JP6678571B2 - 高薬物含有ブプレノルフィンマイクロスフェア及びその製造方法 - Google Patents

Description

本願は、２０１３年３月１５日に提出した、米国特許出願第１３／８３７，１８１号明細書を優先権として主張する。

本開示は、改良された又は増加した薬物含有量及び低い初期バースト放出を有するブプレノルフィンマイクロスフェア製剤、及びその製造方法に関する。特に、該開示は、マイクロスフェア形成工程の分散相に関連して、ブプレノルフィン等の活性剤の溶解性の改良による高薬物含有徐放性マイクロスフェアの効率的な製造方法、並びに薬物放出の様々な期間を有するブプレノルフィンマイクロスフェア製剤に調合に関する。

ブプレノルフィンは、麻薬中毒のために知られている治療法であり、及び精神障害、うつ病、統合失調症等の他の症状の治療のために使用され得る。一般的に、ブプレノルフィンは、中毒の治療のために舌下錠（サボキソンとして市販されている）と一緒に投与される。しかし、この経路による長期間持続治療は、投与後に血漿中の薬物濃度の急激な上昇及び降下に起因する離脱症状を生じるという問題がある。患者のコンプライアンス及び乱用の可能性もまた、この治療方法に関して欠点がある。

ブプレノルフィンの他の知られている送達方法は、経皮パッチ、ゴマ油ベースの製剤、生分解性及び非生分解性の移植を含む−それらは移植部位に局所麻酔を必要とするので、投与のための痛みを伴うことができる。徐放性の注射可能なマイクロスフェア製剤は、安定した血漿濃度を維持し、禁断症状を予防する。

ブプレノルフィンを含む注射可能なポリマー溶液は、徐放性ブプレノルフィンを提供するために開発された。注射後、溶媒は、注射部位から離れて拡散し、制御された速度で薬物を放出するためのブプレノルフィン含有ポリマーマトリクスを残す。しかし、このシステムにおいて、Ｎ−メチルピロリドン等の使用される溶媒は、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）（ＩＣＨ）及び米国薬局方協会（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）を考慮すると有毒である。

いくつかの方法が、徐放性注射製剤を達成するために使用されてきたが、マイクロスフェアは、商業的に実現可能であるにはあまりにも低すぎる薬物含有量−約２％よりも低い−を有するか、製造上の困難性を生み出す、追加のポリマーコーティングと一緒に製造されるか、有毒ない溶剤を含むか、又は徐放期間の所望の長さを提供できない。しかし、高薬物含有量及び低い初期バースト放出の両方を有する、商業的に許容可能な徐放性のマイクロスフェア製剤を提供することが望ましいであろう。

高いブプレノルフィン薬物含有量を有する徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法は、カプセル化ポリマーと、第一溶媒と、分散相に溶解性を有する薬学的有効量のブプレノルフィンと、分散相にブプレノルフィンの溶解性を増加させることが可能な共溶媒と、を混合することにより分散相を提供すること；水溶液を含む連続相を提供すること；連続相と分散相を混合すること；及び患者に送達されるのに適した薬学的に許容可能なマイクロスフェア懸濁液製剤を調製すること、を含む。

他の実施態様においては、患者への注射のための徐放性マイクロスフェア製剤は、カプセル化ポリマーと、少なくとも一種の溶媒と、薬学的有効量のブプレノルフィンとを含む分散相を提供すること；及び水溶液を含む連続相を提供すること；分散相を連続相と混合すること；及び患者に送達するために適した薬学的に許容可能なマイクロスフェア製剤を調製すること、を含む工程によって製造される。本実施態様では、マイクロスフェア製剤は、約３５％乃至約５５％の薬物含有量を有し得、そして徐放段階の間に観察されるブプレノルフィンの最大血漿中濃度の２倍よりも多くない、初期放出段階におけるブプレノルフィンの血漿中濃度を生じせしめる初期バースト放出速度を有し得る。

加えて、ブプレノルフィンの量は、それが患者に注射された後、約１ヶ月で、但し２カ月未満で、マイクロスフィア製剤から実質的に放出される。別の実施態様においては、ブプレノルフィンの量は、それが患者に注射された後、約２ヶ月で、但し３ヶ月未満で、マイクロスフィア製剤から実質的に放出される。そして、別の実施態様において、ブプレノルフィンの量は、それが患者に注射された後、約３ヶ月で、但し９ヶ月未満で、マイクロスフィア製剤から実質的に放出される。
ここで、本発明の好ましい態様の一つは、カプセル化ポリマー、第一溶媒、分散相に溶
解性を有するブプレノルフィンの薬学的有効量、及び分散相にブプレノルフィンの溶解性を増加することが可能な共溶媒を混合することにより、分散相を提供すること；
水溶液を含む連続相を提供すること；
連続相と分散相を混合すること；
を含む、高いブプレノルフィン薬物含有量を有する徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法であって、
該カプセル化ポリマーがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）及びポリ（Ｌ−ラクチド）からなる群から選択され、
該分散相における、該第一溶媒と該共溶媒との比が２：１であり、そして、該第一溶媒はジクロロメタンであり、及び該共溶媒はベンジルアルコールである、方法に関する。
他の好ましい態様の一つは、カプセル化ポリマー、少なくとも一種の第一溶媒、ブプレノルフィンの薬学的に有効量及び共溶媒を含む分散相であって、該カプセル化ポリマーがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）及びポリ（Ｌ−ラクチド）からなる群から選択され、該少なくとも一種の第一溶媒がジクロロメタンであり、該共溶媒がベンジルアルコールであり、そして該分散相中のジクロロメタンとベンジルアルコールとの比が２：１である分散相を提供すること；
水溶液を含む連続相を提供すること；
連続相と分散相を混合すること；及び
患者に送達するのに適した薬学的に許容可能なマイクロスフェア製剤を提供すること、を含む、患者に注射するための徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法であって、
該マイクロスフェア製剤が、３５％乃至５５％のブプレノルフィンの薬物含有量、及び徐放段階の間に観測されるブプレノルフィンの最高濃度の２倍よりも多くない初期放出段階中のブプレノルフィンの濃度を生じせしめる初期バースト放出速度を有し、そして
該ブプレノルフィンの量が、それが患者に注射された後、１ヶ月以上２ヶ月未満で、又は、２ヶ月以上３ヶ月未満で、又は、３ヶ月以上９ヶ月未満で、該マイクロスフェア製剤から実質的に放出される、
徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法に関する。

