでも、溶媒または錯化剤を含まない塩基のことを意味する。Mw=504.10g/m
olの分子量をブプレノルフィン塩酸塩の言及に加える際はいつでも、溶媒または錯化剤
を含まないブプレノルフィン塩酸塩のことを意味する。Mw=351.82g/molの
分子量をオキシコドン塩酸塩の言及に加える際はいつでも、溶媒または錯化剤を含まない
オキシコドン塩酸塩のことを意味する。用語「遊離塩基」を使用する際、「遊離塩基」と
は、無溶媒形態中の塩基のことを意味する。
つでも、溶媒または錯化剤を含まない塩基のことを意味する。Mw=504.10g/m
olの分子量をブプレノルフィン塩酸塩の言及に加える際はいつでも、溶媒または錯化剤
を含まないブプレノルフィン塩酸塩のことを意味する。Mw=351.82g/molの
分子量をオキシコドン塩酸塩の言及に加える際はいつでも、溶媒または錯化剤を含まない
オキシコドン塩酸塩のことを意味する。用語「遊離塩基」を使用する際、「遊離塩基」と
は、無溶媒形態中の塩基のことを意味する。
PCT国際公開WO2005/097801A1、米国特許第7,129,248B2
号、及び米国特許出願公開第2006/0173029A1号(それらの全ては参照によ
り本明細書に組み込まれる)は、約25ppm未満、好ましくは、約15ppm未満、約
10ppm未満、または、約5ppm未満、より好ましくは、約2ppm未満、約1pp
m未満、約0.5ppm未満、または、約0.25ppm未満の14-ヒドロキシコデイ
ノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩を調製するためのプロセスについて記載している
。
号、及び米国特許出願公開第2006/0173029A1号(それらの全ては参照によ
り本明細書に組み込まれる)は、約25ppm未満、好ましくは、約15ppm未満、約
10ppm未満、または、約5ppm未満、より好ましくは、約2ppm未満、約1pp
m未満、約0.5ppm未満、または、約0.25ppm未満の14-ヒドロキシコデイ
ノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩を調製するためのプロセスについて記載している
。
本明細書で使用する場合、用語「ppm」とは「百万分率」のことを意味する。14-
ヒドロキシコデイノンについて言うと、「ppm」とは、特定の試料生成物中における1
4-ヒドロキシコデイノンの百万分率のことを意味する。14-ヒドロキシコデイノンレ
ベルは、当該技術分野において周知の任意の方法により、好ましくは、UV検出を用いる
HPLC分析により測定することができる。
ヒドロキシコデイノンについて言うと、「ppm」とは、特定の試料生成物中における1
4-ヒドロキシコデイノンの百万分率のことを意味する。14-ヒドロキシコデイノンレ
ベルは、当該技術分野において周知の任意の方法により、好ましくは、UV検出を用いる
HPLC分析により測定することができる。
活性剤がオキシコドン塩酸塩である本発明の特定の実施形態では、約25ppm未満、
好ましくは、約15ppm未満、約10ppm未満、または、約5ppm未満、より好ま
しくは、約2ppm未満、約1ppm未満、約0.5ppm未満、または、約0.25p
pm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩が用いられる
。
好ましくは、約15ppm未満、約10ppm未満、または、約5ppm未満、より好ま
しくは、約2ppm未満、約1ppm未満、約0.5ppm未満、または、約0.25p
pm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩が用いられる
。
用語「Cmax」とは、投与間隔中及び/または投与期間中に得られる最大血漿中濃度
のことを意味する。
のことを意味する。
用語「Cav」とは、投与間隔中及び/または投与期間中に得られる平均血漿中濃度の
ことを意味する。「Cav」は、適切な持続時間で割った、時間に対する血漿の総曲線下
面積として算出される。
ことを意味する。「Cav」は、適切な持続時間で割った、時間に対する血漿の総曲線下
面積として算出される。
用語「Tmax」とは、最大血漿中濃度(Cmax)までの時間のことを意味する。
用語「Emax」とは、試験期間中における最大効果のことを意味する。
平均薬物動態値及び平均薬力学値は相加平均である。
用語「経口バイオアベイラビリティ」は、本発明の目的のために、正規化した静脈内投
与用量と比較した経口単位投与剤形からの薬物(例えば、ブプレノルフィン)の吸収比率
(%)と定義される。
与用量と比較した経口単位投与剤形からの薬物(例えば、ブプレノルフィン)の吸収比率
(%)と定義される。
用語「オピオイド誘発性有害薬力学反応」とは、意図する治療効果のためにオピオイド
治療薬を投与されている患者が経験する意図しない副作用のことを意味する。一般的に、
意図する効果は鎮痛であり、オピオイドはオピオイド鎮痛薬である。オピオイド治療薬に
関連する意図しない副作用としては、例えば、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐
、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気
分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性
、とりわけ、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害などが挙げられる。
治療薬を投与されている患者が経験する意図しない副作用のことを意味する。一般的に、
意図する効果は鎮痛であり、オピオイドはオピオイド鎮痛薬である。オピオイド治療薬に
関連する意図しない副作用としては、例えば、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐
、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気
分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性
、とりわけ、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害などが挙げられる。
用語「毒性」とは、死をまねく過剰投与の可能性のことを意味し、「致死性」のことも
意味する。本発明の特定の実施形態では、毒性は有害薬力学反応とはみなされず、それ自
体の効果である。
意味する。本発明の特定の実施形態では、毒性は有害薬力学反応とはみなされず、それ自
体の効果である。
用語「オピオイド」または「オピオイド鎮痛薬」とは、オピオイドアゴニスト、オピオ
イドアゴニストとアンタゴニストの混合物、部分的なオピオイドアゴニストから選択され
る1種または複数種の化合物のことを意味する。オピオイド鎮痛薬としては、アルフェン
タニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジト
ラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ
、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン
、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、
ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチ
ルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン
、フェンタニル及び誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イ
ソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタ
ニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロ
フィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィ
ン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフ
ォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン
、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロ
ペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、ならびに、トラマドールが挙
げられるがこれらに限定されない。本発明は、とりわけ、特定のオピオイドアゴニスト、
例えば、オキシコドン、フェンタニル及びヒドロモルフォンの使用に関連する有害薬力学
反応及び毒性に関する。
イドアゴニストとアンタゴニストの混合物、部分的なオピオイドアゴニストから選択され
る1種または複数種の化合物のことを意味する。オピオイド鎮痛薬としては、アルフェン
タニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジト
ラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ
、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン
、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、
ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチ
ルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン
、フェンタニル及び誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イ
ソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタ
ニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロ
フィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィ
ン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフ
ォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン
、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロ
ペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、ならびに、トラマドールが挙
げられるがこれらに限定されない。本発明は、とりわけ、特定のオピオイドアゴニスト、
例えば、オキシコドン、フェンタニル及びヒドロモルフォンの使用に関連する有害薬力学
反応及び毒性に関する。
用語「同時投与」とは、オキシコドンの投与間隔の終了前、例えば、オキシコドンの投
与間隔の開始の6時間前に開始しオキシコドンの投与間隔の終了の1時間前に終了する期
間内、または、オキシコドンの投与間隔の開始の3時間前に開始しオキシコドンの投与間
隔の終了の1時間前に終了する期間内に、ブプレノルフィンの用量が投与されることを意
味する。6時間の投与間隔をおいたオキシコドンの用量は、オキシコドン投与の6時間以
内に投与されるブプレノルフィン用量と同時投与され得る。とりわけ、ブプレノルフィン
の用量は、互いに60分以内、30分以内、20分以内、10分以内、5分以内、または
、1分以内に投与される場合、オキシコドンの用量と同時投与され得る。例えば、同一剤
形で投与される場合、ブプレノルフィンは、オキシコドンまでに、好ましくは、正確に同
時点で投与されることが好ましい。上記考察は特に、オキシコドンとブプレノルフィンの
両方を経口投与する実施形態に適用される。
与間隔の開始の6時間前に開始しオキシコドンの投与間隔の終了の1時間前に終了する期
間内、または、オキシコドンの投与間隔の開始の3時間前に開始しオキシコドンの投与間
隔の終了の1時間前に終了する期間内に、ブプレノルフィンの用量が投与されることを意
味する。6時間の投与間隔をおいたオキシコドンの用量は、オキシコドン投与の6時間以
内に投与されるブプレノルフィン用量と同時投与され得る。とりわけ、ブプレノルフィン
の用量は、互いに60分以内、30分以内、20分以内、10分以内、5分以内、または
、1分以内に投与される場合、オキシコドンの用量と同時投与され得る。例えば、同一剤
形で投与される場合、ブプレノルフィンは、オキシコドンまでに、好ましくは、正確に同
時点で投与されることが好ましい。上記考察は特に、オキシコドンとブプレノルフィンの
両方を経口投与する実施形態に適用される。
用語「投与期間」とは、その間に薬物(例えば、ブプレノルフィン、フェンタニル、ヒ
ドロモルフォン及びオキシコドンなど)が投与される期間のことを意味する。経皮吸収治
療システムの投与期間は、経皮吸収治療システムの貼り付け時に開始し、その剥離時に終
了する。皮下インプラントの投与期間は、皮下インプラントが埋め込まれた時に開始し、
皮下インプラントの除去時、または、皮下インプラントの完全分解時に終了する。静脈内
投与、例えば、注入などの投与期間は、注入が開始した時に開始し、注入が終了した時に
終了する。投与期間は、反復投与を意味する投与間隔と同一であってもよく、または、そ
れとは異なっていてもよく、非投与の期間を包含していてもよい。ほとんどの場合、例え
ば、経皮システム及び皮下インプラントにおいて、投与間隔と投与期間は同一である。
ドロモルフォン及びオキシコドンなど)が投与される期間のことを意味する。経皮吸収治
療システムの投与期間は、経皮吸収治療システムの貼り付け時に開始し、その剥離時に終
了する。皮下インプラントの投与期間は、皮下インプラントが埋め込まれた時に開始し、
皮下インプラントの除去時、または、皮下インプラントの完全分解時に終了する。静脈内
投与、例えば、注入などの投与期間は、注入が開始した時に開始し、注入が終了した時に
終了する。投与期間は、反復投与を意味する投与間隔と同一であってもよく、または、そ
れとは異なっていてもよく、非投与の期間を包含していてもよい。ほとんどの場合、例え
ば、経皮システム及び皮下インプラントにおいて、投与間隔と投与期間は同一である。
更に、上記で「投与期間1」及び「投与期間2」と呼ぶ、2種の薬物の投与期間は、2
つの投与期間の順番を示さない。2種の薬物の投与期間は、それらの投与期間が同一(す
なわち、同一の開始時点及び終了時点を有する)である場合、または、一方の投与期間が
もう一方の投与期間内に100%ある(すなわち、完全に含まれる)場合、100%重複
するとみなされる。2種の薬物(例えば、一方はブプレノルフィンであり、もう一方はヒ
ドロモルフォン、フェンタニルまたはオキシコドンである)の投与期間は、一定の度合い
に限り重複していてもよいが、それでも、このような重複は、75%以上、90%以上、
または、95%以上である。重複のパーセンテージは、オピオイドアゴニスト(例えば、
ヒドロモルフォン、フェンタニル及びオキシコドン)の投与期間に基づいて算出される。
例えば、午前8:00に開始し同日の午前10:00に終了するブプレノルフィンの投与
期間と、同日の午前9:00に開始し同日の午後2:00に終了するヒドロモルフォンの
投与期間は、20%重複するとみなされ得る。1日目の午前8:00に開始し2日目の午
前8:00に終了するブプレノルフィンの投与期間と、1日目の午前9:00に開始し1
日目の午前10:00に終了するヒドロモルフォンの投与期間は、100%重複するとみ
なされ得る。
つの投与期間の順番を示さない。2種の薬物の投与期間は、それらの投与期間が同一(す
なわち、同一の開始時点及び終了時点を有する)である場合、または、一方の投与期間が
もう一方の投与期間内に100%ある(すなわち、完全に含まれる)場合、100%重複
するとみなされる。2種の薬物(例えば、一方はブプレノルフィンであり、もう一方はヒ
ドロモルフォン、フェンタニルまたはオキシコドンである)の投与期間は、一定の度合い
に限り重複していてもよいが、それでも、このような重複は、75%以上、90%以上、
または、95%以上である。重複のパーセンテージは、オピオイドアゴニスト(例えば、
ヒドロモルフォン、フェンタニル及びオキシコドン)の投与期間に基づいて算出される。
例えば、午前8:00に開始し同日の午前10:00に終了するブプレノルフィンの投与
期間と、同日の午前9:00に開始し同日の午後2:00に終了するヒドロモルフォンの
投与期間は、20%重複するとみなされ得る。1日目の午前8:00に開始し2日目の午
前8:00に終了するブプレノルフィンの投与期間と、1日目の午前9:00に開始し1
日目の午前10:00に終了するヒドロモルフォンの投与期間は、100%重複するとみ
なされ得る。
上記一定量のオキシコドンが経口投与され、上記一定量のブプレノルフィンが経皮投与
される特定の実施形態では、ブプレノルフィンの投与間隔は、オキシコドンの投与間隔と
比較して大幅により長くなる(例えば、数日間に対して1日に数回)。上記一定量のオキ
シコドンが経口投与され、上記一定量のブプレノルフィンが皮下投与される(すなわち、
皮下インプラントを介して)実施形態では、ブプレノルフィンの投与間隔はまた、オキシ
コドンの投与間隔と比較して大幅により長くなる(例えば、数週間または数ヶ月間に対し
て1日に数回)。それゆえ、上記一定量のオキシコドンが経口投与され(例えば、数時間
の投与間隔をそれぞれが有する用量で)、上記一定量のブプレノルフィンが経皮または皮
下投与される実施形態において、用語「同時投与」とは、オキシコドンの用量がブプレノ
ルフィンの投与間隔内に投与されることを意味する。6ヶ月間の投与間隔で皮下投与され
るブプレノルフィンの用量は、6ヶ月間のブプレノルフィン投与以内に投与されるオキシ
コドンの用量と同時投与され得る。
される特定の実施形態では、ブプレノルフィンの投与間隔は、オキシコドンの投与間隔と
比較して大幅により長くなる(例えば、数日間に対して1日に数回)。上記一定量のオキ
シコドンが経口投与され、上記一定量のブプレノルフィンが皮下投与される(すなわち、
皮下インプラントを介して)実施形態では、ブプレノルフィンの投与間隔はまた、オキシ
コドンの投与間隔と比較して大幅により長くなる(例えば、数週間または数ヶ月間に対し
て1日に数回)。それゆえ、上記一定量のオキシコドンが経口投与され(例えば、数時間
の投与間隔をそれぞれが有する用量で)、上記一定量のブプレノルフィンが経皮または皮
下投与される実施形態において、用語「同時投与」とは、オキシコドンの用量がブプレノ
ルフィンの投与間隔内に投与されることを意味する。6ヶ月間の投与間隔で皮下投与され
るブプレノルフィンの用量は、6ヶ月間のブプレノルフィン投与以内に投与されるオキシ
コドンの用量と同時投与され得る。
用語「皮下/皮下的に」とは、皮下インプラントを介した投与のことを意味する。皮下
インプラントは、皮下に埋め込まれて(例えば、小さな皮下切開部を介した挿入による)
、数週間または数ヶ月間、例えば、1~6ヶ月間または更に長い間などの長期間にわたり
活性剤を送達する剤形である。
インプラントは、皮下に埋め込まれて(例えば、小さな皮下切開部を介した挿入による)
、数週間または数ヶ月間、例えば、1~6ヶ月間または更に長い間などの長期間にわたり
活性剤を送達する剤形である。
用語「平均投入速度」は、薬物(例えば、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコ
ドン及びブプレノルフィンなど)を血液系に供給する速度と定義される。このような平均
投入速度とは、初回通過効果が重要な役割を果たさず、血液系への供給速度を測定するこ
とができる投与経路の速度のことを意味する。この概念はまた、経皮、皮下、及びあらゆ
る種類の注射/注入に加えて、舌下投与及び頬側投与に適用することができる。パッチ/
経皮吸収治療システムの場合には、平均投入速度は、添付文書に記載の平均放出速度と同
一であると定義される。皮下インプラントについて同様のことが言える。そのため平均投
入速度間の比率を算出することができる。ブプレノルフィンとオピオイド(ヒドロモルフ
ォン、フェンタニルまたはオキシコドン)が同一投与経路で投与され、その投与経路があ
らゆる種類の注射及び注入(例えば、皮下、静脈内または筋肉内注射/注入など)から選
択される場合、投与期間は同一であり、平均投入速度の比率は、投与する薬物の量により
算出され得る。このことは、例えば、同時皮下注射においても同様である。
ドン及びブプレノルフィンなど)を血液系に供給する速度と定義される。このような平均
投入速度とは、初回通過効果が重要な役割を果たさず、血液系への供給速度を測定するこ
とができる投与経路の速度のことを意味する。この概念はまた、経皮、皮下、及びあらゆ
る種類の注射/注入に加えて、舌下投与及び頬側投与に適用することができる。パッチ/
経皮吸収治療システムの場合には、平均投入速度は、添付文書に記載の平均放出速度と同
一であると定義される。皮下インプラントについて同様のことが言える。そのため平均投
入速度間の比率を算出することができる。ブプレノルフィンとオピオイド(ヒドロモルフ
ォン、フェンタニルまたはオキシコドン)が同一投与経路で投与され、その投与経路があ
らゆる種類の注射及び注入(例えば、皮下、静脈内または筋肉内注射/注入など)から選
択される場合、投与期間は同一であり、平均投入速度の比率は、投与する薬物の量により
算出され得る。このことは、例えば、同時皮下注射においても同様である。
用語「即時放出」製剤または型とは、37℃、500mlの0.1N HCl中におい
て50rpmでUSP Apparatus 2(パドル)を用いてインビトロ溶解で測
定した際45分以内に、少なくとも約70%の活性剤を放出する剤形のことを意味する。
て50rpmでUSP Apparatus 2(パドル)を用いてインビトロ溶解で測
定した際45分以内に、少なくとも約70%の活性剤を放出する剤形のことを意味する。
Cmax値及び/またはTmax値との関係における用語「1つの対象群における」と
は、対応するCmax値及び/またはTmax値が同一対象群における同一臨床試験にお
いて測定されるということを意味する。
は、対応するCmax値及び/またはTmax値が同一対象群における同一臨床試験にお
いて測定されるということを意味する。
「高揚感」及び/または「薬物嗜好性」(「全体的薬物嗜好性」、「一時的薬物嗜好性
」及び「薬物再使用」)及び/または「寒冷痛スコア」における差異を測定する文脈にお
ける用語「比較試験」とは、好ましくは、二重盲検、プラセボ対照、陽性対照、無作為化
、クロスオーバー試験において、本発明の剤形及び/または本発明の治療方法及び比較治
療方法を対象群に実施及び/または適用する臨床試験(互いに結果を比較する)のことを
意味する。対象は健康な男性及び女性の娯楽オピオイド使用者であることが好ましく、実
施例1で使用する選択基準に従い選択されることが好ましい。高揚感スコア及び薬物嗜好
性スコアならびに疼痛スコアの評価については、視覚的アナログ尺度(VAS)を用いて
判定する。
」及び「薬物再使用」)及び/または「寒冷痛スコア」における差異を測定する文脈にお
ける用語「比較試験」とは、好ましくは、二重盲検、プラセボ対照、陽性対照、無作為化
、クロスオーバー試験において、本発明の剤形及び/または本発明の治療方法及び比較治
療方法を対象群に実施及び/または適用する臨床試験(互いに結果を比較する)のことを
意味する。対象は健康な男性及び女性の娯楽オピオイド使用者であることが好ましく、実
施例1で使用する選択基準に従い選択されることが好ましい。高揚感スコア及び薬物嗜好
性スコアならびに疼痛スコアの評価については、視覚的アナログ尺度(VAS)を用いて
判定する。
「高揚感」及び/または「薬物嗜好性」(「全体的薬物嗜好性」、「一時的薬物嗜好性
」及び「薬物再使用」)及び/または「寒冷痛スコア」における差異を測定する文脈にお
ける用語「比較治療方法」とは、本発明の剤形及び/または本発明の治療方法におけるも
のと同一の活性剤の総組み合わせ(ブプレノルフィンを除く)(オキシコドンの投与と比
較して生物学的に同等である)の投与を含む治療方法のことを意味する。
」及び「薬物再使用」)及び/または「寒冷痛スコア」における差異を測定する文脈にお
ける用語「比較治療方法」とは、本発明の剤形及び/または本発明の治療方法におけるも
のと同一の活性剤の総組み合わせ(ブプレノルフィンを除く)(オキシコドンの投与と比
較して生物学的に同等である)の投与を含む治療方法のことを意味する。
本発明の剤形がオキシコドンとブプレノルフィンを含む経口剤形である、及び/または
、本発明の治療方法がオキシコドンとブプレノルフィンを含む経口剤形の投与を含む、実
施形態では、「高揚感」及び/または「薬物嗜好性」(「全体的薬物嗜好性」、「一時的
薬物嗜好性」及び「薬物再使用」)及び/または「寒冷痛スコア」における差異を測定す
る文脈における用語「比較治療方法」とは代替的に、本発明による剤形におけるものと同
一の活性剤の総組み合わせ(ブプレノルフィンを除き、とりわけ、等モル量のオキシコド
ン)を含む経口剤形(本発明の剤形のオキシコドンのインビトロ溶解速度及び/または本
発明の治療方法で投与する剤形のオキシコドンのインビトロ溶解速度と実質的に同一の、
オキシコドンのインビトロ溶解速度をもたらす)の投与を含む治療方法のことを意味する
。
、本発明の治療方法がオキシコドンとブプレノルフィンを含む経口剤形の投与を含む、実
施形態では、「高揚感」及び/または「薬物嗜好性」(「全体的薬物嗜好性」、「一時的
薬物嗜好性」及び「薬物再使用」)及び/または「寒冷痛スコア」における差異を測定す
る文脈における用語「比較治療方法」とは代替的に、本発明による剤形におけるものと同
一の活性剤の総組み合わせ(ブプレノルフィンを除き、とりわけ、等モル量のオキシコド
ン)を含む経口剤形(本発明の剤形のオキシコドンのインビトロ溶解速度及び/または本
発明の治療方法で投与する剤形のオキシコドンのインビトロ溶解速度と実質的に同一の、
オキシコドンのインビトロ溶解速度をもたらす)の投与を含む治療方法のことを意味する
。
「高揚感」及び/または「薬物嗜好性」(「全体的薬物嗜好性」、「一時的薬物嗜好性
」及び「薬物再使用」)及び/または「寒冷痛スコア」における差異を測定する文脈にお
ける用語「実質的に同一のオキシコドンのインビトロ溶解速度」とは、37℃、900m
lの人工胃液(SGF)(酵素を含まない)中において100rpmでUSP Appa
ratus 1(バスケット)を用いて測定した際に、溶解の1時間時点、好ましくは、
溶解の1及び2時間時点、より好ましくは、溶解の1、2及び3時間時点で放出されるオ
キシコドンのパーセント量が、本発明の剤形のオキシコドンの対応するインビトロ溶解速
度から、約20%ポイント以下、好ましくは、約10%ポイント以下外れることを特徴と
する、インビトロ溶解速度のことを意味する。
」及び「薬物再使用」)及び/または「寒冷痛スコア」における差異を測定する文脈にお
ける用語「実質的に同一のオキシコドンのインビトロ溶解速度」とは、37℃、900m
lの人工胃液(SGF)(酵素を含まない)中において100rpmでUSP Appa
ratus 1(バスケット)を用いて測定した際に、溶解の1時間時点、好ましくは、
溶解の1及び2時間時点、より好ましくは、溶解の1、2及び3時間時点で放出されるオ
キシコドンのパーセント量が、本発明の剤形のオキシコドンの対応するインビトロ溶解速
度から、約20%ポイント以下、好ましくは、約10%ポイント以下外れることを特徴と
する、インビトロ溶解速度のことを意味する。
本発明の目的のために定義される用語「生物学的同等の/生物学的同等性」とは、活性
剤のCmax、AUCt、及びAUCinfの幾何平均値をもたらす剤形のことを意味し
、比率(試験/参照)から推定した90%信頼区間は80.00%~125.00%の範
囲内に含まれる。摂取状態と絶食状態の両方で測定する際、Cmax、AUCt、及びA
UCinfの平均値は80.00%~125.00%の範囲内に含まれることが好ましい
。
剤のCmax、AUCt、及びAUCinfの幾何平均値をもたらす剤形のことを意味し
、比率(試験/参照)から推定した90%信頼区間は80.00%~125.00%の範
囲内に含まれる。摂取状態と絶食状態の両方で測定する際、Cmax、AUCt、及びA
UCinfの平均値は80.00%~125.00%の範囲内に含まれることが好ましい
。
本発明の趣旨の範囲内において、「寒冷痛スコア」を測定する文脈における「寒冷昇圧
試験(CPT)」とは、水温を0~2℃に維持して成人の手を手首まで浸した状態で収容
することができる循環水浴を使用した試験のことを意味する。温度は0~2℃の範囲内、
理想的には1℃に設定される。2°超の可動域は、その可動域が対象が経験する疼痛に影
響を及ぼし得るために、避けられる。試験は、対象が自身の手を素早く水浴内に浸すこと
により実施される。対象には、疼痛が耐え難くなるまで、自身の手を開いた状態で弛緩さ
せて浸した状態を維持するように指示を行う。手浸漬の最初の最長持続期間は2分間であ
るが、最長で5分間にまで延ばすことができる。対象には、いつでも自身の手を水から引
き抜いてもよい、疼痛が耐えられないと感じた場合には自身の手を水中に維持すべきでは
ない、という指示を行った。手浸漬の持続期間は、完全に浸した瞬間から対象が彼または
彼女の手を水浴から引き抜くまでとして測定する。開始時間(秒)及び持続期間(秒)を
ソースドキュメントに記録した。
試験(CPT)」とは、水温を0~2℃に維持して成人の手を手首まで浸した状態で収容
することができる循環水浴を使用した試験のことを意味する。温度は0~2℃の範囲内、
理想的には1℃に設定される。2°超の可動域は、その可動域が対象が経験する疼痛に影
響を及ぼし得るために、避けられる。試験は、対象が自身の手を素早く水浴内に浸すこと
により実施される。対象には、疼痛が耐え難くなるまで、自身の手を開いた状態で弛緩さ
せて浸した状態を維持するように指示を行う。手浸漬の最初の最長持続期間は2分間であ
るが、最長で5分間にまで延ばすことができる。対象には、いつでも自身の手を水から引
き抜いてもよい、疼痛が耐えられないと感じた場合には自身の手を水中に維持すべきでは
ない、という指示を行った。手浸漬の持続期間は、完全に浸した瞬間から対象が彼または
彼女の手を水浴から引き抜くまでとして測定する。開始時間(秒)及び持続期間(秒)を
ソースドキュメントに記録した。
「等モル量のブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表さ
れる剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(
mg)(Mw=351.82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコド
ン、を用いて算出する際の、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比
率」は、以下、実施例1で使用する量、
-オキシコドンHCl(Mw=351.82g/mol):40mg、
-ブプレノルフィンHCl(Mw=504.10g/mol):5.39mg、
-等モル量のブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)で表されるブプ
レノルフィンHCl:5mg;
-重量比率=5mg:40mg=1:8;
-1:8の重量比率は0.125と等しく、それゆえ、例えば、1:40超は0.02
5と等しい
に例示するように算出される。
れる剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(
mg)(Mw=351.82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコド
ン、を用いて算出する際の、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比
率」は、以下、実施例1で使用する量、
-オキシコドンHCl(Mw=351.82g/mol):40mg、
-ブプレノルフィンHCl(Mw=504.10g/mol):5.39mg、
-等モル量のブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)で表されるブプ
レノルフィンHCl:5mg;
-重量比率=5mg:40mg=1:8;
-1:8の重量比率は0.125と等しく、それゆえ、例えば、1:40超は0.02
5と等しい
に例示するように算出される。
オキシコドン、フェンタニル、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは全て、それら
の鎮痛特性用に、個々に一般に使用されている。
の鎮痛特性用に、個々に一般に使用されている。
フェンタニルは、例えば、疼痛を治療するための経皮吸収治療システムとして製剤化さ
れている。
れている。
ヒドロモルフォンは、例えば、疼痛を治療するための静脈内注入用組成物として製剤化
されている。
されている。
オキシコドンは、例えば、疼痛を治療するための経口IR製剤として製剤化されている
。IR製剤を用いたオキシコドンの急速放出はとりわけ、多幸感及び薬物嗜好性を促進す
るのに好適である。オキシコドンが特定の状況において乱用を促進し中毒を引き起こすこ
とが知られている。
。IR製剤を用いたオキシコドンの急速放出はとりわけ、多幸感及び薬物嗜好性を促進す
るのに好適である。オキシコドンが特定の状況において乱用を促進し中毒を引き起こすこ
とが知られている。
ブプレノルフィンは、例えば、疼痛を治療するための経皮パッチ(経皮吸収治療システ
ム)として製剤化されている。舌下ブプレノルフィンはまた、中毒形成オピオイド、例え
ば、オキシコドンの代わりに舌下ブプレノルフィンを投与する代替療法に使用されている
。新規の皮下投与デポー製品がSublocade(登録商標)の名称でUSFDAによ
り最近承認された。皮下注射を毎月1回実施すると、ブプレノルフィンの徐放がもたらさ
れる。オピオイド代替療法では、代替薬物、処方医薬品、例えば、メサドンまたはブプレ
ノルフィン(通常は管理された臨床現場において投与される)などを、違法薬物使用者に
提供する。ブプレノルフィンはオピオイド部分的アゴニストである。このことは、ブプレ
ノルフィンが、通常のオピオイド作用及び副作用(例えば、多幸感など)をもたらし得る
オピオイドではあるとはいえ、その最大作用がオキシコドンなどの完全アゴニストの最大
作用未満であることを意味する。ブプレノルフィンは低用量において、オピオイド中毒の
個人が離脱症状を経験することなくオピオイドの誤用を中止することを可能とする十分な
アゴニスト作用をもたらす。ブプレノルフィンのアゴニスト作用は、その作用がプラトー
に達するまで薬物の用量を増加させるにつれて直線的に増加し、更に用量を増加させても
もはや増加し続けなくなる。このことは「天井効果」と呼ばれる。それゆえ、ブプレノル
フィンは、完全オピオイドアゴニストと比較して、乱用、中毒及び副作用のより低いリス
クを有しているが、そのリスクは天井効果により制限されている。事実、ブプレノルフィ
ンは、オピオイド中毒の個人に投与する場合、完全アゴニストが血流中に存在する間、完
全オピオイドアゴニストの作用を実際に遮断し、かつ離脱症状が突然引き起こされ得ると
考えられている。ブプレノルフィンは通常、経皮、頬側、舌下及び静脈内で投与される。
経口治療は、広範囲にわたる初回通過代謝に起因して効果がないものと考えられている。
ム)として製剤化されている。舌下ブプレノルフィンはまた、中毒形成オピオイド、例え
ば、オキシコドンの代わりに舌下ブプレノルフィンを投与する代替療法に使用されている
。新規の皮下投与デポー製品がSublocade(登録商標)の名称でUSFDAによ
り最近承認された。皮下注射を毎月1回実施すると、ブプレノルフィンの徐放がもたらさ
れる。オピオイド代替療法では、代替薬物、処方医薬品、例えば、メサドンまたはブプレ
ノルフィン(通常は管理された臨床現場において投与される)などを、違法薬物使用者に
提供する。ブプレノルフィンはオピオイド部分的アゴニストである。このことは、ブプレ
ノルフィンが、通常のオピオイド作用及び副作用(例えば、多幸感など)をもたらし得る
オピオイドではあるとはいえ、その最大作用がオキシコドンなどの完全アゴニストの最大
作用未満であることを意味する。ブプレノルフィンは低用量において、オピオイド中毒の
個人が離脱症状を経験することなくオピオイドの誤用を中止することを可能とする十分な
アゴニスト作用をもたらす。ブプレノルフィンのアゴニスト作用は、その作用がプラトー
に達するまで薬物の用量を増加させるにつれて直線的に増加し、更に用量を増加させても
もはや増加し続けなくなる。このことは「天井効果」と呼ばれる。それゆえ、ブプレノル
フィンは、完全オピオイドアゴニストと比較して、乱用、中毒及び副作用のより低いリス
クを有しているが、そのリスクは天井効果により制限されている。事実、ブプレノルフィ
ンは、オピオイド中毒の個人に投与する場合、完全アゴニストが血流中に存在する間、完
全オピオイドアゴニストの作用を実際に遮断し、かつ離脱症状が突然引き起こされ得ると
考えられている。ブプレノルフィンは通常、経皮、頬側、舌下及び静脈内で投与される。
経口治療は、広範囲にわたる初回通過代謝に起因して効果がないものと考えられている。
現時点において、オピオイドアゴニスト(オキシコドン、フェンタニルまたはヒドロモ
ルフォン)とブプレノルフィンの特定の組み合わせが、単独で投与する際の同一用量のオ
キシコドン、フェンタニルまたはヒドロモルフォンと比較して実質的に同一の鎮痛効果を
もたらすが、呼吸抑制、多幸感及び薬物嗜好性の全体的な抑制、ならびに向上した安全性
プロファイルをもたらすということが判明している。以下に記載する実施例、ならびに、
図5~図10及び更なる図を参照されたい。
ルフォン)とブプレノルフィンの特定の組み合わせが、単独で投与する際の同一用量のオ
キシコドン、フェンタニルまたはヒドロモルフォンと比較して実質的に同一の鎮痛効果を
もたらすが、呼吸抑制、多幸感及び薬物嗜好性の全体的な抑制、ならびに向上した安全性
プロファイルをもたらすということが判明している。以下に記載する実施例、ならびに、
図5~図10及び更なる図を参照されたい。
特定の経口治療、及び、オキシコドンとブプレノルフィンの特定の組み合わせを使用し
た対応する経口剤形が、単独で投与される同一用量のオキシコドンと比較して実質的に同
一の鎮痛効果をもたらすが、多幸感及び薬物嗜好性の抑制をもたらすということも判明し
ている。実施例1及び図11~図15を参照されたい。
た対応する経口剤形が、単独で投与される同一用量のオキシコドンと比較して実質的に同
一の鎮痛効果をもたらすが、多幸感及び薬物嗜好性の抑制をもたらすということも判明し
ている。実施例1及び図11~図15を参照されたい。
ブプレノルフィンの経口投与が、経皮による血中レベルのレベルの血中レベルをもたら
すということも判明している。図3を参照されたい。ブプレノルフィン及びオキシコドン
の経口IR投与が類似した血中曲線形状をもたらす(2種の薬物の絶対量は約100倍異
なる)ということも判明している。図16を参照されたい。
すということも判明している。図3を参照されたい。ブプレノルフィン及びオキシコドン
の経口IR投与が類似した血中曲線形状をもたらす(2種の薬物の絶対量は約100倍異
なる)ということも判明している。図16を参照されたい。
フェンタニル、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンの投与方法、ならびに剤形
特定の実施形態では、本発明は、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの特定の組み合
わせを提供し、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせは、対応するヒドロモ
ルフォン単独治療と比較して、ヒドロモルフォン誘発性呼吸抑制を約20%以上抑制する
。一実施形態では、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせは、ヒドロモルフ
ォン誘発性呼吸抑制を約1/3以上抑制する。
特定の実施形態では、本発明は、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの特定の組み合
わせを提供し、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせは、対応するヒドロモ
ルフォン単独治療と比較して、ヒドロモルフォン誘発性呼吸抑制を約20%以上抑制する
。一実施形態では、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせは、ヒドロモルフ
ォン誘発性呼吸抑制を約1/3以上抑制する。
特定の実施形態では、本発明の疼痛を治療するための方法は、
(i)投与期間1中において、上記投与期間1(mg/時間)中に平均投入速度(mg
/時間)のヒドロモルフォンで投与される、有効量のヒドロモルフォンと、この時上記平
均投入速度のヒドロモルフォンは、上記投与期間1の持続期間で割った、上記投与期間1
中に投与された等モル量のヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、上記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速
度のブプレノルフィンは、上記投与期間2の持続期間で割った、上記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
投与期間1と投与期間2は少なくとも75%重複し、上記平均投入速度のブプレノルフ
ィンと上記平均投入速度のヒドロモルフォンの比率は、約1:8000~約1:100、
または、約1:8000~約1:200、または、約1:8000~約1:400、また
は、約1:8000~約1:600、または、約1:8000~約1:800、または、
約1:4000~約1:800、または、約1:3000~約1:1100である。
(i)投与期間1中において、上記投与期間1(mg/時間)中に平均投入速度(mg
/時間)のヒドロモルフォンで投与される、有効量のヒドロモルフォンと、この時上記平
均投入速度のヒドロモルフォンは、上記投与期間1の持続期間で割った、上記投与期間1
中に投与された等モル量のヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、上記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速
度のブプレノルフィンは、上記投与期間2の持続期間で割った、上記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
投与期間1と投与期間2は少なくとも75%重複し、上記平均投入速度のブプレノルフ
ィンと上記平均投入速度のヒドロモルフォンの比率は、約1:8000~約1:100、
または、約1:8000~約1:200、または、約1:8000~約1:400、また
は、約1:8000~約1:600、または、約1:8000~約1:800、または、
約1:4000~約1:800、または、約1:3000~約1:1100である。
特定の実施形態では、本発明の疼痛を治療するための方法は、
(i)投与期間1中において、上記投与期間1中に平均投入速度(mg/時間)のフェ
ンタニルで投与される、有効量のフェンタニルと、この時上記平均投入速度のフェンタニ
ルは、上記投与期間1の持続期間で割った、上記投与期間1中に投与された等モル量のフ
ェンタニル遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、上記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速
度のブプレノルフィンは、上記投与期間2の持続期間で割った、上記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
