PL199727B1 - Kompozycja przeciwbólowa buprenorfiny i zastosowanie naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu - Google Patents
Kompozycja przeciwbólowa buprenorfiny i zastosowanie naloksonu, naltreksonu lub nalmefenuInfo
- Publication number
- PL199727B1 PL199727B1 PL355330A PL35533000A PL199727B1 PL 199727 B1 PL199727 B1 PL 199727B1 PL 355330 A PL355330 A PL 355330A PL 35533000 A PL35533000 A PL 35533000A PL 199727 B1 PL199727 B1 PL 199727B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- buprenorphine
- naloxone
- naltrexone
- nalmefene
- amount
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims abstract description 62
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims abstract description 34
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims abstract description 34
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 11
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims abstract 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 5
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 40
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 9
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GYWMRGWFQPSQLK-OPHZJPRHSA-N (4r,4as,7as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-7-methylidene-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 GYWMRGWFQPSQLK-OPHZJPRHSA-N 0.000 description 6
- 229960000677 nalmefene hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N bunavail Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940056146 buprenorphine / naloxone Drugs 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000769 chromic catgut Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000011669 lister hooded rat Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Kompozycja przeciwbólowa w formie jednostkowej do podawania pozajelitowego lub w formie jednostkowej odpowiedniej do dostarczania przez b lon e sluzow a zawiera ilo sc buprenorfiny, która jest ni zsza ni z dawka kliniczna wymagana dla uzyskania u smierzenia bólu i ilo sc naloksonu tak a, ze sto- sunek wagowy buprenorfiny do naloksonu w zakresie od 12,5:1 do 27,5:1 lub ilo sc naltreksonu lub nalmefenu tak a, ze stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu lub nalmefenu jest w zakresie od 12,5:1 do 22,5:1, w wyniku czego niska dawka naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu pot eguje dzia la- nie przeciwbólowe buprenorfiny. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji przeciwbólowych zawierających buprenorfinę, a w szczególności kompozycji zawierających buprenorfinę w subklinicznej dawce przeciwbólowej w kombinacji z naloksonem, naltreksonem lub nalmefenem.
Badania kliniczne wykazały, że buprenorfina (nazwa międzynarodowa N-cyklopropylometylo-7a-[1-(S)-hydroksy-1,2,2-trimetylo-propylo]-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydronororipawiny) jest silnym częściowym agonistą opiatowym o działaniu przeciwbólowym, pozbawionym działań psychotomimetycznych występujących w przypadku innych opiatowych środków przeciwbólowych. Buprenorfina skutecznie uśmierza bóle umiarkowane do silnych w dawkach 0,1 mg lub wyższych podawanych pozajelitowo lub podjęzykowo. Optymalny zakres terapeutyczny dla pojedynczych dawek wynosi 0,3 mg do 0,6 mg przez iniekcję i 0,2 mg do 0,8 mg dla tabletek podjęzykowych.
W testach na zwierzętach i na ludziach buprenorfina posiada zarówno właściwości agonistyczne (morfinopodobne) jak i antagonistyczne. Jednakże z bezpośrednich badań nad uzależnieniem prowadzonych na zwierzętach i na ludziach wynika, że buprenorfina nie powoduje istotnej zależności fizycznej, na co wskazują zarówno badania samodzielnego przyjmowania na zwierzętach jak i pomiary działań euforiogennych na ludziach wcześniej uzależnionych. Jednakże buprenorfina powoduje typowe dla agonistów opiatowych działania uboczne, takie jak nudności i wymioty, zaparcia i depresja oddechowa u niektórych pacjentów, jakkolwiek istnieje pułap jej działania na depresję oddechową jako bezpośrednia konsekwencja jej właściwości częściowo agonistycznych.
Nalokson (nazwa międzynarodowa 1-N-allilo-14-hydroksynorhydromorfinonu) jest antagonistą narkotycznym, który wprowadzany jest do doustnych i podjęzykowych preparatów różnych opioidów w celu zabezpieczenia przed pozajelitowym nadużywaniem preparatów przy utrzymaniu przeciwbólowego efektu opioidu.