添付図面において、以下に与える詳細な説明と共に、請求項に係る発明の例示的な実施態様を記載して、構成は説明される。同様の構成要素には、同一符号を付している。単一の構成要件として示される構成要素は複数の構成要件に置き換えられ得、そして複数の構成要件として示される構成要素は単一の構成要件に置き換えられ得る。図は縮尺どおりではなく、そして特定の構成要素の比率は説明の目的のために誇張され得る。

図１は、共溶媒と及び共溶媒なしで形成されたブプレノルフィンマイクロスフェアの２つのバッチに関する、経時的なインビトロでのブプレノルフィン放出プロファイルのグラフです。 図２は、ブプレノルフィンＨＣＬ ３．０ｍｇブプレノルフィン／ｋｇ又はブプレノルフィン遊離塩基 １５．０ｍｇブプレノルフィン／ｋｇを含むマイクロスフェアの単回投与されたラット中の血漿ブプレノルフィン濃度のグラフである。 図３は、１５．０ｍｇブプレノルフィン／ｋｇと、夫々２５％及び５０％の目標薬物含有量とを含むマイクロスフェアの単回投与されたラット中の血漿ブプレノルフィン濃度のグラフである。 図４は、１５．０ｍｇブプレノルフィン／ｋｇと、夫々０．１９ｄＬ／ｇ及び０．３４ｄＬ／ｇの固有粘度を有するカプセル化ポリマーとを含むマイクロスフェアの単回投与されたラット中の血漿ブプレノルフィン濃度のグラフである。 図５は、１５．０ｍｇブプレノルフィン／ｋｇと、夫々酸性末端基含有ポリマー又は末端ブロックポリマーとを含むマイクロスフェアの単回投与されたラットの血漿ブプレノルフィン濃度のグラフである。 図６は、１００．０ｍｇブプレノルフィン／ｋｇと、夫々、０．５４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５：１５の乳酸及びグリコール酸の比率、０．２０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１００：０の乳酸及びグリコール酸の比率、及び０．３３ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１００：０の乳酸及びグリコール酸の比率を有するカプセル化ポリマーとを含むマイクロスフェアの単回投与されたラット中の血漿ブプレノルフィン濃度のグラフである。 図７は、１５．０ｍｇブプレノルフィン／ｋｇと、夫々、５０：５０及び７５：２５のコモノマー比率を有するカプセル化ポリマーとを含むマイクロスフェアの単回投与されたラット中の血漿ブプレノルフィン濃度のグラフである。

詳細な説明
マイクロスフェアの質量に対して少なくとも約２０％の活性剤の薬物含有量を有する、徐放性の、注射可能なブプレノルフィンマイクロスフェア製剤、及びそれの製造方法が提供される。

一実施態様において、製剤はまた、低い又は定常状態の初期バースト放出を有し得る。マイクロスフェア製剤は、疼痛治療などの任意の適した目的のために使用され得ることが理解できるが、マイクロスフェア製剤は、麻薬中毒の治療に使用され得る。マイクロスフェア製剤は、少なくとも一種のカプセル化ポリマー、第一溶媒、ブプレノルフィン等の活性剤、又はそれらの塩、及び分散相中で活性剤の溶解性を増加させることのできる共溶媒を含む有機分散相を提供することと、水性連続相を提供すること、とを含む、連続水中油（（Ｏ／Ｗ）エマルションプロセスによって形成され得る。

マイクロスフェア製剤は、約２０％、ある場合は約５０％までの薬物含有量を有することに加えて、８０％よりも多く、ある場合は約９０％よりも多い、薬物含有効率を有する。製剤中のマイクロスフェアの平均粒径は、約２０ミクロン乃至約６０ミクロンであり、注射のための小さな針の使用を可能にする。例えば、マイクロスフェア製剤は２５ゲージ針又はより小さい針を備えたシリンジを使用して患者に注射し得る。

一態様において、分散相は、他の適した生分解性ポリマーを使用し得ると考えられるが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（以後、“ＰＬＧＡ”）又はポリ（Ｌ−ラクチド）（以後、“ＰＬＡ”）などの生分解性のカプセル化ポリマー、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの第一溶媒、及びブプレノルフィン又はその塩を含み得る。カプセル化ポリマーは疎水性又は親水性であり得る。一実施態様において、カプセル化ポリマーは疎水性である。他の実施態様において、カプセル化ポリマーは、約０．１６η_ｉｎｈｄＬ／ｇ乃至約０．５４η_ｉｎｈｄＬ／ｇの固有粘度を有するが、他の適した固有粘度を有するポリマーを使用し得ることは理解されるべきである。

