CN110198985A - 水凝胶组合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的水凝胶组合物含有两亲性嵌段聚合物和作为分散介质的水，所述两亲性嵌段聚合物具备具有20个以上的肌氨酸单元的亲水性嵌段链和具有10个以上的乳酸单元的疏水性嵌段链。水凝胶组合物中，优选两亲性嵌段聚合物以粒径100nm以下的水凝胶微粒的形式存在。水凝胶可以通过将两亲性嵌段聚合物与水系液体混合来制备。水凝胶优选实质上不含有机溶剂。

Description

水凝胶组合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及水凝胶组合物及其制造方法。
背景技术
在医疗、食品、化妆品等领域中，使用了具有生物降解性的聚合物的凝胶。例如，专利文献1中，公开了使乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)等水溶性溶剂而成的皮下注射用的凝胶组合物。将该凝胶组合物通过皮下注射导入到生物体内时，溶剂被置换成生物体内的水，聚合物因水分而固化，作为具有药物缓释性的储库型(depot)制剂发挥功能。专利文献2中公开了，通过使PLGA溶解于苯甲酸乙酯等非水溶性溶剂与N-甲基吡咯烷酮等水溶性溶剂的混合溶剂，得到具有药物缓释性的凝胶组合物。
专利文献3公开了，在生物降解性嵌段聚合物的有机凝胶中分散水溶性药剂之后，从有机凝胶去除溶剂(分散介质)而形成干凝胶，使干凝胶在水溶液中溶胀，由此得到具有药物缓释性的水凝胶。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO90/3768号小册子
专利文献2：WO98/27963号小册子
专利文献3：WO2013/86015号小册子
发明内容
发明要解决的问题
如上所述的药物缓释性的凝胶组合物在给药到生物体内后，在体内停留几天至几个月，因此有时会引发给药部位的炎症。因此，在细胞移植用的载体基材等用途中，要求开发在作为向生物体内运送目标物质的载体发挥作用后迅速分解的即效分解性的凝胶组合物。
另外，用作凝胶材料的两亲性聚合物通常难溶于水，因此在凝胶的制备时往往使用NMP、低级醇等水溶性有机溶剂(两亲性溶剂)，这些有机溶剂有时会引发给药部位的炎症。因此，对于实质上不含低级醇等有机溶剂的凝胶组合物，存在需求。
鉴于以上，本发明的目的在于，提供可在不使用有机溶剂的情况下制备、在导入到生物体内后迅速分解的凝胶组合物。
用于解决问题的方案
本发明涉及水凝胶组合物及其制造方法。本发明的水凝胶组合物含有两亲性嵌段聚合物和作为分散介质的水，所述两亲性嵌段聚合物具备具有20个以上的肌氨酸单元的亲水性嵌段链和具有10个以上的乳酸单元的疏水性嵌段链。水凝胶组合物中，优选两亲性嵌段聚合物以粒径100nm以下的水凝胶微粒的形式存在。
水凝胶组合物优选实质上不含有机溶剂。水凝胶组合物中的有机溶剂的含量优选为0.1重量％以下。水凝胶组合物中的低级醇的含量优选为0.01重量％以下。
发明的效果
本发明的水凝胶组合物在注入到水中时在短时间内凝胶结构消失，因此在生物体中的停留时间短。另外，本发明的水凝胶组合物能够在不使用低级醇等有机溶剂的情况下制备。因此，本发明的水凝胶组合物对生物体的负担小，适合于作为用于细胞移植的载体基材等向生物体给药。
附图说明
图1为实验例(制作例1～3)中得到的凝胶的照片。
图2为实验例1的水凝胶的TEM观察图像。
图3为实验例2的水凝胶的TEM观察图像。
图4为示出实验例2(向水中注入凝胶)的状况的照片。
图5为示出向水中注入凝胶后的经时变化的照片。
图6为注入有制作例1的水凝胶的水的TEM观察图像。
图7为注入有制作例2的水凝胶的水的TEM观察图像。
具体实施方式
本发明的水凝胶组合物包含具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的两亲性嵌段聚合物、以及作为分散介质的水。
[两亲性嵌段聚合物]
本发明的水凝胶组合物为以具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的两亲性嵌段聚合物为主要构成要素的组合物。两亲性嵌段聚合物的亲水性嵌段链具有肌氨酸单元作为单体单元，疏水性嵌段链具有乳酸单元作为单体单元。
(疏水性嵌段链)