投与期間1と投与期間2は少なくとも75%重複し、上記平均投入速度のブプレノルフ
ィンと上記平均投入速度のフェンタニルの比率は、約1:80~約1:0.5、または、
約1:80~約1:1、または、約1:80~約1:2、または、約1:80~約1:4
、または、約1:80~約1:6、または、約1:80~約1:8、または、約1:40
~約1:8、または、約1:30~約1:11である。
(i)投与期間1中において、上記投与期間1中に平均投入速度(mg/時間)のフェ
ンタニルで投与される、有効量のフェンタニルと、この時上記平均投入速度のフェンタニ
ルは、上記投与期間1の持続期間で割った、上記投与期間1中に投与された等モル量のフ
ェンタニル遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、上記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速
度のブプレノルフィンは、上記投与期間2の持続期間で割った、上記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
投与期間1と投与期間2は少なくとも75%重複し、上記平均投入速度のブプレノルフ
ィンと上記平均投入速度のフェンタニルの比率は、約1:80~約1:0.5、または、
約1:80~約1:1、または、約1:80~約1:2、または、約1:80~約1:4
、または、約1:80~約1:6、または、約1:80~約1:8、または、約1:40
~約1:8、または、約1:30~約1:11である。
本発明の特定の実施形態では、フェンタニルまたはヒドロモルフォン及びブプレノルフ
ィンは同一投与経路で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは、約1mg
/時間~10mg/時間の速度、または、約2mg/時間~約8mg/時間の速度、また
は、約3mg/時間~約7mg/時間の速度、または、約3mg/時間~約5mg/時間
の速度、または、約1mg/時間~約3.5mg/時間の速度、または、約3.5mg/
時間~約10mg/時間の速度で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは
、約1mg/時間、約3.5mg/時間、約4mg/時間、約4.5mg/時間、または
、約10mg/時間の速度で投与される。特定の実施形態では、フェンタニルは、約12
.5μg/時間、25μg/時間、50μg/時間、75μg/時間、100μg/時間
、150μg/時間、または、200μg/時間の速度で投与される。
ィンは同一投与経路で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは、約1mg
/時間~10mg/時間の速度、または、約2mg/時間~約8mg/時間の速度、また
は、約3mg/時間~約7mg/時間の速度、または、約3mg/時間~約5mg/時間
の速度、または、約1mg/時間~約3.5mg/時間の速度、または、約3.5mg/
時間~約10mg/時間の速度で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは
、約1mg/時間、約3.5mg/時間、約4mg/時間、約4.5mg/時間、または
、約10mg/時間の速度で投与される。特定の実施形態では、フェンタニルは、約12
.5μg/時間、25μg/時間、50μg/時間、75μg/時間、100μg/時間
、150μg/時間、または、200μg/時間の速度で投与される。
本発明の別の実施形態では、フェンタニルまたはヒドロモルフォン及びブプレノルフィ
ンは異なる投与経路で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは、約1mg
/時間~10mg/時間の速度、または、約2mg/時間~8mg/時間の速度、または
、約3mg/時間~7mg/時間の速度、または、約3mg/時間~5mg/時間の速度
で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは、約1mg/時間、約3.5m
g/時間、約4mg/時間、約4.5mg/時間、または、約10mg/時間の速度で投
与される。特定の実施形態では、フェンタニルは、約12.5μg/時間、25μg/時
間、50μg/時間、75μg/時間、100μg/時間、150μg/時間、または、
200μg/時間の速度で投与される。
ンは異なる投与経路で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは、約1mg
/時間~10mg/時間の速度、または、約2mg/時間~8mg/時間の速度、または
、約3mg/時間~7mg/時間の速度、または、約3mg/時間~5mg/時間の速度
で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは、約1mg/時間、約3.5m
g/時間、約4mg/時間、約4.5mg/時間、または、約10mg/時間の速度で投
与される。特定の実施形態では、フェンタニルは、約12.5μg/時間、25μg/時
間、50μg/時間、75μg/時間、100μg/時間、150μg/時間、または、
200μg/時間の速度で投与される。
本発明の方法の特定の実施形態では、投与経路は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与
、舌下投与、頬側投与、皮下投与、及び経皮投与からなる群から選択される。特定の実施
形態では、フェンタニルは経皮投与される。別の実施形態では、ヒドロモルフォンは静脈
内投与される。本発明の特定の実施形態では、フェンタニル及びブプレノルフィンは経皮
投与で投与され、本発明の特定のその他の実施形態では、ヒドロモルフォン及びブプレノ
ルフィンは静脈内投与で投与される。
、舌下投与、頬側投与、皮下投与、及び経皮投与からなる群から選択される。特定の実施
形態では、フェンタニルは経皮投与される。別の実施形態では、ヒドロモルフォンは静脈
内投与される。本発明の特定の実施形態では、フェンタニル及びブプレノルフィンは経皮
投与で投与され、本発明の特定のその他の実施形態では、ヒドロモルフォン及びブプレノ
ルフィンは静脈内投与で投与される。
本発明の特定の実施形態では、フェンタニルまたはヒドロモルフォン及びブプレノルフ
ィンは、静脈内組成物、筋肉内組成物、皮下組成物、舌下組成物、頬側組成物、皮下イン
プラント型システム、または経皮吸収治療システムから独立して選択される剤形で投与さ
れる。フェンタニルの好ましい剤形は経皮吸収治療システムであり、ヒドロモルフォンの
好ましい剤形は静脈内組成物である。本発明の特定の実施形態では、フェンタニル及びブ
プレノルフィンは、フェンタニルとブプレノルフィンを含む1つの経皮吸収治療システム
で投与される。投与期間は、1日間~7日間、例えば、1日間、3日間、3.5日間及び
7日間などである。本発明の特定のその他の実施形態では、ヒドロモルフォン及びブプレ
ノルフィンは、ブプレノルフィンとヒドロモルフォンを含む1つの静脈内組成物で投与さ
れる。投与期間は、約5分間~24時間、または、約15分間~24時間、または、約1
5分間~12時間、または、約30分間~6時間、または、約30分間~3時間、または
、約30分間~2時間、特に、約1時間である。
ィンは、静脈内組成物、筋肉内組成物、皮下組成物、舌下組成物、頬側組成物、皮下イン
プラント型システム、または経皮吸収治療システムから独立して選択される剤形で投与さ
れる。フェンタニルの好ましい剤形は経皮吸収治療システムであり、ヒドロモルフォンの
好ましい剤形は静脈内組成物である。本発明の特定の実施形態では、フェンタニル及びブ
プレノルフィンは、フェンタニルとブプレノルフィンを含む1つの経皮吸収治療システム
で投与される。投与期間は、1日間~7日間、例えば、1日間、3日間、3.5日間及び
7日間などである。本発明の特定のその他の実施形態では、ヒドロモルフォン及びブプレ
ノルフィンは、ブプレノルフィンとヒドロモルフォンを含む1つの静脈内組成物で投与さ
れる。投与期間は、約5分間~24時間、または、約15分間~24時間、または、約1
5分間~12時間、または、約30分間~6時間、または、約30分間~3時間、または
、約30分間~2時間、特に、約1時間である。
本発明の特定の実施形態では、ブプレノルフィンのみが経皮投与で投与され、投与期間
2は、1日間~7日間、例えば、1日間、3日間、3.5日間及び7日間などである。
2は、1日間~7日間、例えば、1日間、3日間、3.5日間及び7日間などである。
本発明の特定の実施形態では、ブプレノルフィンは皮下投与で投与され、投与期間は、
約1ヶ月間~1年間、または、約1ヶ月間~4ヶ月間、または、約1ヶ月間~3ヶ月間で
あり、例えば、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間及び6ヶ月間から選択される。
約1ヶ月間~1年間、または、約1ヶ月間~4ヶ月間、または、約1ヶ月間~3ヶ月間で
あり、例えば、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間及び6ヶ月間から選択される。
血中レベル
特定の実施形態では、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンを投与することを含む本
発明の方法は、単回用量投与後、ブプレノルフィンとヒドロモルフォンがそれぞれ、平均
Cmaxまたは平均Cavをもたらし、ブプレノルフィンの平均Cmaxまたは平均Ca
vとヒドロモルフォンの平均Cmaxまたは平均Cavの比率が、約0.001~約0.
006であることを特徴とする。
特定の実施形態では、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンを投与することを含む本
発明の方法は、単回用量投与後、ブプレノルフィンとヒドロモルフォンがそれぞれ、平均
Cmaxまたは平均Cavをもたらし、ブプレノルフィンの平均Cmaxまたは平均Ca
vとヒドロモルフォンの平均Cmaxまたは平均Cavの比率が、約0.001~約0.
006であることを特徴とする。
特定の実施形態では、フェンタニル及びブプレノルフィンを投与することを含む本発明
の方法は、単回用量投与後、ブプレノルフィンとフェンタニルがそれぞれ、平均Cmax
または平均Cavをもたらし、ブプレノルフィンの平均Cmaxまたは平均Cavとフェ
ンタニルの平均Cmaxまたは平均Cavの比率が、約0.02~約0.3であることを
特徴とする。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均CmaxまたはCavとフェ
ンタニルの平均CmaxまたはCavの比率は、約0.02~約0.2である。
の方法は、単回用量投与後、ブプレノルフィンとフェンタニルがそれぞれ、平均Cmax
または平均Cavをもたらし、ブプレノルフィンの平均Cmaxまたは平均Cavとフェ
ンタニルの平均Cmaxまたは平均Cavの比率が、約0.02~約0.3であることを
特徴とする。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均CmaxまたはCavとフェ
ンタニルの平均CmaxまたはCavの比率は、約0.02~約0.2である。
特定の実施形態では、(i)一定量のオキシコドンと、(ii)一定量のブプレノルフ
ィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本発明の治療方法は、好まし
くは絶食状態下、1つの対象群へのオキシコドンとブプレノルフィンの単回用量同時投与
後、少なくとも約1:280のブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均C
maxの比率が得られることを特徴とする。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平
均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率は、少なくとも約1:250、または、
少なくとも約1:230、または、少なくとも約1:200、または、少なくとも約1:
180である。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの
平均Cmaxの比率は、好ましくは絶食状態下において、約1:50~約1:280、ま
たは、約1:50~約1:250、または、約1:80~約1:230、または、約1:
100~約1:200、または、約1:100~約1:180である。
ィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本発明の治療方法は、好まし
くは絶食状態下、1つの対象群へのオキシコドンとブプレノルフィンの単回用量同時投与
後、少なくとも約1:280のブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均C
maxの比率が得られることを特徴とする。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平
均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率は、少なくとも約1:250、または、
少なくとも約1:230、または、少なくとも約1:200、または、少なくとも約1:
180である。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの
平均Cmaxの比率は、好ましくは絶食状態下において、約1:50~約1:280、ま
たは、約1:50~約1:250、または、約1:80~約1:230、または、約1:
100~約1:200、または、約1:100~約1:180である。
特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で投与
される。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩
の形態で投与される。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノ
ルフィン塩酸塩の形態で投与される。特定の実施形態によれば、上記一定量のブプレノル
フィンは即時放出型で投与される。特定の実施形態によれば、上記一定量のオキシコドン
は即時放出型で投与され、上記一定量のブプレノルフィンは即時放出型で投与される。
される。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩
の形態で投与される。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノ
ルフィン塩酸塩の形態で投与される。特定の実施形態によれば、上記一定量のブプレノル
フィンは即時放出型で投与される。特定の実施形態によれば、上記一定量のオキシコドン
は即時放出型で投与され、上記一定量のブプレノルフィンは即時放出型で投与される。
特定のこのような実施形態では、治療方法は、好ましくは絶食状態下、1つの対象群へ
のオキシコドンとブプレノルフィンの単回用量同時投与後、約1.5:1以下、または、
約1.3:1以下、または、約1.1:1以下、または、約1:1以下のブプレノルフィ
ンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率が得られることを特徴とする。特
定の実施形態では、治療方法は、好ましくは絶食状態下、1つの対象群へのオキシコドン
とブプレノルフィンの単回用量同時投与後、上記同時投与が、上記対象群に、オキシコド
ンの平均Tmaxと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxをもたらすことを
特徴とする。特定の実施形態では、治療方法は、好ましくは絶食状態下、1つの対象群へ
のオキシコドンとブプレノルフィンの単回用量同時投与後、上記同時投与が、上記対象群
に、約0.1:1~約1.5:1、または、約0.1:1~約1.3:1、または、約0
.1:1~約1.1:1、または、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約
0.9:1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率をも
たらすことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコ
ドン塩酸塩の形態で投与される。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキ
シコドンミリスチン酸塩の形態で投与される。特定のこのような実施形態によれば、ブプ
レノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で投与される。特定の実施形態によれば、
上記一定量のブプレノルフィンは即時放出型で投与される。特定の実施形態によれば、上
記一定量のオキシコドンは即時放出型で投与され、上記一定量のブプレノルフィンは即時
放出型で投与される。
のオキシコドンとブプレノルフィンの単回用量同時投与後、約1.5:1以下、または、
約1.3:1以下、または、約1.1:1以下、または、約1:1以下のブプレノルフィ
ンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率が得られることを特徴とする。特
定の実施形態では、治療方法は、好ましくは絶食状態下、1つの対象群へのオキシコドン
とブプレノルフィンの単回用量同時投与後、上記同時投与が、上記対象群に、オキシコド
ンの平均Tmaxと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxをもたらすことを
特徴とする。特定の実施形態では、治療方法は、好ましくは絶食状態下、1つの対象群へ
のオキシコドンとブプレノルフィンの単回用量同時投与後、上記同時投与が、上記対象群
に、約0.1:1~約1.5:1、または、約0.1:1~約1.3:1、または、約0
.1:1~約1.1:1、または、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約
0.9:1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率をも
たらすことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコ
ドン塩酸塩の形態で投与される。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキ
シコドンミリスチン酸塩の形態で投与される。特定のこのような実施形態によれば、ブプ
レノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で投与される。特定の実施形態によれば、
上記一定量のブプレノルフィンは即時放出型で投与される。特定の実施形態によれば、上
記一定量のオキシコドンは即時放出型で投与され、上記一定量のブプレノルフィンは即時
放出型で投与される。
特定の実施形態では、(i)一定量のオキシコドンと、(ii)一定量のブプレノルフ
ィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本明細書に記載の本発明の治
療方法は、同時投与が経口投与であることを特徴とする。特定の実施形態では、同時投与
は、本明細書に記載の上記一定量のブプレノルフィンと上記一定量のオキシコドンの両方
を含む経口剤形の投与である。
ィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本明細書に記載の本発明の治
療方法は、同時投与が経口投与であることを特徴とする。特定の実施形態では、同時投与
は、本明細書に記載の上記一定量のブプレノルフィンと上記一定量のオキシコドンの両方
を含む経口剤形の投与である。
特定の実施形態では、(i)一定量のオキシコドンと、(ii)一定量のブプレノルフ
ィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本明細書に記載の本発明の治
療方法は、上記一定量のオキシコドンを経口投与し(すなわち、上記一定量のオキシコド
ンを含む経口剤形で)、上記一定量のブプレノルフィンを経皮投与する(すなわち、上記
一定量のブプレノルフィンを含む経皮剤形(例えば、経皮パッチなど)で)ことを特徴と
する。ブプレノルフィンを含む経皮剤形の一例は、最長7日間の投与期間にわたりブプレ
ノルフィンを送達する、5、10及び20マイクログラム/時間の用量強度で市販されて
いるButrans(登録商標)パッチである。
ィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本明細書に記載の本発明の治
療方法は、上記一定量のオキシコドンを経口投与し(すなわち、上記一定量のオキシコド
ンを含む経口剤形で)、上記一定量のブプレノルフィンを経皮投与する(すなわち、上記
一定量のブプレノルフィンを含む経皮剤形(例えば、経皮パッチなど)で)ことを特徴と
する。ブプレノルフィンを含む経皮剤形の一例は、最長7日間の投与期間にわたりブプレ
ノルフィンを送達する、5、10及び20マイクログラム/時間の用量強度で市販されて
いるButrans(登録商標)パッチである。
上記一定量のオキシコドンを経口投与し上記一定用量のブプレノルフィンを経皮投与す
る特定の実施形態では、上記一定量のオキシコドンを含む経口剤形は、液体剤形、例えば
、液剤、懸濁剤またはエマルション剤などである。上記一定量のオキシコドンを経口投与
し上記一定量のブプレノルフィンを経皮投与する特定の実施形態では、上記一定量のオキ
シコドンを含む経口剤形は、固体剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤などである。特定
の実施形態では、経口剤形は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=35
1.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw
=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む。特定のこの
ような実施形態では、経口剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドンを含む。
る特定の実施形態では、上記一定量のオキシコドンを含む経口剤形は、液体剤形、例えば
、液剤、懸濁剤またはエマルション剤などである。上記一定量のオキシコドンを経口投与
し上記一定量のブプレノルフィンを経皮投与する特定の実施形態では、上記一定量のオキ
シコドンを含む経口剤形は、固体剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤などである。特定
の実施形態では、経口剤形は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=35
1.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw
=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む。特定のこの
ような実施形態では、経口剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドンを含む。
特定の実施形態では、(i)一定量のオキシコドンと、(ii)一定量のブプレノルフ
ィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本明細書に記載の本発明の治
療方法は、上記一定量のオキシコドンを経口投与し(すなわち、上記一定量のオキシコド
ンを含む経口剤形で)、上記一定量のブプレノルフィンを皮下投与する(すなわち、上記
一定量のブプレノルフィンを含む皮下剤形(例えば、上記一定量のブプレノルフィンを含
む皮下インプラントなど)で)ことを特徴とする。特定のこのような実施形態では、ブプ
レノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率は、ブプレノルフィン
の平均定常状態血漿中濃度とオキシコドンの平均Cmaxの比率と定義される。
ィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本明細書に記載の本発明の治
療方法は、上記一定量のオキシコドンを経口投与し(すなわち、上記一定量のオキシコド
ンを含む経口剤形で)、上記一定量のブプレノルフィンを皮下投与する(すなわち、上記
一定量のブプレノルフィンを含む皮下剤形(例えば、上記一定量のブプレノルフィンを含
む皮下インプラントなど)で)ことを特徴とする。特定のこのような実施形態では、ブプ
レノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率は、ブプレノルフィン
の平均定常状態血漿中濃度とオキシコドンの平均Cmaxの比率と定義される。
本発明の治療方法に使用する皮下剤形の一例は、米国においてProbuphine(
登録商標)の商標名で市販されている皮下投与用のインプラントである。処方情報(02
/2018版)によれば、Probuphine(登録商標)は、オピオイド依存症の維
持療法用であると記載されている。Probuphine(登録商標)インプラントは、
有効薬剤成分としてブプレノルフィン塩酸塩を含有している。Probuphine(登
録商標)インプラントは、滅菌された、単一のオフホワイトの柔らかく弾力性のある棒状
の医薬品製品である。それぞれの棒は、長さ26mm、直径2.5mmであり、80mg
のブプレノルフィン塩酸塩(74.2mgのブプレノルフィン塩基に相当する)及びエチ
レン酢酸ビニルを含有している。Probuphine(登録商標)は、熟練した医療専
門家によって皮下に埋め込まれ、最長6ヶ月間にわたるブプレノルフィンの持続送達をも
たらすように設計されている。処方情報によれば、オピオイド依存症の維持療法用に、そ
れぞれの用量は、治療の6ヶ月間にわたり上腕の内側に皮下挿入され6ヶ月間の終了時ま
でに除去される4つのProbuphine(登録商標)インプラントから構成されてい
る。薬物動態試験において、ブプレノルフィンの最大血漿中濃度への中央時間は、Pro
buphine(登録商標)挿入後12時間の時点に存在した。最初のブプレノルフィン
ピークの後、血漿中ブプレノルフィン濃度はゆっくりと低下し、およそ4週目までに定常
状態血漿中ブプレノルフィン濃度に達した。平均定常状態血漿中ブプレノルフィン濃度は
およそ0.5ng/mL~1.0ng/mLであり、24週間の治療期間中においておよ
そ20週間にわたり(4週目から24週目)維持された(02/2018の処方情報、ま
たは、Smith et al.,Probuphine(Buprenorphine
)Subdermal Implants for the Treatment Of
Opioid-Dependent Patients,Pharmacy and
Therapeutics 2017 Aug;42(8):505-508を参照のこ
と)。本発明の治療方法に好適な血漿中ブプレノルフィン濃度を達成するために、例えば
、インプラントの数及び/またはサイズを調節してもよい。
登録商標)の商標名で市販されている皮下投与用のインプラントである。処方情報(02
/2018版)によれば、Probuphine(登録商標)は、オピオイド依存症の維
持療法用であると記載されている。Probuphine(登録商標)インプラントは、
有効薬剤成分としてブプレノルフィン塩酸塩を含有している。Probuphine(登
録商標)インプラントは、滅菌された、単一のオフホワイトの柔らかく弾力性のある棒状
の医薬品製品である。それぞれの棒は、長さ26mm、直径2.5mmであり、80mg
のブプレノルフィン塩酸塩(74.2mgのブプレノルフィン塩基に相当する)及びエチ
レン酢酸ビニルを含有している。Probuphine(登録商標)は、熟練した医療専
門家によって皮下に埋め込まれ、最長6ヶ月間にわたるブプレノルフィンの持続送達をも
たらすように設計されている。処方情報によれば、オピオイド依存症の維持療法用に、そ
れぞれの用量は、治療の6ヶ月間にわたり上腕の内側に皮下挿入され6ヶ月間の終了時ま
でに除去される4つのProbuphine(登録商標)インプラントから構成されてい
る。薬物動態試験において、ブプレノルフィンの最大血漿中濃度への中央時間は、Pro
buphine(登録商標)挿入後12時間の時点に存在した。最初のブプレノルフィン
ピークの後、血漿中ブプレノルフィン濃度はゆっくりと低下し、およそ4週目までに定常
状態血漿中ブプレノルフィン濃度に達した。平均定常状態血漿中ブプレノルフィン濃度は
およそ0.5ng/mL~1.0ng/mLであり、24週間の治療期間中においておよ
そ20週間にわたり(4週目から24週目)維持された(02/2018の処方情報、ま
たは、Smith et al.,Probuphine(Buprenorphine
)Subdermal Implants for the Treatment Of
Opioid-Dependent Patients,Pharmacy and
Therapeutics 2017 Aug;42(8):505-508を参照のこ
と)。本発明の治療方法に好適な血漿中ブプレノルフィン濃度を達成するために、例えば
、インプラントの数及び/またはサイズを調節してもよい。
上記一定量のオキシコドンを経口投与し上記一定用量のブプレノルフィンを皮下投与す
る特定の実施形態では、上記一定量のオキシコドンを含む経口剤形は、液体剤形、例えば
、液剤、懸濁剤またはエマルション剤などである。上記一定量のオキシコドンを経口投与
し上記一定量のブプレノルフィンを皮下投与する特定の実施形態では、上記一定量のオキ
シコドンを含む経口剤形は、固体剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤などである。特定
の実施形態では、経口剤形は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=35
1.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw
=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む。特定のこの
ような実施形態では、経口剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドンを含む。
る特定の実施形態では、上記一定量のオキシコドンを含む経口剤形は、液体剤形、例えば
、液剤、懸濁剤またはエマルション剤などである。上記一定量のオキシコドンを経口投与
し上記一定量のブプレノルフィンを皮下投与する特定の実施形態では、上記一定量のオキ
シコドンを含む経口剤形は、固体剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤などである。特定
の実施形態では、経口剤形は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=35
1.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw
=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む。特定のこの
ような実施形態では、経口剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドンを含む。
経口剤形の重量比率及び量
特定の実施形態では、治療方法は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを特徴とし、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、1:40超である。特定の実施形態では、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキ
シコドンの上記重量比率は、約1:3~1:40超、または、約1:38以上、または、
約1:3~約1:38、または、約1:4~1:40超、または、約1:4~約1:38
、または、約1:5~1:40超、または、約1:5~約1:38、または、約1:5~
約1:35、または、約1:5~約1:30、または、約1:6~1:40超、または、
約1:6~約1:38、または、約1:6~約1:35、または、約1:6~約1:30
、または、約1:6~約1:28、または、約1:6~約1:20、または、約1:8~
約1:30、または、約1:8~約1:28、または、約1:8~約1:20、または、
約1:8~約1:15、または、約1:10~約1:20、または、約1:10~約1:
15である。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の
形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリス
チン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブ
プレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型
の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型
の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
特定の実施形態では、治療方法は、
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを特徴とし、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、1:40超である。特定の実施形態では、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキ
シコドンの上記重量比率は、約1:3~1:40超、または、約1:38以上、または、
約1:3~約1:38、または、約1:4~1:40超、または、約1:4~約1:38
、または、約1:5~1:40超、または、約1:5~約1:38、または、約1:5~
約1:35、または、約1:5~約1:30、または、約1:6~1:40超、または、
約1:6~約1:38、または、約1:6~約1:35、または、約1:6~約1:30
、または、約1:6~約1:28、または、約1:6~約1:20、または、約1:8~
約1:30、または、約1:8~約1:28、または、約1:8~約1:20、または、
約1:8~約1:15、または、約1:10~約1:20、または、約1:10~約1:
15である。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の
形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリス
チン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブ
プレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型
の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型
の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
特定のこのような実施形態では、治療方法は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩
酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、または、約5mg~約40m
gのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、または、
約10mg、約15mg、約20mg、約30mgもしくは約40mgのオキシコドン塩
酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、一定量のオキシコドンを剤形
が含むことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコ
ドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシ
コドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノ
ルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は
、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は
、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィ
ンを含む。
酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、または、約5mg~約40m
gのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、または、
約10mg、約15mg、約20mg、約30mgもしくは約40mgのオキシコドン塩
酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、一定量のオキシコドンを剤形
が含むことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコ
ドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシ
コドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノ
ルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は
、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は
、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィ
ンを含む。
特定のこのような実施形態では、治療方法は、剤形が、約40mgのオキシコドン塩酸
塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約
1mg~約6mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等
モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約40mgのオキシコド
ン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及
び、約2mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対
して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこのような実
施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのよ
うな実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定
のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存
在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィン
を含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び
即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約
1mg~約6mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等
モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約40mgのオキシコド
ン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及
び、約2mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対
して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこのような実
施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのよ
うな実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定
のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存
在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィン
を含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び
即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
特定の実施形態では、治療方法は、
(i)即時放出型の一定量のオキシコドンと、
(ii)即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口即時放出(IR)剤形を必要とする患者にそれを投与することを特徴とし、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、約1:100以上である。特定の実施形態では、一定量のブプレノルフィンと一定量
のオキシコドンの上記重量比率は、約1:80以上、または、約1:60以上、または、
約1:50以上、または、約1:40以上、または、約1:6~約1:100、または、
約1:6~約1:80、または、約1:6~約1:60、または、約1:6~約1:50
、または、約1:6~約1:40、または、約1:8~約1:100、または、約1:8
~約1:80、または、約1:8~約1:60、または、約1:8~約1:50、または
、1:8~約1:40、または、約1:10~約1:100、または、約1:10~約1
:80、または、約1:10~約1:60、または、約1:10~約1:50、または、
約1:10~約1:40、または、約1:20~約1:100、または、約1:20~約
1:80、または、約1:20~約1:60、または、約1:20~約1:50、または
、約1:20~約1:40、または、約1:20~約1:30である。特定のこのような
実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこの
ような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特
定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で
存在する。
(i)即時放出型の一定量のオキシコドンと、
(ii)即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口即時放出(IR)剤形を必要とする患者にそれを投与することを特徴とし、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノ
ルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される剤形中における一定
量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.