W opisie patentowym GB-A-2150832 opisano kompozycje przeciwbólowe w formie do podawania podjęzykowego lub pozajelitowego, zawierające skuteczną dawkę buprenorfiny oraz ilość naloksonu dostateczną aby powodować awersję u osoby uzależnionej przy podaniu pozajelitowym, ale niedostateczną dla upośledzenia działania przeciwbólowego buprenorfiny. Korzystnie forma do podawania pozajelitowego zawiera nalokson i buprenorfinę w stosunku wagowym od 1:3 do 1:1, a forma podjęzykowa w stosunku od 1:2 do 2:1.
Naltrekson (nazwa międzynarodowa 1-N-cyklopropylometylo-14-hydroksynordihydromorfinonu) jest czystym antagonistą opiatowym, który przy podawaniu doustnym (50 mg/dzień) jako lek podtrzymujący dla uzależnionych od opiatów, blokuje efekty samodzielnie podawanych opiatów, co przyczynia się do wygaszenia głodu narkotykowego.
Nalmefen (nazwa międzynarodowa (5a)-17-(cyklopropylo-metylo)-4,5-epoksy-6-metylenomorfinan-3,14-diolu) jest analogiem strukturalnym naltreksonu o czynności antagonistycznej w stosunku do opiatów.
W opisie patentowym GB-A-2167633 opisano kompozycję przeciwbólową w formie do podawania podjęzykowego lub pozajelitowego, zawierającą skuteczną dawkę buprenorfiny oraz ilość naloksonu dostateczną aby powodować awersję u osoby uzależnionej przy podaniu pozajelitowym, ale niedostateczną dla upośledzenia działania przeciwbólowego buprenorfiny, w której dawka buprenorfiny w formie pozajelitowej wynosi od około 0,3 mg do około 0,6 mg, a w formie podjęzykowej od około 0,1 mg do około 0,4 mg, zaś stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu dla formy pozajelitowej wynosi od 12:1 do 3:1 a dla formy podjęzykowej od 4:1 do 1:1.
Obecnie nieoczekiwanie odkryliśmy, że niskie dawki naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu potęgują i wzmagają działanie subklinicznych dawek buprenorfiny. Interakcja między lekami jest interakcją synergistyczną i więcej niż addytywnym efektem oddzielnych jednostek leku.
Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek dostarcza w swoim najszerszym aspekcie kompozycję przeciwbólową w jednostkowej postaci dawkowanej do podawania pozajelitowego lub w jednostkowej postaci dawkowanej odpowiedniej do dostarczania przez błonę śluzową, zawierającą ilość buprenorfiny która jest niższa niż dawka kliniczna wymagana dla uzyskania uśmierzenia bólu i (i) ilość naloksonu taką, że stosunek wagowy buprenorfiny do naloksonu jest w zakresie od 12,5:1 do 27,5:1, albo (ii) ilość naltreksonu lub nalmefenu taką, że stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu lub nalmefenu jest w zakresie od 12,5:1 do 22,5:1,
PL 199 727 B1 w wyniku czego niska dawka naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu potę guje dział anie przeciwbólowe buprenorfiny.
W jednym z wykonań kompozycja zawiera od 15 μg do 200 μg buprenorfiny na jednostkę dawkowaną.
Należy rozumieć, że terminy buprenorfina, nalokson, naltrekson i nalmefen obejmują nie tylko zasady ale również ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. Szczególnie korzystnymi solami są chlorowodorki.
Korzystne jest formułowanie kompozycji w postaci jednostkowych postaci dawkowanych, to jest odrębnych fizycznie jednostek zawierających odpowiednie ilości buprenorfiny i naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu, razem z dopuszczalnymi farmaceutycznie rozcieńczalnikami i/lub nośnikami. Takimi jednostkowymi postaciami dawkowanymi odpowiednimi do podawania pozajelitowego są formy ampułek, a do dostarczania poprzez śluzówkę mogą być formy na przykład tabletek do podawania podjęzykowego.