分散相はまた、分散相中への活性剤の溶解性を増加することができる共溶媒を５０質量％まで含むことができる。一実施態様において、共溶媒は、ベンジルアルコール（ＢｚＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、エチルアセテート（ＥＡ）、又はジクロロメタンを含む分散相中におけるブプレノルフィンの溶解性を増加させる任意の他の溶媒であり得る。別の実施態様において、共溶媒は、ベンジルアルコール又はジメチルスルホキシドであり、そして更に別の実施態様において、共溶媒はベンジルアルコールである。

実施例１−ブプレノルフィンの溶解性
種々の溶媒中のブプレノルフィンの溶解性は、２０ｍＬのガラスバイアル中にブプレノルフィン０．５ｇを添加し、そして、溶解性が視覚的な観察により達成されるまで、溶媒の体積を増加して、それを溶かすことによって、決定された。ＤＣＭは第一溶媒として使用され、そして共溶媒としてＢｚＯＨが使用される。その後、溶媒系中で薬物の溶解性がポリマーの導入によって損なわれないことを確認するために、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡの当量が、各バイアルに添加された。下記表１に示すように、ＤＣＭへのＢｚＯＨの添加は約６倍のブプレノルフィンの溶解性を増加した。

実施例２−ブプレノルフィンマイクロスフェアの調製
ブプレノルフィンマイクロスフェア製剤は、一般に、連続Ｗ／Ｏ乳化溶媒抽出方法を使用して調製され得る。一般に、分散相は、ＤＣＭ等の第一溶媒及びＢｚＯＨ等のブプレノルフィンの溶解性を増加させることができる共溶媒中に、ポリマーを溶解させることにより提供される。次いで、ブプレノルフィンは、ポリマー溶液に添加され、そして溶解するまで混合される。次いで、分散相は、（パール（Ｐａｌｌ）社から市販されているＥＭＦＬＯＮ等の）０．２ミクロン滅菌ＰＴＦＥ又はＰＶＤＦメンブランフィルタを使用して濾過され、そして、定められた流速で、インラインの（英国 ウォーターサイド、シルバーソンマシーンズ（Ｓｉｖｅｒｓｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅｓ）社から市販されている）シルバーソンホモジナイザーのようなホモジナイザー中に圧送される。

同時に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）等の界面活性剤を含む水溶液を含む連続相はまた、定められた流速でホモジナイザー中へ圧送される。ホモジナイザーの速度は、一般に、所望のマイクロスフェアのサイズ分布を達成するように調整されている。このような連続マイクロスフェアプロセスは、米国特許第５，９４５，１２６号明細書に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

形成された又は形成したマイクロスフェアをホモジナイザーから排出し、そして溶媒除去容器（ＳＲＶ）に入れる。水は水媒体中の溶媒濃度を最小にするために、マイクロスフェア形成の間ＳＲＶに添加される。得られた懸濁液は、マイクロスフェア形成終了までＳＲＶで混合された。分散相が排出された後、連続した水流速が停止され、そして洗浄段階が開始される。溶媒除去は、水洗浄及び（ＧＥヘルスケア社から、ＨＦＦとして市販されている）中空繊維フィルターを用いて達成される。このシステムは、米国特許第６，２７０，８０２号明細書にすでに開示され、その全体は本明細書に参照により組み込まれます。

洗浄ステップは、室温の水でマイクロスフェア懸濁液を洗浄することによって開始され、続いて、冷却水を冷やして室温まで戻す前に、懸濁液を温水（約４０℃）で約６０分間洗浄した。

次いで、洗浄されたマイクロスフェアは纏められ、そして全ての水分を除去するために（バーティス（Ｖｉｒｔｉｓ）社）凍結乾燥機中で一晩凍結乾燥された。得られたマイクロスフェアは、自由流動するオフホワイトのバルク粉末である。

使用時には、マイクロスフェアは、投与（注射）のための希釈剤中に懸濁され得る。希釈剤は、一般に、増粘剤、等張化剤、及び界面活性剤を含有し得る。増粘剤は、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）又は他の適した化合物を含み得る。ＣＭＣ−Ｎａの所望の粘度等級及び適した濃度は、希釈剤の粘度が３ｃｐｓ又はそれ以上となる様に選択され得る。一般に、約１０ｃｐｓの粘度が適しているが、高粘度の希釈剤が、懸濁液中のマイクロスフェアの沈降を最小限にするために、大きなマイクロスフェアの
ために好ましいことがある。

粒子沈降のない均一なマイクロスフェア懸濁液は、注射による薬物投与時の一致する送達用量を生じせしめる。約２９０ミリオスモル（ｍＯｓｍ）の生態系に近い希釈剤の等張性を有するために、マンニトール、塩化ナトリウム、又は任意の他の適した塩などの溶質が使用され得る。希釈剤はまた組成物のｐＨを維持するために緩衝塩を含み得る。典型的には、ｐＨはおおよそ中性（ｐＨ７）で維持される。マイクロスフェア製剤が疎水性である場合、ポリソルベート８０又はスパン（Ｓｐａｎ）のような界面活性剤が、マイクロスフェア製剤の濡れ性を提供するために使用され得る。一実施態様において、界面活性剤の少量、約１ｍｇ／ｍＬが、マイクロスフェアの十分な濡れ性を提供するために使用され得る。

一実施態様において、マイクロスフェア製剤バイアルがマイクロスフェアのみを含む場合、希釈剤は、別のバイアルで提供され得る。さらに他の態様では、希釈剤の成分は、マイクロスフェアと共に提供され得る。この種の包装構成については、注射用の滅菌水は再構成液として使用され得る。