82g/mol)で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際
に、約1:100以上である。特定の実施形態では、一定量のブプレノルフィンと一定量
のオキシコドンの上記重量比率は、約1:80以上、または、約1:60以上、または、
約1:50以上、または、約1:40以上、または、約1:6~約1:100、または、
約1:6~約1:80、または、約1:6~約1:60、または、約1:6~約1:50
、または、約1:6~約1:40、または、約1:8~約1:100、または、約1:8
~約1:80、または、約1:8~約1:60、または、約1:8~約1:50、または
、1:8~約1:40、または、約1:10~約1:100、または、約1:10~約1
:80、または、約1:10~約1:60、または、約1:10~約1:50、または、
約1:10~約1:40、または、約1:20~約1:100、または、約1:20~約
1:80、または、約1:20~約1:60、または、約1:20~約1:50、または
、約1:20~約1:40、または、約1:20~約1:30である。特定のこのような
実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこの
ような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特
定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で
存在する。
特定のこのような実施形態では、治療方法は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩
酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、または、約5mg~約40m
gのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、または、
約10mg、約15mg、約20mg、約30mgもしくは約40mgのオキシコドン塩
酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、一定量のオキシコドンを剤形
が含むことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコ
ドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシ
コドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノ
ルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、または、約5mg~約40m
gのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、または、
約10mg、約15mg、約20mg、約30mgもしくは約40mgのオキシコドン塩
酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、一定量のオキシコドンを剤形
が含むことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコ
ドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシ
コドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノ
ルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
特定のこのような実施形態では、治療方法は、剤形が、約40mgのオキシコドン塩酸
塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約
1mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等
モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約40mgのオキシコド
ン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及
び、約1mg~約4mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対
して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこのような実
施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのよ
うな実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定
のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存
在する。
塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約
1mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等
モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約40mgのオキシコド
ン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及
び、約1mg~約4mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対
して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこのような実
施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのよ
うな実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定
のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存
在する。
オキシコドンとブプレノルフィンを含む剤形
特定の実施形態によれば、剤形は、1つの対象群における単回用量投与後、少なくとも
約1:280のブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率が
得られることを特徴とする。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均Cmaxとオ
キシコドンの平均Cmaxの比率は、少なくとも約1:250、または、少なくとも約1
:230、または、少なくとも約1:200、または、少なくとも約1:180である。
特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの
比率は、約1:50~約1:280、または、約1:50~約1:250、または、約1
:80~約1:230、または、約1:100~約1:200、または、約1:100~
約1:180である。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン
塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコド
ンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフ
ィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即
時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即
時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを
含む。
特定の実施形態によれば、剤形は、1つの対象群における単回用量投与後、少なくとも
約1:280のブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率が
得られることを特徴とする。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均Cmaxとオ
キシコドンの平均Cmaxの比率は、少なくとも約1:250、または、少なくとも約1
:230、または、少なくとも約1:200、または、少なくとも約1:180である。
特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの
比率は、約1:50~約1:280、または、約1:50~約1:250、または、約1
:80~約1:230、または、約1:100~約1:200、または、約1:100~
約1:180である。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン
塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコド
ンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフ
ィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即
時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即
時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを
含む。
特定の実施形態によれば、剤形は、等モル量のブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=
467.64g/mol)で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、
等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.82g/mol)で表される剤
形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、1:40超である、一定量
のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率を特徴とする。特定の実施形態で
は、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの上記重量比率は、約1:3~1
:40超、または、約1:38以上、または、約1:3~約1:38、または、約1:4
~1:40超、または、約1:4~約1:38、または、約1:5~1:40超、または
、約1:5~約1:38、または、約1:5~約1:35、または、約1:5~約1:3
0、または、約1:6~1:40超、または、約1:6~約1:38、または、約1:6
~約1:35、または、約1:6~約1:30、または、約1:6~約1:28、または
、約1:6~約1:20、または、約1:8~約1:30、または、約1:8~約1:2
8、または、約1:8~約1:20、または、約1:8~約1:15、または、約1:1
0~約1:20、または、約1:10~約1:15である。特定のこのような実施形態に
よれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施
形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのよ
うな実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出
型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
467.64g/mol)で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、
等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)(Mw=351.82g/mol)で表される剤
形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、1:40超である、一定量
のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率を特徴とする。特定の実施形態で
は、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの上記重量比率は、約1:3~1
:40超、または、約1:38以上、または、約1:3~約1:38、または、約1:4
~1:40超、または、約1:4~約1:38、または、約1:5~1:40超、または
、約1:5~約1:38、または、約1:5~約1:35、または、約1:5~約1:3
0、または、約1:6~1:40超、または、約1:6~約1:38、または、約1:6
~約1:35、または、約1:6~約1:30、または、約1:6~約1:28、または
、約1:6~約1:20、または、約1:8~約1:30、または、約1:8~約1:2
8、または、約1:8~約1:20、または、約1:8~約1:15、または、約1:1
0~約1:20、または、約1:10~約1:15である。特定のこのような実施形態に
よれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施
形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのよ
うな実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出
型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
特定のこのような実施形態によれば、剤形は、剤形が、約40mgのオキシコドン塩酸
塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約
1mg~約6mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等
モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約40mgのオキシコド
ン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及
び、約2mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対
して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこのような実
施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのよ
うな実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定
のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存
在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィン
を含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び
即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約
1mg~約6mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等
モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約40mgのオキシコド
ン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及
び、約2mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対
して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこのような実
施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのよ
うな実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定
のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存
在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィン
を含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び
即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
特定の実施形態によれば、剤形は、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドン
の重量比率が、等モル量のブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mo
l)で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコド
ン塩酸塩(mg)(Mw=351.82g/mol)で表される剤形中における一定量の
オキシコドン、を用いて算出する際に、約1:100以上である即時放出(IR)剤形で
あることを特徴とする。特定のこのような実施形態では、一定量のブプレノルフィンと一
定量のオキシコドンの上記重量比率は、約1:80以上、または、約1:60以上、また
は、約1:50以上、または、約1:40以上、または、約1:6~約1:100、また
は、約1:6~約1:80、または、約1:6~約1:60、または、約1:6~約1:
50、または、約1:6~約1:40、または、約1:8~約1:100、または、約1
:8~約1:80、または、約1:8~約1:60、または、約1:8~約1:50、ま
たは、1:8~約1:40、または、約1:10~約1:100、または、約1:10~
約1:80、または、約1:10~約1:60、または、約1:10~約1:50、また
は、約1:10~約1:40、または、約1:20~約1:100、または、約1:20
~約1:80、または、約1:20~約1:60、または、約1:20~約1:50、ま
たは、約1:20~約1:40、または、約1:20~約1:30である。
の重量比率が、等モル量のブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mo
l)で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコド
ン塩酸塩(mg)(Mw=351.82g/mol)で表される剤形中における一定量の
オキシコドン、を用いて算出する際に、約1:100以上である即時放出(IR)剤形で
あることを特徴とする。特定のこのような実施形態では、一定量のブプレノルフィンと一
定量のオキシコドンの上記重量比率は、約1:80以上、または、約1:60以上、また
は、約1:50以上、または、約1:40以上、または、約1:6~約1:100、また
は、約1:6~約1:80、または、約1:6~約1:60、または、約1:6~約1:
50、または、約1:6~約1:40、または、約1:8~約1:100、または、約1
:8~約1:80、または、約1:8~約1:60、または、約1:8~約1:50、ま
たは、1:8~約1:40、または、約1:10~約1:100、または、約1:10~
約1:80、または、約1:10~約1:60、または、約1:10~約1:50、また
は、約1:10~約1:40、または、約1:20~約1:100、または、約1:20
~約1:80、または、約1:20~約1:60、または、約1:20~約1:50、ま
たは、約1:20~約1:40、または、約1:20~約1:30である。
特定のこのような実施形態によれば、経口即時放出剤形は、約5mg~約50mgのオ
キシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、または、約5m
g~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モル
の、または、約10mg、約15mg、約20mg、約30mgもしくは約40mgのオ
キシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、一定量のオキシ
コドンを経口即時放出剤形が含むことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば
、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態で
は、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実
施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
キシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、または、約5m
g~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モル
の、または、約10mg、約15mg、約20mg、約30mgもしくは約40mgのオ
キシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの、一定量のオキシ
コドンを経口即時放出剤形が含むことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば
、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態で
は、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実
施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
特定のこのような実施形態では、経口即時放出剤形は、剤形が、約40mgのオキシコ
ドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、
及び、約1mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に
対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約40mgのオ
キシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコ
ドン、及び、約1mg~約4mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mo
l)に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこの
ような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他
のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在す
る。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の
形態で存在する。
ドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、
及び、約1mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に
対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約40mgのオ
キシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコ
ドン、及び、約1mg~約4mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mo
l)に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこの
ような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他
のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在す
る。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の
形態で存在する。
上記の実施形態では、上記剤形は、液剤、懸濁剤、エマルション剤の形態の液体、例え
ば、シロップ剤などであってもよい。
ば、シロップ剤などであってもよい。
上記の実施形態では、上記剤形は、固体剤形の形態、例えば、錠剤、多粒子剤またはカ
プセル剤などであってもよい。
プセル剤などであってもよい。
薬力学反応
特定の実施形態によれば、方法及び/または剤形、とりわけ、剤形中の一定量のブプレ
ノルフィンの同時投与は、単独で投与する際に剤形中の上記一定量のオキシコドン、フェ
ンタニルまたはヒドロモルフォンにおいて認められるオキシコドン、フェンタニルまたは
ヒドロモルフォンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす。
特定の実施形態によれば、方法及び/または剤形、とりわけ、剤形中の一定量のブプレ
ノルフィンの同時投与は、単独で投与する際に剤形中の上記一定量のオキシコドン、フェ
ンタニルまたはヒドロモルフォンにおいて認められるオキシコドン、フェンタニルまたは
ヒドロモルフォンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす。
有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑
制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症
、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され
る。特定の実施形態では、有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障
害からなる群から選択される。その他の実施形態では、有害薬力学反応は多幸感及び/ま
たは高揚感である。その他の実施形態では、有害薬力学反応は高揚感である。その他の実
施形態では、有害薬力学反応は腸機能障害である。その他の実施形態では、有害薬力学反
応は呼吸抑制である。
制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症
、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され
る。特定の実施形態では、有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障
害からなる群から選択される。その他の実施形態では、有害薬力学反応は多幸感及び/ま
たは高揚感である。その他の実施形態では、有害薬力学反応は高揚感である。その他の実
施形態では、有害薬力学反応は腸機能障害である。その他の実施形態では、有害薬力学反
応は呼吸抑制である。
その他の実施形態では、薬力学反応は毒性(または致死性)である。
特定の実施形態によれば、方法及び/または剤形は、比較試験を用いて測定する際に少
なくとも15%、または、少なくとも20%、または、少なくとも25%、または、少な
くとも30%、または、少なくとも35%、または、少なくとも40%低下する、「高揚
感VAS」の平均Emaxをもたらす。図8を参照されたい。
なくとも15%、または、少なくとも20%、または、少なくとも25%、または、少な
くとも30%、または、少なくとも35%、または、少なくとも40%低下する、「高揚
感VAS」の平均Emaxをもたらす。図8を参照されたい。
特定の実施形態によれば、方法及び/または剤形、とりわけ、剤形中の一定量のブプレ
ノルフィンの同時投与は、単独で投与する際に剤形中の上記一定量のオキシコドンにおい
て認められるオキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす。
ノルフィンの同時投与は、単独で投与する際に剤形中の上記一定量のオキシコドンにおい
て認められるオキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす。
特定の実施形態によれば、方法及び/または剤形は、比較試験を用いて測定する際に少
なくとも15%、または、少なくとも20%、または、少なくとも25%、または、少な
くとも30%低下する、「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxをもたらす。図6を
参照されたい。
なくとも15%、または、少なくとも20%、または、少なくとも25%、または、少な
くとも30%低下する、「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxをもたらす。図6を
参照されたい。
特定の実施形態によれば、方法及び/または剤形は、比較試験を用いて測定する際に少
なくとも15%、または、少なくとも20%、または、少なくとも25%、または、少な
くとも30%、または、少なくとも35%低下する、「全体的薬物嗜好性VAS」の平均
Emaxをもたらす。図9を参照されたい。
なくとも15%、または、少なくとも20%、または、少なくとも25%、または、少な
くとも30%、または、少なくとも35%低下する、「全体的薬物嗜好性VAS」の平均
Emaxをもたらす。図9を参照されたい。
特定の実施形態によれば、方法及び/または剤形は、比較試験を用いて測定する際に少
なくとも15%、または、少なくとも20%、または、少なくとも25%、または、少な
くとも30%、または、少なくとも35%低下する、「薬物再使用VAS」の平均Ema
xをもたらす。図10を参照されたい。
なくとも15%、または、少なくとも20%、または、少なくとも25%、または、少な
くとも30%、または、少なくとも35%低下する、「薬物再使用VAS」の平均Ema
xをもたらす。図10を参照されたい。
特定のこのような実施形態によれば、鎮痛効果は、比較試験を用いて測定する際に実質
的に低下しない。特定のこのような実施形態によれば、投与後1、2、3及び4時間にお
ける寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測
定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しない。図11~図15を参照されたい
。
的に低下しない。特定のこのような実施形態によれば、投与後1、2、3及び4時間にお
ける寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測
定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しない。図11~図15を参照されたい
。
特定の実施形態によれば、方法及び/または剤形は、中毒の形成、薬物乱用の発生、ま
たは娯楽薬使用の発生を予防または抑制する。
たは娯楽薬使用の発生を予防または抑制する。
特定のその他の実施形態によれば、本発明の方法及び/または剤形は、単独のオピオイ
ド治療薬の使用と比較してオピオイド誘発性呼吸抑制を抑制する。
ド治療薬の使用と比較してオピオイド誘発性呼吸抑制を抑制する。
その他の実施形態では、本発明の方法及び/または剤形は、はるかに向上した安全性プ
ロファイルをもたらし、例えば、過剰投与によるオピオイド誘発性致死を予防または有意
に抑制する。
ロファイルをもたらし、例えば、過剰投与によるオピオイド誘発性致死を予防または有意
に抑制する。
特定の実施形態によれば、オキシコドンとブプレノルフィンの両方を含み、同量のオキ
シコドンを含む本発明による経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコ
ドンを単独で用いた疼痛の治療に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または
抑制するための方法を提供する。方法は、上記一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛
の治療に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を抑制することを含む。
シコドンを含む本発明による経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコ
ドンを単独で用いた疼痛の治療に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または
抑制するための方法を提供する。方法は、上記一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛
の治療に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を抑制することを含む。
特定の実施形態によれば、疼痛を治療するための本発明による剤形を提供することによ
り、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を抑制するための方法を提供
する。
り、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を抑制するための方法を提供
する。
ブプレノルフィンモノ経口剤形
ブプレノルフィンは、広範囲にわたる初回通過代謝ゆえに、経口投与では効果がないも
のと考えられている。しかしながら、実施例2では、現時点において、5mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量でIR型のブプ
レノルフィンHClを含む剤形が、少なくとも12時間の期間の間のButrans(登
録商標)20mcg/時間のレベル以上の鎮痛血中レベルをもたらすということが判明し
ている。図3を参照されたい。
ブプレノルフィンは、広範囲にわたる初回通過代謝ゆえに、経口投与では効果がないも
のと考えられている。しかしながら、実施例2では、現時点において、5mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量でIR型のブプ
レノルフィンHClを含む剤形が、少なくとも12時間の期間の間のButrans(登
録商標)20mcg/時間のレベル以上の鎮痛血中レベルをもたらすということが判明し
ている。図3を参照されたい。
それゆえ、特定の実施形態によれば、本発明は、唯一のオピオイド鎮痛薬として、一定
量のブプレノルフィン、好ましくは、ブプレノルフィンHClを含む経口剤形を必要とす
る患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関する。
量のブプレノルフィン、好ましくは、ブプレノルフィンHClを含む経口剤形を必要とす
る患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関する。
特定の実施形態によれば、本発明は、唯一のオピオイド鎮痛薬として、一定量のブプレ
ノルフィン、好ましくは、ブプレノルフィンHClを含む経口剤形に関する。
ノルフィン、好ましくは、ブプレノルフィンHClを含む経口剤形に関する。
特定の実施形態によれば、ブプレノルフィンは、1~40mgのブプレノルフィン塩基
(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量で、または、2.5、5、1
0、15、20、30及び40mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/m
ol)に対して等モルの一定量で、剤形中に存在する。このような実施形態によれば、1
日量は、1~40mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対し
て等モルの一定量である。特定の実施形態では、剤形はIR型のブプレノルフィンを含み
、特定の実施形態では、ブプレノルフィンはブプレノルフィンHClの形態である。
(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量で、または、2.5、5、1
0、15、20、30及び40mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/m
ol)に対して等モルの一定量で、剤形中に存在する。このような実施形態によれば、1
日量は、1~40mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対し
て等モルの一定量である。特定の実施形態では、剤形はIR型のブプレノルフィンを含み
、特定の実施形態では、ブプレノルフィンはブプレノルフィンHClの形態である。
特定の実施形態によれば、剤形は、液体または固体、例えば、液剤、懸濁剤、エマルシ
ョン剤(シロップ剤など)、錠剤またはカプセル剤などである。
ョン剤(シロップ剤など)、錠剤またはカプセル剤などである。
更なる実施形態
上記を考慮して、本発明の特定の実施形態は、以下に関する。
条項1:
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む、経口剤形であって、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量の
ブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される前記剤形中
における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)
(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、1:40超である、
前記経口剤形。
上記を考慮して、本発明の特定の実施形態は、以下に関する。
条項1:
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む、経口剤形であって、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量の
ブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される前記剤形中
における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)
(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、1:40超である、
前記経口剤形。
条項2.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は
、約1:38以上である、条項1に記載の経口剤形。
、約1:38以上である、条項1に記載の経口剤形。
条項3.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は
、約1:3~1:40超、または、約1:3~約1:38である、条項1に記載の経口剤
形。
、約1:3~1:40超、または、約1:3~約1:38である、条項1に記載の経口剤
形。
条項4.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は
、約1:4~1:40超、または、約1:4~約1:38である、条項1に記載の経口剤
形。
、約1:4~1:40超、または、約1:4~約1:38である、条項1に記載の経口剤
形。
条項5.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は
、約1:5~1:40超、または、約1:5~約1:38である、条項1に記載の経口剤
形。
、約1:5~1:40超、または、約1:5~約1:38である、条項1に記載の経口剤
形。
条項6.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は
、約1:5~約1:35、好ましくは、約1:5~約1:30である、条項1に記載の経
口剤形。
、約1:5~約1:35、好ましくは、約1:5~約1:30である、条項1に記載の経
口剤形。
条項7.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は
、約1:6~1:40超、または、約1:6~約1:38である、条項1に記載の経口剤
形。
、約1:6~1:40超、または、約1:6~約1:38である、条項1に記載の経口剤
形。
条項8:前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は
、約1:6~約1:35、好ましくは、約1:6~約1:30、より好ましくは、約1:
6~約1:28、または、約1:6~約1:20である、条項1に記載の経口剤形。
、約1:6~約1:35、好ましくは、約1:6~約1:30、より好ましくは、約1:
6~約1:28、または、約1:6~約1:20である、条項1に記載の経口剤形。
条項9:前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は
、約1:8~約1:30である、条項1に記載の経口剤形。
、約1:8~約1:30である、条項1に記載の経口剤形。
条項10:前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:8~約1:28である、条項1に記載の経口剤形。
は、約1:8~約1:28である、条項1に記載の経口剤形。
条項11:前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:8~約1:20である、条項1に記載の経口剤形。
は、約1:8~約1:20である、条項1に記載の経口剤形。
条項12:前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:8~約1:15である、条項1に記載の経口剤形。
は、約1:8~約1:15である、条項1に記載の経口剤形。
条項13:前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:10~約1:20である、条項1に記載の経口剤形。
は、約1:10~約1:20である、条項1に記載の経口剤形。
条項14:前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:10~約1:15である、条項1に記載の経口剤形。
は、約1:10~約1:15である、条項1に記載の経口剤形。
条項15:前記剤形は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.
82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=3
51.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項1から条項
14のいずれか1項に記載の経口剤形。
82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=3
51.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項1から条項
14のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項16:前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または、
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドンを含む、条項1から条項14のいずれか1項に記載の経口剤形。
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドンを含む、条項1から条項14のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項17:前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または、
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項16に記載の経口剤形。
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項16に記載の経口剤形。
条項18:前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または、
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項16に記載の経口剤形。
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項16に記載の経口剤形。
条項19:前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/m
ol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約6mgのブプレノル
フィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィ
ンを含む、条項1から条項14のいずれか1項に記載の経口剤形。
ol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約6mgのブプレノル
フィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィ
ンを含む、条項1から条項14のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項20:前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/m
ol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約5mgのブプレノル
フィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィ
ンを含む、条項1から条項14のいずれか1項に記載の経口剤形。
ol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約5mgのブプレノル
フィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィ
ンを含む、条項1から条項14のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項21:前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブ
プレノルフィン塩酸塩である、条項1から条項16、条項19及び条項20のいずれか1
項に記載の経口剤形。
プレノルフィン塩酸塩である、条項1から条項16、条項19及び条項20のいずれか1
項に記載の経口剤形。
条項22:前記剤形は、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項1か
ら条項21のいずれか1項に記載の経口剤形。
ら条項21のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項23:前記剤形は、即時放出型の前記一定量のオキシコドン、及び、即時放出型の
前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項1から条項22のいずれか1項に記載の経口
剤形。
前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項1から条項22のいずれか1項に記載の経口
剤形。
条項24:前記剤形は液体剤形である、条項1から条項23のいずれか1項に記載の経
口剤形。
口剤形。
条項25:前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤である
、条項24に記載の経口剤形。
、条項24に記載の経口剤形。
条項26:前記剤形は固体剤形である、条項1から条項23のいずれか1項に記載の経
口剤形。
口剤形。
条項27:前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項26に記載の経口剤形。
条項28:単回用量投与後、前記剤形は、1つの対象群に、少なくとも約1:280の
ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、条項
1から条項27のいずれか1項に記載の経口剤形。
ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、条項
1から条項27のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項29:ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、少なくとも約1:250である、条項28に記載の経口剤形。
は、少なくとも約1:250である、条項28に記載の経口剤形。
条項30:ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、少なくとも約1:230である、条項28に記載の経口剤形。
は、少なくとも約1:230である、条項28に記載の経口剤形。
条項31:ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、少なくとも約1:200である、条項28に記載の経口剤形。
は、少なくとも約1:200である、条項28に記載の経口剤形。
条項32:ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、少なくとも約1:180である、条項28に記載の経口剤形。
は、少なくとも約1:180である、条項28に記載の経口剤形。
条項33:ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、約1:50~約1:280である、条項28に記載の経口剤形。
は、約1:50~約1:280である、条項28に記載の経口剤形。
条項34:ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、約1:50~約1:250である、条項28に記載の経口剤形。
は、約1:50~約1:250である、条項28に記載の経口剤形。
条項35:ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、約1:80~約1:230である、条項28に記載の経口剤形。
は、約1:80~約1:230である、条項28に記載の経口剤形。
条項36:ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、約1:100~約1:200である、条項28に記載の経口剤形。
は、約1:100~約1:200である、条項28に記載の経口剤形。
条項37:ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、約1:100~約1:180である、条項28に記載の経口剤形。
は、約1:100~約1:180である、条項28に記載の経口剤形。
条項38:単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約1.5:1以下のブプレノ
ルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条項28
から条項37のいずれか1項に記載の経口剤形。
ルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条項28
から条項37のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項39:ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比率
は約1.3:1以下である、条項38に記載の経口剤形。
は約1.3:1以下である、条項38に記載の経口剤形。
条項40:ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比率
は約1.1:1以下である、条項38に記載の経口剤形。
は約1.1:1以下である、条項38に記載の経口剤形。
条項41:ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比率
は約1:1以下である、条項38に記載の経口剤形。
は約1:1以下である、条項38に記載の経口剤形。
条項42:単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Tmax
と比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項28から条項
37のいずれか1項に記載の経口剤形。
と比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項28から条項
37のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項43:単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約0.1:1~約1.5:1
、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約1.1
:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.9:1
のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす
、条項28から条項42のいずれか1項に記載の経口剤形。
、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約1.1
:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.9:1
のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす
、条項28から条項42のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項44:
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量の
ブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される前記剤形中
における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)
(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、1:40超である、
疼痛を治療するための方法。
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量の
ブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される前記剤形中
における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)
(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、1:40超である、
疼痛を治療するための方法。
条項45.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:38以上である、条項44に記載の方法。
は、約1:38以上である、条項44に記載の方法。
条項46.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:3~1:40超、または、約1:3~約1:38である、条項44に記載の方
法。
は、約1:3~1:40超、または、約1:3~約1:38である、条項44に記載の方
法。
条項47.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:4~1:40超、または、約1:4~約1:38である、条項44に記載の方
法。
は、約1:4~1:40超、または、約1:4~約1:38である、条項44に記載の方
法。
条項48.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:5~1:40超、または、約1:5~約1:38である、条項44に記載の方
法。
は、約1:5~1:40超、または、約1:5~約1:38である、条項44に記載の方
法。
条項49.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:5~約1:35、好ましくは、約1:5~約1:30である、条項44に記載
の方法。
は、約1:5~約1:35、好ましくは、約1:5~約1:30である、条項44に記載
の方法。
条項50.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:6~1:40超、または、約1:6~約1:38である、条項44に記載の方
法。
は、約1:6~1:40超、または、約1:6~約1:38である、条項44に記載の方
法。
条項51.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:6~約1:35、好ましくは、約1:6~約1:30、より好ましくは、約1
:6~約1:28、または、約1:6~約1:20である、条項44に記載の方法。
は、約1:6~約1:35、好ましくは、約1:6~約1:30、より好ましくは、約1
:6~約1:28、または、約1:6~約1:20である、条項44に記載の方法。
条項52.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:8~約1:30である、条項44に記載の方法。
は、約1:8~約1:30である、条項44に記載の方法。
条項53.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:8~約1:28である、条項44に記載の方法。
は、約1:8~約1:28である、条項44に記載の方法。
条項54.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:8~約1:20である、条項44に記載の方法。
は、約1:8~約1:20である、条項44に記載の方法。
条項55.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:8~約1:15である、条項44に記載の方法。
は、約1:8~約1:15である、条項44に記載の方法。
条項56.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:10~約1:20である、条項44に記載の方法。
は、約1:10~約1:20である、条項44に記載の方法。
条項57.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率
は、約1:10~約1:15である、条項44に記載の方法。
は、約1:10~約1:15である、条項44に記載の方法。
条項58.前記剤形は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.
82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=3
51.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項44から条
項57のいずれか1項に記載の方法。
82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=3
51.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項44から条
項57のいずれか1項に記載の方法。
条項59.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または、
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドンを含む、条項44から条項57のいずれか1項に記載の方法。
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドンを含む、条項44から条項57のいずれか1項に記載の方法。
条項60.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または、
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項59に記載の方法。
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項59に記載の方法。
条項61.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または、
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項59に記載の方法。
約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一
定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項59に記載の方法。
条項62.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/m
ol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約6mgのブプレノル
フィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィ
ンを含む、条項44から条項57のいずれか1項に記載の方法。
ol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約6mgのブプレノル
フィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィ
ンを含む、条項44から条項57のいずれか1項に記載の方法。
条項63.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/m
ol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約5mgのブプレノル
フィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィ
ンを含む、条項44から条項57のいずれか1項に記載の方法。
ol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約5mgのブプレノル
フィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィ
ンを含む、条項44から条項57のいずれか1項に記載の方法。
条項64.前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブ
プレノルフィン塩酸塩である、条項44から条項59、条項62及び条項63のいずれか
1項に記載の方法。
プレノルフィン塩酸塩である、条項44から条項59、条項62及び条項63のいずれか
1項に記載の方法。
条項65.前記剤形は、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項44
から条項64のいずれか1項に記載の方法。
から条項64のいずれか1項に記載の方法。
条項66.前記剤形は、即時放出型の前記一定量のオキシコドン、及び、即時放出型の
前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項44から条項65のいずれか1項に記載の方
法。
前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項44から条項65のいずれか1項に記載の方
法。
条項67.前記剤形は液体剤形である、条項44から条項66のいずれか1項に記載の
方法。
方法。
条項68.前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤である
、条項67に記載の方法。
、条項67に記載の方法。
条項69.前記剤形は固体剤形である、条項44から条項66のいずれか1項に記載の
方法。
方法。
条項70.前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項69に記載の方法。
条項71.単回用量投与後、前記剤形は、1つの対象群に、少なくとも約1:280の
ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、条項
44から条項70のいずれか1項に記載の方法。
ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、条項
44から条項70のいずれか1項に記載の方法。
条項72.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、少なくとも約1:250である、条項71に記載の方法。
は、少なくとも約1:250である、条項71に記載の方法。
条項73.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、少なくとも約1:230である、条項71に記載の方法。
は、少なくとも約1:230である、条項71に記載の方法。
条項74.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、少なくとも約1:200である、条項71に記載の方法。
は、少なくとも約1:200である、条項71に記載の方法。
条項75.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、少なくとも約1:180である、条項71に記載の方法。
は、少なくとも約1:180である、条項71に記載の方法。
条項76.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、約1:50~約1:280である、条項71に記載の方法。
は、約1:50~約1:280である、条項71に記載の方法。
条項77.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、約1:50~約1:250である、条項71に記載の方法。
は、約1:50~約1:250である、条項71に記載の方法。
条項78.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、約1:80~約1:230である、条項71に記載の方法。
は、約1:80~約1:230である、条項71に記載の方法。
条項79.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、約1:100~約1:200である、条項71に記載の方法。
は、約1:100~約1:200である、条項71に記載の方法。
条項80.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比率
は、約1:100~約1:180である、条項71に記載の方法。
は、約1:100~約1:180である、条項71に記載の方法。
条項81.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約1.5:1以下のブプレノ
ルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条項71
から条項80のいずれか1項に記載の方法。
ルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条項71
から条項80のいずれか1項に記載の方法。
条項82.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比率
は約1.3:1以下である、条項81に記載の方法。
は約1.3:1以下である、条項81に記載の方法。
条項83.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比率
は約1.1:1以下である、条項81に記載の方法。
は約1.1:1以下である、条項81に記載の方法。
条項84.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比率
は約1:1以下である、条項81に記載の方法。
は約1:1以下である、条項81に記載の方法。
条項85.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Tmax
と比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項71から条項
80のいずれか1項に記載の方法。
と比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項71から条項
80のいずれか1項に記載の方法。
条項86.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約0.1:1~約1.5:1
、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約1.1
:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.9:1
のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす
、条項71から条項85のいずれか1項に記載の方法。
、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約1.1
:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.9:1
のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす
、条項71から条項85のいずれか1項に記載の方法。
条項87.前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす、
条項44から条項86のいずれか1項に記載の方法。
条項44から条項86のいずれか1項に記載の方法。
条項88.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与
する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を予
防または抑制する、条項44から条項86のいずれか1項に記載の方法。
する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を予
防または抑制する、条項44から条項86のいずれか1項に記載の方法。
条項89.前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、
めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄
、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる
群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び
腸機能障害からなる群から選択される、条項87または条項88に記載の方法。
めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄
、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる
群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び
腸機能障害からなる群から選択される、条項87または条項88に記載の方法。
条項90.前記有害薬力学反応は多幸感である、条項87または条項88に記載の方法
。
。
条項91.前記有害薬力学反応は高揚感である、条項87または条項88に記載の方法
。
。
条項92.「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、条項91に記載の方法。
とも15%低下する、条項91に記載の方法。
条項93.「高揚感VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは少なく
とも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、また
は更に40%低下する、条項92に記載の方法。
とも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、また
は更に40%低下する、条項92に記載の方法。
条項94.前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、条項
44から条項93のいずれか1項に記載の方法。
44から条項93のいずれか1項に記載の方法。
条項95.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与
する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較し
て、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、条項44から条項93のいずれか
1項に記載の方法。
する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較し
て、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、条項44から条項93のいずれか
1項に記載の方法。
条項96.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する
際に少なくとも15%低下する、条項94または条項95に記載の方法。
際に少なくとも15%低下する、条項94または条項95に記載の方法。
条項97.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好まし
くは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、条項96に記載の方
法。
くは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、条項96に記載の方
法。
条項98.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する
際に少なくとも15%低下する、条項94または条項95に記載の方法。
際に少なくとも15%低下する、条項94または条項95に記載の方法。
条項99.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好まし
くは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも3
5%低下する、条項98に記載の方法。
くは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも3
5%低下する、条項98に記載の方法。
条項100.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に
少なくとも15%低下する、条項94または条項95に記載の方法。
少なくとも15%低下する、条項94または条項95に記載の方法。
条項101.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、条項100に記載の方法。
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、条項100に記載の方法。
条項102.前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果
をもたらす、条項44から条項101のいずれか1項に記載の方法。
をもたらす、条項44から条項101のいずれか1項に記載の方法。
条項103.投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、条項102に記載の方法。
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、条項102に記載の方法。
条項104.前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予
防または抑制する、条項44から条項103のいずれか1項に記載の方法。
防または抑制する、条項44から条項103のいずれか1項に記載の方法。
条項105.疼痛を治療するための方法に使用する、条項1から条項43のいずれか1
項に記載の経口剤形。
項に記載の経口剤形。
条項106.前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす
、疼痛を治療するための方法に使用する条項105に記載の経口剤形。
、疼痛を治療するための方法に使用する条項105に記載の経口剤形。
条項107.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を
予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項105に記載の経口剤形
。
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を
予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項105に記載の経口剤形
。
条項108.前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、疼痛を治療するための方法に使用する条項10
6または条項107に記載の経口剤形。
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、疼痛を治療するための方法に使用する条項10
6または条項107に記載の経口剤形。
条項109.前記有害薬力学反応は多幸感である、疼痛を治療するための方法に使用す
る条項106または条項107に記載の経口剤形。
る条項106または条項107に記載の経口剤形。
条項110.前記有害薬力学反応は高揚感である、疼痛を治療するための方法に使用す
る条項106または条項107に記載の経口剤形。
る条項106または条項107に記載の経口剤形。
条項111.「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少な
くとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項110に記載の経口剤
形。
くとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項110に記載の経口剤
形。
条項112.「高揚感VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは少な
くとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、ま
たは更に40%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項111に記載の経口
剤形。
くとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、ま
たは更に40%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項111に記載の経口
剤形。
条項113.前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、疼
痛を治療するための方法に使用する条項105から条項112のいずれか1項に記載の経
口剤形。
痛を治療するための方法に使用する条項105から条項112のいずれか1項に記載の経
口剤形。
条項114.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較
して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使
用する条項105から条項112のいずれか1項に記載の経口剤形。
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較
して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使
用する条項105から条項112のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項115.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定す
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項113また
は条項114に記載の経口剤形。
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項113また
は条項114に記載の経口剤形。
条項116.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ま
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、疼痛を治療するた
めの方法に使用する条項115に記載の経口剤形。
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、疼痛を治療するた
めの方法に使用する条項115に記載の経口剤形。
条項117.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定す
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項113また
は条項114に記載の経口剤形。
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項113また
は条項114に記載の経口剤形。
条項118.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ま
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも
35%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項117に記載の経口剤形。
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも
35%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項117に記載の経口剤形。
条項119.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に
少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項113または条項
114に記載の経口剤形。
少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項113または条項
114に記載の経口剤形。
条項120.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項119に記載の経口剤形。
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項119に記載の経口剤形。
条項121.前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果
をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項105から条項120のいずれか
1項に記載の経口剤形。
をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項105から条項120のいずれか
1項に記載の経口剤形。
条項122.投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、疼痛を治療するための方法に使用する条項121に記載の経口剤形。
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、疼痛を治療するための方法に使用する条項121に記載の経口剤形。
条項123.前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予
防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項105から条項122のい
ずれか1項に記載の経口剤形。
防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項105から条項122のい
ずれか1項に記載の経口剤形。
条項124.同量のオキシコドンを含む条項1から条項43のいずれか1項に記載の経
口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療
に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または抑制するための方法。
口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療
に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または抑制するための方法。
条項125.前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、条項124に記載の方法。
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、条項124に記載の方法。
条項126.前記有害薬力学反応は多幸感である、条項124に記載の方法。
条項127.前記有害薬力学反応は高揚感である、条項124に記載の方法。
条項128.同量のオキシコドンを含む条項1から条項43のいずれか1項に記載の経
口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療
に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制するための方法。
口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療
に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制するための方法。
条項129.条項1から条項43のいずれか1項に記載の剤形を提供することにより、
中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制するための方法
。
中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制するための方法
。
条項130.中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制
することにおける、条項1から条項43のいずれか1項に記載の剤形の使用。
することにおける、条項1から条項43のいずれか1項に記載の剤形の使用。
条項131.