Termin pozajelitowy obejmuje podawanie kompozycji dowolną drogą inną niż droga poprzez układ pokarmowy.
Termin śluzówka obejmuje wszelkie błony śluzowe, w tym śluzówkę jamy ustnej, śluzówkę odbytu, śluzówkę pochwy i śluzówkę nosa.
Kompozycje przeznaczone do podawania pozajelitowego stanowi izotoniczny roztwór buprenorfiny i naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu w jałowej wodzie.
Dogodnie roztworowi nadaje się izotoniczność za pomocą dekstrozy i wyjaławia przez autoklawowanie lub filtrację przez filtry membranowe. Kompozycje można podawać domięśniowo, doskórnie, dożylnie, dotętniczo, podskórnie lub nadtwardówkowo. Kompozycje można również podawać transdermalnie.
Kompozycje w formie tabletki podjęzykowej zawierają rozpuszczalne zaróbki takie jak laktoza, mannitol, dekstroza, sacharoza lub ich mieszaniny. Będą one również zawierać środki granulujące lub rozsadzające, takie jak skrobia, środki wiążące takie jak powidon i hydroksypropylometyloceluloza i środki smarne, takie jak stearynian magnezu.
Kompozycje do podawania pozajelitowego lub podawania poprzez błonę śluzową, takiego jak podawanie podjęzykowe, omówione powyżej, można wytwarzać stosując techniki wytwórcze dobrze znane w sztuce.
Korzystnie kompozycje według wynalazku w jednostkowej postaci dawkowanej zawierają nalokson, naltrekson lub nalmefen w ilości takiej, że stosunek wagowy buprenorfiny do naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu jest w zakresie od 15:1 do 20:1.
Kompozycje według wynalazku zawierają buprenorfinę w ilości która jest niższa od ilości wymaganej w dawce jednostkowej dla uzyskania uśmierzenia bólu. Dla istoty ludzkiej dla uzyskania zadowalającego uśmierzenia bólu przy braku potencjacji wymagane są dawki około 40 μg buprenorfiny na kilogram wagi ciała. Tak więc dla typowej wagi ciała 50 do 80 kg, dawka będzie wynosić od 2000 μg do 3200 μg, to jest od 2 mg do 3,2 mg buprenorfiny na dzień. Można to dogodnie podawać jako 4 jednostki dawkowania. Ilości buprenorfiny które są skuteczne w wynalazku, są poniżej ilości, które są skuteczne pod nieobecność potęgujących efektów naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu.
W drugim aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu do wytwarzania leku do leczenia bólu, zawierającego subkliniczną ilość buprenorfiny, w którym stosunek wagowy buprenorfiny do naloksonu jest w zakresie od 12,5:1 do 27,5:1, bądź stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu lub nalmefenu jest w zakresie od 12,5:1 do 22,5:1.
Współczynniki dla potęgowania subklinicznych dawek buprenorfiny przez niskie dawki antagonistów opiatowych oznaczono w University Department of Anaesthesia, Addenbrookes Hospital, Cambridge, stosując metodę cofania łapy według Hargreaves, K. M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. i Joris, J.: A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia. Pain 32: 77-88, 1988. Metoda ta pozwala badaczowi odróżnić odpowiedź obwodową na stymulację termiczną spowodowaną przez leki u nieuwięzionych szczurów.
Wyniki uzyskano stosując urządzenie BASILE Plantar Test Device (Ugo Basile, Comerio-Italy). Składa się ono zasadniczo z generatora I. R. (podczerwieni), umieszczonego poniżej szklanego panelu, na którym operator umieszcza szczura. Zamknięcie z pleksiglasu określa przestrzeń, wewnątrz której zwierzę jest nieograniczone. Jest ona podzielona na trzy przedziały, co umożliwia operatorowi przeprowadzanie szybkiej „pracy przesiewowej: można testować do trzech szczurów bez zauważalnego opóźnienia między nimi.