実施例３−共溶媒の効果
一般に、分散相中の溶媒は、マイクロスフェアを形成するために抽出しなければならない。共溶媒を使用せずに、分散相中に溶解したブプレノルフィンを維持するために必要なＤＣＭの量は、特に高い目標含有量のマイクロスフェアを達成するために、非常に多い。そのため、共溶媒を用いて作られたマイクロスフェア組成物と比較して、必要な連続相の量は非常に多くなる。例えば、上述したように、ジクロロメタン中のブプレノルフィンの溶解度は０．０２２ｇ／ｇです。ＤＣＭ：ＢｚＯＨの２：１混合物の使用により、ブプレノルフィンの溶解度は、約６倍の０．１２５ｇ／ｇに増加する。したがって、共溶媒の取込みは、必要な連続相の量を約６倍減少させ、そして、連続相及び分散相の体積を低く維持しながらより大きなバッチサイズを可能にさせる。

この実施例において、マイクロスフェアの二つのバッチを調製した。第一のバッチについては、９．１質量％のポリマー溶液が、（スペクトラム ケミカルズ社から市販されている）ＤＣＭ及び（ジェイ．ティ．ベーカー社から市販されている）ＢｚＯＨの２：１混合物２５．０ｇ中に、（０．３４ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エボニック社からＲＧ５０３Ｈとして市販されている）５０：５０ ＰＬＧＡポリマー２．５ｇを溶解することによって調製された。次いで、（ニュージャージー州、ウェスト デプとフォードのジョンソン マッセイ社から市販されているアルカロイド塩基形態の）ブプレノルフィン２．５ｇが、分散相を得るために、ポリマー溶液に添加され、そして溶解された。

第二のバッチのために、２質量％のポリマー溶液が、ＤＣＭ １２．０ｇ中に、（０．３４ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エボニック社からＲＧ５０３Ｈとして市販されている）５０：５０ ＰＬＧＡ２．５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン２．５ｇが、分散相を得るためにポリマー溶液中に溶解された。

各バッチに対し、０．３５質量％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液は、室温の水にＰＶＡを添加し、７０℃以上で１時間連続相を加熱及び混合することによって、連続相のために調製された。連続相を冷却した後、それを、（ミリポア社から市販されている、デュラポア膜等の）０．２μｍの親水性ＰＶＤＦフィルタを用いて濾過した。

マイクロスフェアは、上記実施例２に記載の一般的な方法を用いて調製した。ホモジナイザーの速度は、第一バッチについては２０００ｒｐｍに設定し、一方、１５００ｒｐｍを第二バッチに用いた。二つの分散相の粘度が異なるので、ホモジナイザーの速度の変更
が必要であった。溶解性を達成するために、第一バッチと比較してさらに多くの溶媒、約１２０．０ｇのＤＣＭ、約２５．０ｇＤＣＭ／ＢｚＯＨが第二バッチに必要とされ、したがって第一バッチの粘度よりも低い第二バッチの粘度が作られた。分散相の粘度はマイクロスフェアの最終サイズ及びサイズ分布に影響を与えるので、高いホモジナイザー速度が、同じ粒径を維持しようとして第一バッチに使用された。

両方のバッチの形成された又は形成するマイクロスフェアは、ホモジナイザーから出され、１分あたり２．０リットルの速度でガラス容器中に入れられた。また、水は、マイクロスフェアを形成している間、１分あたり２．０リットルの速度でガラス容器に添加された。このバッチは、マイクロスフェア形成過程の間、容器の中で混合された。各バッチの分散相が排出された後、連続相及び水の流速を停止した。

第一バッチに関して、ガラス容器はまた、溶媒除去容器であり、そして洗浄工程が開始された。第二バッチに関しては、大容量の懸濁液が製造された；したがって、洗浄工程を開始する前に、小さい溶媒除去容器に懸濁液を濃縮する必要があった。これは、ＧＥヘルスケアからＨＦＦとして市販されている）中空繊維フィルタを用いて達成された。１５リットルの懸濁液は、この手順により４リットルまで減少した。

ブプレノルフィンマイクロスフェアの調製パラメータ、及び乾燥したマイクロスフェアの測定された薬物含有量及びサイズ分布は、表２に纏められた。

単一の溶媒又は共溶媒の使用は、製造されたマイクロスフェアの薬物含有量にはわずかな影響しか有さず、両バッチは高い薬物含有効率が達成された。ＤＣＭのみで調製されたバッチは、１５００ｒｐｍの低い混合速度に起因して、わずかに大きな平均粒子径を有していた。注目すべきことに、ベンジルアルコールなどの共溶媒を使用した主な違いは、製造及び拡張性の改善があった。第一バッチは、分散相中にはるかに少ない溶媒を必要とし、その結果、はるかに少ない連続相溶液を必要とし、そして、製造のために少ない時間を必要とした。また、図１に示されるように、ＤＣＭのみで調製されたマイクロスフェアは、ＤＣＭ／ＢｚＯＨ共溶媒系を用いて調整されたバッチと比較して、インビトロでより遅い放出速度を示した。

実施例４−遊離塩基ブプレノルフィン対ブプレノルフィンＨＣＬ
ブプレノルフィンは、遊離塩基（即ちアルカロイド）の形態又は塩形態（例えば、塩酸塩）で存在することができる。遊離塩基形態としての又は塩形態としてのブプレノルフィ
ン薬の選択は、薬剤カプセル化及び薬剤放出持続時間に影響を与える。ブプレノルフィン塩酸塩は、水により溶けやすく、したがってＯ／Ｗ乳化によるカプセル化は高い目標薬物含有量で特に興味深い。適切な溶媒系を選択することにより、ブプレノルフィン塩酸塩マイクロスフェアは、実施例に示される通り、１９％の薬物含有量及び７６％のカプセル化効率で製造された。ブプレノルフィン遊離塩基は、より少ない水溶解性であり、そして４７％に達する薬物含有量を有するマイクロスフェアは、９４％薬物カプセル化効率を達成した。