(i)即時放出型の一定量のオキシコドンと、
(ii)即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む、経口剤形であって、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量の
ブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される前記剤形中
における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)
(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、約1:100以上である、
前記経口剤形。
(i)即時放出型の一定量のオキシコドンと、
(ii)即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む、経口剤形であって、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量の
ブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される前記剤形中
における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)
(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、約1:100以上である、
前記経口剤形。
条項132.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:80以上である、条項131に記載の経口剤形。
率は、約1:80以上である、条項131に記載の経口剤形。
条項133.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:60以上である、条項131に記載の経口剤形。
率は、約1:60以上である、条項131に記載の経口剤形。
条項134.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:50以上である、条項131に記載の経口剤形。
率は、約1:50以上である、条項131に記載の経口剤形。
条項135.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:40以上である、条項131に記載の経口剤形。
率は、約1:40以上である、条項131に記載の経口剤形。
条項136.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:6~約1:100、好ましくは、約1:6~約1:80、より好ましくは、
約1:6~約1:60、または、約1:6~約1:50である、条項131に記載の経口
剤形。
率は、約1:6~約1:100、好ましくは、約1:6~約1:80、より好ましくは、
約1:6~約1:60、または、約1:6~約1:50である、条項131に記載の経口
剤形。
条項137.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:6~約1:40である、条項131に記載の経口剤形。
率は、約1:6~約1:40である、条項131に記載の経口剤形。
条項138.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:8~約1:100、好ましくは、約1:8~約1:80、より好ましくは、
約1:8~約1:60、または、約1:8~約1:50である、条項131に記載の経口
剤形。
率は、約1:8~約1:100、好ましくは、約1:8~約1:80、より好ましくは、
約1:8~約1:60、または、約1:8~約1:50である、条項131に記載の経口
剤形。
条項139.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:8~約1:40である、条項131に記載の経口剤形。
率は、約1:8~約1:40である、条項131に記載の経口剤形。
条項140.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:10~約1:100、好ましくは、約1:10~約1:80、より好ましく
は、約1:10~約1:60、または、約1:10~約1:50である、条項131に記
載の経口剤形。
率は、約1:10~約1:100、好ましくは、約1:10~約1:80、より好ましく
は、約1:10~約1:60、または、約1:10~約1:50である、条項131に記
載の経口剤形。
条項141.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:10~約1:40である、条項131に記載の経口剤形。
率は、約1:10~約1:40である、条項131に記載の経口剤形。
条項142.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:20~約1:100、好ましくは、約1:20~約1:80、より好ましく
は、約1:20~約1:60、または、約1:20~約1:50である、条項131に記
載の経口剤形。
率は、約1:20~約1:100、好ましくは、約1:20~約1:80、より好ましく
は、約1:20~約1:60、または、約1:20~約1:50である、条項131に記
載の経口剤形。
条項143.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:20~約1:40である、条項131に記載の経口剤形。
率は、約1:20~約1:40である、条項131に記載の経口剤形。
条項144.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:20~約1:30である、条項131に記載の経口剤形。
率は、約1:20~約1:30である、条項131に記載の経口剤形。
条項145.前記剤形は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351
.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=
351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項131か
ら条項144のいずれか1項に記載の経口剤形。
.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=
351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項131か
ら条項144のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項146.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンを含む、条項131から条項144のいずれか1項に記載の経口剤
形。
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンを含む、条項131から条項144のいずれか1項に記載の経口剤
形。
条項147.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項146に記載の経口剤形。
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項146に記載の経口剤形。
条項148.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項146に記載の経口剤形。
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項146に記載の経口剤形。
条項149.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約5mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項131から条項144のいずれか1項に記載の経口剤形。
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約5mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項131から条項144のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項150.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約4mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項131から条項144のいずれか1項に記載の経口剤形。
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約4mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項131から条項144のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項151.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約4mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項131から条項144のいずれか1項に記載の経口剤形。
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約4mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項131から条項144のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項152.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約2mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項131から条項144のいずれか1項に記載の経口剤形。
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約2mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項131から条項144のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項153.前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンは
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項131から条項146、条項149から条項152
のいずれか1項に記載の経口剤形。
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項131から条項146、条項149から条項152
のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項154.前記剤形は液体剤形である、条項131から条項153のいずれか1項に
記載の経口剤形。
記載の経口剤形。
条項155.前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤であ
る、条項154に記載の経口剤形。
る、条項154に記載の経口剤形。
条項156.前記剤形は固体剤形である、条項131から条項153のいずれか1項に
記載の経口剤形。
記載の経口剤形。
条項157.前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項156に記載の経口剤形。
条項158.単回用量投与後、前記剤形は、1つの対象群に、少なくとも約1:280
のブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、条
項131から条項157のいずれか1項に記載の経口剤形。
のブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、条
項131から条項157のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項159.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:250である、条項158に記載の経口剤形。
率は、少なくとも約1:250である、条項158に記載の経口剤形。
条項160.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:230である、条項158に記載の経口剤形。
率は、少なくとも約1:230である、条項158に記載の経口剤形。
条項161.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:200である、条項158に記載の経口剤形。
率は、少なくとも約1:200である、条項158に記載の経口剤形。
条項162.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:180である、条項158に記載の経口剤形。
率は、少なくとも約1:180である、条項158に記載の経口剤形。
条項163.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:50~約1:280である、条項158に記載の経口剤形。
率は、約1:50~約1:280である、条項158に記載の経口剤形。
条項164.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:50~約1:250である、条項158に記載の経口剤形。
率は、約1:50~約1:250である、条項158に記載の経口剤形。
条項165.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:80~約1:230である、条項158に記載の経口剤形。
率は、約1:80~約1:230である、条項158に記載の経口剤形。
条項166.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:100~約1:200である、条項158に記載の経口剤形。
率は、約1:100~約1:200である、条項158に記載の経口剤形。
条項167.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:100~約1:180である、条項158に記載の経口剤形。
率は、約1:100~約1:180である、条項158に記載の経口剤形。
条項168.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約1.5:1以下のブプレ
ノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条項1
58から条項167のいずれか1項に記載の経口剤形。
ノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条項1
58から条項167のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項169.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1.3:1以下である、条項168に記載の経口剤形。
率は約1.3:1以下である、条項168に記載の経口剤形。
条項170.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1.1:1以下である、条項168に記載の経口剤形。
率は約1.1:1以下である、条項168に記載の経口剤形。
条項171.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1:1以下である、条項168に記載の経口剤形。
率は約1:1以下である、条項168に記載の経口剤形。
条項172.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Tma
xと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項158から
条項167のいずれか1項に記載の経口剤形。
xと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項158から
条項167のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項173.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約0.1:1~約1.5:
1、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約1.
1:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.9:
1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたら
す、条項158から条項172のいずれか1項に記載の経口剤形。
1、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約1.
1:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.9:
1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたら
す、条項158から条項172のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項174.
(i)即時放出型の一定量のオキシコドンと、
(ii)即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量の
ブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される前記剤形中
における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)
(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、約1:100以上である、
疼痛を治療するための方法。
(i)即時放出型の一定量のオキシコドンと、
(ii)即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量の
ブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される前記剤形中
における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)
(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、約1:100以上である、
疼痛を治療するための方法。
条項175.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:80以上である、条項174に記載の方法。
率は、約1:80以上である、条項174に記載の方法。
条項176.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:60以上である、条項174に記載の方法。
率は、約1:60以上である、条項174に記載の方法。
条項177.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:50以上である、条項174に記載の方法。
率は、約1:50以上である、条項174に記載の方法。
条項178.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:40以上である、条項174に記載の方法。
率は、約1:40以上である、条項174に記載の方法。
条項179.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:6~約1:100、好ましくは、約1:6~約1:80、より好ましくは、
約1:6~約1:60、または、約1:6~約1:50である、条項174に記載の方法
。
率は、約1:6~約1:100、好ましくは、約1:6~約1:80、より好ましくは、
約1:6~約1:60、または、約1:6~約1:50である、条項174に記載の方法
。
条項180.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:6~約1:40である、条項174に記載の方法。
率は、約1:6~約1:40である、条項174に記載の方法。
条項181.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:8~約1:100、好ましくは、約1:8~約1:80、より好ましくは、
約1:8~約1:60、または、約1:8~約1:50である、条項174に記載の方法
。
率は、約1:8~約1:100、好ましくは、約1:8~約1:80、より好ましくは、
約1:8~約1:60、または、約1:8~約1:50である、条項174に記載の方法
。
条項182.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:8~約1:40である、条項174に記載の方法。
率は、約1:8~約1:40である、条項174に記載の方法。
条項183.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:10~約1:100、好ましくは、約1:10~約1:80、より好ましく
は、約1:10~約1:60、または、約1:10~約1:50である、条項174に記
載の方法。
率は、約1:10~約1:100、好ましくは、約1:10~約1:80、より好ましく
は、約1:10~約1:60、または、約1:10~約1:50である、条項174に記
載の方法。
条項184.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:10~約1:40である、条項174に記載の方法。
率は、約1:10~約1:40である、条項174に記載の方法。
条項185.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:20~約1:100、好ましくは、約1:20~約1:80、より好ましく
は、約1:20~約1:60、または、約1:20~約1:50である、条項174に記
載の方法。
率は、約1:20~約1:100、好ましくは、約1:20~約1:80、より好ましく
は、約1:20~約1:60、または、約1:20~約1:50である、条項174に記
載の方法。
条項186.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:20~約1:40である、条項174に記載の方法。
率は、約1:20~約1:40である、条項174に記載の方法。
条項187.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:20~約1:30である、条項174に記載の方法。
率は、約1:20~約1:30である、条項174に記載の方法。
条項188.前記剤形は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351
.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=
351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項174か
ら条項187のいずれか1項に記載の方法。
.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=
351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項174か
ら条項187のいずれか1項に記載の方法。
条項189.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンを含む、条項174から条項187のいずれか1項に記載の方法。
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンを含む、条項174から条項187のいずれか1項に記載の方法。
条項190.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項189に記載の方法。
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項189に記載の方法。
条項191.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項189に記載の方法。
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項189に記載の方法。
条項192.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約5mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項174から条項187のいずれか1項に記載の方法。
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約5mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項174から条項187のいずれか1項に記載の方法。
条項193.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約4mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項174から条項187のいずれか1項に記載の方法。
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約4mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項174から条項187のいずれか1項に記載の方法。
条項194.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約4mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項174から条項187のいずれか1項に記載の方法。
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約4mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項174から条項187のいずれか1項に記載の方法。
条項195.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約2mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項174から条項187のいずれか1項に記載の方法。
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約2mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項174から条項187のいずれか1項に記載の方法。
条項196.前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンは
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項174から条項189、条項192から条項195
のいずれか1項に記載の方法。
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項174から条項189、条項192から条項195
のいずれか1項に記載の方法。
条項197.前記剤形は液体剤形である、条項174から条項196のいずれか1項に
記載の方法。
記載の方法。
条項198.前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤であ
る、条項197に記載の方法。
る、条項197に記載の方法。
条項199.前記剤形は固体剤形である、条項174から条項196のいずれか1項に
記載の方法。
記載の方法。
条項200.前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項199に記載の方法。
条項201.単回用量投与後、前記剤形は、1つの対象群に、少なくとも約1:280
のブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、条
項174から条項200のいずれか1項に記載の方法。
のブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、条
項174から条項200のいずれか1項に記載の方法。
条項202.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:250である、条項201に記載の方法。
率は、少なくとも約1:250である、条項201に記載の方法。
条項203.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:230である、条項201に記載の方法。
率は、少なくとも約1:230である、条項201に記載の方法。
条項204.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:200である、条項201に記載の方法。
率は、少なくとも約1:200である、条項201に記載の方法。
条項205.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:180である、条項201に記載の方法。
率は、少なくとも約1:180である、条項201に記載の方法。
条項206.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:50~約1:280である、条項201に記載の方法。
率は、約1:50~約1:280である、条項201に記載の方法。
条項207.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:50~約1:250である、条項201に記載の方法。
率は、約1:50~約1:250である、条項201に記載の方法。
条項208.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:80~約1:230である、条項201に記載の方法。
率は、約1:80~約1:230である、条項201に記載の方法。
条項209.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:100~約1:200である、条項201に記載の方法。
率は、約1:100~約1:200である、条項201に記載の方法。
条項210.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:100~約1:180である、条項201に記載の方法。
率は、約1:100~約1:180である、条項201に記載の方法。
条項211.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約1.5:1以下のブプレ
ノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条項2
01から条項210のいずれか1項に記載の方法。
ノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条項2
01から条項210のいずれか1項に記載の方法。
条項212.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1.3:1以下である、条項211に記載の方法。
率は約1.3:1以下である、条項211に記載の方法。
条項213.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1.1:1以下である、条項211に記載の方法。
率は約1.1:1以下である、条項211に記載の方法。
条項214.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1:1以下である、条項211に記載の方法。
率は約1:1以下である、条項211に記載の方法。
条項215.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Tma
xと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項201から
条項210のいずれか1項に記載の方法。
xと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項201から
条項210のいずれか1項に記載の方法。
条項216.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約0.1:1~約1.5:
1、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約1.
1:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.9:
1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたら
す、条項201から条項215のいずれか1項に記載の方法。
1、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約1.
1:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.9:
1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたら
す、条項201から条項215のいずれか1項に記載の方法。
条項217.前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす
、条項174から条項216のいずれか1項に記載の方法。
、条項174から条項216のいずれか1項に記載の方法。
条項218.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を
予防または抑制する、条項174から条項216のいずれか1項に記載の方法。
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を
予防または抑制する、条項174から条項216のいずれか1項に記載の方法。
条項219.前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、条項217または条項218に記載の方法。
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、条項217または条項218に記載の方法。
条項220.前記有害薬力学反応は多幸感である、条項217または条項218に記載
の方法。
の方法。
条項221.前記有害薬力学反応は高揚感である、条項217または条項218に記載
の方法。
の方法。
条項222.「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少な
くとも15%低下する、条項221に記載の方法。
くとも15%低下する、条項221に記載の方法。
条項223.「高揚感VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは少な
くとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、ま
たは更に40%低下する、条項222に記載の方法。
くとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、ま
たは更に40%低下する、条項222に記載の方法。
条項224.前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、条
項174から条項223のいずれか1項に記載の方法。
項174から条項223のいずれか1項に記載の方法。
条項225.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較
して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、条項174から条項223のい
ずれか1項に記載の方法。
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較
して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、条項174から条項223のい
ずれか1項に記載の方法。
条項226.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定す
る際に少なくとも15%低下する、条項224または条項225に記載の方法。
る際に少なくとも15%低下する、条項224または条項225に記載の方法。
条項227.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ま
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、条項226に記載
の方法。
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、条項226に記載
の方法。
条項228.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定す
る際に少なくとも15%低下する、条項224または条項225に記載の方法。
る際に少なくとも15%低下する、条項224または条項225に記載の方法。
条項229.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ま
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも
35%低下する、条項228に記載の方法。
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも
35%低下する、条項228に記載の方法。
条項230.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に
少なくとも15%低下する、条項224または条項225に記載の方法。
少なくとも15%低下する、条項224または条項225に記載の方法。
条項231.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、条項230に記載の方法。
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、条項230に記載の方法。
条項232.前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果
をもたらす、条項174から条項231のいずれか1項に記載の方法。
をもたらす、条項174から条項231のいずれか1項に記載の方法。
条項233.投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、条項232に記載の方法。
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、条項232に記載の方法。
条項234.前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予
防または抑制する、条項174から条項233のいずれか1項に記載の方法。
防または抑制する、条項174から条項233のいずれか1項に記載の方法。
条項235.疼痛を治療するための方法に使用する、条項131から条項173のいず
れか1項に記載の経口剤形。
れか1項に記載の経口剤形。
条項236.前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす
、疼痛を治療するための方法に使用する条項235に記載の経口剤形。
、疼痛を治療するための方法に使用する条項235に記載の経口剤形。
条項237.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を
予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項235に記載の経口剤形
。
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を
予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項235に記載の経口剤形
。
条項238.前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、疼痛を治療するための方法に使用する条項23
6または条項237に記載の経口剤形。
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、疼痛を治療するための方法に使用する条項23
6または条項237に記載の経口剤形。
条項239.前記有害薬力学反応は多幸感である、疼痛を治療するための方法に使用す
る条項236または条項237に記載の経口剤形。
る条項236または条項237に記載の経口剤形。
条項240.前記有害薬力学反応は高揚感である、疼痛を治療するための方法に使用す
る条項236または条項237に記載の経口剤形。
る条項236または条項237に記載の経口剤形。
条項241.「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少な
くとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項240に記載の経口剤
形。
くとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項240に記載の経口剤
形。
条項242.「高揚感VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは少な
くとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、ま
たは更に40%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項241に記載の経口
剤形。
くとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、ま
たは更に40%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項241に記載の経口
剤形。
条項243.前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、疼
痛を治療するための方法に使用する条項235から条項242のいずれか1項に記載の経
口剤形。
痛を治療するための方法に使用する条項235から条項242のいずれか1項に記載の経
口剤形。
条項244.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較
して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使
用する条項235から条項242のいずれか1項に記載の経口剤形。
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較
して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使
用する条項235から条項242のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項245.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定す
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項243また
は条項244に記載の経口剤形。
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項243また
は条項244に記載の経口剤形。
条項246.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ま
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、疼痛を治療するた
めの方法に使用する条項245に記載の経口剤形。
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、疼痛を治療するた
めの方法に使用する条項245に記載の経口剤形。
条項247.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定す
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項243また
は条項244に記載の経口剤形。
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項243また
は条項244に記載の経口剤形。
条項248.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ま
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも
35%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項247に記載の経口剤形。
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも
35%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項247に記載の経口剤形。
条項249.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に
少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項243または条項
244に記載の経口剤形。
少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項243または条項
244に記載の経口剤形。
条項250.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項249に記載の経口剤形。
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項249に記載の経口剤形。
条項251.前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果
をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項235から条項250のいずれか
1項に記載の経口剤形。
をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項235から条項250のいずれか
1項に記載の経口剤形。
条項252.投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、疼痛を治療するための方法に使用する条項251に記載の経口剤形。
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、疼痛を治療するための方法に使用する条項251に記載の経口剤形。
条項253.前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予
防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項235から条項252のい
ずれか1項に記載の経口剤形。
防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項235から条項252のい
ずれか1項に記載の経口剤形。
条項254.同量のオキシコドンを含む条項131から条項173のいずれか1項に記
載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛
の治療に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または抑制するための方法。
載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛
の治療に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または抑制するための方法。
条項255.前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、条項254に記載の方法。
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、条項254に記載の方法。
条項256.前記有害薬力学反応は多幸感である、条項254に記載の方法。
条項257.前記有害薬力学反応は高揚感である、条項254に記載の方法。
条項258.同量のオキシコドンを含む条項131から条項173のいずれか1項に記
載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛
の治療に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制するための方法。
載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛
の治療に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制するための方法。
条項259.条項131から条項173のいずれか1項に記載の剤形を提供することに
より、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制するため
の方法。
より、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制するため
の方法。
条項260.中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制
することにおける、条項131から条項173のいずれか1項に記載の剤形の使用。
することにおける、条項131から条項173のいずれか1項に記載の剤形の使用。
条項261.
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む剤形であって、
単回用量投与後、前記剤形は、1つの対象群に、少なくとも約1:280のブプレノル
フィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、
前記剤形。
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む剤形であって、
単回用量投与後、前記剤形は、1つの対象群に、少なくとも約1:280のブプレノル
フィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、
前記剤形。
条項262.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:250である、条項261に記載の剤形。
率は、少なくとも約1:250である、条項261に記載の剤形。
条項263.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:230である、条項261に記載の剤形。
率は、少なくとも約1:230である、条項261に記載の剤形。
条項264.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:200である、条項261に記載の剤形。
率は、少なくとも約1:200である、条項261に記載の剤形。
条項265.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:180である、条項261に記載の剤形。
率は、少なくとも約1:180である、条項261に記載の剤形。
条項266.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:50~約1:280である、条項261に記載の剤形。
率は、約1:50~約1:280である、条項261に記載の剤形。
条項267.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:50~約1:250である、条項261に記載の剤形。
率は、約1:50~約1:250である、条項261に記載の剤形。
条項268.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:80~約1:230である、条項261に記載の剤形。
率は、約1:80~約1:230である、条項261に記載の剤形。
条項269.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:100~約1:200である、条項261に記載の剤形。
率は、約1:100~約1:200である、条項261に記載の剤形。
条項270.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:100~約1:180である、条項261に記載の剤形。
率は、約1:100~約1:180である、条項261に記載の剤形。
条項271.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約1.5:1以下のブプレ
ノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条項2
61から条項270のいずれか1項に記載の剤形。
ノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条項2
61から条項270のいずれか1項に記載の剤形。
条項272.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1.3:1以下である、条項271に記載の剤形。
率は約1.3:1以下である、条項271に記載の剤形。
条項273.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1.1:1以下である、条項271に記載の剤形。
率は約1.1:1以下である、条項271に記載の剤形。
条項274.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1:1以下である、条項271に記載の剤形。
率は約1:1以下である、条項271に記載の剤形。
条項275.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Tma
xと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項261から
条項270のいずれか1項に記載の剤形。
xと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項261から
条項270のいずれか1項に記載の剤形。
条項276.単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約0.1:1~約1.5:
1、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約1.
1:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.9:
1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたら
す、条項261から条項275のいずれか1項に記載の剤形。
1、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約1.
1:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.9:
1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたら
す、条項261から条項275のいずれか1項に記載の剤形。
条項277.前記剤形は経口剤形である、条項261から条項276のいずれか1項に
記載の剤形。
記載の剤形。
条項278.前記剤形は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351
.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=
351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項277に
記載の経口剤形。
.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=
351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項277に
記載の経口剤形。
条項279.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンを含む、条項277に記載の経口剤形。
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンを含む、条項277に記載の経口剤形。
条項280.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項279に記載の経口剤形。
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項279に記載の経口剤形。
条項281.前記剤形は、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項279に記載の経口剤形。
、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの
一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項279に記載の経口剤形。
条項282.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約6mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項277に記載の経口剤形。
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約6mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフ
ィンを含む、条項277に記載の経口剤形。
条項283.前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約5mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)または約2mg~約4mgのブプレノル
フィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィ
ンを含む、条項277に記載の経口剤形。
mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約5mgのブプレノ
ルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)または約2mg~約4mgのブプレノル
フィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィ
ンを含む、条項277に記載の経口剤形。
条項284.前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンは
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項261から条項279、条項282及び条項283
のいずれか1項に記載の剤形。
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項261から条項279、条項282及び条項283
のいずれか1項に記載の剤形。
条項285.前記剤形は、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項2
61から条項284のいずれか1項に記載の剤形。
61から条項284のいずれか1項に記載の剤形。
条項286.前記剤形は、即時放出型の前記一定量のオキシコドン、及び、即時放出型
の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項261から条項285のいずれか1項に記
載の剤形。
の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項261から条項285のいずれか1項に記
載の剤形。
条項287.前記剤形は液体剤形である、条項261から条項286のいずれか1項に
記載の剤形。
記載の剤形。
条項288.前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤であ
る、条項287に記載の剤形。
る、条項287に記載の剤形。
条項289.前記剤形は固体剤形である、条項261から条項286のいずれか1項に
記載の剤形。
記載の剤形。
条項290.前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項289に記載の剤形。
条項291.
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
単回用量投与後、前記同時投与は、1つの対象群に、少なくとも約1:280のブプレ
ノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、
疼痛を治療するための方法。
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
単回用量投与後、前記同時投与は、1つの対象群に、少なくとも約1:280のブプレ
ノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をもたらす、
疼痛を治療するための方法。
条項292.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:250である、条項291に記載の方法。
率は、少なくとも約1:250である、条項291に記載の方法。
条項293.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:230である、条項291に記載の方法。
率は、少なくとも約1:230である、条項291に記載の方法。
条項294.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:200である、条項291に記載の方法。
率は、少なくとも約1:200である、条項291に記載の方法。
条項295.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:180である、条項291に記載の方法。
率は、少なくとも約1:180である、条項291に記載の方法。
条項296.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:50~約1:280である、条項291に記載の方法。
率は、約1:50~約1:280である、条項291に記載の方法。
条項297.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:50~約1:250である、条項291に記載の方法。
率は、約1:50~約1:250である、条項291に記載の方法。
条項298.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:80~約1:230である、条項291に記載の方法。
率は、約1:80~約1:230である、条項291に記載の方法。
条項299.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:100~約1:200である、条項291に記載の方法。
率は、約1:100~約1:200である、条項291に記載の方法。
条項300.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:100~約1:180である、条項291に記載の方法。
率は、約1:100~約1:180である、条項291に記載の方法。
条項301.単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、約1.5:1以下のブ
プレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条
項291から条項300のいずれか1項に記載の方法。
プレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたらす、条
項291から条項300のいずれか1項に記載の方法。
条項302.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1.3:1以下である、条項301に記載の方法。
率は約1.3:1以下である、条項301に記載の方法。
条項303.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1.1:1以下である、条項301に記載の方法。
率は約1.1:1以下である、条項301に記載の方法。
条項304.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1:1以下である、条項301に記載の方法。
率は約1:1以下である、条項301に記載の方法。
条項305.単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、オキシコドンの平均T
maxと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項291
から条項300のいずれか1項に記載の方法。
maxと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項291
から条項300のいずれか1項に記載の方法。
条項306.単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、約0.1:1~約1.
5:1、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約
1.1:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.
9:1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にも
たらす、条項291から条項305のいずれか1項に記載の方法。
5:1、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:1~約
1.1:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~約0.