PL 199 727 B1
Operator umieszcza generator I. R. bezporednio pod tylną łapą szczura i aktywuje źródło I. R. oraz licznik czasu reakcji. Kiedy szczur czuje ból i cofa łapę, generator IR wyłącza się automatycznie a timer zatrzymuje się , wyznaczają c opóź nienie wycofania.
Efekty buprenorfiny w różnych dawkach, naloksonu w różnych dawkach, naltreksonu w różnych dawkach i buprenorfiny w kombinacji z naloksonem lub naltreksonem w różnych dawkach oznaczono przez testowanie dorosłych szczurów, u których wywoływano mononeuropatię obwodową przez umieszczenie trzech luźno ściskających podwiązań wokół nerwu kulszowego. Testowanie prowadzono ósmego dnia po procedurze operacyjnej.
W celu okreś lenia poziomu wyjściowego dla celów porównawczych przed podskórną iniekcją różnych testowanych leków lub kombinacji leków szczury poddano testowi cofania łapy według Hargreaves. Następnie szczurom wstrzykiwano podskórnie konkretny testowany lek lub kombinację leków i zapisywano procentową zmianę czasu, po którym szczur wycofywał ł apę ze stymulacji termicznej w porównaniu z poziomem wyjś ciowym, jako procent opóź nienia wycofania ł apy.
Wynalazek zilustrowano dodatkowo w odniesieniu do poniższych przykładów.
Metody
Procedura chirurgiczna
Szczury Lister Hooded (180-200 g) uśpiono halotanem i lewy nerw kulszowy podwiązano luźno 3 szwami z chromowanego catgutu w celu wywoł ania neuropatii.
Przed rozpoczęciem testów behawioralnych szczury pozostawiono na rekonwalescencji przez jeden tydzień.
Przygotowywanie leku
Leki (buprenorfina, nalokson i naltrekson) sporządzano na świeżo w postaci roztworów w wodzie w stężeniu 1 mg/ml. Następnie roztwory podstawowe rozcieńczano solanką dla uzyskania różnych stężeń stosowanych w badaniu.
Leki wstrzykiwano podskórnie w fałd szyjny.
Testy
Po 8 dniach mierzono próg odbierania bodźców termicznych, oznaczony jako opóźnienie wycofania łapy, stosując test podeszwowy Ugo Basile, Comero, Italy). Przed testem szczura umieszczano w pomieszczeniu z pleksiglasu i dawano 5 minut na przyzwyczajenie się . Ź ródł o ciepł a umieszczano przypadkowo pod powierzchnią podeszwy jednej łapy tylnej i aktywowano. W ten sposób uruchamiał się obwód timera, który mierzył odstęp czasowy pomiędzy przyłożeniem wiązki światła a wycofaniem tylnej łapy. Wartość tę określano jako opóźnienie wycofania.
Opóźnienie wycofania łapy określano przed iniekcją i w różnych czasach po iniekcji. Dla każdej łapy przeprowadzano trzy pomiary.
P r z y k ł a d 1
Efekty buprenorfiny i buprenorfiny/naloksonu w stosunkach wagowych 20:1 i 15:1 oznaczono dla różnych dawek buprenorfiny wyrażonych w μg/kg wagi ciała leku podawanego podskórnie szczurom (n=3).
Wyniki tych testów przedstawiono na Figurze 1. Potencjacja subklinicznych dawek buprenorfiny przez niskie dawki naloksonu jest wyraźnie widoczna z wykresu na Figurze 1. Obie kombinacje buprenorfiny/naloksonu wykazały znaczny wzrost opóźnienia wycofania pod wpływem bólu przy obu stosunkach wagowych, przy dawce buprenorfiny 1,25 μg/kg i 2,5 μg/kg, w porównaniu z samą buprenorfiną, która nie wywierała znaczącego efektu przy tych poziomach dawek.