本実施例において、ブプレノルフィンは、遊離塩基及び塩の形態の両方でＰＬＧＡマイクロスフェア中にカプセル化された。第一及び第二バッチにおいて、２０質量％ポリマー溶液が、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物１５．０ｇ中に５０：５０ＰＬＧＡ（０．１９ｄＬ／ｇの固有粘度を有するエボニック社から市販されているＲＧ５０２Ｈ）３．７５ｇを溶解することによって調製された。第一バッチについては、ブプレノルフィンの塩形態１．２５ｇが、分散相を形成するためにポリマー溶液に溶解された。第二バッチについては、ブプレノルフィンの遊離形態１．２５ｇを、分散相を形成するためにポリマー溶液に溶解した。

各バッチについて、０．３５質量％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）連続相は、室温の水にＰＶＡを加え、そして１時間７０℃以上でこの混合物を加熱及び混合することにより製造した。連続相を冷ました後、それを、（ミリポア社から市販されているデュラポア膜等の）０．２μｍの親水性ＰＶＤＦフィルタを使用して濾過した。マイクロスフェアバッチは、上記実施例２に記載した一般的な方法を使用して調製した。これら二つのバッチのためのプロセスパラメータは、測定された乾燥したマイクロスフェアの薬物含有量及びサイズ分布と同様に表３に与えられる。

表３に示された様に、塩形態で調製されたバッチのための最終薬物含有量は、遊離塩基から調製されたものよりもわずかに低い。また、その粒径はわずかに大きい。

ラットの単回投与（ブプレノルフィン−ＨＣＬについては３ｍｇブプレノルフィン／ｋｇ及びブプレノルフィン遊離塩基については１５ｍｇブプレノルフィン／ｋｇ）の薬物動態は、実施例３のマイクロスフェアを使用して測定された。血漿ブプレノルフィン濃度は、液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）により測定された。図２に示すように、遊離塩基形態で調製されたバッチに関する血漿レベルは、同一のポリマーマトリックスを使用した、塩形態で調製されたものよりもはるかに長い持続期間、及び同様の薬物含有量を有した。両バッチに関するバースト放出は同様だった。

実施例５：目標含有量の効果
ブプレノルフィン（塩基形態）は、種々の目標薬物含有量を使用してＰＬＧＡマイクロスフェア中にカプセル化された。目標薬物含有量２５質量％を有する第一バッチのために、１７．６質量％ポリマー溶液が、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物１７．５ｇ中に５０：５０ＰＬＧＡ（０．３４ｄＬ／ｇの固有粘度を有するエボニック社から市販されているＲＧ５０３Ｈ）３．７５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン１．２５ｇが、分散相を形成するためにポリマー溶液に添加され、そして溶解された。

５０質量％の目標薬物含有量を有する第二バッチのために、９．１質量％ポリマー溶液が、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物２５．０ｇ中に５０：５０ＰＬＧＡ（０．３４ｄＬ／ｇの固有粘度を有するエボニック社から市販されているＲＧ５０３Ｈ）２．５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン２．５ｇが、分散相を得るためにポリマー溶液に添加され、そして溶解された。

それぞれのバッチのために、０．３５質量％ＰＶＡ連続相（ＣＰ）が、室温の水にＰＶＡを加え、そして１時間７０℃以上で連続相を加熱及び混合することによって調製された。連続相を冷ました後、それは、（ミリポア社製、チュラポラ膜等の）０．２μｍ親水性ＰＶＤＦフィルタを使用して濾過された。マイクロスフェアは、上記実施例２に記載の一般的な方法を使用して調製された。二つのバッチのためのプロセスパラメータは、測定された乾燥したマイクロスフェアの薬物含有量及びサイズ分布と同様に、表４に与える。

二つのバッチ（２５質量％の目標含有量に対して２３．８質量％、５０質量％の目標含有量に対して４６．９質量％）の最終薬物含有量は、カプセル化効率の高い割合（即ち＞９４％）を示した。高い薬物含有量を用いて調製されたバッチのサイズ及びサイズ分布は、より低い目標含有量を用いて調整されたものよりもより小さかった。このことは、より低いポリマー濃度が使用された場合、分散相のより低い粘度に起因するものである。より高い目標含有量剤において、ブプレノルフィンのより多い量を溶解するために、使用する溶媒の量の増加が必要である。

ラットにおける両製剤の単回投与（１５ｍｇブプレノルフィン／ｋｇ）の薬物動態は、調製されたマイクロスフェアを使用して測定された。血漿ブプレノルフィン濃度は、ＬＣ−ＭＳによって測定された。図３に示すように、両マイクロスフェア製剤は、５０乃至６０日の類似する放出期間を示した。高い薬物含有量を有するマイクロスフェア、第二バッチは、中程度のバーストの後に連続放出を示すが、一方より低い薬物含有量を有するマイクロスフェア、第一バッチは、初期バーストを示し、それに続いて約３５日の最大放出で明確なポリマー分解相放出が続いた。さらに、第二バッチについての血漿レベルは、一ヶ月以上二ヶ月未満の期間にわたって、ブプレノルフィンの全てを実質的に放出した。製剤が、もはや、患者に薬剤の治療レベルで生じせしめることが可能である場合、ブプレノルフィンは“実質的に放出された”と考えられる。