9:1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にも
たらす、条項291から条項305のいずれか1項に記載の方法。
条項307.前記同時投与は経口投与である、条項291から条項306のいずれか1
項に記載の方法。
項に記載の方法。
条項308.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンは、互いに3
0分間以内、20分間以内、10分間以内、5分間以内、または、1分間以内に投与され
、好ましくは、前記ブプレノルフィンは前記オキシコドンまでに投与される、条項291
から条項307のいずれか1項に記載の方法。
0分間以内、20分間以内、10分間以内、5分間以内、または、1分間以内に投与され
、好ましくは、前記ブプレノルフィンは前記オキシコドンまでに投与される、条項291
から条項307のいずれか1項に記載の方法。
条項309.前記同時投与は、前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコ
ドンの両方を含む経口剤形の前記投与である、条項291から条項307のいずれか1項
に記載の方法。
ドンの両方を含む経口剤形の前記投与である、条項291から条項307のいずれか1項
に記載の方法。
条項310.前記一定量のオキシコドンは、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸
塩(Mw=351.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコド
ン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルである、条項307から条項
309のいずれか1項に記載の方法。
塩(Mw=351.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコド
ン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルである、条項307から条項
309のいずれか1項に記載の方法。
条項311.前記一定量のオキシコドンは、約10mg、約15mg、約20mg、約
30mg、または、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)
に対して等モルである、条項307から条項309のいずれか1項に記載の方法。
30mg、または、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)
に対して等モルである、条項307から条項309のいずれか1項に記載の方法。
条項312.前記一定量のオキシコドンは、約10mg、約15mg、約20mg、約
30mg、または、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)
に対して等モルの一定量のオキシコドン塩酸塩である、条項311に記載の方法。
30mg、または、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)
に対して等モルの一定量のオキシコドン塩酸塩である、条項311に記載の方法。
条項313.前記一定量のオキシコドンは、約10mg、約15mg、約20mg、約
30mg、または、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)
に対して等モルの一定量のオキシコドンミリスチン酸塩である、条項311に記載の方法
。
30mg、または、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)
に対して等モルの一定量のオキシコドンミリスチン酸塩である、条項311に記載の方法
。
条項314.前記一定量のオキシコドンは、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=
351.82g/mol)に対して等モルであり、前記一定量のブプレノルフィンは、約
1mg~約6mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等
モルである、条項307から条項309のいずれか1項に記載の方法。
351.82g/mol)に対して等モルであり、前記一定量のブプレノルフィンは、約
1mg~約6mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等
モルである、条項307から条項309のいずれか1項に記載の方法。
条項315.前記一定量のオキシコドンは、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=
351.82g/mol)に対して等モルであり、前記一定量のブプレノルフィンは、約
2mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)または約2
mg~約4mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モ
ルである、条項307から条項309のいずれか1項に記載の方法。
351.82g/mol)に対して等モルであり、前記一定量のブプレノルフィンは、約
2mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)または約2
mg~約4mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モ
ルである、条項307から条項309のいずれか1項に記載の方法。
条項316.前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンは
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項291から条項311、条項314及び条項315
のいずれか1項に記載の方法。
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項291から条項311、条項314及び条項315
のいずれか1項に記載の方法。
条項317.前記一定量のブプレノルフィンは即時放出型である、条項291から条項
316のいずれか1項に記載の方法。
316のいずれか1項に記載の方法。
条項318.前記一定量のオキシコドンは即時放出型であり、前記一定量のブプレノル
フィンは即時放出型である、条項291から条項317のいずれか1項に記載の方法。
フィンは即時放出型である、条項291から条項317のいずれか1項に記載の方法。
条項319.前記剤形は液体剤形である、条項291から条項318のいずれか1項に
記載の方法。
記載の方法。
条項320.前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤であ
る、条項319に記載の方法。
る、条項319に記載の方法。
条項321.前記剤形は固体剤形である、条項291から条項318のいずれか1項に
記載の方法。
記載の方法。
条項322.前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項321に記載の方法。
条項323.前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす
、条項291から条項322のいずれか1項に記載の方法。
、条項291から条項322のいずれか1項に記載の方法。
条項324.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を
予防または抑制する、条項291から条項322のいずれか1項に記載の方法。
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を
予防または抑制する、条項291から条項322のいずれか1項に記載の方法。
条項325.前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、条項323または条項324に記載の方法。
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、条項323または条項324に記載の方法。
条項326.前記有害薬力学反応は多幸感である、条項323または条項324に記載
の方法。
の方法。
条項327.前記有害薬力学反応は高揚感である、条項323または条項324に記載
の方法。
の方法。
条項328.「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少な
くとも15%低下する、条項327に記載の方法。
くとも15%低下する、条項327に記載の方法。
条項329.「高揚感VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは少な
くとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、ま
たは更に40%低下する、条項328に記載の方法。
くとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、ま
たは更に40%低下する、条項328に記載の方法。
条項330.前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、条
項291から条項329のいずれか1項に記載の方法。
項291から条項329のいずれか1項に記載の方法。
条項331.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較
して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、条項291から条項329のい
ずれか1項に記載の方法。
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較
して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、条項291から条項329のい
ずれか1項に記載の方法。
条項332.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定す
る際に少なくとも15%低下する、条項330または条項331に記載の方法。
る際に少なくとも15%低下する、条項330または条項331に記載の方法。
条項333.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ま
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、条項332に記載
の方法。
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、条項332に記載
の方法。
条項334.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定す
る際に少なくとも15%低下する、条項330または条項331に記載の方法。
る際に少なくとも15%低下する、条項330または条項331に記載の方法。
条項335.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ま
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも
35%低下する、条項334に記載の方法。
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも
35%低下する、条項334に記載の方法。
条項336.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に
少なくとも15%低下する、条項330または条項331に記載の方法。
少なくとも15%低下する、条項330または条項331に記載の方法。
条項337.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、条項336に記載の方法。
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、条項336に記載の方法。
条項338.前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果
をもたらす、条項291から条項337のいずれか1項に記載の方法。
をもたらす、条項291から条項337のいずれか1項に記載の方法。
条項339.投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、条項338に記載の方法。
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、条項338に記載の方法。
条項340.前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予
防または抑制する、条項291から条項339のいずれか1項に記載の方法。
防または抑制する、条項291から条項339のいずれか1項に記載の方法。
条項341.疼痛を治療するための方法に使用する、条項261から条項290のいず
れか1項に記載の経口剤形。
れか1項に記載の経口剤形。
条項342.前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす
、疼痛を治療するための方法に使用する条項341に記載の経口剤形。
、疼痛を治療するための方法に使用する条項341に記載の経口剤形。
条項343.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を
予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項341に記載の経口剤形
。
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を
予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項341に記載の経口剤形
。
条項344.前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、疼痛を治療するための方法に使用する条項34
2または条項343に記載の経口剤形。
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、疼痛を治療するための方法に使用する条項34
2または条項343に記載の経口剤形。
条項345.前記有害薬力学反応は多幸感である、疼痛を治療するための方法に使用す
る条項342または条項343に記載の経口剤形。
る条項342または条項343に記載の経口剤形。
条項346.前記有害薬力学反応は高揚感である、疼痛を治療するための方法に使用す
る条項342または条項343に記載の経口剤形。
る条項342または条項343に記載の経口剤形。
条項347.「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少な
くとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項346に記載の経口剤
形。
くとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項346に記載の経口剤
形。
条項348.「高揚感VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは少な
くとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、ま
たは更に40%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項347に記載の経口
剤形。
くとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%、ま
たは更に40%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項347に記載の経口
剤形。
条項349.前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、疼
痛を治療するための方法に使用する条項341から条項348のいずれか1項に記載の経
口剤形。
痛を治療するための方法に使用する条項341から条項348のいずれか1項に記載の経
口剤形。
条項350.前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較
して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使
用する条項341から条項348のいずれか1項に記載の経口剤形。
与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較
して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使
用する条項341から条項348のいずれか1項に記載の経口剤形。
条項351.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定す
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項349また
は条項350に記載の経口剤形。
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項349また
は条項350に記載の経口剤形。
条項352.「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ま
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、疼痛を治療するた
めの方法に使用する条項351に記載の経口剤形。
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%低下する、疼痛を治療するた
めの方法に使用する条項351に記載の経口剤形。
条項353.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定す
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項349また
は条項350に記載の経口剤形。
る際に少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項349また
は条項350に記載の経口剤形。
条項354.「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ま
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも
35%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項353に記載の経口剤形。
しくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも
35%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項353に記載の経口剤形。
条項355.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に
少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項349または条項
350に記載の経口剤形。
少なくとも15%低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項349または条項
350に記載の経口剤形。
条項356.「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、少なくとも20%、好ましくは
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項355に記載の経口剤形。
少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも35%
低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項355に記載の経口剤形。
条項357.前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果
をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項341から条項356のいずれか
1項に記載の経口剤形。
をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項341から条項356のいずれか
1項に記載の経口剤形。
条項358.投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、疼痛を治療するための方法に使用する条項357に記載の経口剤形。
「寒冷痛スコアVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10
%超上昇しない、疼痛を治療するための方法に使用する条項357に記載の経口剤形。
条項359.前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予
防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項341から条項358のい
ずれか1項に記載の経口剤形。
防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項341から条項358のい
ずれか1項に記載の経口剤形。
条項360.同量のオキシコドンを含む条項203から条項232のいずれか1項に記
載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛
の治療に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または抑制するための方法。
載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛
の治療に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または抑制するための方法。
条項361.前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、条項360に記載の方法。
、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫
妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からな
る群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及
び腸機能障害からなる群から選択される、条項360に記載の方法。
条項362.前記有害薬力学反応は多幸感である、条項360に記載の方法。
条項363.前記有害薬力学反応は高揚感である、条項360に記載の方法。
条項364.同量のオキシコドンを含む条項261から条項290のいずれか1項に記
載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛
の治療に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制するための方法。
載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛
の治療に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制するための方法。
条項365.条項261から条項290のいずれか1項に記載の剤形を提供することに
より、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制するため
の方法。
より、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制するため
の方法。
条項366.中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制
することにおける、条項261から条項290のいずれか1項に記載の剤形の使用。
することにおける、条項261から条項290のいずれか1項に記載の剤形の使用。
条項367.異なる有効成分含量でオキシコドンを含む、少なくとも2種の経口剤形の
セットであって、前記剤形のそれぞれは、
(i)
a.約10mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
b.約15mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
c.約20mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
d.約30mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、または、
e.約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
に対して等モルの一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含み、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、
-等モル量のブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表
される前記剤形中における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコド
ン塩酸塩(mg)(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記
一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、1:40超であり、
-前記セットのそれぞれの剤形において同一の値を有する、
前記セット。
セットであって、前記剤形のそれぞれは、
(i)
a.約10mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
b.約15mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
c.約20mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
d.約30mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、または、
e.約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
に対して等モルの一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含み、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、
-等モル量のブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表
される前記剤形中における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコド
ン塩酸塩(mg)(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記
一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、1:40超であり、
-前記セットのそれぞれの剤形において同一の値を有する、
前記セット。
条項368.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:38以上である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
率は、約1:38以上である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項369.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:3~1:40超、または、約1:3~約1:38である、条項367に記載
の少なくとも2種の経口剤形のセット。
率は、約1:3~1:40超、または、約1:3~約1:38である、条項367に記載
の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項370.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:4~1:40超、または、約1:4~約1:38である、条項367に記載
の少なくとも2種の経口剤形のセット。
率は、約1:4~1:40超、または、約1:4~約1:38である、条項367に記載
の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項371.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:5~1:40超、または、約1:5~約1:38である、条項367に記載
の少なくとも2種の経口剤形のセット。
率は、約1:5~1:40超、または、約1:5~約1:38である、条項367に記載
の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項372.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:5~約1:35、好ましくは、約1:5~約1:30である、条項367に
記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
率は、約1:5~約1:35、好ましくは、約1:5~約1:30である、条項367に
記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項373.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:6~1:40超、または、約1:6~約1:38である、条項367に記載
の少なくとも2種の経口剤形のセット。
率は、約1:6~1:40超、または、約1:6~約1:38である、条項367に記載
の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項374.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:6~約1:35、好ましくは、約1:6~約1:30、より好ましくは、約
1:6~約1:28、または、約1:6~約1:20である、条項367に記載の少なく
とも2種の経口剤形のセット。
率は、約1:6~約1:35、好ましくは、約1:6~約1:30、より好ましくは、約
1:6~約1:28、または、約1:6~約1:20である、条項367に記載の少なく
とも2種の経口剤形のセット。
条項375.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:8~約1:30である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形のセ
ット。
率は、約1:8~約1:30である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形のセ
ット。
条項376.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:8~約1:28である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形のセ
ット。
率は、約1:8~約1:28である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形のセ
ット。
条項377.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:8~約1:20である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形のセ
ット。
率は、約1:8~約1:20である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形のセ
ット。
条項378.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:8~約1:15である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形のセ
ット。
率は、約1:8~約1:15である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形のセ
ット。
条項379.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:10~約1:20である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
率は、約1:10~約1:20である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
条項380.前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比
率は、約1:10~約1:15である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
率は、約1:10~約1:15である、条項367に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
条項381.前記剤形のそれぞれは、以下の量、
a.約10mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
b.約15mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
c.約20mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
d.約30mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、または、
e.約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
のうちの1つに対して等モルの量でオキシコドン塩酸塩を含む、条項367から条項38
0のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
a.約10mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
b.約15mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
c.約20mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
d.約30mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、または、
e.約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
のうちの1つに対して等モルの量でオキシコドン塩酸塩を含む、条項367から条項38
0のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項382.前記剤形のそれぞれは、以下の量、
a.約10mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
b.約15mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
c.約20mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
d.約30mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、または、
e.約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
のうちの1つに対して等モルの量でオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項367から
条項380のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
a.約10mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
b.約15mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
c.約20mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
d.約30mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、または、
e.約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)、
のうちの1つに対して等モルの量でオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項367から
条項380のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項383.前記セットは、
(1)約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等
モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約6mgのブプレノルフィン塩基(Mw
=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィン、を含む第1の
剤形と、
(2)約10mg、約15mg、約20mg、または、約30mgのオキシコドン塩酸
塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、を含む少
なくとも1種の更なる剤形と、
を含む、条項367から条項382のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
(1)約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等
モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約6mgのブプレノルフィン塩基(Mw
=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィン、を含む第1の
剤形と、
(2)約10mg、約15mg、約20mg、または、約30mgのオキシコドン塩酸
塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、を含む少
なくとも1種の更なる剤形と、
を含む、条項367から条項382のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
条項384.前記セットは、
(1)約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等
モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw
=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィン、を含む第1の
剤形と、
(2)約10mg、約15mg、約20mg、または、約30mgのオキシコドン塩酸
塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、を含む少
なくとも1種の更なる剤形と、
を含む、条項367から条項382のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
(1)約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等
モルの一定量のオキシコドン、及び、約2mg~約5mgのブプレノルフィン塩基(Mw
=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィン、を含む第1の
剤形と、
(2)約10mg、約15mg、約20mg、または、約30mgのオキシコドン塩酸
塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルの一定量のオキシコドン、を含む少
なくとも1種の更なる剤形と、
を含む、条項367から条項382のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
条項385.前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンは
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項367から条項380、条項383及び条項384
のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項367から条項380、条項383及び条項384
のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項386.前記剤形のそれぞれは、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含
む、条項367から条項385のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセッ
ト。
む、条項367から条項385のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセッ
ト。
条項387.前記剤形のそれぞれは、即時放出型の前記一定量のオキシコドン、及び、
即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項367から条項386のいずれ
か1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項367から条項386のいずれ
か1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項388.前記剤形のそれぞれは液体剤形である、条項367から条項387のいず
れか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
れか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項389.前記剤形のそれぞれは、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは
、液剤からなる群から選択される同一形態である、条項388に記載の少なくとも2種の
経口剤形のセット。
、液剤からなる群から選択される同一形態である、条項388に記載の少なくとも2種の
経口剤形のセット。
条項390.前記剤形のそれぞれは固体剤形である、条項367から条項387のいず
れか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
れか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項391.前記剤形のそれぞれは、錠剤またはカプセル剤から選択される同一形態で
ある、条項390に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
ある、条項390に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項392.単回用量投与後、前記剤形のそれぞれは、1つの対象群に、少なくとも約
1:280のブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をも
たらす、条項367から条項391のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
1:280のブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの比率をも
たらす、条項367から条項391のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
条項393.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:250である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
率は、少なくとも約1:250である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
条項394.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:230である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
率は、少なくとも約1:230である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
条項395.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:200である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
率は、少なくとも約1:200である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
条項396.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、少なくとも約1:180である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
率は、少なくとも約1:180である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形の
セット。
条項397.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:50~約1:280である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形
のセット。
率は、約1:50~約1:280である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形
のセット。
条項398.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:50~約1:250である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形
のセット。
率は、約1:50~約1:250である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形
のセット。
条項399.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:80~約1:230である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形
のセット。
率は、約1:80~約1:230である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤形
のセット。
条項400.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:100~約1:200である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤
形のセット。
率は、約1:100~約1:200である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤
形のセット。
条項401.ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxの前記比
率は、約1:100~約1:180である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤
形のセット。
率は、約1:100~約1:180である、条項392に記載の少なくとも2種の経口剤
形のセット。
条項402.単回用量投与後、前記剤形のそれぞれは、前記対象群に、約1.5:1以
下のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたら
す、条項392から条項401のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセッ
ト。
下のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を更にもたら
す、条項392から条項401のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセッ
ト。
条項403.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1.3:1以下である、条項402に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
率は約1.3:1以下である、条項402に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項404.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1.1:1以下である、条項402に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
率は約1.1:1以下である、条項402に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項405.ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの前記比
率は約1:1以下である、条項402に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
率は約1:1以下である、条項402に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項406.単回用量投与後、前記剤形のそれぞれは、前記対象群に、オキシコドンの
平均Tmaxと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項
392から条項401のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
平均Tmaxと比較してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、条項
392から条項401のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項407.単回用量投与後、前記剤形のそれぞれは、前記対象群に、約0.1:1~
約1.5:1、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:
1~約1.1:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~
約0.9:1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を
更にもたらす、条項392から条項406のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口
剤形のセット。
約1.5:1、好ましくは、約0.1:1~約1.3:1、より好ましくは、約0.1:
1~約1.1:1、最も好ましくは、約0.1:1~約1:1、または、約0.1:1~
約0.9:1のブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxの比率を
更にもたらす、条項392から条項406のいずれか1項に記載の少なくとも2種の経口
剤形のセット。
条項408.前記セットは、異なる有効成分含量でオキシコドンを含む、少なくとも3
つ、好ましくは少なくとも4つの剤形を含む、条項367から条項407のいずれか1項
に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
つ、好ましくは少なくとも4つの剤形を含む、条項367から条項407のいずれか1項
に記載の少なくとも2種の経口剤形のセット。
条項409.
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも15%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも1
5%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、
疼痛を治療するための方法。
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも15%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも1
5%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、
疼痛を治療するための方法。
条項410.
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも15%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも1
5%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、
疼痛を治療するための方法。
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも15%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも1
5%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、
疼痛を治療するための方法。
条項411.
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも35%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも30%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも30%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも3
0%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、
疼痛を治療するための方法。
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも35%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも30%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも30%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも3
0%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、
疼痛を治療するための方法。
条項412.
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも35%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも30%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも30%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも3
0%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、
疼痛を治療するための方法。
(i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも35%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも30%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも30%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも3
0%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、
疼痛を治療するための方法。
条項413.唯一のオピオイド鎮痛薬として、一定量のブプレノルフィン、好ましくは
、ブプレノルフィンHClを含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む
、疼痛を治療するための方法。
、ブプレノルフィンHClを含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む
、疼痛を治療するための方法。
条項414.前記剤形中に存在する前記一定量のブプレノルフィンは、約1mg~約4
0mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルである
、条項413に記載の方法。
0mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルである
、条項413に記載の方法。
条項415.1日量は、約1mg~約40mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467
.64g/mol)に対して等モルの一定量である、条項413に記載の方法。
.64g/mol)に対して等モルの一定量である、条項413に記載の方法。
条項416.前記剤形中に存在する前記一定量のブプレノルフィンは、約2.5mg、
約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または、約40mgのブ
プレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルである、条項41
4に記載の方法。
約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、または、約40mgのブ
プレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して等モルである、条項41
4に記載の方法。
条項417.唯一のオピオイド鎮痛薬として、一定量のブプレノルフィン、好ましくは
、ブプレノルフィンHClを含む経口剤形。
、ブプレノルフィンHClを含む経口剤形。
条項418.ブプレノルフィンは、約1~約40mgのブプレノルフィン塩基(Mw=
467.64g/mol)に対して等モルの一定量で前記剤形中に存在する、条項417
に記載の剤形。
467.64g/mol)に対して等モルの一定量で前記剤形中に存在する、条項417
に記載の剤形。
条項419.ブプレノルフィンは、約2.5、約5、約10、約15、約20、約30
、及び、約40mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して
等モルの一定量で前記剤形中に存在する、条項418に記載の剤形。
、及び、約40mgのブプレノルフィン塩基(Mw=467.64g/mol)に対して
等モルの一定量で前記剤形中に存在する、条項418に記載の剤形。
条項420.前記剤形は、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項4
17から条項419のいずれか1項に記載の剤形。
17から条項419のいずれか1項に記載の剤形。
条項421.前記剤形は、液体、例えば、液剤、懸濁剤またはエマルション剤などであ
る、条項420に記載の剤形。
る、条項420に記載の剤形。
条項422.前記剤形は、固体、例えば、錠剤またはカプセル剤などである、条項42
0に記載の剤形。
0に記載の剤形。
条項423.前記一定量のオキシコドンは経口投与され、前記一定量のブプレノルフィ
ンは経皮投与される、条項291から条項306、条項323から条項340、条項41
0及び条項412のいずれか1項に記載の方法。
ンは経皮投与される、条項291から条項306、条項323から条項340、条項41
0及び条項412のいずれか1項に記載の方法。
条項424.前記一定量のオキシコドンは経口投与され、前記一定量のブプレノルフィ
ンは皮下投与される、条項291から条項306、条項323から条項340、条項41
0及び条項412のいずれか1項に記載の方法。
ンは皮下投与される、条項291から条項306、条項323から条項340、条項41
0及び条項412のいずれか1項に記載の方法。
条項425.前記一定量のオキシコドンは、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸
塩(Mw=351.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコド
ン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルである、条項423または条
項424に記載の方法。
塩(Mw=351.82g/mol)、好ましくは、約5mg~約40mgのオキシコド
ン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対して等モルである、条項423または条
項424に記載の方法。
条項426.前記一定量のオキシコドンは、約10mg、約15mg、約20mg、約
30mg、または、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)
に対して等モルである、条項423または条項424に記載の方法。
30mg、または、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)
に対して等モルである、条項423または条項424に記載の方法。
条項427.前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンは
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項423から条項426のいずれか1項に記載の方法
。
ブプレノルフィン塩酸塩である、条項423から条項426のいずれか1項に記載の方法
。
ここから、添付の実施例を参照しながら本発明を説明する。しかしながら、以下の記述
は例示に過ぎず、いかなる様式においても本発明を限定するものと解釈すべきではないと
いうことを理解すべきである。
は例示に過ぎず、いかなる様式においても本発明を限定するものと解釈すべきではないと
いうことを理解すべきである。
実施例1
実施例1は、乱用の可能性、疼痛管理、ならびに、同時投与されたオキシコドン塩酸塩
及びブプレノルフィンの薬物動態を評価するための、32名の健康な男性及び女性の娯楽
オピオイド使用者による単一施設、二重盲検、プラセボ対照、陽性対照、無作為化、クロ
スオーバー試験であった。対象は、無作為化、二重盲検、クロスオーバーデザインにおけ
るそれぞれの期間中に、経口治療薬及び経皮治療薬を投与された。それぞれが16名の対
象を含む2回の反復1及び2において試験を実施したが、反復1では15名の対象のみが
完了し、1名の対象については試験薬に無関係な理由により中止した。反復1及び2では
、乱用の可能性、ならびに、同時投与されたオキシコドン塩酸塩及びブプレノルフィンの
薬物動態を評価し、反復2では追加で疼痛管理を評価した。乱用の可能性、ならびに、同
時投与されたオキシコドン塩酸塩及びブプレノルフィンの薬物動態に関する結果について
は、反復1及び2の結果を複合してN=32とし、それに対し、疼痛管理については、反
復2のみからなるN=16とした。
実施例1は、乱用の可能性、疼痛管理、ならびに、同時投与されたオキシコドン塩酸塩
及びブプレノルフィンの薬物動態を評価するための、32名の健康な男性及び女性の娯楽
オピオイド使用者による単一施設、二重盲検、プラセボ対照、陽性対照、無作為化、クロ
スオーバー試験であった。対象は、無作為化、二重盲検、クロスオーバーデザインにおけ
るそれぞれの期間中に、経口治療薬及び経皮治療薬を投与された。それぞれが16名の対
象を含む2回の反復1及び2において試験を実施したが、反復1では15名の対象のみが
完了し、1名の対象については試験薬に無関係な理由により中止した。反復1及び2では
、乱用の可能性、ならびに、同時投与されたオキシコドン塩酸塩及びブプレノルフィンの
薬物動態を評価し、反復2では追加で疼痛管理を評価した。乱用の可能性、ならびに、同
時投与されたオキシコドン塩酸塩及びブプレノルフィンの薬物動態に関する結果について
は、反復1及び2の結果を複合してN=32とし、それに対し、疼痛管理については、反
復2のみからなるN=16とした。
試験治療薬については以下のとおりにした。
ブプレノルフィン用量:
Butrans(登録商標)、20mcg/時間、20mg(ブプレノルフィン塩基
、Mw=467.64g/mol)、パッチ、経皮
Butrans(登録商標)、0mcg/時間、0mg(プラセボパッチ)、経皮
ブプレノルフィン用量:
Butrans(登録商標)、20mcg/時間、20mg(ブプレノルフィン塩基
、Mw=467.64g/mol)、パッチ、経皮
Butrans(登録商標)、0mcg/時間、0mg(プラセボパッチ)、経皮
無作為な順番で投与する3種のオキシコドン用量でそれぞれのブプレノルフィン用量を
投与した。
・オキシコドンHCl(351.82g/mol)IR(0mg)、(乳糖粉末)カ
プセル剤、経口
・オキシコドンHCl(351.82g/mol)IR(20mg)、ZyGene
ricsで製造され盲検目的用に被覆された経口錠剤
・オキシコドンHCl(351.82g/mol)IR(2×20mg)、ZyGe
nericsで製造され盲検目的用に被覆された経口錠剤
合計6種の治療薬。
・プラセボ
・OxyIR-20
・OxyIR-40
・Butrans-20
・Butrans-20/OxyIR-20
・Butrans-20/OxyIR-40
投与した。
・オキシコドンHCl(351.82g/mol)IR(0mg)、(乳糖粉末)カ
プセル剤、経口
・オキシコドンHCl(351.82g/mol)IR(20mg)、ZyGene
ricsで製造され盲検目的用に被覆された経口錠剤
・オキシコドンHCl(351.82g/mol)IR(2×20mg)、ZyGe
nericsで製造され盲検目的用に被覆された経口錠剤
合計6種の治療薬。
・プラセボ
・OxyIR-20
・OxyIR-40
・Butrans-20
・Butrans-20/OxyIR-20
・Butrans-20/OxyIR-40
それぞれの期間中、ブプレノルフィン(Butrans 20mcg/時間)経皮パッ
チまたはプラセボ経皮パッチを対象に108時間貼り付け、その後剥がした。無作為化デ
ザインのそれぞれの期間中、パッチ貼り付け後48、72及び96時間時点に、オキシコ
ドンIRまたはプラセボを経口投与した。投与スキームについては図1において要約して
いる。
チまたはプラセボ経皮パッチを対象に108時間貼り付け、その後剥がした。無作為化デ
ザインのそれぞれの期間中、パッチ貼り付け後48、72及び96時間時点に、オキシコ
ドンIRまたはプラセボを経口投与した。投与スキームについては図1において要約して
いる。
対象の選択
本臨床試験への参加が適切であると治験責任医師がみなした、経口使用歴があり、18
~55歳の年齢(18歳と55歳を含む)で、臨床的に有意な病歴のない健康な男性及び
女性の娯楽オピオイド使用者を選択した。
本臨床試験への参加が適切であると治験責任医師がみなした、経口使用歴があり、18
~55歳の年齢(18歳と55歳を含む)で、臨床的に有意な病歴のない健康な男性及び
女性の娯楽オピオイド使用者を選択した。
スクリーニング段階後、オピオイドに身体的に依存している対象を除外するために、適
格対象はナロキソン誘発試験を受けた。
格対象はナロキソン誘発試験を受けた。
治療段階に適格とするために、自己申告性の娯楽オピオイド経験を有する対象が、管理
された検査環境における薬物の明確で主観的な効果を報告することに加え、オキシコドン
IRとプラセボを許容及び識別することができるということを確認した。この段階におい
て、「プラセボ反応者」、すなわち、プラセボの主観的な効果を報告する対象については
除外した。
された検査環境における薬物の明確で主観的な効果を報告することに加え、オキシコドン
IRとプラセボを許容及び識別することができるということを確認した。この段階におい
て、「プラセボ反応者」、すなわち、プラセボの主観的な効果を報告する対象については
除外した。
全ての包含基準を満たしかつ除外基準を満たさない対象を試験に無作為化した。
包含基準
1.書面でのインフォームドコンセントを提出していること。
2.18~55歳の年齢(18歳と55歳を含む)の男性または女性の対象であるこ
と。
3.スクリーニング時において、18.0~34.0kg/m2の範囲(18.0k
g/m2と34.0kg/m2を含む)内のボディマス指数(BMI)及び少なくとも5
0.0kgの最低体重を有していること。
4.以下の基準、1)前年に少なくとも10回、非治療目的(すなわち、向精神作用
のため)でオピオイドを使用していること、及び2)スクリーニング前の12週間におい
て少なくとも3回オピオイドを使用していること、を満たす、適度な経験を有するオピオ
イド使用者であること。
5.前年に少なくとも1回、30mg以上のオキシコドンIRに相当するオピオイド
用量の服用を報告している必要がある。
6.異性と性的関係を有し妊娠する可能性のある女性は、試験中、及び最後の試験薬
投与後少なくとも30日間にわたり、適切かつ信頼性の高い避妊方法を使用している必要
がある。閉経後である及び承認済み避妊法を使用していない、異性と性的関係を有する女
性は、閉経後≧1年である及び高い血清中卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル(すなわち
、≧50mIU/mL)を有している必要がある。
7.女性対象は、スクリーニング及び/または入院時に妊娠検査の陰性を示す必要が
ある。
8.試験の内容を理解し、書面でのインフォームドコンセントを提出し、全ての試験
評価を完了するほど十分に、英語を話し、読解し、理解することが可能であること。
9.全ての試験要件及び試験規定を遵守する用意がありかつ実行可能である必要があ
る。
1.書面でのインフォームドコンセントを提出していること。
2.18~55歳の年齢(18歳と55歳を含む)の男性または女性の対象であるこ
と。
3.スクリーニング時において、18.0~34.0kg/m2の範囲(18.0k
g/m2と34.0kg/m2を含む)内のボディマス指数(BMI)及び少なくとも5
0.0kgの最低体重を有していること。
4.以下の基準、1)前年に少なくとも10回、非治療目的(すなわち、向精神作用
のため)でオピオイドを使用していること、及び2)スクリーニング前の12週間におい
て少なくとも3回オピオイドを使用していること、を満たす、適度な経験を有するオピオ
イド使用者であること。
5.前年に少なくとも1回、30mg以上のオキシコドンIRに相当するオピオイド
用量の服用を報告している必要がある。
6.異性と性的関係を有し妊娠する可能性のある女性は、試験中、及び最後の試験薬
投与後少なくとも30日間にわたり、適切かつ信頼性の高い避妊方法を使用している必要
がある。閉経後である及び承認済み避妊法を使用していない、異性と性的関係を有する女
性は、閉経後≧1年である及び高い血清中卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル(すなわち
、≧50mIU/mL)を有している必要がある。
7.女性対象は、スクリーニング及び/または入院時に妊娠検査の陰性を示す必要が
ある。
8.試験の内容を理解し、書面でのインフォームドコンセントを提出し、全ての試験
評価を完了するほど十分に、英語を話し、読解し、理解することが可能であること。
9.全ての試験要件及び試験規定を遵守する用意がありかつ実行可能である必要があ
る。
除外基準
1.スクリーニング時に治験責任医師または被指名者が判断した、理学的検査、病歴
、12誘導心電図(ECG)、バイタルサインまたは検査値における臨床的に有意な異常
。
2.the Diagnostic and Statistical Manua
l of Mental Disorders(DSM-IV)において定義されている
、自己申告性の薬物またはアルコール依存歴(過去2年間における)、これまでに薬物リ
ハビリテーションプログラムにいたことがある対象(禁煙のための治療、または、ケース
バイケースではあるが、例えば、収容の減軽のためのまたはマリファナのみの使用のため
の収容に代わる条件、を例外とする)、または、現時点における薬物またはアルコール依
存症(直近12ヶ月以内、ニコチンまたはカフェインを除く)。
3.治験責任医師の見解において、対象の安全性または試験結果の有効性を危うくし
得る、任意の臨床的に有意な疾患(例えば、心血管、肺、肝臓、腎臓、血液、胃腸、内分
泌腺、免疫、皮膚、神経、腫瘍、筋骨格、または精神医学の)または任意のその他の病状
の病歴または存在。
4.QT間隔延長または心調律疾患の任意の個人歴または家族歴。
5.以下、
・スクリーニング時のQTcF間隔 >450ミリ秒
・チェックイン時または治療中の任意のECG中に記録されたQTcF間隔>48
0ミリ秒
のいずれかを含む異常な心臓状態。
6.治験責任医師または被指名者の判断に基づき臨床的に有意であると判断された、
低血圧症の病歴または存在。
7.禁止薬物(すなわち、非処方薬物、処方薬物、ハーブ製品、または自然健康製品
)の使用。
8.試験中または最後の試験薬投与後30日以内において、目下妊娠中もしくは授乳
中または妊娠を計画している女性対象。
9.アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトラ
ンスフェラーゼ(AST) 基準値上限(ULN)の>1.5×、または、血清中総ビリ
ルビン ULN超の>10%、を含む臨床的に有意な肝臓または腎臓障害のエビデンス。
10.任意の食品、薬物またはハチ刺傷に対する重度のアレルギー反応(アナフィラ
キシーを含む)の病歴、または、以前の喘息発作重積状態。
11.オキシコドン、ブプレノルフィン、ナロキソンもしくは関連薬物(例えば、そ
の他のオピオイドまたはオピオイドアンタゴニスト)、または、医薬品添加剤もしくはそ
の他の医薬品成分のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症の病歴。
12.乳糖に対するアレルギーの病歴。
13.B型肝炎、C型肝炎に対して陽性。
14.本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の56日以内、ま
たは、EOS来院日まで及びEOS来院の完了後30日間において、全血を献血している
こと。
15.本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の14日以内、ま
たは、試験終了(EOS)来院日までにおいて、血漿を献血していること。
16.静脈アクセスが困難な場合、または、カテーテル挿入の実施が不適当または望
ましくない場合。
17.ナロキソン誘発の最初の薬物投与前の30日以内において、任意の試験薬によ
る治療を行っていること。
18.スクリーニング前の月に平均で1日あたり20本超のタバコを消費しているこ
と、または、少なくとも18時間の間喫煙(または任意のニコチン含有物質の使用)を控
えることができないこと。
19.スクリーニング及び/または入院時における尿中薬物スクリーニングが陽性で
あること。陽性結果が繰り返される場合がある、及び/または、治験責任医師の裁量によ
り対象が日程を変更してもよい。治験責任医師の裁量によりケースバイケースではあるが
、テトラヒドロカンナビノール(THC)の陽性については、免許を持つ医師が対象の検
査(詳細または簡潔な理学的検査)及び問診を行った結果その対象がカンナビノイドの影
響下にはないということが確認されると、許容される場合がある。
20.治験責任医師の見解において、試験手順またはデータ完全性を妨げ得る、また
は、対象の安全性を脅かし得る、任意の医学的症状があること。
21.治験責任医師または被指名者の見解において、任意のその他の理由により、不
適当であるとみなされる対象、または、試験プロトコルに適合する見込みがないとみなさ
れる対象。
22.経皮システムまたはパッチ接着剤に対するアレルギーまたはその他の禁忌を有
する対象。
23.創傷被覆材またはエラストプラストに対するアレルギー反応に関する臨床的に
有意な病歴。
24.パッチの適切な配置及び/または回転を妨げる皮膚疾患を任意の適切なパッチ
貼り付け部位に有する対象。
25.投与前72時間以内に抗ヒスタミン剤を服用していること、または、投与前3
週間以内に全身もしくは局所副腎皮質ステロイド薬を処置していること。
26.推奨パッチ貼り付け部位において、パッチの適切な配置を妨げ得る毛髪を剃る
ことができない対象。
27.凍傷の病歴を有する対象、または、非利き手に任意の現在の損傷または異常(
該当する場合、皮膚、血行または神経系の異常を含む)を有する対象。
28.上に記載されていない任意の理由(例えば、対象における安全性の懸念、また
は、試験の科学的完全性に関する懸念)により、治験責任医師が不適当であるとみなす対
象。
1.スクリーニング時に治験責任医師または被指名者が判断した、理学的検査、病歴
、12誘導心電図(ECG)、バイタルサインまたは検査値における臨床的に有意な異常
。
2.the Diagnostic and Statistical Manua
l of Mental Disorders(DSM-IV)において定義されている
、自己申告性の薬物またはアルコール依存歴(過去2年間における)、これまでに薬物リ
ハビリテーションプログラムにいたことがある対象(禁煙のための治療、または、ケース
バイケースではあるが、例えば、収容の減軽のためのまたはマリファナのみの使用のため
の収容に代わる条件、を例外とする)、または、現時点における薬物またはアルコール依
存症(直近12ヶ月以内、ニコチンまたはカフェインを除く)。
3.治験責任医師の見解において、対象の安全性または試験結果の有効性を危うくし
得る、任意の臨床的に有意な疾患(例えば、心血管、肺、肝臓、腎臓、血液、胃腸、内分
泌腺、免疫、皮膚、神経、腫瘍、筋骨格、または精神医学の)または任意のその他の病状
の病歴または存在。
4.QT間隔延長または心調律疾患の任意の個人歴または家族歴。
5.以下、
・スクリーニング時のQTcF間隔 >450ミリ秒
・チェックイン時または治療中の任意のECG中に記録されたQTcF間隔>48
0ミリ秒
のいずれかを含む異常な心臓状態。
6.治験責任医師または被指名者の判断に基づき臨床的に有意であると判断された、
低血圧症の病歴または存在。
7.禁止薬物(すなわち、非処方薬物、処方薬物、ハーブ製品、または自然健康製品
)の使用。
8.試験中または最後の試験薬投与後30日以内において、目下妊娠中もしくは授乳
中または妊娠を計画している女性対象。
9.アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトラ
ンスフェラーゼ(AST) 基準値上限(ULN)の>1.5×、または、血清中総ビリ
ルビン ULN超の>10%、を含む臨床的に有意な肝臓または腎臓障害のエビデンス。
10.任意の食品、薬物またはハチ刺傷に対する重度のアレルギー反応(アナフィラ
キシーを含む)の病歴、または、以前の喘息発作重積状態。
11.オキシコドン、ブプレノルフィン、ナロキソンもしくは関連薬物(例えば、そ
の他のオピオイドまたはオピオイドアンタゴニスト)、または、医薬品添加剤もしくはそ
の他の医薬品成分のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症の病歴。
12.乳糖に対するアレルギーの病歴。
13.B型肝炎、C型肝炎に対して陽性。
14.本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の56日以内、ま
たは、EOS来院日まで及びEOS来院の完了後30日間において、全血を献血している
こと。
15.本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の14日以内、ま
たは、試験終了(EOS)来院日までにおいて、血漿を献血していること。
16.静脈アクセスが困難な場合、または、カテーテル挿入の実施が不適当または望
ましくない場合。
17.ナロキソン誘発の最初の薬物投与前の30日以内において、任意の試験薬によ
る治療を行っていること。
18.スクリーニング前の月に平均で1日あたり20本超のタバコを消費しているこ
と、または、少なくとも18時間の間喫煙(または任意のニコチン含有物質の使用)を控
えることができないこと。
19.スクリーニング及び/または入院時における尿中薬物スクリーニングが陽性で
あること。陽性結果が繰り返される場合がある、及び/または、治験責任医師の裁量によ
り対象が日程を変更してもよい。治験責任医師の裁量によりケースバイケースではあるが
、テトラヒドロカンナビノール(THC)の陽性については、免許を持つ医師が対象の検
査(詳細または簡潔な理学的検査)及び問診を行った結果その対象がカンナビノイドの影
響下にはないということが確認されると、許容される場合がある。
20.治験責任医師の見解において、試験手順またはデータ完全性を妨げ得る、また
は、対象の安全性を脅かし得る、任意の医学的症状があること。
21.治験責任医師または被指名者の見解において、任意のその他の理由により、不
適当であるとみなされる対象、または、試験プロトコルに適合する見込みがないとみなさ
れる対象。
22.経皮システムまたはパッチ接着剤に対するアレルギーまたはその他の禁忌を有
する対象。
23.創傷被覆材またはエラストプラストに対するアレルギー反応に関する臨床的に
有意な病歴。
24.パッチの適切な配置及び/または回転を妨げる皮膚疾患を任意の適切なパッチ
貼り付け部位に有する対象。
25.投与前72時間以内に抗ヒスタミン剤を服用していること、または、投与前3
週間以内に全身もしくは局所副腎皮質ステロイド薬を処置していること。
26.推奨パッチ貼り付け部位において、パッチの適切な配置を妨げ得る毛髪を剃る
ことができない対象。
27.凍傷の病歴を有する対象、または、非利き手に任意の現在の損傷または異常(
該当する場合、皮膚、血行または神経系の異常を含む)を有する対象。
28.上に記載されていない任意の理由(例えば、対象における安全性の懸念、また
は、試験の科学的完全性に関する懸念)により、治験責任医師が不適当であるとみなす対
象。
ナロキソン誘発基準
ナロキソン誘発試験中における離脱徴候及び離脱症状の臨床評価については、Obje
ctive Opioid Withdrawal Scale(OOWS)を基準とし
た(Handelsman,L.,Cochrane,K.J.,Aronson,M.