P r z y k ł a d 2
Buprenorfinę podawano szczurom (n=6) w dawce 2,5 μg/kg wagi ciała szczurów. Buprenorfinę podawano podskórnie razem z naloksonem lub naltreksonem przy różnych stosunkach wagowych w zakresie od 5:1 do 30:1. W celu uzyskania odpowiednich punktów wyjściowych szczurom podawano także podskórnie sam nalokson lub sam naltrekson w tych samych dawkach jakie stosowano przy leczeniu łączonym.
Wyniki podano na Figurze 2, z której wyraźnie widoczne jest potencjonowanie subklinicznych dawek buprenorfiny przez nalokson lub naltrekson.
P r z y k ł a d 3
W celu zbadania czasu trwania działania dla kilku stosunków (10:1, 15:1 i 20:1 buprenorfina:nalokson, przy stałej dawce buprenorfiny) śledzono wpływ na PWL w okresie 26 godzin po iniekcji podskórnej. Wyniki podano na Figurze 3, z której widoczne jest, że wpływ jest prawie maksymalny po 40 minutach i następnie zmniejsza się ostro w ciągu 6 godzin. Jednakże po 26 godzinach efekt resztPL 199 727 B1 kowy był ciągle widoczny, chociaż nie był on istotny statystycznie. Maksymalny efekt dla każdego stosunku (40 min) był zgodny z wynikami podanymi na Figurze 2. Efekt obserwowany dla stosunku kombinacji 10:1 nie był statystycznie istotny.
P r z y k ł a d 4
Preparat pozajelitowy o następującym składzie:
mg/ml
Buprenorfina HCl 0,1000
Nalokson HCl 0,0067
Bezwodna dekstroza 50,0000
Kwas chlorowodorowy do pH 4,0000
Woda do iniekcji do 1,0000 ml sporządzono przez rozpuszczenie dekstrozy, chlorowodorku buprenorfiny i chlorowodorku naloksonu w takiej kolejności z mieszaniem, w około 95% objętości partii wody do iniekcji. Kwasowość ustawiono na 4,0 przez dodanie 0,1 M kwasu chlorowodorowego i uzupełniono objętość roztworu wodą do iniekcji. Roztwór przesączono przez filtr membranowy 0,22 μm i przeniesiono do wyjałowionych ampułek szklanych zawierających 1 ml lub 2 ml roztworu. Ampułki uszczelniono i produkt wyjałowiono przez autoklawowanie.
P r z y k ł a d 5
Preparat z Przykładu 4 zmieniono, stosując 0,005 mg/ml chlorowodorku naloksonu zamiast 0,0067 mg/ml.
P r z y k ł a d 6
Preparat z Przykładu 4 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 4 0,0067 mg/ml chlorowodorku naltreksonu.
P r z y k ł a d 7
Preparat z Przykładu 4 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 4 0,005 mg/ml chlorowodorku naltreksonu.
P r z y k ł a d 8
Preparat z Przykładu 4 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 4 0,0067 mg/ml chlorowodorku nalmefenu.
P r z y k ł a d 9
Preparat z Przykładu 4 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 4 0,005 mg/ml chlorowodorku nalmefenu.
P r z y k ł a d 10
Tabletkę podjęzykową mającą następujący skład:
mg/tabletkę
Buprenorfina HCl 0,1000
Nalokson HCl 0,0067
Laktoza 31,2433
Skrobia kukurydziana 9,0000
Mannitol 18,0000
Povidone 1,2000
Stearynian magnezu 0,4500
60,0000 sporządzono przez przesianie wszystkich materiałów z wyjątkiem stearynianu magnezu przez sito 750 μm i zmieszanie ich razem. Zmieszane proszki poddano następnie procedurze granulowania wodnego i wysuszono w 50°C. Uzyskany granulat przeciskano przez sito 750 μm i wymieszano ze stearynianem magnezu (przesianym przez sito 500 μm). Granulat prasowano, otrzymując tabletki o średnicy 5,56 mm i ciężarze 60 mg.
P r z y k ł a d 11
Preparat z Przykładu 10 zmodyfikowano, stosując 0,005 mg/tabletkę chlorowodorku naloksonu i korygując ilość laktozy.