実施例６：ポリマー分子量の影響（固有粘度）
ブプレノルフィン（遊離塩形態）は、様々な分子量を有するポリマーを使用してＰＬＧＡマイクロスフェア中にカプセル化された。ポリマーの分子量は、その固有粘度（η_ｉｎｈｄＬ／ｇ）により特徴づけられる。低ポリマー分子量を用いて第一バッチを調製するた
めに、２０質量％ポリマー溶液が、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物１５ｇ中に５０：５０ＰＬＧＡ（固有粘度０．１９ｄＬ／ｇを有する、エボニック社から市販されているＲＧ５０２Ｈ）３．７５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン１．２５ｇが、分散相を形成するために、ポリマー溶液に加えられそして溶解された。

高ポリマー分子量を用いた第二バッチを調製するために、１７．６質量％のポリマー溶液が、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物１７．５ｇ中に５０：５０ＰＬＧＡ（固有粘度０．３４ｄＬ／ｇを有する、エボニック社から市販されているＲＧ５０３Ｈ）３．７５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン１．２５ｇが、分散相を形成するために、ポリマー溶液に加えられそして溶解された。

各バッチに関して、０．３５質量％ＰＶＡ連続相が、室温の水にＰＶＡを加え、そして１時間７０℃以上で溶液を加熱及び混合することによって調製された。連続相を冷ました後、それは、（ミリポア社のデュラポア膜等の）０．２μｍ親水性ＰＶＤＦフィルタを使用して濾過された。マイクロスフェアは、上記実施例２に記載の一般的な方法を使用して調製された。二つのバッチのためのプロセスパラメータは、測定された乾燥マイクロスフェアの薬物含有量及びサイズ分布と同様に、表５に与えられる。

二つのバッチの最終薬物含有量は類似し、そしてカプセル化効率の高い割合（即ち＞９２％）を示した。高いポリマー固有粘度を用いて調製されたバッチの粒径は、わずかに速い乳化速度を有する、低いポリマー固有粘度を用いて調製されたものよりも大きいものであった。このことは、高いポリマー分子量を用いて調製されたバッチの分散相が、低い分子量ポリマーを用いて調製されたバッチよりも高い粘度を有するからであり得る。

ラットにおける両製剤の単回投与（１５ｍｇブプレノルフィン／ｋｇ）の薬物動態は、調製されたマイクロスフェアを用いて測定された。血漿ブプレノルフィン濃度は、ＬＣ−ＭＳにより測定された。図４は、調製されたマイクロスフェアの二つの異なるバッチの血漿ブプレノルフィンレベルを示す。

図４に示すように、ポリマー分子量は、初期バースト速度及び放出期間に影響を与える。低い分子量ＰＬＧＡを用いて調製されたバッチ、バッチ１の初期バーストは、バッチ２の１１ｎｇ／ｍＬと比較して、約２１ｎｇ／ｍＬと高く、そしてブプレノルフィン放出期間は、高分子量ポリマーを使用した場合、約３０日から約５０日に増加した。

実施例７：酸末端基対末端キャップされた５０：５０のＰＬＧＡ
ブプレノルフィン（遊離塩基形態）は、ポリマー鎖の端部キャップの変形を有するポリマーを用いてマイクロスフェアの二つのバッチにカプセル化しました。ＰＬＧＡポリマーは、遊離カルボン酸末端基を有する非末端キャップされたものか、又はエステル化により末端キャップされているものであることができる。同様のポリマー分子量については、カルボン酸非末端キャップされたポリマーは、より親水性であり、従って、より疎水性のポリマーと比較して、水の浸透、そして最終的な加水分解及び分解が早く起こることを可能にする。

類似する分子量を有する５０：５０ＰＬＧＡポリマーを使用して、マイクロスフェアは、親水性及び疎水性ポリマーの両方を用いて調製された。親水性ポリマーを用いた第一バッチについては、２０質量％ポリマー溶液は、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物１５．０ｇ中に、５０：５０ＰＬＧＡ（固有粘度＝０．１９ｄＬ／ｇを有するエボニック社から市販されているＲＧ５０２Ｈ）３．７５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン１．２５ｇが、分散相を形成するために、ポリマー溶液に加えられ、そして混合された。

次いで、疎水性ポリマーを含む第二バッチについては、１３質量％ポリマー溶液が、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物２０．０ｇ中に５０：５０ＰＬＧＡ（０．２０ｄＬ／ｇの固有粘度を有するエボニック社から市販されているＲＧ５０２Ｓ）３．０ｇを溶解させることによって調製された。次いで、ブプレノルフィン２．０ｇは、分散相を得るために、ポリマー溶液に加えられ、そして混合された。

それぞれのバッチについて、０．３５質量％ＰＶＡ連続相は、室温の水にＰＶＡを加え、そして１時間７０℃以上で溶液を加熱及び混合することにより、調製された。連続相を冷ました後、それを（ミリポア社のデュラポア膜等の）０．２μｍの親水性ＰＶＤＦフィルタを使用して濾過した。マイクロスフェアは、上記実施例２に記載された一般的な方法を使用して調製された。これら二つのバッチについてのプロセスパラメータは、測定された乾燥マイクロスフェアの薬物含有量及びサイズ分布と同様に下記表５に与えられる。

目標含有量はバッチによって異なっているが、両製剤は、ブプレノルフィンカプセル化効率の高いレベル（すなわち＞９２％）を示した。また、バッチのサイズ及びサイズ分布は同様であった。