J.et al.(1987)Two New Rating Scales for
Opiate Withdrawal,American Journal of Al
cohol Abuse,13,293-308)。臨床治験責任医師の見解を除き、対
象のOOWSスコアが≧3である場合、問題の症状がオピオイド離脱に関連しない場合、
本試験への更なる参加からその対象を除外した。
ナロキソン誘発試験中における離脱徴候及び離脱症状の臨床評価については、Obje
ctive Opioid Withdrawal Scale(OOWS)を基準とし
た(Handelsman,L.,Cochrane,K.J.,Aronson,M.
J.et al.(1987)Two New Rating Scales for
Opiate Withdrawal,American Journal of Al
cohol Abuse,13,293-308)。臨床治験責任医師の見解を除き、対
象のOOWSスコアが≧3である場合、問題の症状がオピオイド離脱に関連しない場合、
本試験への更なる参加からその対象を除外した。
適格基準
薬力学評価では、適切なプラセボ効果及びベースライン効果を確認し、オキシコドンI
Rとプラセボの一貫した識別を示さない対象をスクリーニングした。加えて、評価は実際
に、対象が、手順に快適性を感じてその手順を完了し、指示に従い、協力的であることが
できたということを示した。
薬力学評価では、適切なプラセボ効果及びベースライン効果を確認し、オキシコドンI
Rとプラセボの一貫した識別を示さない対象をスクリーニングした。加えて、評価は実際
に、対象が、手順に快適性を感じてその手順を完了し、指示に従い、協力的であることが
できたということを示した。
対象は、治療段階に入る資格を得るために以下の適格基準をパスする必要があった。
・「一時的」薬物嗜好性VAS(この両極性スケールにおける少なくとも15ポイン
トの差異)、薬物再使用VAS(この両極性スケールにおける少なくとも15ポイントの
差異)、及び、全体的薬物嗜好性VAS(この両極性スケールにおける少なくとも10ポ
イントの差異)における、プラセボのピークスコア(Emax)より高い、調整したオキ
シコドンIRに対するピークスコア(Emax)。オキシコドンIRに対する、「一時的
」薬物嗜好性VASにおける≧65のピークスコア、ならびに、全体的薬物嗜好性VAS
及び薬物再使用VASにおける≧65のピークスコアを示す必要がある。
・薬物嗜好性VAS、全体的薬物嗜好性VAS及び薬物再使用VAS(すなわち、4
0~60(40と60を含む)のスコア)、ならびに、高揚感VAS(0~10のピーク
スコア(0と10を含む)と定義される)における許容されるプラセボ効果。
・利用可能な安全性データに基づき治験責任医師または被指名の治験分担医師が判断
した、オキシコドンを許容する能力。
・臨床スタッフが判断した、対象が試験を成功裏に完了したことを示唆する一般的な
挙動。
・「一時的」薬物嗜好性VAS(この両極性スケールにおける少なくとも15ポイン
トの差異)、薬物再使用VAS(この両極性スケールにおける少なくとも15ポイントの
差異)、及び、全体的薬物嗜好性VAS(この両極性スケールにおける少なくとも10ポ
イントの差異)における、プラセボのピークスコア(Emax)より高い、調整したオキ
シコドンIRに対するピークスコア(Emax)。オキシコドンIRに対する、「一時的
」薬物嗜好性VASにおける≧65のピークスコア、ならびに、全体的薬物嗜好性VAS
及び薬物再使用VASにおける≧65のピークスコアを示す必要がある。
・薬物嗜好性VAS、全体的薬物嗜好性VAS及び薬物再使用VAS(すなわち、4
0~60(40と60を含む)のスコア)、ならびに、高揚感VAS(0~10のピーク
スコア(0と10を含む)と定義される)における許容されるプラセボ効果。
・利用可能な安全性データに基づき治験責任医師または被指名の治験分担医師が判断
した、オキシコドンを許容する能力。
・臨床スタッフが判断した、対象が試験を成功裏に完了したことを示唆する一般的な
挙動。
両極性スケールと単極性スケールを区別することが難しい(例えば、単極性スケールの
中央に50を選択するなどの間違いをする)と思われる適格対象は実際に、2種のスケー
ルタイプ間の差異に関する追加の演習訓練を受けた。
中央に50を選択するなどの間違いをする)と思われる適格対象は実際に、2種のスケー
ルタイプ間の差異に関する追加の演習訓練を受けた。
それぞれの投与日に寒冷昇圧試験(反復2)を5回実施し、プラセボと比較して活性薬
物後に適切な疼痛抑制を示さなかった対象は治療段階から除外した。
物後に適切な疼痛抑制を示さなかった対象は治療段階から除外した。
試験参加からの対象の除外
いつ何時どんな理由においても試験を中止する自由があることを対象に伝えた。治験責
任医師の見解において試験を継続することが対象の最善の利益ではない場合、治験責任医
師は対象を試験から除外することができた。対象は、臨床的意義があり対象の安全性、有
害事象(AE)の発生に影響を及ぼす包含/除外基準に従った変更、または、対象の安全
性または試験の評価/目的に影響を及ぼし得るプロトコルが禁止する併用薬物の摂取によ
り、中止する場合があった。中止の通知は治験依頼者(または被指名者)に対して行われ
た。
いつ何時どんな理由においても試験を中止する自由があることを対象に伝えた。治験責
任医師の見解において試験を継続することが対象の最善の利益ではない場合、治験責任医
師は対象を試験から除外することができた。対象は、臨床的意義があり対象の安全性、有
害事象(AE)の発生に影響を及ぼす包含/除外基準に従った変更、または、対象の安全
性または試験の評価/目的に影響を及ぼし得るプロトコルが禁止する併用薬物の摂取によ
り、中止する場合があった。中止の通知は治験依頼者(または被指名者)に対して行われ
た。
試験参加を早期中止する場合には、あらゆる手間をかけて全ての試験終了時評価を実施
した。早期中止した全ての対象においては、セクション10に記載のとおり、継続中及び
新たに発生したAEについての追跡を行った。
した。早期中止した全ての対象においては、セクション10に記載のとおり、継続中及び
新たに発生したAEについての追跡を行った。
AEにより試験を早期に中止した対象については、実行可能な場合、United S
tates Food and Drug Administration’s(FDA
’s)Guidance for Industry-Premarketing Ri
sk Assessment(March 2005)あたり、イベントに関連する適切
な病院記録、剖検報告書、生検報告書及び放射線報告書の8点の複写を入手した。
tates Food and Drug Administration’s(FDA
’s)Guidance for Industry-Premarketing Ri
sk Assessment(March 2005)あたり、イベントに関連する適切
な病院記録、剖検報告書、生検報告書及び放射線報告書の8点の複写を入手した。
スクリーニング不合格の理由は、以下、
・対象が全ての包含基準を満たしていない、または、任意の除外基準を満たしている
(基準は記録される)、または、
・対象の選択(対象が個人的理由により試験から離脱することを選択する、例えば、
家族の非常事態により対象が試験を継続することを妨げる、対象の移住、または、対象の
更なる試験参加を妨げる新しい業務スケジュール)、
・追跡不能(試験施設職員が対象との連絡を失う)、または、
・有害事象または重篤な有害事象(AEまたはSAEにより対象が試験から離脱する
場合)、または、
・管理上の理由(臨床施設または治験依頼者のいずれかに関連する任意のロジスティ
クス的、非医学的理由により、対象が早期に試験を中止する、例えば、治験依頼者が試験
を中止する、または、臨床施設がもはや試験を実施することができない、もしくは、もは
や試験実施の承認を得られない)、
で構成される。
・対象が全ての包含基準を満たしていない、または、任意の除外基準を満たしている
(基準は記録される)、または、
・対象の選択(対象が個人的理由により試験から離脱することを選択する、例えば、
家族の非常事態により対象が試験を継続することを妨げる、対象の移住、または、対象の
更なる試験参加を妨げる新しい業務スケジュール)、
・追跡不能(試験施設職員が対象との連絡を失う)、または、
・有害事象または重篤な有害事象(AEまたはSAEにより対象が試験から離脱する
場合)、または、
・管理上の理由(臨床施設または治験依頼者のいずれかに関連する任意のロジスティ
クス的、非医学的理由により、対象が早期に試験を中止する、例えば、治験依頼者が試験
を中止する、または、臨床施設がもはや試験を実施することができない、もしくは、もは
や試験実施の承認を得られない)、
で構成される。
試験中止の理由は、以下、
・有害事象(有害事象により対象が試験から離脱する場合)、または、
・対象の選択(対象が個人的理由により試験から離脱することを選択する、例えば、
家族の非常事態により対象が試験を継続することを妨げる、対象の移住、または、対象の
更なる試験参加を妨げる新しい業務スケジュール)、または、
・追跡不能(試験施設職員が対象との連絡を失う)。対象との連絡喪失が疑われると
、試験施設は、少なくとも3回の記録(それぞれ、少なくとも1週間の間隔をあけて)を
目的として、対象に対する電話での連絡を試みる必要がある。加えて、複写をファイルに
保管し1通の書留を送付している必要がある。試験施設は、このこと(例えば、電話サー
ビスが解約されている、または、連絡が実行不能であることを示すその他のエビデンスが
存在する)が状況から除外されない限りにおいて、最初の通話記録の実施後30日間ほど
も経過すると、対象を追跡不能とみなすしかない。または、
・転用が確認されるまたは疑われること、または、
・管理上の理由(臨床施設または治験依頼者のいずれかに関連する任意のロジスティ
クス的、非医学的理由により、対象が早期に試験を中止する、例えば、治験依頼者が試験
を中止する、または、臨床施設がもはや試験を実施することができない、もしくは、もは
や試験実施の承認を得られない)、
で構成される。
・有害事象(有害事象により対象が試験から離脱する場合)、または、
・対象の選択(対象が個人的理由により試験から離脱することを選択する、例えば、
家族の非常事態により対象が試験を継続することを妨げる、対象の移住、または、対象の
更なる試験参加を妨げる新しい業務スケジュール)、または、
・追跡不能(試験施設職員が対象との連絡を失う)。対象との連絡喪失が疑われると
、試験施設は、少なくとも3回の記録(それぞれ、少なくとも1週間の間隔をあけて)を
目的として、対象に対する電話での連絡を試みる必要がある。加えて、複写をファイルに
保管し1通の書留を送付している必要がある。試験施設は、このこと(例えば、電話サー
ビスが解約されている、または、連絡が実行不能であることを示すその他のエビデンスが
存在する)が状況から除外されない限りにおいて、最初の通話記録の実施後30日間ほど
も経過すると、対象を追跡不能とみなすしかない。または、
・転用が確認されるまたは疑われること、または、
・管理上の理由(臨床施設または治験依頼者のいずれかに関連する任意のロジスティ
クス的、非医学的理由により、対象が早期に試験を中止する、例えば、治験依頼者が試験
を中止する、または、臨床施設がもはや試験を実施することができない、もしくは、もは
や試験実施の承認を得られない)、
で構成される。
対象の選択、管理上の理由、または追跡不能の理由により対象が中止した場合、中止に
関わる具体的な状況を記録する必要があった。
関わる具体的な状況を記録する必要があった。
投与
それぞれの治療期間において、対象は経口治療と経皮治療の両方を受けた。
それぞれの治療期間において、対象は経口治療と経皮治療の両方を受けた。
経口治療では、一晩の絶食(すなわち、少なくとも10時間)後に240mLの水と共
に試験薬を対象に投与し、続いて、4時間の絶食(水は含まない)を行った。投与した用
量が飲み込まれたことを確認するために口腔チェックを実施した。
に試験薬を対象に投与し、続いて、4時間の絶食(水は含まない)を行った。投与した用
量が飲み込まれたことを確認するために口腔チェックを実施した。
経皮治療では、対象における以下の承認部位、
・上外腕
・上胸部
・上背部
・胸部の側面
のうちの1つに経皮パッチを貼り付けた。これら4つの部位(体の両側に配置されている
)は、考えられる8つの貼り付け部位を提供する。パッチの調製、貼り付け及び剥離に関
する具体的な指示については、調剤マニュアル及びSite Operations M
anualに規定されていた。
・上外腕
・上胸部
・上背部
・胸部の側面
のうちの1つに経皮パッチを貼り付けた。これら4つの部位(体の両側に配置されている
)は、考えられる8つの貼り付け部位を提供する。パッチの調製、貼り付け及び剥離に関
する具体的な指示については、調剤マニュアル及びSite Operations M
anualに規定されていた。
血液試料の採取及び解析
以下の時点、それぞれの経口試験薬投与を基準として、-1.0、ならびに、0(投与
の10分前)、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8及び12時
間において、それぞれの期間中に、オキシコドン及びブプレノルフィンの血漿中濃度を測
定するための血液試料をそれぞれの対象から得た。
以下の時点、それぞれの経口試験薬投与を基準として、-1.0、ならびに、0(投与
の10分前)、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8及び12時
間において、それぞれの期間中に、オキシコドン及びブプレノルフィンの血漿中濃度を測
定するための血液試料をそれぞれの対象から得た。
内部標準物質としてブプレノルフィン-d4及びオキシコドン-d3を使用し、200
μLのヒト血漿からブプレノルフィン濃度及びオキシコドン濃度を定量した。液液抽出(
LLE)法を用いて試料を抽出した。20mMのギ酸アンモニウム水溶液中の0.2%ギ
酸及びアセトニトリル中の0.1%ギ酸によるグラジエントシステムを用い、Luna(
登録商標)シリカHPLCカラム(2×50mm、3μm)上の順相条件下で抽出物をク
ロマトグラフ処理した。ブプレノルフィン及びオキシコドンを検出し、Turbo Io
nsprayインターフェースを装着したMDS Sciex API 5000(商標
)を陽イオンモードで用い、タンデム質量分析法により定量した。ブプレノルフィンとオ
キシコドンの定量線形範囲はそれぞれ、25~12,500pg/mLと100~50,
000pg/mLであった。
μLのヒト血漿からブプレノルフィン濃度及びオキシコドン濃度を定量した。液液抽出(
LLE)法を用いて試料を抽出した。20mMのギ酸アンモニウム水溶液中の0.2%ギ
酸及びアセトニトリル中の0.1%ギ酸によるグラジエントシステムを用い、Luna(
登録商標)シリカHPLCカラム(2×50mm、3μm)上の順相条件下で抽出物をク
ロマトグラフ処理した。ブプレノルフィン及びオキシコドンを検出し、Turbo Io
nsprayインターフェースを装着したMDS Sciex API 5000(商標
)を陽イオンモードで用い、タンデム質量分析法により定量した。ブプレノルフィンとオ
キシコドンの定量線形範囲はそれぞれ、25~12,500pg/mLと100~50,
000pg/mLであった。
乱用可能性試験
第1の尺度は、「0=強い嫌悪」、「50=好きでも嫌いでもない」及び「100=強
い嗜好性」に固定した「一時的」薬物嗜好性視覚的アナログ尺度(VAS、両極)、「0
=強い嫌悪」、「50=好きでも嫌いでもない」及び「100=強い嗜好性」に固定した
全体的薬物嗜好性VAS、及び、「0=全くなし」、「50=中間」及び「100=全く
そのとおり」に固定した薬物再使用VASであった。第2の尺度は、「0=全くない」及
び「100=非常にある」に固定した高揚感VASであった。全ての主観的尺度を100
ポイントVASで処理した。相対的乱用可能性に関する結論は実際、以下に記載する全て
の第1及び第2の尺度における効果を考慮に入れた。
効果のバランス:
・「一時的」薬物嗜好性VAS(Emax)
・全体的薬物嗜好性VAS(Emax)
・薬物再使用VAS(Emax)
・ポジティブ/多幸性の主観的な効果
・平均高揚感VAS(Emax)
第1の尺度は、「0=強い嫌悪」、「50=好きでも嫌いでもない」及び「100=強
い嗜好性」に固定した「一時的」薬物嗜好性視覚的アナログ尺度(VAS、両極)、「0
=強い嫌悪」、「50=好きでも嫌いでもない」及び「100=強い嗜好性」に固定した
全体的薬物嗜好性VAS、及び、「0=全くなし」、「50=中間」及び「100=全く
そのとおり」に固定した薬物再使用VASであった。第2の尺度は、「0=全くない」及
び「100=非常にある」に固定した高揚感VASであった。全ての主観的尺度を100
ポイントVASで処理した。相対的乱用可能性に関する結論は実際、以下に記載する全て
の第1及び第2の尺度における効果を考慮に入れた。
効果のバランス:
・「一時的」薬物嗜好性VAS(Emax)
・全体的薬物嗜好性VAS(Emax)
・薬物再使用VAS(Emax)
・ポジティブ/多幸性の主観的な効果
・平均高揚感VAS(Emax)
疼痛管理試験、寒冷昇圧試験
水温を0~2℃に維持して成人の手を手首まで浸した状態で収容することができる循環
水浴を使用して、寒冷昇圧試験(CPT)を実施した。温度を0~2℃の範囲内、理想的
には1℃に設定した。2°超の可動域は、その可動域が対象が経験する疼痛に影響を及ぼ
し得るために、避けた。
水温を0~2℃に維持して成人の手を手首まで浸した状態で収容することができる循環
水浴を使用して、寒冷昇圧試験(CPT)を実施した。温度を0~2℃の範囲内、理想的
には1℃に設定した。2°超の可動域は、その可動域が対象が経験する疼痛に影響を及ぼ
し得るために、避けた。
非利き手が好ましいが、必要に応じ利き手を使用してもよい。スキンマーカーまたは類
似のペンを使用し、スタッフメンバーが、対象の橈骨及び尺骨の末端側の手首に線を引い
た。試験の間対象は着席または起立の状態であり、自身の手首に引かれた線のところまで
自身の手を素早く水浴内に浸すように指示を行った。対象には、疼痛が耐え難くなるまで
、自身の手を開いた状態で弛緩させて浸した状態を維持するように指示を行った。手浸漬
の最長持続期間は2分間であった。対象には、いつでも自身の手を水から引き抜いてもよ
い、疼痛が耐えられないと感じた場合には自身の手を水中に維持すべきではない、という
指示を行った。手浸漬の持続期間は、完全に浸した瞬間から対象が彼または彼女の手を水
浴から引き抜くまでとして測定した。開始時間(秒)及び持続期間(秒)をソースドキュ
メントに記録した。
似のペンを使用し、スタッフメンバーが、対象の橈骨及び尺骨の末端側の手首に線を引い
た。試験の間対象は着席または起立の状態であり、自身の手首に引かれた線のところまで
自身の手を素早く水浴内に浸すように指示を行った。対象には、疼痛が耐え難くなるまで
、自身の手を開いた状態で弛緩させて浸した状態を維持するように指示を行った。手浸漬
の最長持続期間は2分間であった。対象には、いつでも自身の手を水から引き抜いてもよ
い、疼痛が耐えられないと感じた場合には自身の手を水中に維持すべきではない、という
指示を行った。手浸漬の持続期間は、完全に浸した瞬間から対象が彼または彼女の手を水
浴から引き抜くまでとして測定した。開始時間(秒)及び持続期間(秒)をソースドキュ
メントに記録した。
対象は、浴から手を引き抜くまで、または、浸漬の最長期間に達するまで、「0=疼痛
なし」及び「100=最大の疼痛」に固定した100mmの視覚的アナログ尺度(VAS
)で15秒毎に疼痛レベルの等級付けを行った。全ての時点においてVASを使用した。
なし」及び「100=最大の疼痛」に固定した100mmの視覚的アナログ尺度(VAS
)で15秒毎に疼痛レベルの等級付けを行った。全ての時点においてVASを使用した。
結果
「全体的薬物嗜好性」と「薬物再使用」のEmax比較はまた、VASを基準としており
、その結果はそれぞれ、図9と図10に示してある。
、その結果はそれぞれ、図9と図10に示してある。
実施例2
ナルトレキソン遮断薬下、8名の健康な男性または女性対象における非無作為化、オー
プンラベル、クロスオーバー、単回用量試験で実施例2を実施し、経口ブプレノルフィン
塩酸塩の薬物動態を評価した。治療は、経口及び静脈内のブプレノルフィン塩酸塩であり
、試験薬投与の間に6日間のウォッシュアウト期間をおく。
ナルトレキソン遮断薬下、8名の健康な男性または女性対象における非無作為化、オー
プンラベル、クロスオーバー、単回用量試験で実施例2を実施し、経口ブプレノルフィン
塩酸塩の薬物動態を評価した。治療は、経口及び静脈内のブプレノルフィン塩酸塩であり
、試験薬投与の間に6日間のウォッシュアウト期間をおく。
試験治療薬については以下のとおりにした。
・ブプレノルフィンHCl経口液剤(5mgのブプレノルフィン塩基(467.64
g/mol)に対して等モル量)。
・15分間にわたり静脈内投与されるブプレノルフィンHCl注射剤(0.3mgの
ブプレノルフィン塩基(467.64g/mol)に対して等モル量)。
・ブプレノルフィンHCl経口液剤(5mgのブプレノルフィン塩基(467.64
g/mol)に対して等モル量)。
・15分間にわたり静脈内投与されるブプレノルフィンHCl注射剤(0.3mgの
ブプレノルフィン塩基(467.64g/mol)に対して等モル量)。
それぞれの治療では、オピオイド関連有害事象(AE)を最小化するために、投与前1
2時間から投与後36時間までの間、ナルトレキソンHCl錠剤(50mg)を12時間
ごとに投与した。治験責任医師の裁量で、50mg用量に対する不耐性が報告される対象
に25mgのナルトレキソンHCl用量を投与した。240mLの水と共にナルトレキソ
ンHClを対象に投与した。
2時間から投与後36時間までの間、ナルトレキソンHCl錠剤(50mg)を12時間
ごとに投与した。治験責任医師の裁量で、50mg用量に対する不耐性が報告される対象
に25mgのナルトレキソンHCl用量を投与した。240mLの水と共にナルトレキソ
ンHClを対象に投与した。
対象の選択
臨床的に有意な病歴のない18~55歳の年齢(18歳と55歳を含む)の健康な男性
及び女性対象が、治験責任医師により本臨床試験への参加が適切であるとみなされた。
臨床的に有意な病歴のない18~55歳の年齢(18歳と55歳を含む)の健康な男性
及び女性対象が、治験責任医師により本臨床試験への参加が適切であるとみなされた。
全ての包含基準を満たしかつ除外基準を満たさない対象を試験に無作為化した。
包含基準
1.書面でのインフォームドコンセントを提出していること。
2.18~55歳の年齢(18歳と55歳を含む)の男性または女性の対象であるこ
と。
3.スクリーニング時において、18.0~34.0kg/m2の範囲(18.0k
g/m2と34.0kg/m2を含む)内のボディマス指数(BMI)及び少なくとも5
0.0kgの最低体重を有していること。
4.異性と性的関係を有し妊娠する可能性のある女性は、試験中、及び最後の試験薬
投与後少なくとも30日間にわたり、適切かつ信頼性の高い避妊方法を使用している必要
がある。閉経後である及び承認済み避妊法を使用していない、異性と性的関係を有する女
性は、閉経後≧1年である及び高い血清中卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル(すなわち
、≧50mIU/mL)を有している必要がある。
5.女性対象は、スクリーニング及び/または入院時に妊娠検査の陰性を示す必要が
ある。
6.試験の内容を理解し、書面でのインフォームドコンセントを提出し、全ての試験
評価を完了するほど十分に、英語を話し、読解し、理解することが可能であること。
7.全ての試験要件及び試験規定を遵守する用意がありかつ実行可能である必要があ
る。
1.書面でのインフォームドコンセントを提出していること。
2.18~55歳の年齢(18歳と55歳を含む)の男性または女性の対象であるこ
と。
3.スクリーニング時において、18.0~34.0kg/m2の範囲(18.0k
g/m2と34.0kg/m2を含む)内のボディマス指数(BMI)及び少なくとも5
0.0kgの最低体重を有していること。
4.異性と性的関係を有し妊娠する可能性のある女性は、試験中、及び最後の試験薬
投与後少なくとも30日間にわたり、適切かつ信頼性の高い避妊方法を使用している必要
がある。閉経後である及び承認済み避妊法を使用していない、異性と性的関係を有する女
性は、閉経後≧1年である及び高い血清中卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル(すなわち
、≧50mIU/mL)を有している必要がある。
5.女性対象は、スクリーニング及び/または入院時に妊娠検査の陰性を示す必要が
ある。
6.試験の内容を理解し、書面でのインフォームドコンセントを提出し、全ての試験
評価を完了するほど十分に、英語を話し、読解し、理解することが可能であること。
7.全ての試験要件及び試験規定を遵守する用意がありかつ実行可能である必要があ
る。
除外基準
1.スクリーニング時に治験責任医師または被指名者が判断した、理学的検査、病歴
、12誘導心電図(ECG)、バイタルサインまたは検査値における臨床的に有意な異常
。
2.治験責任医師の見解において、対象の安全性または試験結果の有効性を危うくし
得る、任意の臨床的に有意な疾患(例えば、心血管、肺、肝臓、腎臓、血液、胃腸、内分
泌腺、免疫、皮膚、神経、腫瘍、筋骨格、または精神医学の)または任意のその他の病状
の病歴または存在。
3.QT間隔延長または心調律疾患の任意の個人歴または家族歴。
4.以下、
・スクリーニング時のQTcF間隔>450ミリ秒
・チェックイン時または治療中の任意のECG中に記録されたQTcF間隔>48
0ミリ秒
のいずれかを含む異常な心臓状態。
5.治験責任医師または被指名者の判断に基づき臨床的に有意であると判断された、
低血圧症の病歴または存在。
6.禁止薬物(すなわち、非処方薬物、処方薬物、ハーブ製品、または自然健康製品
)の使用。
7.試験中または最後の試験薬投与後30日以内において、目下妊娠中もしくは授乳
中または妊娠を計画している女性対象。
8.アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトラ
ンスフェラーゼ(AST) 基準値上限(ULN)の>1.5×、または、血清中総ビリ
ルビン ULN超の>10%、を含む臨床的に有意な肝臓または腎臓障害のエビデンス。
9.任意の食品、薬物またはハチ刺傷に対する重度のアレルギー反応(アナフィラキ
シーを含む)の病歴、または、以前の喘息発作重積状態。
10.オキシコドン、ブプレノルフィン、ナロキソンもしくは関連薬物(例えば、そ
の他のオピオイドまたはオピオイドアンタゴニスト)、または、医薬品添加剤もしくはそ
の他の医薬品成分のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症の病歴。
11.乳糖に対するアレルギーの病歴。
12.B型肝炎、C型肝炎に対して陽性。
13.本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の56日以内、ま
たは、EOS来院日まで及びEOS来院の完了後30日間において、全血を献血している
こと。
14.本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の14日以内、ま
たは、試験終了(EOS)来院日までにおいて、血漿を献血していること。
15.静脈アクセスが困難な場合、または、カテーテル挿入の実施が不適当または望
ましくない場合。
16.ナロキソン誘発の最初の薬物投与前の30日以内において、任意の試験薬によ
る治療を行っていること。
17.陽性の尿中コチニン結果、頻繁(週に>1×)な喫煙、または、試験薬投与の
45日以内におけるニコチン製品の使用。
18.スクリーニング及び/または入院時における尿中薬物スクリーニングが陽性で
あること。陽性結果が繰り返される場合がある、及び/または、治験責任医師の裁量によ
り対象が日程を変更してもよい。
19.治験責任医師の見解において、試験手順またはデータ完全性を妨げ得る、また
は、対象の安全性を脅かし得る、任意の医学的症状があること。
20.治験責任医師または被指名者の見解において、任意のその他の理由により、不
適当であるとみなされる対象、または、試験プロトコルに適合する見込みがないとみなさ
れる対象。
21.上に記載されていない任意の理由(例えば、対象における安全性の懸念、また
は、試験の科学的完全性に関する懸念)により、治験責任医師が不適当であるとみなす対
象。
1.スクリーニング時に治験責任医師または被指名者が判断した、理学的検査、病歴
、12誘導心電図(ECG)、バイタルサインまたは検査値における臨床的に有意な異常
。
2.治験責任医師の見解において、対象の安全性または試験結果の有効性を危うくし
得る、任意の臨床的に有意な疾患(例えば、心血管、肺、肝臓、腎臓、血液、胃腸、内分
泌腺、免疫、皮膚、神経、腫瘍、筋骨格、または精神医学の)または任意のその他の病状
の病歴または存在。
3.QT間隔延長または心調律疾患の任意の個人歴または家族歴。
4.以下、
・スクリーニング時のQTcF間隔>450ミリ秒
・チェックイン時または治療中の任意のECG中に記録されたQTcF間隔>48
0ミリ秒
のいずれかを含む異常な心臓状態。
5.治験責任医師または被指名者の判断に基づき臨床的に有意であると判断された、
低血圧症の病歴または存在。
6.禁止薬物(すなわち、非処方薬物、処方薬物、ハーブ製品、または自然健康製品
)の使用。
7.試験中または最後の試験薬投与後30日以内において、目下妊娠中もしくは授乳
中または妊娠を計画している女性対象。
8.アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトラ
ンスフェラーゼ(AST) 基準値上限(ULN)の>1.5×、または、血清中総ビリ
ルビン ULN超の>10%、を含む臨床的に有意な肝臓または腎臓障害のエビデンス。
9.任意の食品、薬物またはハチ刺傷に対する重度のアレルギー反応(アナフィラキ
シーを含む)の病歴、または、以前の喘息発作重積状態。
10.オキシコドン、ブプレノルフィン、ナロキソンもしくは関連薬物(例えば、そ
の他のオピオイドまたはオピオイドアンタゴニスト)、または、医薬品添加剤もしくはそ
の他の医薬品成分のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症の病歴。
11.乳糖に対するアレルギーの病歴。
12.B型肝炎、C型肝炎に対して陽性。
13.本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の56日以内、ま
たは、EOS来院日まで及びEOS来院の完了後30日間において、全血を献血している
こと。
14.本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の14日以内、ま
たは、試験終了(EOS)来院日までにおいて、血漿を献血していること。
15.静脈アクセスが困難な場合、または、カテーテル挿入の実施が不適当または望
ましくない場合。
16.ナロキソン誘発の最初の薬物投与前の30日以内において、任意の試験薬によ
る治療を行っていること。
17.陽性の尿中コチニン結果、頻繁(週に>1×)な喫煙、または、試験薬投与の
45日以内におけるニコチン製品の使用。
18.スクリーニング及び/または入院時における尿中薬物スクリーニングが陽性で
あること。陽性結果が繰り返される場合がある、及び/または、治験責任医師の裁量によ
り対象が日程を変更してもよい。
19.治験責任医師の見解において、試験手順またはデータ完全性を妨げ得る、また
は、対象の安全性を脅かし得る、任意の医学的症状があること。
20.治験責任医師または被指名者の見解において、任意のその他の理由により、不
適当であるとみなされる対象、または、試験プロトコルに適合する見込みがないとみなさ
れる対象。
21.上に記載されていない任意の理由(例えば、対象における安全性の懸念、また
は、試験の科学的完全性に関する懸念)により、治験責任医師が不適当であるとみなす対
象。
投与
それぞれの対象は経口治療と静脈内治療の両方を受けた。
それぞれの対象は経口治療と静脈内治療の両方を受けた。
経口治療では、対象は試験薬液剤を投与された。続いて、35mLの水で4回すすいだ
。消費された水の総容積は240mL(用量液剤中の水+4回分のすすぎ液を含む)であ
った。
。消費された水の総容積は240mL(用量液剤中の水+4回分のすすぎ液を含む)であ
った。
一晩の絶食(すなわち、少なくとも10時間)後に経口液剤治療を行い、続いて、4時
間の絶食(水は含まない)を行った。
間の絶食(水は含まない)を行った。
血液試料の採取及び解析
以下の時点、
IR経口液剤:投与前、ならびに、試験薬の投与後0.25、0.5、1、1.5、2
、2.5、3、4、5、6、8及び12時間、
IV:投与前、2、5、10及び15分(15分時点で注入を停止)、ならびに、注入
停止後2、5、10、15、30分、1、1.5、2、4、6、8及び12時間、
において、それぞれの期間中に、ブプレノルフィンの血漿中濃度を測定するための血液試
料をそれぞれの対象から得た。
以下の時点、
IR経口液剤:投与前、ならびに、試験薬の投与後0.25、0.5、1、1.5、2
、2.5、3、4、5、6、8及び12時間、
IV:投与前、2、5、10及び15分(15分時点で注入を停止)、ならびに、注入
停止後2、5、10、15、30分、1、1.5、2、4、6、8及び12時間、
において、それぞれの期間中に、ブプレノルフィンの血漿中濃度を測定するための血液試
料をそれぞれの対象から得た。
内部標準物質としてブプレノルフィン-d4を使用し、150μLのヒト血漿からブプ
レノルフィン濃度を定量した。タンパク質沈殿抽出(PPE)法を用いて試料を抽出した
。水中の0.1%ギ酸及びアセトニトリル中の0.1%ギ酸によるグラジエントシステム
を用い、Xbridge C18HPLCカラム(4.6×50mm、3.5μm)上の
逆相条件下で抽出物をクロマトグラフ処理した。ブプレノルフィンを検出し、Turbo
Ionsprayインターフェースを装着したMDS Sciex API 5000
(商標)を陽イオンモードで用い、タンデム質量分析法により定量した。ブプレノルフィ
ンの定量線形範囲は25~2,500pg/mLであった。
レノルフィン濃度を定量した。タンパク質沈殿抽出(PPE)法を用いて試料を抽出した
。水中の0.1%ギ酸及びアセトニトリル中の0.1%ギ酸によるグラジエントシステム
を用い、Xbridge C18HPLCカラム(4.6×50mm、3.5μm)上の
逆相条件下で抽出物をクロマトグラフ処理した。ブプレノルフィンを検出し、Turbo
Ionsprayインターフェースを装着したMDS Sciex API 5000
(商標)を陽イオンモードで用い、タンデム質量分析法により定量した。ブプレノルフィ
ンの定量線形範囲は25~2,500pg/mLであった。
結果
実施例3
実験デザイン
動物の到着後、試験を実施する前に少なくとも6日間、光(12時間点灯/12時間消
灯)、湿度及び温度を制御した環境に動物を馴化させる。ラットについては2~3匹/ケ
ージ、マウスについては5匹/ケージで、動物を収容する。任意の行動試験を開始する前
における食餌及び水については自由に得られるようにする。経口経路(PO)で投与され
る試験化合物の投与のために、動物には一晩(最長16~24時間)だけ食餌を摂取させ
ない。
実験デザイン
動物の到着後、試験を実施する前に少なくとも6日間、光(12時間点灯/12時間消
灯)、湿度及び温度を制御した環境に動物を馴化させる。ラットについては2~3匹/ケ
ージ、マウスについては5匹/ケージで、動物を収容する。任意の行動試験を開始する前
における食餌及び水については自由に得られるようにする。経口経路(PO)で投与され
る試験化合物の投与のために、動物には一晩(最長16~24時間)だけ食餌を摂取させ
ない。
実験では実験群あたり8~12匹の動物が含まれており、それぞれの動物はその尾部上
の数字で区別されている。それぞれの試験には4~6の実験群が含まれているため、潜在
的な治療薬用の用量反応相関及び/または時間経過解析を実施することができる。このデ
ザインはまた、それぞれの実験に陰性対照と陽性対照の両方を含ませることができる。個
々の実験は試験用量及び評価時間に関して様々であってもよいが、試験薬剤の既知の特性
に合わせられる。
の数字で区別されている。それぞれの試験には4~6の実験群が含まれているため、潜在
的な治療薬用の用量反応相関及び/または時間経過解析を実施することができる。このデ
ザインはまた、それぞれの実験に陰性対照と陽性対照の両方を含ませることができる。個
々の実験は試験用量及び評価時間に関して様々であってもよいが、試験薬剤の既知の特性
に合わせられる。
ほとんどの試験では、行動評価の0.5~1時間前に単回用量の試験化合物を投与する
。通常は、投与後最長24時間の間、PK指定の時間経過に沿って行動を評価する。
。通常は、投与後最長24時間の間、PK指定の時間経過に沿って行動を評価する。
ラットにおいて推奨される「良好な実施」用量容積またはこれらの試験は、以下、
PO(経口)=2ml/kg、
SC(皮下)=2ml/kg、
IP(腹腔内)=2ml/kg、
IV(静脈内)=1ml/kg、及び、
IT(硬膜内)=50μl
である。
PO(経口)=2ml/kg、
SC(皮下)=2ml/kg、
IP(腹腔内)=2ml/kg、
IV(静脈内)=1ml/kg、及び、
IT(硬膜内)=50μl
である。
マウスにおける用量容積としては、
PO(経口)=10ml/kg、
SC(皮下)=10ml/kg、
IP(腹腔内)=10ml/kg、及び、
IV(静脈内)=5ml/kg
が挙げられる。
PO(経口)=10ml/kg、
SC(皮下)=10ml/kg、
IP(腹腔内)=10ml/kg、及び、
IV(静脈内)=5ml/kg
が挙げられる。
溶媒には、滅菌水、0.9%生理食塩水、2%tween/0.5%メチルセルロース
、及び25% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)が含ま
れている。全ての所定アッセイで、溶媒対照群を薬物治療群と同時に実施する。同様に、
陽性対照化合物についても全てのアッセイに含ませた。
、及び25% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)が含ま
れている。全ての所定アッセイで、溶媒対照群を薬物治療群と同時に実施する。同様に、
陽性対照化合物についても全てのアッセイに含ませた。
全ての試験は、試験に含まれる全ての実験が試験する任意の動物の群割当てが分からな
い状態の盲検下で実施する。群平均がほぼ等しくなるようにベースライン効果閾値に基づ
いて動物を治療群に割り当てるが、そのために、動物は治療前のベースライン評価後に盲
検下で投与される。
い状態の盲検下で実施する。群平均がほぼ等しくなるようにベースライン効果閾値に基づ
いて動物を治療群に割り当てるが、そのために、動物は治療前のベースライン評価後に盲
検下で投与される。
動物種