P r z y k ł a d 12
Preparat z Przykładu 10 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 10 0,0067 mg/tabletkę chlorowodorku naltreksonu.
PL 199 727 B1
P r z y k ł a d 13
Preparat z Przykładu 10 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 10 0,005 mg/tabletkę chlorowodorku naltreksonu.
P r z y k ł a d 14
Preparat z Przykładu 10 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 10 0,0067 mg/tabletkę chlorowodorku nalmefenu.
P r z y k ł a d 15
Preparat z Przykładu 10 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 10 0,005 mg/tabletkę chlorowodorku nalmefenu.
P r z y k ł a d 16
Czopek mający następujący skład:
mg/czopek
Buprenorfina HCl 0,1000
Nalokson HCl 0,0067
Żelatyna 200,0000
Gliceryna 700,0000
Woda dejonizowana 89,9000 sporządzono przez zmieszanie składników i stopienie ich w temperaturze między 60 a 70°C. Stopioną masę wylano do jednorazowej formy z plastyku do wylewania czopków i odlane czopki trzymano zamknięte aż do użycia przez pacjenta.
P r z y k ł a d 17
Preparat z Przykładu 16 zmodyfikowano, stosując 0,005 mg/czopek chlorowodorku naloksonu.
P r z y k ł a d 18
Preparat z Przykładu 16 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 16 0,0067 mg/czopek chlorowodorku naltreksonu.
P r z y k ł a d 19
Preparat z Przykładu 16 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 16 0,005 mg/czopek chlorowodorku naltreksonu.
P r z y k ł a d 20
Preparat z Przykładu 16 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 16 0,0067 mg/czopek chlorowodorku nalmefenu.
P r z y k ł a d 21
Preparat z Przykładu 16 zmodyfikowano, zastępując chlorowodorek naloksonu z Przykładu 16 0,005 mg/czopek chlorowodorku nalmefenu.
Claims (5)
1. Kompozycja przeciwbólowa buprenorfiny w jednostkowej postaci dawkowanej do podawania pozajelitowego lub w jednostkowej postaci dawkowanej odpowiedniej do dostarczania przez błonę śluzową, znamienna tym, że zawiera ilość buprenorfiny która jest niższa niż dawka kliniczna wymagana dla uzyskania uśmierzenia bólu, i (i) ilość naloksonu taką, że stosunek wagowy buprenorfiny do naloksonu jest w zakresie od 12,5:1 do 27,5:1, albo (ii) ilość naltreksonu lub nalmefenu taką, że stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu lub nalmefenu jest w zakresie od 12,5:1 do 22,5:1, w wyniku czego niska dawka naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu potęguje działanie przeciwbólowe buprenorfiny.
2. Kompozycja według zastrz. 1, zawierająca od 15 μg do 200 μg buprenorfiny na jednostkową postać dawkowaną.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, w której jednostkowa postać dawkowana zawiera ilość naloksonu taką, że stosunek wagowy buprenorfiny do naloksonu jest zawarty w zakresie od 15:1 do 20:, lub jednostkowa postać dawkowana zawiera ilość naltreksonu lub nalmefenu taką, że stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu lub nalmefenu jest zawarty w zakresie od 15:1 do 20:1.