ラットにおける両製剤の単回投与（１５ｍｇブプレノルフィン／ｋｇ）の薬物動態は、調製されたマイクロスフェアを使用して測定された。血漿ブプレノルフィン濃度は、ＬＣ−ＭＳにより測定された。図５は、調製されたマイクロスフェアの二つの異なるバッチの血漿ブプレノルフィンを示す。

図５に示されるように、親水性ポリマーを用いて調製したマイクロスフェアバッチは、疎水性ポリマーを用いて調製したもの、約８ｎｇ／ｍＬと比較して、はるかに高いバースト放出（２１ｎｇ／ｍＬ）を示したことは明らかである。このことは、疎水性ポリマーバッチの薬物含有量（３７．８質量％）は、親水性ポリマーバッチ（２３．１質量％）と比較してはるかに高い。また、ブプレノルフィンは、親水性ポリマーを用いて調製されたバッチ、バッチ１は、疎水性ポリマー、バッチ２の２ヶ月以上３ヶ月未満と比較して、１ヶ月未満で実質的に放出する。

実施例８：長期間放出マイクロスフェア製剤
６ヶ月から１年にかけてのブプレノルフィンの持続放出は、特定の症状のために望ましいことがある。ブプレノルフィンの放出期間は、カプセル化したポリマーによって、主に制御することができる。ＰＬＧＡポリマー群に関して、グリコール酸と比較して高い比率の乳酸を用いて作られたこれらは、（同じ分子量に関して）より長い放出を提供する。ま
た、ポリ乳酸（ＰＬＡ）のみから合成されたポリマーは、最長の放出期間を提供する。ブプレノルフィンマイクロスフェアは、ポリ乳酸含有量の高いレベル（即ち、８５及び１００％）を有するＰＬＧＡを用いて調製された。

第一バッチについて、８．３質量％ポリマー溶液は、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物２７．５ｇ中に８５：１５ＰＬＧＡ（０．５４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エボニック社から市販されているＲＧ８５：１５Ｓ）２．５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン２．５ｇは、分散相を形成するために、ポリマー溶液に加えられ、そして溶解された。

第二バッチについて、７．７質量％ポリマー溶液は、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物３０ｇ中に１００：０ＰＬＡ（０．２０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エボニック社から市販されているＲ２０２Ｈ）２．５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン２．５ｇは、分散相を形成するために、ポリマー溶液に加えられ、そして溶解された。

第三バッチについて、７．７質量％ポリマー溶液は、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物３０ｇ中に１００：０ＰＬＡ（０．３３ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エボニック社から市販されているＲ２０３Ｈ）２．５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン２．５ｇは、分散相を形成するために、ポリマー溶液に加えられ、そして溶解された。

それぞれのバッチについて、０．３５質量％ＰＶＡ連続相は、室温の水にＰＶＡを加え、そして１時間７０℃以上で溶液を加熱し及び混合することにより、調製された。連続相を冷ました後、それを（ミリポア社のデュラポア膜等の）０．２μｍの親水性ＰＶＤＦフィルタを使用して濾過した。マイクロスフェアは、上記実施例２に記載された一般的な方法を使用して調製された。これらのバッチについてのプロセスパラメータは、測定された乾燥マイクロスフェアの薬物含有量及びサイズ分布と同様に下記表７に与えられる。

全てのバッチに関するカプセル化効率は９１％よりも大きかった。８５：１５ＰＬＧＡポリマーを用いて調製した第一バッチの粒径は、高い粘度の分散相を生じるポリマーの高い分子量に起因して、大きかった。

ラットにおける両製剤の単回投与（１００ｍｇブプレノルフィン／ｋｇ）の薬物動態は、調製されたマイクロスフェアを使用して測定された。血漿ブプレノルフィン濃度は、ＬＣ−ＭＳによって測定された。図６は、調製されたマイクロスフェアの３つの異なるバッチの血漿ブプレノルフィン濃度を示す。これらバッチにおいて、ブプレノルフィンは、３ヶ月より長く９ヶ月よりも短い期間にわたって、実質的に放出される。また、放出期間後、ブプレノルフィンのレベルは放出プロファイルにわたって一定であった。

実施例９：コモノマー割合の効果
コモノマー割合もまた、カプセル化ブプレノルフィンのための放出速度に影響を与える。ＰＬＧＡポリマー群に関し、グリコール酸と比較して高い割合の乳酸を有するこれらは、（同一分子量に関して）より長い放出を提供する。

二つのマイクロスフェアのバッチは、同様の分子量を有するが、５０：５０及び７５：２５コモノマー割合を有するＰＬＧＡを用いて調製した。第一バッチについて、５０：５
０ＰＬＧＡコモノマー割合を用い、２０質量％ポリマー溶液は、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物１５．０ｇ中に５０：５０ＰＬＧＡ（０．１９ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エボニック社から市販されているＲＧ５０２Ｈ）３．７５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン１．２５ｇは、分散相を形成するために、ポリマー溶液に加えられ、そして混合された。

第二バッチについて、７５：２５ＰＬＧＡコモノマー割合を用い、１３質量％ポリマー溶液は、ＤＣＭ及びＢｚＯＨの２：１混合物２５ｇ中に７５：２５ＰＬＧＡ（０．１８ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エボニック社から市販されているＲＧ７５２Ｈ）３．７５ｇを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン１．２５ｇは、分散相を形成するために、ポリマー溶液に加えられた。

それぞれのバッチについて、０．３５質量％ＰＶＡ連続相は、室温の水にＰＶＡを加え、そして１時間７０℃以上で溶液を加熱し及び混合することにより、調製された。連続相を冷ました後、それを（ミリポア社のデュラポア膜等の）０．２μｍの親水性ＰＶＤＦフィルタを使用して濾過した。マイクロスフェアは、上記実施例２に記載された一般的な方法を使用して調製された。これら二つのバッチについてのプロセスパラメータは、測定された乾燥マイクロスフェアの薬物含有量及びサイズ分布と同様に下記表８に与えられる。