アッセイに使用する動物については、Sage(Boyertown,PA),Jac
kson(Bar Harbor,Maine)またはHarlan Labs(Ind
ianapolis,IN)から供給する、または代わりに、交配ペア(すなわち、Ba
rrestin2ラットとGRK5KOラット)、
ラット:雄または雌のSprague-DawleyまたはHans Wistar
、
マウス:雄、CD-I、ICRまたはC57BL/6、及び、
トランスジェニック/ノックアウトマウス(129/C57BL/6バックグラウン
ド)、
を用いて研究所内で繁殖させる。
アッセイに使用する動物については、Sage(Boyertown,PA),Jac
kson(Bar Harbor,Maine)またはHarlan Labs(Ind
ianapolis,IN)から供給する、または代わりに、交配ペア(すなわち、Ba
rrestin2ラットとGRK5KOラット)、
ラット:雄または雌のSprague-DawleyまたはHans Wistar
、
マウス:雄、CD-I、ICRまたはC57BL/6、及び、
トランスジェニック/ノックアウトマウス(129/C57BL/6バックグラウン
ド)、
を用いて研究所内で繁殖させる。
結果の解析
溶媒治療と比較した化合物の統計的有意性を明らかにするために、Graph Pad
Prism(商標)を使用し、生データ(すなわち、待ち時間、移動距離、温度)に対
してone-wayまたはtwo-way ANOVAを実施した。有意性の基準はP<
0.05に設定する。
溶媒治療と比較した化合物の統計的有意性を明らかにするために、Graph Pad
Prism(商標)を使用し、生データ(すなわち、待ち時間、移動距離、温度)に対
してone-wayまたはtwo-way ANOVAを実施した。有意性の基準はP<
0.05に設定する。
実施例3A 呼吸抑制
呼吸抑制を評価するために、動脈PCO2レベル及びPO2レベルの解析を実施した。
動脈カテーテルを留置したラットをHarlanから購入した。
呼吸抑制を評価するために、動脈PCO2レベル及びPO2レベルの解析を実施した。
動脈カテーテルを留置したラットをHarlanから購入した。
ラットの背側尾部にオピオイドとブプレノルフィンをSCで同時投与する、または、S
C用量のオピオイドまたはブプレノルフィンを単独でラットに投与した。同時投与は、代
わりの部位にではあるが保存的な方法で化合物を注射することを含む。
C用量のオピオイドまたはブプレノルフィンを単独でラットに投与した。同時投与は、代
わりの部位にではあるが保存的な方法で化合物を注射することを含む。
化合物を投与した後、ベースライン時(0時点)、その後、SC投与後1、3及び5時
間時点において、留置カテーテル(Harlan Labs,IN)から動脈血試料(す
なわち、180~200マイクロリットル)を採取した。ABL装置に固定されたヘパリ
ン加注射器(Innovative Med Tech)を使用して試料を採取した。H
offman et al.(Effects of NMDA receptor a
ntagonists on opioid-induced depression
and acute antinociception in rats.Pharma
col Biochem Behav 74:933-941,2003)の方法に従い
血液ガス分析装置(ABL805,Radiometer America,Westl
ake,OH)を使用し、pH、pCO2、pO2、及びsO2(すなわち、酸素飽和度
)のレベルについて、試料を直ちに解析した。
間時点において、留置カテーテル(Harlan Labs,IN)から動脈血試料(す
なわち、180~200マイクロリットル)を採取した。ABL装置に固定されたヘパリ
ン加注射器(Innovative Med Tech)を使用して試料を採取した。H
offman et al.(Effects of NMDA receptor a
ntagonists on opioid-induced depression
and acute antinociception in rats.Pharma
col Biochem Behav 74:933-941,2003)の方法に従い
血液ガス分析装置(ABL805,Radiometer America,Westl
ake,OH)を使用し、pH、pCO2、pO2、及びsO2(すなわち、酸素飽和度
)のレベルについて、試料を直ちに解析した。
動物におけるpH、pCO2、pO2、及びsO2を評価するために、一部のラットに
頸動脈カテーテル手術を実施した。
頸動脈カテーテル手術を実施した。
結果
ラットの血液ガスパラメータ:A)pCO2及びB)sO2(すなわち、酸素飽和度)
に対するブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロモルフォン及びフェンタニル単独での
それぞれの効果については、図17~図20に示した。図に示すとおり、ブプレノルフィ
ン(0.05~3mg/kg、sc)は、ラットの動脈血pCO2及び酸素飽和度に対す
るわずかだが有意な効果を有しており、オキシコドン(3及び8mg/kg)、ヒドロモ
ルフォン(1~10mg/kg)、及びフェンタニル(0.5~1.5mg/kg)は、
ラットの動脈血pCO2及び酸素飽和度に対する有意な効果を有している。
ラットの血液ガスパラメータ:A)pCO2及びB)sO2(すなわち、酸素飽和度)
に対するブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロモルフォン及びフェンタニル単独での
それぞれの効果については、図17~図20に示した。図に示すとおり、ブプレノルフィ
ン(0.05~3mg/kg、sc)は、ラットの動脈血pCO2及び酸素飽和度に対す
るわずかだが有意な効果を有しており、オキシコドン(3及び8mg/kg)、ヒドロモ
ルフォン(1~10mg/kg)、及びフェンタニル(0.5~1.5mg/kg)は、
ラットの動脈血pCO2及び酸素飽和度に対する有意な効果を有している。
図21A)~D)はそれぞれ、ラット(雄、Sprague-Dawleyラット、体
重=192~262g、n=6~13/群)の動脈血液ガス(ABG)パラメータ:A)
sO2%、B)pO2、C)pCO2、及びD)動脈血pHのオキシコドン誘発性障害に
対するブプレノルフィンの効果を示している。図22A)~B)は、投与後1時間のラッ
トの動脈血液ガス(ABG)パラメータ:A)pCO2%及びB)sO2%のオキシコド
ン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示している。図に示すとおり、8mg/
kg scオキシコドンは、0.5~3mg/kg scブプレノルフィンでは標準化さ
れているpCO2及びsO2%について、pCO2の著しい増加、sO2%の有意な低下
を引き起こした。
重=192~262g、n=6~13/群)の動脈血液ガス(ABG)パラメータ:A)
sO2%、B)pO2、C)pCO2、及びD)動脈血pHのオキシコドン誘発性障害に
対するブプレノルフィンの効果を示している。図22A)~B)は、投与後1時間のラッ
トの動脈血液ガス(ABG)パラメータ:A)pCO2%及びB)sO2%のオキシコド
ン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示している。図に示すとおり、8mg/
kg scオキシコドンは、0.5~3mg/kg scブプレノルフィンでは標準化さ
れているpCO2及びsO2%について、pCO2の著しい増加、sO2%の有意な低下
を引き起こした。
更に、図23は、8mg/kg scオキシコドンが、呼吸機能の異常を救済する同一
用量のブプレノルフィンでは低下しなかった、ラットにおける十分な鎮痛を生じさせたこ
とを示している。
用量のブプレノルフィンでは低下しなかった、ラットにおける十分な鎮痛を生じさせたこ
とを示している。
図24A)~E)はそれぞれ、ラット(雄、Sprague-Dawley手術ラット
、体重=217~270g、n=8~18/群、Harlan Surgery)の動脈
血液ガス(ABG)パラメータ:A)sO2%、B)pO2、C)pCO2、及びD)動
脈血pH、ならびに、またE)酸塩基状態のフェンタニル誘発性障害に対するブプレノル
フィンの効果を示している。図25A)及びB)は、投与後1時間のラットの動脈血液ガ
ス(ABG)パラメータ:A)pCO2%及びB)sO2%のフェンタニル誘発性障害に
対するブプレノルフィンの効果を示している。図に示すとおり、0.5mg/kg sc
フェンタニルは、0.5mg/kg scブプレノルフィンでは標準化されているpCO
2及びsO2%について、pCO2の著しい増加、sO2%の著しい低下を引き起こした
。更に、図26は、0.5mg/kg scフェンタニルが、呼吸機能の異常を救済する
同一用量のブプレノルフィンでは低下しなかった、ラットにおける十分な鎮痛を生じさせ
たことを示している。
、体重=217~270g、n=8~18/群、Harlan Surgery)の動脈
血液ガス(ABG)パラメータ:A)sO2%、B)pO2、C)pCO2、及びD)動
脈血pH、ならびに、またE)酸塩基状態のフェンタニル誘発性障害に対するブプレノル
フィンの効果を示している。図25A)及びB)は、投与後1時間のラットの動脈血液ガ
ス(ABG)パラメータ:A)pCO2%及びB)sO2%のフェンタニル誘発性障害に
対するブプレノルフィンの効果を示している。図に示すとおり、0.5mg/kg sc
フェンタニルは、0.5mg/kg scブプレノルフィンでは標準化されているpCO
2及びsO2%について、pCO2の著しい増加、sO2%の著しい低下を引き起こした
。更に、図26は、0.5mg/kg scフェンタニルが、呼吸機能の異常を救済する
同一用量のブプレノルフィンでは低下しなかった、ラットにおける十分な鎮痛を生じさせ
たことを示している。
図27A)~D)はそれぞれ、ラット(雄、Sprague-Dawley手術ラット
、体重=217~270g、n=8~18/群、Harlan Surgery)の動脈
血液ガス(ABG)パラメータ:A)sO2%、B)pO2、C)pCO2、及びD)動
脈血pHのヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示している。
図28A)及びB)は、投与後1時間のラットの動脈血液ガス(ABG)パラメータ:A
)pCO2%及びB)sO2%のヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィン
の効果を示している。図に示すとおり、10mg/kg scヒドロモルフォンは、0.
5mg/kg scブプレノルフィンでは標準化されているpCO2及びsO2%につい
て、pCO2の著しい増加、sO2%の著しい低下を引き起こした。更に、図29は、1
0mg/kg scヒドロモルフォンが、呼吸機能の異常を救済する同一用量のブプレノ
ルフィンでは低下しなかった、ラットにおける十分な鎮痛を生じさせたことを示している
。
、体重=217~270g、n=8~18/群、Harlan Surgery)の動脈
血液ガス(ABG)パラメータ:A)sO2%、B)pO2、C)pCO2、及びD)動
脈血pHのヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示している。
図28A)及びB)は、投与後1時間のラットの動脈血液ガス(ABG)パラメータ:A
)pCO2%及びB)sO2%のヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィン
の効果を示している。図に示すとおり、10mg/kg scヒドロモルフォンは、0.
5mg/kg scブプレノルフィンでは標準化されているpCO2及びsO2%につい
て、pCO2の著しい増加、sO2%の著しい低下を引き起こした。更に、図29は、1
0mg/kg scヒドロモルフォンが、呼吸機能の異常を救済する同一用量のブプレノ
ルフィンでは低下しなかった、ラットにおける十分な鎮痛を生じさせたことを示している
。
ラットの動脈血液ガスパラメータに対するモデルにおける様々なオピオイドの効果(ブ
プレノルフィンを用いてまたは用いずに)の一覧についてはそれぞれ、表21と表22に
示してある。
プレノルフィンを用いてまたは用いずに)の一覧についてはそれぞれ、表21と表22に
示してある。
実施例3B 致死試験
本試験の目的は致死性を評価することである。動物は瀕死と思われることが予想される
。このような動物が瀕死と思われた直後に死亡することが予想される。更に、瀕死状態は
疼痛または苦痛を伴わない。このことは、速やかな意識消失、呼吸及び人工呼吸器の低下
に伴う鎮静深度の段階的な深化を含む、オピオイド誘発性致死のメカニズムによるもので
ある。
本試験の目的は致死性を評価することである。動物は瀕死と思われることが予想される
。このような動物が瀕死と思われた直後に死亡することが予想される。更に、瀕死状態は
疼痛または苦痛を伴わない。このことは、速やかな意識消失、呼吸及び人工呼吸器の低下
に伴う鎮静深度の段階的な深化を含む、オピオイド誘発性致死のメカニズムによるもので
ある。
硬直、鎮静、及び、接触及び/または驚愕に対する不応性を含む明らかな副作用につい
て、雄のSprague-DawleyラットまたはHans Wistarラット(H
arlan Labs,Indianapolis,INから供給されている)を観察す
る。死亡の発生は、テールピンチに対する応答の欠如、呼吸の欠如、及び/または、死後
硬直の開始により確認する。
て、雄のSprague-DawleyラットまたはHans Wistarラット(H
arlan Labs,Indianapolis,INから供給されている)を観察す
る。死亡の発生は、テールピンチに対する応答の欠如、呼吸の欠如、及び/または、死後
硬直の開始により確認する。
ほとんどの試験では、単回用量の試験化合物または組み合わせを投与する。ラットにお
いて推奨される「良好な実施」用量容積またはこれらの試験は、以下、IV(静脈内)=
1~2ml/kgである。
いて推奨される「良好な実施」用量容積またはこれらの試験は、以下、IV(静脈内)=
1~2ml/kgである。
オピオイドアゴニスト(オキシコドン、フェンタニル及びヒドロモルフォン)とブプレ
ノルフィンの組み合わせを用いたラットにおける致死試験の結果については、図30~図
32に示している。注目すべきことに、0.46875mg/kg、0.9375mg/
kg、及び1.875mg/kgのIV用量のブプレノルフィンは、オキシコドン(30
mg/kg、IV)誘発性致死の完全な逆転をもたらした(図30A及びB)。0.56
25mg/kgのIV用量のブプレノルフィンは、フェンタニル(2.25mg/kg、
IV)誘発性致死の完全な逆転をもたらした(図31A及びB)。
ノルフィンの組み合わせを用いたラットにおける致死試験の結果については、図30~図
32に示している。注目すべきことに、0.46875mg/kg、0.9375mg/
kg、及び1.875mg/kgのIV用量のブプレノルフィンは、オキシコドン(30
mg/kg、IV)誘発性致死の完全な逆転をもたらした(図30A及びB)。0.56
25mg/kgのIV用量のブプレノルフィンは、フェンタニル(2.25mg/kg、
IV)誘発性致死の完全な逆転をもたらした(図31A及びB)。
同様に、0.5mg/kg、3.125mg/kg、及び12.5mg/kgのIV用
量のブプレノルフィンはまた、ヒドロモルフォン(100mg/kg、IV)誘発性死亡
発生を著しく低下させた(図32A及びB)。
量のブプレノルフィンはまた、ヒドロモルフォン(100mg/kg、IV)誘発性死亡
発生を著しく低下させた(図32A及びB)。
実施例4
2パートからなる、健康な対象及び/または健康な娯楽オピオイド使用者の単一施設、
無作為化、二重盲検、段階試験をデザインする。それぞれのパートはいくつかの反復を有
している。反復は最大6つの期間からなる。コホートには、健康な対象のみ、または、健
康な娯楽オピオイド使用対象のみが含まれる。
2パートからなる、健康な対象及び/または健康な娯楽オピオイド使用者の単一施設、
無作為化、二重盲検、段階試験をデザインする。それぞれのパートはいくつかの反復を有
している。反復は最大6つの期間からなる。コホートには、健康な対象のみ、または、健
康な娯楽オピオイド使用対象のみが含まれる。
それぞれのパートは、3つの段階:スクリーニング、治療、及び追跡からなる。
それぞれのパートは、対象(例えば、適切な忍容性、HCVR、PKまたはその他のパ
ラメータを示さない対象)をスクリーニングするための適格性確認段階を含んでいてもよ
い。前のパート/反復において対象が既に適格性確認済みである場合、適格性確認(該当
する場合)は必要とされない。それぞれの適格性確認コホートは最大4つの期間からなる
。コホートには並行して投与が行われる。コホートには、健康な対象のみ、または、健康
な娯楽オピオイド使用対象のみが含まれる。それぞれのコホートでは、呼吸抑制を誘発す
る用量を決定するために、それぞれが最大2用量強度である最大2種のオピオイドが投与
される。用量間には約24時間の最低限のウォッシュアウトが設けられる。
ラメータを示さない対象)をスクリーニングするための適格性確認段階を含んでいてもよ
い。前のパート/反復において対象が既に適格性確認済みである場合、適格性確認(該当
する場合)は必要とされない。それぞれの適格性確認コホートは最大4つの期間からなる
。コホートには並行して投与が行われる。コホートには、健康な対象のみ、または、健康
な娯楽オピオイド使用対象のみが含まれる。それぞれのコホートでは、呼吸抑制を誘発す
る用量を決定するために、それぞれが最大2用量強度である最大2種のオピオイドが投与
される。用量間には約24時間の最低限のウォッシュアウトが設けられる。
試験デザイン
パート1は、容易に定量可能なオピオイド誘発性呼吸抑制(OIRD)を生じさせる安
全なオピオイド投与レジメンを明らかにするためのものである。それぞれの反復は、最大
20名の対象をそれぞれが含む最大4つのコホートからなる。それぞれのコホートは最大
4つの期間からなる。コホートには並行して投与が行われる。それぞれのコホートでは、
呼吸抑制を誘発する安全で許容される用量を決定するために、それぞれが最大2用量強度
である最大2種のオピオイド(IVフェンタニル、IVヒドロモルフォン、IVモルヒネ
、または経口オキシコドン)が投与される。コホートにおいては、それぞれのオピオイド
の用量が低用量から高用量へと漸増する。用量間には約24時間の最低限のウォッシュア
ウトが設けられる。
パート1は、容易に定量可能なオピオイド誘発性呼吸抑制(OIRD)を生じさせる安
全なオピオイド投与レジメンを明らかにするためのものである。それぞれの反復は、最大
20名の対象をそれぞれが含む最大4つのコホートからなる。それぞれのコホートは最大
4つの期間からなる。コホートには並行して投与が行われる。それぞれのコホートでは、
呼吸抑制を誘発する安全で許容される用量を決定するために、それぞれが最大2用量強度
である最大2種のオピオイド(IVフェンタニル、IVヒドロモルフォン、IVモルヒネ
、または経口オキシコドン)が投与される。コホートにおいては、それぞれのオピオイド
の用量が低用量から高用量へと漸増する。用量間には約24時間の最低限のウォッシュア
ウトが設けられる。
パート2では、ヒドロモルフォンと同時投与された経皮ブプレノルフィンのオピオイド
誘発性呼吸抑制に対する効果を評価した。
誘発性呼吸抑制に対する効果を評価した。
パート2a)では、一重盲検、非無作為化、2期間クロスオーバーにおいて、16名の
健康な娯楽オピオイド使用者が経皮ブプレノルフィン(Butrans(登録商標)20
mcg/時間)またはプラセボパッチ(約4.5日間の貼り付け)を受けた。それぞれの
期間中、パッチ貼り付け後48、72及び96時間時点に、3種の別々のヒドロモルフォ
ン用量、
ヒドロモルフォン 1.5mg IV注入(2回の注入に分割)
・10分間にわたり投与するヒドロモルフォン 0.625mg(負荷量)
・30分間にわたり投与するヒドロモルフォン 0.875mg(維持量)
ヒドロモルフォン 3mg IV注入(2回の注入に分割)
・10分間にわたり投与するヒドロモルフォン 1.25mg(負荷量)
・30分間にわたり投与するヒドロモルフォン 1.75mg(維持量)
上記のとおり反復されるヒドロモルフォン 3mg
を投与した。
健康な娯楽オピオイド使用者が経皮ブプレノルフィン(Butrans(登録商標)20
mcg/時間)またはプラセボパッチ(約4.5日間の貼り付け)を受けた。それぞれの
期間中、パッチ貼り付け後48、72及び96時間時点に、3種の別々のヒドロモルフォ
ン用量、
ヒドロモルフォン 1.5mg IV注入(2回の注入に分割)
・10分間にわたり投与するヒドロモルフォン 0.625mg(負荷量)
・30分間にわたり投与するヒドロモルフォン 0.875mg(維持量)
ヒドロモルフォン 3mg IV注入(2回の注入に分割)
・10分間にわたり投与するヒドロモルフォン 1.25mg(負荷量)
・30分間にわたり投与するヒドロモルフォン 1.75mg(維持量)
上記のとおり反復されるヒドロモルフォン 3mg
を投与した。
ヒドロモルフォンIV用量間には約24時間の最低限のウォッシュアウトが設けられた
。パッチ貼り付け間には約36時間の最低限のウォッシュアウトが設けられた。投与スキ
ームについては図33A)~B)において要約している。
。パッチ貼り付け間には約36時間の最低限のウォッシュアウトが設けられた。投与スキ
ームについては図33A)~B)において要約している。
パート2bでは、一重盲検、非無作為化デザインにおいて、16名の健康な娯楽オピオ
イド使用者が経皮ブプレノルフィンまたはプラセボパッチを受けた。0(プラセボ)、5
、10及び15mcg/時間で計画的な経皮パッチ公称用量漸増を実施した。プラセボパ
ッチを2日間貼り付け、ブプレノルフィンパッチを4日間貼り付けた。ブプレノルフィン
の最終用量のためにこの順番を変更した。これまでの用量のデータ評価に基づき、低用量
の2.5mcg/時間を実施した。それぞれのパッチ貼り付け中に、2回のIVヒドロモ
ルフォン3mg用量を24時間の間隔をあけて注入した。それぞれのIVヒドロモルフォ
ン用量を、合計で3mgとなる2回の注入、
・10分間にわたり投与するヒドロモルフォン 1.25mg(負荷量)
・30分間にわたり投与するヒドロモルフォン 1.75mg(維持量)
に分割した。
イド使用者が経皮ブプレノルフィンまたはプラセボパッチを受けた。0(プラセボ)、5
、10及び15mcg/時間で計画的な経皮パッチ公称用量漸増を実施した。プラセボパ
ッチを2日間貼り付け、ブプレノルフィンパッチを4日間貼り付けた。ブプレノルフィン
の最終用量のためにこの順番を変更した。これまでの用量のデータ評価に基づき、低用量
の2.5mcg/時間を実施した。それぞれのパッチ貼り付け中に、2回のIVヒドロモ
ルフォン3mg用量を24時間の間隔をあけて注入した。それぞれのIVヒドロモルフォ
ン用量を、合計で3mgとなる2回の注入、
・10分間にわたり投与するヒドロモルフォン 1.25mg(負荷量)
・30分間にわたり投与するヒドロモルフォン 1.75mg(維持量)
に分割した。
投与スキームについては図37において要約している。
包含/除外の基準
本臨床試験への参加が適切であるとみなされた、18~55歳の年齢(18歳と55歳
を含む)で、臨床的に有意な病歴のない、経口使用歴がある健康な男性及び女性の娯楽オ
ピオイド使用者、または別の健康な対象を選択した。
本臨床試験への参加が適切であるとみなされた、18~55歳の年齢(18歳と55歳
を含む)で、臨床的に有意な病歴のない、経口使用歴がある健康な男性及び女性の娯楽オ
ピオイド使用者、または別の健康な対象を選択した。
試験治療薬、用量、及び投与方法
・フェンタニルクエン酸塩(最大150mcg)、静脈内
・ヒドロモルフォン塩酸塩(最大3mg)、静脈内
・オキシコドンIR(最大40mg)、経口
・モルヒネ硫酸塩(最大20mg)、静脈内
・Butrans(登録商標)(最大20mcg/時間)、経皮
・フェンタニルクエン酸塩(最大150mcg)、静脈内
・ヒドロモルフォン塩酸塩(最大3mg)、静脈内
・オキシコドンIR(最大40mg)、経口
・モルヒネ硫酸塩(最大20mg)、静脈内
・Butrans(登録商標)(最大20mcg/時間)、経皮
参照治療薬、用量、及び投与方法
・プラセボ、静脈内
・プラセボパッチ、経皮
・プラセボ、経口
・プラセボ、静脈内
・プラセボパッチ、経皮
・プラセボ、経口
併用薬物
・ナロキソンHCl誘発試験(最初の試験薬投与の少なくとも約12時間前)
・本試験中におけるその他の併用薬物の使用は、有害事象(AE)を治療する必要が
ない限りやめた方がよい。
・ナロキソンHCl誘発試験(最初の試験薬投与の少なくとも約12時間前)
・本試験中におけるその他の併用薬物の使用は、有害事象(AE)を治療する必要が
ない限りやめた方がよい。
治療の持続期間及び試験の持続期間
期間1のチェックイン前28日以下または適格性確認段階前に、対象をスクリーニング
する。
期間1のチェックイン前28日以下または適格性確認段階前に、対象をスクリーニング
する。
適格性確認段階
試験無作為化スケジュール(該当する場合)に従い、それぞれの期間に試験薬を投与す
る。最初の試験薬の前日から試験薬の最終投与後約24時間時点または試験の早期中止時
点まで、対象を施設に拘束する。適格性確認段階後に対象を退院させてもよく、または、
治療段階まで施設に拘束したままでもよい。適格性確認段階後に退院した対象は適格性確
認終了手順を受ける。治療に進まなかった対象については適格性確認終了後7~10日時
点に、または試験の早期中止後に、それぞれの対象に追跡電話をかけて(またはそれぞれ
の対象から追跡電話を受けて)、最後の試験来院日からの有害事象(AE)及び服用併用
薬物について評価を行う。
試験無作為化スケジュール(該当する場合)に従い、それぞれの期間に試験薬を投与す
る。最初の試験薬の前日から試験薬の最終投与後約24時間時点または試験の早期中止時
点まで、対象を施設に拘束する。適格性確認段階後に対象を退院させてもよく、または、
治療段階まで施設に拘束したままでもよい。適格性確認段階後に退院した対象は適格性確
認終了手順を受ける。治療に進まなかった対象については適格性確認終了後7~10日時
点に、または試験の早期中止後に、それぞれの対象に追跡電話をかけて(またはそれぞれ
の対象から追跡電話を受けて)、最後の試験来院日からの有害事象(AE)及び服用併用
薬物について評価を行う。
治療段階
試験無作為化スケジュールに従い、それぞれの期間に試験薬を投与する。期間1の試験
薬投与の前日(チェックイン)の開始からEOS(または早期中止時点)まで、対象を施
設に拘束する。対象は期間と期間の間退院していてもよいが、対象が施設に戻る際にはチ
ェックイン手順を繰り返す。
試験無作為化スケジュールに従い、それぞれの期間に試験薬を投与する。期間1の試験
薬投与の前日(チェックイン)の開始からEOS(または早期中止時点)まで、対象を施
設に拘束する。対象は期間と期間の間退院していてもよいが、対象が施設に戻る際にはチ
ェックイン手順を繰り返す。
PIまたは被指名者の見解において任意の有意な薬理学的効果が臨床的に許容されるレ
ベルにまで変化または低下する時点で、または、試験の早期中止時点で、対象は、試験か
ら退院する前に実施されるEOS手順を受ける。
ベルにまで変化または低下する時点で、または、試験の早期中止時点で、対象は、試験か
ら退院する前に実施されるEOS手順を受ける。
EOS後7~10日時点に、または試験の早期中止後に、それぞれの対象に追跡電話を
かけて(またはそれぞれの対象から追跡電話を受けて)、最後の試験来院日からのAE及
び服用併用薬物について評価を行う。
かけて(またはそれぞれの対象から追跡電話を受けて)、最後の試験来院日からのAE及
び服用併用薬物について評価を行う。
総試験持続期間:パート1-最長約48日間。パート2-最長約54日間。
試験手順
試験手順及び時点を作業スケジュールに記録する。インフォームドコンセントの時点か
らのAE及び併用薬物を記録する。
試験手順及び時点を作業スケジュールに記録する。インフォームドコンセントの時点か
らのAE及び併用薬物を記録する。
スクリーニング段階
チェックインの28日以内に対象をスクリーニングするが、これには、高炭酸ガス換気
応答(HCVR)を伴う訓練セッションが含まれる。この訓練セッションは、-1日目に
おける、スクリーニングの一部として、もしくは、入院手順の一部として、または、それ
らの両方として、実施してもよい。
チェックインの28日以内に対象をスクリーニングするが、これには、高炭酸ガス換気
応答(HCVR)を伴う訓練セッションが含まれる。この訓練セッションは、-1日目に
おける、スクリーニングの一部として、もしくは、入院手順の一部として、または、それ
らの両方として、実施してもよい。
適格性確認段階(該当する場合)
前のパート/反復において対象が既に適格性確認済みである場合、適格性確認(該当す
る場合)は必要とされない。
前のパート/反復において対象が既に適格性確認済みである場合、適格性確認(該当す
る場合)は必要とされない。
チェックイン:対象は期間1投与の前日に施設にチェックインする。
対象がオピオイド依存性でないことを確認するために、対象は、最初の試験薬投与の少
なくとも約12時間前に、ナロキソンHCl誘発試験、及びOOWSを用いた評価を受け
る。
なくとも約12時間前に、ナロキソンHCl誘発試験、及びOOWSを用いた評価を受け
る。
対象は無作為化スケジュールに従って特定の時点に試験薬を投与される。特定の時点に
おいて、酸素補充による呼吸抑制のモニタリング(経皮CO2及びHCVR)を実施する
。
おいて、酸素補充による呼吸抑制のモニタリング(経皮CO2及びHCVR)を実施する
。
治療段階
チェックイン:対象は期間1投与の前日に施設にチェックインする。適格性確認段階に
おいて未だ実施していない場合、対象がオピオイド依存性でないことを確認するために、
最初の試験薬投与の少なくとも約12時間前に、ナロキソンHCl誘発試験、及びOOW
Sを用いた評価を実施する。
治療:対象は無作為化スケジュールに従って特定の時点に試験薬を投与される。治療期
間における特定の時点において、酸素補充による呼吸抑制のモニタリング(経皮CO2及
びHCVR)を実施する。
試験終了(EOS):PIまたは被指名者の見解において任意の有意な薬理学的効果が
臨床的に許容されるレベルにまで変化または低下する時点で、または、試験の早期中止時
点で、対象は、試験から退院する前に実施されるEOS手順を受ける。
追跡:EOS後7~10日時点に、または試験の早期中止後に、それぞれの対象に追跡
電話をかけて(またはそれぞれの対象から追跡電話を受けて)、最後の試験来院日からの
AE及び服用併用薬物について評価を行う。
チェックイン:対象は期間1投与の前日に施設にチェックインする。適格性確認段階に
おいて未だ実施していない場合、対象がオピオイド依存性でないことを確認するために、
最初の試験薬投与の少なくとも約12時間前に、ナロキソンHCl誘発試験、及びOOW
Sを用いた評価を実施する。
治療:対象は無作為化スケジュールに従って特定の時点に試験薬を投与される。治療期
間における特定の時点において、酸素補充による呼吸抑制のモニタリング(経皮CO2及
びHCVR)を実施する。
試験終了(EOS):PIまたは被指名者の見解において任意の有意な薬理学的効果が
臨床的に許容されるレベルにまで変化または低下する時点で、または、試験の早期中止時
点で、対象は、試験から退院する前に実施されるEOS手順を受ける。
追跡:EOS後7~10日時点に、または試験の早期中止後に、それぞれの対象に追跡
電話をかけて(またはそれぞれの対象から追跡電話を受けて)、最後の試験来院日からの
AE及び服用併用薬物について評価を行う。
評価のための基準及び方法
薬力学
高炭酸ガス換気応答(HCVR)
PCO2の上昇1mmHgあたりの分時換気量(呼吸あたりの呼吸容積×呼吸頻度、キ
ログラムベースあたり)における変化としてHCVRを算出する。ベースライン状態の定
常状態(CO2の増加はなく、対象は正常に呼吸している)中、及び、CO2呼吸の増加
中に、これらの値を測定する。HCVRは、中枢化学受容体が関与する呼吸刺激の直接的
な指標である。
薬力学
高炭酸ガス換気応答(HCVR)
PCO2の上昇1mmHgあたりの分時換気量(呼吸あたりの呼吸容積×呼吸頻度、キ
ログラムベースあたり)における変化としてHCVRを算出する。ベースライン状態の定
常状態(CO2の増加はなく、対象は正常に呼吸している)中、及び、CO2呼吸の増加
中に、これらの値を測定する。HCVRは、中枢化学受容体が関与する呼吸刺激の直接的
な指標である。
呼吸刺激
投与前及び試験薬治療後の分時換気量及び終末呼気CO2(ET CO2)を用いて高
炭酸ガスに対する換気応答を比較することにより、呼吸刺激の評価を行った。分時換気量
-PETCO2相関の勾配(LPM/mmHg CO2)により、HCVRを算出する。
HCVRが本プロトコルで試験したCO2の範囲にわたり直線的であるため、標準的なア
プローチは、2つの定常状態CO2レベル(1つは室内気すなわちベースラインのCO2
であり、1つは補充CO2である)における換気量を測定し、そのベースのHCVRを算
出することである。
投与前及び試験薬治療後の分時換気量及び終末呼気CO2(ET CO2)を用いて高
炭酸ガスに対する換気応答を比較することにより、呼吸刺激の評価を行った。分時換気量
-PETCO2相関の勾配(LPM/mmHg CO2)により、HCVRを算出する。
HCVRが本プロトコルで試験したCO2の範囲にわたり直線的であるため、標準的なア
プローチは、2つの定常状態CO2レベル(1つは室内気すなわちベースラインのCO2
であり、1つは補充CO2である)における換気量を測定し、そのベースのHCVRを算
出することである。
経皮CO2(PCO2)
経皮CO2は、呼吸刺激の重要な指標であり、オピオイド誘発性呼吸抑制の指標である
。薬物投与後に経皮PCO2をモニターすると、HCVRの鈍化が大いに予測されること
が見込まれる。
経皮CO2は、呼吸刺激の重要な指標であり、オピオイド誘発性呼吸抑制の指標である
。薬物投与後に経皮PCO2をモニターすると、HCVRの鈍化が大いに予測されること
が見込まれる。
主観的な鎮静効果
・傾眠/覚醒VAS(Emin)
・傾眠/覚醒VAS(Emin)
主観的な息切れ効果
・呼吸困難VAS(Emax)
・呼吸困難VAS(Emax)
薬物濃度測定
作業スケジュールに明記しているとおり、それぞれの試験薬投与中に、オピオイド及び
ブプレノルフィンの血漿中濃度を測定するための血液試料(使用可能である場合)をそれ
ぞれの対象から得る。
作業スケジュールに明記しているとおり、それぞれの試験薬投与中に、オピオイド及び
ブプレノルフィンの血漿中濃度を測定するための血液試料(使用可能である場合)をそれ
ぞれの対象から得る。
指示がある場合、PK採取のタイミングを調節する。
解析集団
登録集団:インフォームドコンセントを提出する全ての対象。
無作為化安全性集団:無作為化され試験薬を投与される全ての対象。
完全解析集団:無作為化され試験薬を投与され少なくとも1つの有効な薬力学(PD)
測定値を有する全ての対象。
登録集団:インフォームドコンセントを提出する全ての対象。
無作為化安全性集団:無作為化され試験薬を投与される全ての対象。
完全解析集団:無作為化され試験薬を投与され少なくとも1つの有効な薬力学(PD)
測定値を有する全ての対象。
生物分析法
オピオイド及びブプレノルフィンの血漿中濃度を承認済みの生物分析法で定量する。
オピオイド及びブプレノルフィンの血漿中濃度を承認済みの生物分析法で定量する。
安全性
記録したAE、臨床検査試験結果、バイタルサイン、SpO2、理学的検査、及び従来
の12誘導ECGを用いて、安全性を評価する。
記録したAE、臨床検査試験結果、バイタルサイン、SpO2、理学的検査、及び従来
の12誘導ECGを用いて、安全性を評価する。
呼吸抑制:CO2誘発(パート2a)試験
ヒドロモルフォン(IV HMP)、及びブプレノルフィンTDS(経皮送達システム
)と組み合わせたIV HMPを使用して、パート2a)試験を実施した。デザインした
パート2a)の概略を図33A)~B)に示しているが、HCVR測定中における一定の
HMP及びBup.濃度を示している。
ヒドロモルフォン(IV HMP)、及びブプレノルフィンTDS(経皮送達システム
)と組み合わせたIV HMPを使用して、パート2a)試験を実施した。デザインした
パート2a)の概略を図33A)~B)に示しているが、HCVR測定中における一定の
HMP及びBup.濃度を示している。
オピオイドを使用していない対象における、pCO2の上昇1mmHgあたりの試料の
分時換気量(呼吸あたりの呼吸容積×呼吸頻度、キログラムベースあたり)を測定した。
HCVR勾配については以下のとおりに計算した。
分時換気量(呼吸あたりの呼吸容積×呼吸頻度、キログラムベースあたり)を測定した。
HCVR勾配については以下のとおりに計算した。
3.0mgのIVヒドロモルフォン(HMP)を投与された対象における、pCO2の
上昇1mmHgあたりの試料の分時換気量(呼吸あたりの呼吸容積×呼吸頻度、キログラ
ムベースあたり)を測定した。HCVR勾配については以下のとおりに計算した。
上昇1mmHgあたりの試料の分時換気量(呼吸あたりの呼吸容積×呼吸頻度、キログラ
ムベースあたり)を測定した。HCVR勾配については以下のとおりに計算した。
図34は、陽性対照治療薬(1.5mg及び3.0mgのHMP注入)におけるオピオ
イド誘発性呼吸抑制(OIRD)が、プラセボと比較して、
37%(1.5mg IV HMPのみ)及び
49%(3.0mg IV HMPのみ)
であることが明示されたことを示している。
イド誘発性呼吸抑制(OIRD)が、プラセボと比較して、
37%(1.5mg IV HMPのみ)及び
49%(3.0mg IV HMPのみ)
であることが明示されたことを示している。
図34はまた、BUP(Butrans(登録商標)、20mcg/時間)単独におけ
るOIRDが明示されたことを示している。1.5mg及び3.0mgのIV HMPに
BUP(20mcg/時間)を追加した後におけるOIRD作用について図34に示した
。
るOIRDが明示されたことを示している。1.5mg及び3.0mgのIV HMPに
BUP(20mcg/時間)を追加した後におけるOIRD作用について図34に示した
。
図35及び36は、試験パート2a)のHCVR測定中におけるヒドロモルフォン濃度
(ng/mL)及びブプレノルフィン濃度(pg/mL)を示している。
(ng/mL)及びブプレノルフィン濃度(pg/mL)を示している。
試験パート2b)
HMP注入(3.0mg、IV)、及び漸増BUP用量(BTDS、0、5、10及び
15mcg/時間)とHMP(3.0mg、IV)を使用して、試験パート2b)を実施
した。パート2b)試験デザインの概略(IV注入前及びIV注入中にHCVR測定を、
HCVR測定後にCPTを実施した)を図37に示した。
HMP注入(3.0mg、IV)、及び漸増BUP用量(BTDS、0、5、10及び
15mcg/時間)とHMP(3.0mg、IV)を使用して、試験パート2b)を実施
した。パート2b)試験デザインの概略(IV注入前及びIV注入中にHCVR測定を、