PL 199 727 B1
4. Zastosowanie naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu do wytwarzania leku do leczenia bólu, zawierającego subkliniczną ilość buprenorfiny, w którym stosunek wagowy buprenorfiny do naloksonu jest w zakresie od 12,5:1 do 27,5:1, lub stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu lub nalmefenu jest w zakresie od 12,5:1 do 22,5:1.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym stosunek wagowy buprenorfiny do naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu podawanego człowiekowi lub zwierzęciu jest zawarty w zakresie od 15:1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9927359.1A GB9927359D0 (en) | 1999-11-19 | 1999-11-19 | Improvements in or relating to organic compositions |
| US17620800P | 2000-01-14 | 2000-01-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355330A1 PL355330A1 (pl) | 2004-04-19 |
| PL199727B1 true PL199727B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=26316086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355330A PL199727B1 (pl) | 1999-11-19 | 2000-11-17 | Kompozycja przeciwbólowa buprenorfiny i zastosowanie naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6995169B2 (pl) |
| EP (1) | EP1242087B1 (pl) |
| JP (1) | JP4745576B2 (pl) |
| KR (1) | KR100726699B1 (pl) |
| CN (1) | CN100431543C (pl) |
| AR (1) | AR031682A1 (pl) |
| AT (1) | ATE262335T1 (pl) |
| AU (1) | AU777259B2 (pl) |
| BR (1) | BR0015580A (pl) |
| CA (1) | CA2392013C (pl) |
| CO (1) | CO5261517A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303160B6 (pl) |
| DE (1) | DE60009346T2 (pl) |
| DK (1) | DK1242087T3 (pl) |
| ES (1) | ES2214334T3 (pl) |
| GB (1) | GB2356348B (pl) |
| HK (1) | HK1055389A1 (pl) |
| HU (1) | HU229565B1 (pl) |
| IL (2) | IL149580A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02004978A (pl) |
| NO (1) | NO321965B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519023A (pl) |
| PL (1) | PL199727B1 (pl) |
| PT (1) | PT1242087E (pl) |
| RO (1) | RO121174B1 (pl) |
| RU (1) | RU2255737C2 (pl) |
| SI (1) | SI21025B (pl) |
| SK (1) | SK286888B6 (pl) |
| TR (1) | TR200400653T4 (pl) |
| TW (1) | TW550070B (pl) |
| WO (1) | WO2001035942A2 (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR031682A1 (es) * | 1999-11-19 | 2003-10-01 | Reckitt Benckiser Helthcare Uk | Composiciones farmaceuticas |
| US20150031718A1 (en) * | 2001-08-06 | 2015-01-29 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US7666876B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| CA2522708C (en) | 2003-04-29 | 2013-05-28 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss |
| SI1765292T1 (en) | 2004-06-12 | 2018-04-30 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulations of medicines to discourage abuse |
| CN101370488B (zh) | 2005-11-22 | 2012-07-18 | 奥雷西根治疗公司 | 增加胰岛素敏感性的组合物 |
| WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| US20080125592A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-05-29 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine |
| CA2674915C (en) | 2006-10-17 | 2015-06-30 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone |
| EP2089010A1 (en) | 2006-10-24 | 2009-08-19 | The John Hopkins University | Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals |
| JP2010508997A (ja) * | 2006-11-09 | 2010-03-25 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 減量薬を投与するための方法 |
| US20080199407A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Slater Kenneth C | Drug Detoxification Protocol Using Microdosing |
| GB2447014A (en) | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone |
| GB2447015A (en) | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone |
| GB2447013A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition containing buprenorphone and nalmefene |
| GB2447016A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine/naloxone compositions |
| AU2008296971B2 (en) * | 2007-09-03 | 2014-10-02 | Nanoshift, Llc | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
| US20090082383A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched buprenorphine |
| WO2009158114A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| RU2616496C2 (ru) * | 2010-01-11 | 2017-04-17 | Ориксиджен Терапьютикс, Инк. | Способы проведения терапии потери веса у пациентов с доминирующей депрессией (варианты) |
| EA032906B1 (ru) | 2010-12-22 | 2019-08-30 | Пэдью Фарма Л.П. | Твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением и способы ее получения и применения |
| KR101458334B1 (ko) | 2010-12-23 | 2014-11-04 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태 |
| AU2012311293B2 (en) | 2011-09-19 | 2014-02-20 | Orexo Ab | New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence |
| DK2858640T3 (da) | 2012-06-06 | 2020-06-29 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Sammensætning til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af overvægt og fedme hos patienter med høj cardiovaskulær risiko |