両バッチは、カプセル化効率の高いレベル（即ち、＞９２％）を有する、同様の薬物含有量を示した。５０：５０ＰＬＧＡ薬剤は、高い粘度の分散相を生じる、より高いポリマー濃度に起因して、より大きい粒径を生じた。

ラットにおける両製剤の単回投与（５０：５０ＰＬＧＡについては１５ｍｇブプレノルフィン／ｋｇ、及び７５：２５ＰＬＧＡについては５０ブプレノルフィン／ｋｇ）の薬物動態は、調製されたマイクロスフェアを使用して測定された。血漿ブプレノルフィン濃度は、ＬＣ−ＭＳによって測定された。図７は、調製されたマイクロスフェアの２つの異なるバッチの血漿ブプレノルフィン濃度を示す。

図７に示すように、７５：２５ＰＬＧＡポリマーを用いて調製されたバッチ、第２バッチは、（主に高い当量に起因する）より高いバーストを提供するけれども、ブプレノルフィン放出の持続期間は、非常に長く、そして４２日で完全ではなく、そして依然として高いレベルを維持した。一方、５０：５０ＰＬＧＡ製剤、バッチ１は、３０日で放出しきった。

本出願はその実施態様の説明によって例証されるとともに、実施態様をかなり詳細に説明してきたが、出願人の意図は、添付した特許請求の範囲を何らかの方法でそのような詳細に制限するものではなく、限定するものでもない。さらなる利点および変更が当業者に容易にわかるであろう。したがって、出願は、そのより広範囲な態様において、本発明は、図示及び説明された特定の詳細、代表的な装置及び方法、ならびに具体的な実施例に限定されるものではない。したがって、出願人の一般的発明概念の精神または範囲から逸脱することなく、そのような詳細から発展させることができる。

Claims (10)

1. カプセル化ポリマー、第一溶媒、分散相に溶解性を有する薬学的有効量のブプレノルフィン、及び分散相にブプレノルフィンの溶解性を増加することが可能な共溶媒を混合することにより、分散相を提供すること；
   水溶液を含む連続相を提供すること；
   連続相と分散相を混合すること；
   を含む、高いブプレノルフィン薬物含有量を有する徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法であって、
   該カプセル化ポリマーがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）及びポリ（Ｌ−ラクチド）からなる群から選択され、
   該分散相における、該第一溶媒と該共溶媒との比が２：１であり、そして、該第一溶媒はジクロロメタンであり、及び該共溶媒はベンジルアルコールである、方法。
2. 前記連続相が水及びポリビニルアルコールからなる水溶液を含む、請求項１記載の方法。
3. 前記薬学的有効量のブプレノルフィンは、ブプレノルフィンの遊離塩基形態、ブプレノルフィンの塩形態、又はそれらの薬学的に許容可能な混合物を含み得る、請求項１記載の方法。
4. 前記マイクロスフェア製剤のブプレノルフィン薬物含有量が、マイクロスフェアの１５質量％乃至マイクロスフェアの５５質量％である、請求項１記載の方法。
5. 前記分散相のブプレノルフィンの増加した溶解性が、０．０２ｇ／ｇ乃至０．３ｇ／ｇである、請求項１記載の方法。
6. ３５％乃至５５％のブプレノルフィンの薬物含有量、及び徐放段階の間に観測されるブプレノルフィンの最高血漿中濃度の２倍よりも多くない初期放出段階中のブプレノルフィンの血漿中濃度を生じせしめる初期バースト放出、を有する請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載の徐放性ブプレノルフィンマイクロスフェア製剤の製造方法。
7. カプセル化ポリマー、少なくとも一種の第一溶媒、薬学的有効量のブプレノルフィン及び共溶媒を含む分散相であって、該カプセル化ポリマーがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）及びポリ（Ｌ−ラクチド）からなる群から選択され、該少なくとも一種の第一溶媒がジクロロメタンであり、該共溶媒がベンジルアルコールであり、そして該分散相中のジクロロメタンとベンジルアルコールとの比が２：１である分散相を提供すること；
   水溶液を含む連続相を提供すること；
   連続相と分散相を混合すること；及び
   患者に送達するのに適した薬学的に許容可能なマイクロスフェア製剤を提供すること、を含む、患者に注射するための徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法であって、
   該マイクロスフェア製剤が、３５％乃至５５％のブプレノルフィンの薬物含有量、及び徐放段階の間に観測されるブプレノルフィンの最高血漿中濃度の２倍よりも多くない初期放出段階中のブプレノルフィンの血漿中濃度を生じせしめる初期バースト放出速度を有し、そして
   該ブプレノルフィンの量が、それが患者に注射された後、１ヶ月以上２ヶ月未満で、又は、２ヶ月以上３ヶ月未満で、又は、３ヶ月以上９ヶ月未満で、該マイクロスフェア製剤から実質的に放出される、
   徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法。
8. 前記カプセル化ポリマーが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）であり、かつ、約０．１５乃至約０．４０η_inhｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項７に記載の製造方法。
9. 前記マイクロスフェア製剤が、約２０μｍ乃至約４５μｍの平均粒径を有する、請求項７記載の製造方法。
10. 前記カプセル化ポリマーが、約５０：５０乃至約１００：０の間の、乳酸とグリコール酸との比を有する、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項７記載の製造方法。