HCVR測定後にCPTを実施した)を図37に示した。
図38及び39は、平均HMP濃度(ng/mL)と平均BUP濃度(pg/mL)が
それぞれ、試験パート2b)のHCVR評価中に一定に維持されたことを示している。
それぞれ、試験パート2b)のHCVR評価中に一定に維持されたことを示している。
図40は、試験パート2b)における、HMP(3.0mg、IV)、BTDS(2.
5mcg/時間、5mcg/時間、及び10mcg/時間の用量)、及びHMP-BTD
Sの組み合わせの投与後における、プラセボに正規化した平均HCVR勾配を示している
。結果は、BUP 2.5mcg/時間がHMP(3.0mg、IV)OIRD作用を約
1/3逆転させたことを示している。
5mcg/時間、5mcg/時間、及び10mcg/時間の用量)、及びHMP-BTD
Sの組み合わせの投与後における、プラセボに正規化した平均HCVR勾配を示している
。結果は、BUP 2.5mcg/時間がHMP(3.0mg、IV)OIRD作用を約
1/3逆転させたことを示している。
試験パート2b)における、プラセボと比較した、HMP(3.0mg、IV)、BT
DS(2.5mcg/時間、5mcg/時間、及び10mcg/時間の用量)、及びHM
P-BTDSの組み合わせの鎮痛効果を図41に示した。寒冷昇圧試験を用いて2分間に
わたり15秒毎に疼痛(AUCの疼痛VASとして定量)を測定した。図41は、HMP
(3.0mg、IV)が寒冷昇圧疼痛を抑制し、BUP(2.5、5及び10mcg/時
間の用量)の同時投与がHMP鎮痛効果を低下(または増加)させなかったことを示して
いる。
DS(2.5mcg/時間、5mcg/時間、及び10mcg/時間の用量)、及びHM
P-BTDSの組み合わせの鎮痛効果を図41に示した。寒冷昇圧試験を用いて2分間に
わたり15秒毎に疼痛(AUCの疼痛VASとして定量)を測定した。図41は、HMP
(3.0mg、IV)が寒冷昇圧疼痛を抑制し、BUP(2.5、5及び10mcg/時
間の用量)の同時投与がHMP鎮痛効果を低下(または増加)させなかったことを示して
いる。
Claims (98)
- (i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む剤形であって、
単回用量投与後、前記剤形は、1つの対象群に、少なくとも約1:280である、プレ
ノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxとの比率をもたらす、
前記剤形。 - ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxとの前記比率は、約1
:50~約1:250である、請求項1に記載の剤形。 - ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxとの前記比率は、約1
:100~約1:200である、請求項1に記載の剤形。 - 単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約1.5:1以下である、ブプレノルフ
ィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxとの比率を更にもたらす、請求項1か
ら請求項3のいずれか1項に記載の剤形。 - ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxとの前記比率は約1:
1以下である、請求項4に記載の剤形。 - 単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Tmaxと比較して
より早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、請求項1から請求項3のいず
れか1項に記載の剤形。 - 単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約0.1:1~約1:1、または約0.
1:1~約0.9:1である、ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均T
maxとの比率を更にもたらす、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の剤形。 - 前記剤形は経口剤形である、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の剤形。
- 前記剤形は、約5mg~約50mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/m
ol)に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、請求項8に記載の経口剤形。 - 前記剤形は、約40mgのオキシコドン塩酸塩(Mw=351.82g/mol)に対
して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約1mg~約6mgのブプレノルフィン塩基
(Mw=467.64g/mol)に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、
請求項8に記載の経口剤形。 - 前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブプレノルフ
ィン塩酸塩である、請求項1から請求項10のいずれか1項に記載の剤形。 - 前記剤形は、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、請求項1から請求項
11のいずれか1項に記載の剤形。 - 前記剤形は、即時放出型の前記一定量のオキシコドン、及び、即時放出型の前記一定量
のブプレノルフィンを含む、請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の剤形。 - (i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
単回用量投与後、前記同時投与は、1つの対象群に、少なくとも約1:280である、ブ
プレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxとの比率をもたらす、
疼痛を治療するための方法。 - ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxとの前記比率は、約1
:50~約1:250である、請求項14に記載の方法。 - ブプレノルフィンの平均Cmaxとオキシコドンの平均Cmaxとの前記比率は、約1
:100~約1:200である、請求項14に記載の方法。 - 単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、約1.5:1以下である、ブプレノ
ルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxとの比率を更にもたらす、請求項
14から請求項16のいずれか1項に記載の方法。 - ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平均Tmaxとの前記比率は約1:
1以下である、請求項17に記載の方法。 - 単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、オキシコドンの平均Tmaxと比較
してより早いブプレノルフィンの平均Tmaxを更にもたらす、請求項14から請求項1
6のいずれか1項に記載の方法。 - 単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、約0.1:1~約1:1、または約
0.1:1~約0.9:1である、ブプレノルフィンの平均Tmaxとオキシコドンの平
均Tmaxとの比率を更にもたらす、請求項14から請求項19のいずれか1項に記載の
方法。 - 前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす、請求項14
から請求項20のいずれか1項に記載の方法。 - 前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、頭
痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じん
ま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ま
しくは、前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択さ
れる、請求項21に記載の方法。 - 前記有害薬力学反応は高揚感である、請求項21に記載の方法。
- 「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも15%
低下する、請求項23に記載の方法。 - 前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、請求項14から
請求項24のいずれか1項に記載の方法。 - 「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、請求項25に記載の方法。 - 「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、請求項25に記載の方法。 - 「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも1
5%低下する、請求項25に記載の方法。 - 前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果をもたらす、
請求項14から請求項28のいずれか1項に記載の方法。 - 投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、請求項29に記載の方法。 - 前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制
する、請求項14から請求項30のいずれか1項に記載の方法。 - (i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも15%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも15%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも1
5%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、
疼痛を治療するための方法。 - (i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
「高揚感VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも35%
低下する、及び/または、
「一時的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも30%低下する、及び/または、
「全体的薬物嗜好性VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なく
とも30%低下する、及び/または、
「薬物再使用VAS」の平均Emaxは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも3
0%低下する、及び/または、
投与後1、2、3及び4時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコ
アVAS」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して10%超上昇しな
い、
疼痛を治療するための方法。 - (i)一定量のオキシコドンと、
(ii)一定量のブプレノルフィンと、
を含む、経口剤形であって、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量の
ブプレノルフィン塩基(mg)(Mw=467.64g/mol)で表される前記剤形中
における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩(mg)
(Mw=351.82g/mol)で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコ
ドン、を用いて算出する際に、1:40超である、
前記経口剤形。 - (i)投与期間1中において、前記投与期間1中に平均投入速度(mg/時間)のヒド
ロモルフォンで投与される、有効量のヒドロモルフォンと、この時前記平均投入速度のヒ
ドロモルフォンは、前記投与期間1の持続期間で割った、前記投与期間1中に投与された
等モル量のヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、前記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時前記平均投入速
度のブプレノルフィンは、前記投与期間2の持続期間で割った、前記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記投与期間1と前記投与期間2は少なくとも75%重複し、前記平均投入速度のブプ
レノルフィンと前記平均投入速度のヒドロモルフォンの前記比率は、約1:8000~約
1:100である、
疼痛を治療するための方法。 - 前記投与期間1と前記投与期間2は少なくとも90%重複する、請求項35に記載の方
法。 - 前記投与期間1と前記投与期間2は95%~100%重複する、請求項35に記載の方
法。 - ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは同一投与経路で投与される、請求項35から
請求項37のいずれか1項に記載の方法。 - ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは異なる投与経路で投与される、請求項35か
ら請求項37のいずれか1項に記載の方法。 - 前記投与経路は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与、頬側投与、皮下投与
、及び経皮投与からなる群から選択される、請求項38または請求項39に記載の方法。 - ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは、静脈内組成物、筋肉内組成物、皮下組成物
、舌下組成物、頬側組成物、皮下インプラント、または経皮吸収治療システムから独立し
て選択される剤形で投与される、請求項35から請求項40のいずれか1項に記載の方法
。 - ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは、静脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与か
らなる群から選択される同一投与経路で投与される、請求項35から請求項38のいずれ
か1項に記載の方法。 - ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンを含
む1つの剤形で投与され、前記剤形は、静脈内組成物、筋肉内組成物、及び皮下組成物か
ら選択される、請求項35から請求項38のいずれか1項に記載の方法。 - ブプレノルフィンは経皮投与で投与され、前記投与期間2は1日間~7日間である、請
求項35から請求項41のいずれか1項に記載の方法。 - 前記投与期間2は、1日間、3日間、3.5日間、及び7日間から選択される、請求項
44に記載の方法。 - ブプレノルフィンは皮下投与で投与され、前記投与期間2は、1ヶ月間~1年間、また
は、1ヶ月間~4ヶ月間、または、1ヶ月間~3ヶ月間である、請求項35から請求項4
1のいずれか1項に記載の方法。 - 前記投与期間2は、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、及び6ヶ月間から選択
される、請求項46に記載の方法。 - ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは静脈内注入で投与される、請求項42に記載
の方法。 - ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの両
方を含む静脈内組成物の静脈内注入で投与される、請求項42または請求項43に記載の
方法。 - 前記投与期間1及び前記投与期間2は、約15分間~約24時間、または、約15分間
~約12時間、または、約30分間~約6時間、または、約30分間~約3時間から選択
される、請求項48または請求項49に記載の方法。 - 前記投与期間1及び前記投与期間2は、約30分間~約2時間、または、約1時間から
選択される、請求項50に記載の方法。 - ヒドロモルフォンは、約1mg/時間~約10mg/時間の速度で投与される、請求項
35から請求項51のいずれか1項に記載の方法。 - 単回用量投与後、ブプレノルフィンとヒドロモルフォンはそれぞれ、平均Cmaxまた
は平均Cavをもたらし、ブプレノルフィンの平均Cmaxまたは平均Cavとヒドロモ
ルフォンの平均Cmaxまたは平均Cavの前記比率は、約0.001~約0.006で
ある、請求項35から請求項52のいずれか1項に記載の方法。 - 毒性は抑制される、請求項35から請求項53のいずれか1項に記載の方法。
- 呼吸抑制、薬物嗜好性、鎮静、及び腸機能障害からなる群から選択される少なくとも1
種の副作用は抑制される、請求項35から請求項54のいずれか1項に記載の方法。 - 呼吸抑制は抑制される、請求項35から請求項55のいずれか1項に記載の方法。
- 薬物嗜好性は抑制される、請求項35から請求項56のいずれか1項に記載の方法。
- 鎮静は抑制される、請求項35から請求項57のいずれか1項に記載の方法。
- 腸機能障害は抑制される、請求項35から請求項58のいずれか1項に記載の方法。
- (i)有効量のヒドロモルフォンは、投与期間中において、前記投与期間中に平均投入
速度(mg/時間)のヒドロモルフォンで投与され、この時前記平均投入速度のヒドロモ
ルフォンは、前記投与期間の持続期間で割った、前記投与期間中に投与された等モル量の
ヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
(ii)別の有効量のブプレノルフィンは、同一投与期間中において、前記投与期間中
に平均投入速度(mg/時間)のブプレノルフィンで投与され、この時前記平均投入速度
のブプレノルフィンは、前記投与期間の持続期間で割った、前記投与期間中に投与された
等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
前記平均投入速度のブプレノルフィンと前記平均投入速度のヒドロモルフォンの前記比
率は、約1:8000~約1:100である、
ヒドロモルフォンとブプレノルフィンを含む疼痛を治療するのに好適な医薬組成物。 - 静脈内組成物、筋肉内組成物、及び皮下組成物の形態である、請求項60に記載の医薬
組成物。 - 静脈内組成物の形態である、請求項60に記載の医薬組成物。
- ヒドロモルフォンは、約1mg/時間~約10mg/時間の平均投入速度で投与される
、請求項60に記載の医薬組成物。 - 疼痛を治療するための方法に使用する、請求項60から請求項63のいずれか1項に記
載の医薬組成物。 - 疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項60から請求項63のいずれか1
項に記載の医薬組成物の使用。 - (i)投与期間1中において、前記投与期間1中に平均投入速度(mg/時間)のフェ
ンタニルで投与される、有効量のフェンタニルと、この時前記平均投入速度のフェンタニ
ルは、前記投与期間1の持続期間で割った、前記投与期間1中に投与された等モル量のフ
ェンタニル遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、前記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時前記平均投入速
度のブプレノルフィンは、前記投与期間2の持続期間で割った、前記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記投与期間1と前記投与期間2は少なくとも75%重複し、前記平均投入速度のブプ
レノルフィンと前記平均投入速度のフェンタニルの前記比率は、約1:80~約1:0.
5である、
疼痛を治療するための方法。 - 前記投与期間1と前記投与期間2は少なくとも90%重複する、請求項66に記載の方
法。 - 前記投与期間1と前記投与期間2は95%~100%重複する、請求項66に記載の方
法。 - フェンタニル及びブプレノルフィンは同一投与経路で投与される、請求項66から請求
項68のいずれか1項に記載の方法。 - フェンタニル及びブプレノルフィンは異なる投与経路で投与される、請求項66から請
求項68のいずれか1項に記載の方法。 - 前記投与経路は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与、頬側投与、皮下投与
、及び経皮投与からなる群から選択される、請求項69または請求項70に記載の方法。 - フェンタニル及びブプレノルフィンは、静脈内組成物、筋肉内組成物、皮下組成物、舌
下組成物、頬側組成物、皮下インプラント、または経皮吸収治療システムから独立して選
択される剤形で投与される、請求項66から請求項71のいずれか1項に記載の方法。 - フェンタニル及びブプレノルフィンは、静脈内投与、皮下投与、及び経皮投与からなる
群から選択される同一投与経路で投与される、請求項66から請求項69のいずれか1項
に記載の方法。 - フェンタニル及びブプレノルフィンは、フェンタニルとブプレノルフィンを含む1つの
剤形で投与され、前記剤形は、静脈内組成物、皮下埋め込み型システム、または経皮吸収
治療システムから選択される、請求項66から請求項69のいずれか1項に記載の方法。 - ブプレノルフィンは経皮投与で投与され、前記投与期間2は1日間~7日間である、請
求項66から請求項72のいずれか1項に記載の方法。 - 前記投与期間2は、1日間、3日間、3.5日間、及び7日間から選択される、請求項
75に記載の方法。 - ブプレノルフィンは皮下投与で投与され、前記投与期間2は、約1ヶ月間~約1年間、
または、約1ヶ月間~約4ヶ月間、または、約1ヶ月間~約3ヶ月間である、請求項66
から請求項72のいずれか1項に記載の方法。 - 前記投与期間2は、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、及び6ヶ月間から選択
される、請求項77に記載の方法。 - フェンタニル及びブプレノルフィンは経皮投与で投与される、請求項73に記載の方法
。 - フェンタニル及びブプレノルフィンは、フェンタニルとブプレノルフィンの両方を含む
経皮吸収治療システムの経皮投与で投与される、請求項73または請求項74に記載の方
法。 - 前記投与期間1及び前記投与期間2は、約1日間~約7日間、または、約1日間~約3
日間から選択される、請求項79または請求項80に記載の方法。 - 前記投与期間1及び前記投与期間2は、1日間、3日間、3.5日間、及び7日間から
選択される、請求項81に記載の方法。 - フェンタニルは、約12.5μg/時間、25μg/時間、50μg/時間、75μg
/時間、100μg/時間、150μg/時間、または、200μg/時間の速度で投与
される、請求項66から請求項82のいずれか1項に記載の方法。 - 単回用量投与後、ブプレノルフィンとフェンタニルはそれぞれ、平均Cmaxまたは平
均Cavをもたらし、ブプレノルフィンの平均Cmaxまたは平均Cavとフェンタニル
の平均Cmaxまたは平均Cavの前記比率は、約0.02~約0.3、または、0.0
2~約0.2である、請求項66から請求項83のいずれか1項に記載の方法。 - 毒性は抑制される、請求項66から請求項84のいずれか1項に記載の方法。
- 呼吸抑制、薬物嗜好性、鎮静、及び腸機能障害からなる群から選択される少なくとも1
種の副作用は抑制される、請求項66から請求項85のいずれか1項に記載の方法。 - 呼吸抑制は抑制される、請求項66から請求項86のいずれか1項に記載の方法。
- 薬物嗜好性は抑制される、請求項66から請求項87のいずれか1項に記載の方法。
- 鎮静は抑制される、請求項66から請求項88のいずれか1項に記載の方法。
- 腸機能障害は抑制される、請求項66から請求項89のいずれか1項に記載の方法。
- (i)有効量のフェンタニルは、投与期間中において、前記投与期間中に平均投入速度
(mg/時間)のフェンタニルで投与され、この時前記平均投入速度のフェンタニルは、
前記投与期間の持続期間で割った、前記投与期間中に投与された等モル量のフェンタニル
遊離塩基で表され、
(ii)別の有効量のブプレノルフィンは、同一投与期間中において、前記投与期間中
に平均投入速度(mg/時間)のブプレノルフィンで投与され、この時前記平均投入速度
のブプレノルフィンは、前記投与期間の持続期間で割った、前記投与期間中に投与された
等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
前記平均投入速度のブプレノルフィンと前記平均投入速度のフェンタニルの前記比率は
、約1:80~約1:0.5である、
フェンタニルとブプレノルフィンを含む疼痛を治療するのに好適な医薬組成物。 - 静脈内組成物、筋肉内組成物、皮下組成物、舌下組成物、皮下埋め込み型システム、ま
たは経皮吸収治療システムの形態である、請求項91に記載の医薬組成物。 - 経皮吸収治療システムの形態である、請求項91に記載の医薬組成物。
- フェンタニルは、約12.5μg/時間、25μg/時間、50μg/時間、75μg
/時間、100μg/時間、150μg/時間、または、200μg/時間の平均投入速
度で投与される、請求項91に記載の医薬組成物。 - 疼痛を治療するための方法に使用する、請求項91から請求項94のいずれか1項に記
載の医薬組成物。 - 疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項91から請求項94のいずれか1
項に記載の医薬組成物の使用。 - (i)投与期間1中における、前記投与期間1中に平均入力速度(mg/時間)で投与
される、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフ
ォン、及びモルヒネからなる群から選択される有効量のオピオイドと、この時前記平均入
力速度の前記オピオイドは、前記投与期間1の持続期間で割った、前記投与期間1中に投
与された等モル量のその遊離塩基で表され、
(ii)投与期間2中において、前記投与期間2中に平均投入速度(mg/時間)のブ
プレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時前記平均投入速
度のブプレノルフィンは、前記投与期間2の持続期間で割った、前記投与期間2中に投与
された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記投与期間1と前記投与期間2は少なくとも75%重複する、
疼痛を治療するための方法。 - ブプレノルフィンは皮下投与または経皮投与で投与される、請求項97に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762527337P | 2017-06-30 | 2017-06-30 | |
US62/527,337 | 2017-06-30 | ||
PCT/US2018/040460 WO2019006404A1 (en) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | METHOD OF TREATMENT AND DOSAGE FORMS |
JP2019572473A JP2020526500A (ja) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | 治療方法及びその剤形 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019572473A Division JP2020526500A (ja) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | 治療方法及びその剤形 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023109829A true JP2023109829A (ja) | 2023-08-08 |
JP2023109829A5 JP2023109829A5 (ja) | 2024-01-30 |
Family
ID=64742714
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019572473A Pending JP2020526500A (ja) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | 治療方法及びその剤形 |
JP2023077065A Pending JP2023109829A (ja) | 2017-06-30 | 2023-05-09 | 治療方法及びその剤形 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019572473A Pending JP2020526500A (ja) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | 治療方法及びその剤形 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200215052A1 (ja) |
EP (1) | EP3645000A4 (ja) |
JP (2) | JP2020526500A (ja) |
KR (1) | KR20200022026A (ja) |
AU (1) | AU2018291397A1 (ja) |
BR (1) | BR112019027889A2 (ja) |
CA (1) | CA3068036A1 (ja) |
IL (1) | IL271727A (ja) |
WO (1) | WO2019006404A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024036337A2 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Bio Ventures, Llc | Deuterated buprenorphine as a protective agent for fetal subjects against full-agonist opioid exposure |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011506318A (ja) * | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 経口医薬製剤 |
AR092820A1 (es) * | 2012-04-17 | 2015-05-06 | Purdue Pharma Lp | Sistemas y metodos para tratar una respuesta farmacodinamica adversa inducida por opioides, unidad de dosis, kit |
TW201613590A (en) * | 2014-09-12 | 2016-04-16 | Purdue Pharma Lp | Systems and methods for attenuating opioid-induced euphoria |
US9849124B2 (en) * | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
-
2018
- 2018-06-29 WO PCT/US2018/040460 patent/WO2019006404A1/en active Application Filing
- 2018-06-29 EP EP18823900.8A patent/EP3645000A4/en active Pending
- 2018-06-29 CA CA3068036A patent/CA3068036A1/en active Pending
- 2018-06-29 JP JP2019572473A patent/JP2020526500A/ja active Pending
- 2018-06-29 BR BR112019027889-3A patent/BR112019027889A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-06-29 KR KR1020207002939A patent/KR20200022026A/ko unknown
- 2018-06-29 AU AU2018291397A patent/AU2018291397A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-29 US US16/625,011 patent/US20200215052A1/en active Pending
-
2019
- 2019-12-26 IL IL271727A patent/IL271727A/en unknown
-
2023
- 2023-05-09 JP JP2023077065A patent/JP2023109829A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018291397A1 (en) | 2020-01-16 |
EP3645000A4 (en) | 2021-03-24 |
KR20200022026A (ko) | 2020-03-02 |
EP3645000A1 (en) | 2020-05-06 |
US20200215052A1 (en) | 2020-07-09 |
IL271727A (en) | 2020-02-27 |
CA3068036A1 (en) | 2019-01-03 |
BR112019027889A2 (pt) | 2020-07-07 |
JP2020526500A (ja) | 2020-08-31 |
WO2019006404A1 (en) | 2019-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7034036B2 (en) | Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier | |
US20170367987A1 (en) | Formulations and Methods for Attenuating Respiratory Depression Induced by Opioid Overdose | |
US20040024006A1 (en) | Opioid pharmaceutical compositions | |
JP2014169303A (ja) | オキシコドンおよびナロキソンを含有する剤形 | |
JP2013151541A (ja) | オピオイド作動薬/拮抗薬の併用 | |
JP2004515455A (ja) | オピオイドアンタゴニスト組成物および投薬形態 | |
JP2004501094A (ja) | オピオイドアゴニストの効力を増強するか、またはオピオイドアゴニストの有害な副作用を減弱するための新規な組成物および方法 | |
CH708257B1 (de) | Zusammensetzung zur Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion. | |
JP2023109829A (ja) | 治療方法及びその剤形 | |
KR20100022940A (ko) | 혈중 화학 물질을 제거하기 위한 방법 및 투약 요법 | |
JP2620642B2 (ja) | 麻薬性鎮痛剤とベンゾジアゼピンとを組み合わせて非経口投与した後に観察される平均血圧の低下を拮抗させるための医薬品 | |
CN107072204A (zh) | 用于减轻阿片类药物诱导型欣快症的系统和方法 | |
US7923453B1 (en) | Methods of converting a patient's treatment regimen from intravenous administration of an opioid to oral co-administration of morphine and oxycodone using a dosing algorithm to provide analgesia | |
US11123334B2 (en) | Compositions and methods for treating opioid overdose and opioid abuse | |
US8791093B2 (en) | Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions | |
US20160213680A1 (en) | Compositions and methods using flumazenil with opioid analgesics for treating pain and/or addiction, and with diversion and/or overdose mitigation | |
US20110086874A1 (en) | Methods of Converting a Patient's Treatment Regimen from Intravenous Administration of an Opioid to Oral Co-Administration of Morphine and Oxycodone Using a Dosing Algorithm to Provide Analgesia | |
AU2019201397A1 (en) | Formulations and methods for attenuating respiratory depression induced by opioid overdose | |
JP2004528273A (ja) | 血液脳関門でのabc薬物トランスポーターのインヒビター |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230605 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240122 |