| CA2899455C (en) | 2013-01-30 | 2021-06-08 | Pharmorx Therapeutics, Inc. | Treatments for depression and other diseases with a low dose agent |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| EP3043777B1 (en) * | 2013-09-10 | 2020-04-22 | Fresh Cut Development, LLC | Sublingual buprenorphine spray |
| US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
| SG10201809280PA (en) | 2014-04-22 | 2018-11-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders |
| US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
| WO2021158957A1 (en) * | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Summit Biosciences Inc. | Drug products for intranasal administration and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| GB8430109D0 (en) | 1984-11-29 | 1985-01-09 | Gkn Technology Ltd | Securing components |
| GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| GB2213058B (en) * | 1987-12-03 | 1991-07-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compositions comprising buprenorphine and naltrexone for treatment of opiate addicts |
| US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
| US5512578A (en) * | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
| US5472943A (en) * | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
| US20010006967A1 (en) * | 1992-09-21 | 2001-07-05 | Stanley M. Crain | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists |
| AR031682A1 (es) * | 1999-11-19 | 2003-10-01 | Reckitt Benckiser Helthcare Uk | Composiciones farmaceuticas |
| EP1280529A2 (en) * | 2000-05-05 | 2003-02-05 | Pain Therapeutics, Inc. | Opioid antagonist containing composition for enhancing the potency or reducing adverse side effects of opioid agonists |
-
2000
- 2000-11-16 AR ARP000106062A patent/AR031682A1/es unknown
- 2000-11-17 MX MXPA02004978A patent/MXPA02004978A/es active IP Right Grant
- 2000-11-17 CO CO00087459A patent/CO5261517A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-17 ES ES00977658T patent/ES2214334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-17 NZ NZ519023A patent/NZ519023A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 PL PL355330A patent/PL199727B1/pl unknown
- 2000-11-17 RU RU2002116361/15A patent/RU2255737C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 CN CNB008159181A patent/CN100431543C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 AT AT00977658T patent/ATE262335T1/de active
- 2000-11-17 GB GB0028088A patent/GB2356348B/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 WO PCT/GB2000/004372 patent/WO2001035942A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-17 TR TR2004/00653T patent/TR200400653T4/xx unknown
- 2000-11-17 AU AU15297/01A patent/AU777259B2/en not_active Ceased
- 2000-11-17 BR BR0015580-2A patent/BR0015580A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-17 DE DE60009346T patent/DE60009346T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-17 KR KR1020027006375A patent/KR100726699B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 IL IL14958000A patent/IL149580A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-17 EP EP00977658A patent/EP1242087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-17 JP JP2001537935A patent/JP4745576B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 PT PT00977658T patent/PT1242087E/pt unknown
- 2000-11-17 DK DK00977658T patent/DK1242087T3/da active
- 2000-11-17 CZ CZ20022121A patent/CZ303160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 HU HU0203588A patent/HU229565B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 RO ROA200200620A patent/RO121174B1/ro unknown
- 2000-11-17 SI SI200020061A patent/SI21025B/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 SK SK876-2002A patent/SK286888B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 CA CA002392013A patent/CA2392013C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-29 TW TW090101624A patent/TW550070B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-09 IL IL149580A patent/IL149580A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-14 US US10/145,284 patent/US6995169B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 NO NO20022330A patent/NO321965B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-20 HK HK03107582.6A patent/HK1055389A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-20 US US11/254,602 patent/US7402591B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-20 US US11/254,525 patent/US20060069113A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-20 US US11/254,988 patent/US20060058333A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199727B1 (pl) | Kompozycja przeciwbólowa buprenorfiny i zastosowanie naloksonu, naltreksonu lub nalmefenu | |
| AU613993B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US4661492A (en) | Analgesic compositions | |
| EP0144243B1 (en) | Analgesic compositions | |
| KR20080109007A (ko) | 우발적 오용 및 불법 전환을 방지하기 위한 내분쇄성 옥시코돈 정제 | |
| US20100168147A1 (en) | Medicinal Compositions Comprising Buprenorphine And Naloxone | |
| ZA200203902B (en) | Analgesix compositions containing buprenorphine. | |
| GB2213058A (en) | Opiate addiction composition containing buprenorphine and naltrexone |