疏水性嵌段链包含10个以上的乳酸单元。聚乳酸具有优异的生物相容性和稳定性。另外，聚乳酸具有优异的生物降解性，因此代谢快，在生物体内的积聚性低。因此，以聚乳酸为构成嵌段的两亲性嵌段聚合物在向生物体、尤其是人体的应用中有用。另外，聚乳酸为结晶性，因此即使在疏水性嵌段链短的情况下，在分散介质的存在下疏水性嵌段链也发生聚集，容易形成物理凝胶。
疏水性嵌段链中的乳酸单元数的上限没有特别限制，从使分散介质中的凝胶的结构稳定化的观点出发，优选为1000个以下。疏水性嵌段中的乳酸单元数优选为10～1000个、更优选为15～500个、进一步优选为20～100个。
构成疏水性嵌段链的乳酸单元可以为L-乳酸，也可以为D-乳酸。另外，也可以混合存在有L-乳酸和D-乳酸。疏水性嵌段链可以是全部乳酸单元连续，也可以是乳酸单元不连续。疏水性嵌段链中所含的乳酸以外的单体单元没有特别限定，例如可列举出乙醇酸、羟基异丁酸等羟基酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、谷氨酸甲酯、谷氨酸苄酯、天冬氨酸甲酯、天冬氨酸乙酯、天冬氨酸苄酯等疏水性氨基酸或氨基酸衍生物。
(亲水性嵌段链)
亲水性嵌段链包含20个以上的肌氨酸单元(N-甲基甘氨酸单元)。肌氨酸的水溶性高。另外，聚肌氨酸由于具有N取代的酰胺，因此能够顺反异构化，并且，由于α碳周围的位阻少，因此具有高柔软性。因此，通过使用聚肌氨酸链作为构成单元，可形成兼具高亲水性和柔软性的亲水性嵌段链。
亲水性嵌段链的肌氨酸单元为20个以上时，相邻存在的嵌段聚合物的亲水性嵌段彼此容易聚集，因此容易在作为分散介质的水的存在下形成凝胶。亲水性嵌段链中的肌氨酸单元数的上限没有特别限制。从使相邻存在的聚合物的疏水性嵌段彼此聚集而使凝胶的结构稳定化的观点出发，亲水性嵌段链中的肌氨酸单元数优选为300个以下。肌氨酸单元数更优选为25～200个、进一步优选为30～100个。
亲水性嵌段链可以是全部肌氨酸单元连续，在不损害上述聚肌氨酸的特性的范围内，肌氨酸单元也可以不连续。亲水性嵌段链具有肌氨酸以外的单体单元的情况下，肌氨酸以外的单体单元没有特别限定，例如可列举出亲水性氨基酸或氨基酸衍生物。氨基酸包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸，优选为α-氨基酸。作为亲水性的α-氨基酸，可列举出丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。另外，亲水性嵌段可以具有糖链、聚醚等。亲水性嵌段优选在末端(与疏水性嵌段的连接基团部相反侧的末端)具有羟基等亲水性基团。
(两亲性嵌段聚合物的结构和合成方法)
两亲性嵌段聚合物是使亲水性嵌段链与疏水性嵌段链键合而成的。亲水性嵌段链与疏水性嵌段链可以借由连接基团来键合。作为连接基团，优选使用具有可与作为疏水性嵌段链的结构单元的乳酸单体(乳酸、丙交酯)或聚乳酸链键合的官能团(例如，羟基、氨基等)、以及可与作为亲水性嵌段的结构单元的肌氨酸单体(例如肌氨酸、N-羧基肌氨酸酐)或聚肌氨酸键合的官能团(例如氨基)的连接基团。通过适宜选择连接基团，能够控制亲水性嵌段链、疏水性嵌段链的分支结构。
两亲性嵌段聚合物的合成法没有特别限定，可以使用公知的肽合成法、聚酯合成法、缩肽合成法等。详细而言，可以参照WO2009/148121号等来合成两亲性嵌段聚合物。
为了调整凝胶的稳定性、生物降解性，优选调整疏水性嵌段链中的聚乳酸的链长、疏水性嵌段链与亲水性嵌段链的链长之比(乳酸单元数与肌氨酸单元数之比)。为了容易控制聚乳酸的链长，优选的是，在两亲性嵌段聚合物的合成时，先合成在一端导入有连接基团的聚乳酸，然后导入聚肌氨酸。通过调整聚合反应中的引发剂与单体的投料比、反应时间、温度等条件，能够调整聚肌氨酸链和聚乳酸链的链长。亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的链长(两亲性嵌段聚合物的分子量)可以通过利用1H-NMR来确认。从提高两亲性嵌段聚合物的生物降解性的观点出发，重均分子量优选为10000以下、更优选为9000以下。本发明中使用的两亲性嵌段聚合物也可以为了促进凝胶形成、提高凝胶稳定性等目的而在分子间形成化学交联。
[分散介质]
使用水系液体作为水凝胶的分散介质。水系液体为水或水溶液。作为水溶液，优选使用注射用蒸馏水、生理盐水和缓冲溶液等在生物化学上和药学上可允许的水溶液。
从减少对生物体的毒性、刺激性的观点出发，优选的是，作为分散介质的水系液体实质上不含有机溶剂。分散介质的有机溶剂含量优选为0.1重量％以下、更优选为0.05重量％以下、进一步优选为0.01重量％以下。从促进由浓度变化带来的凝胶分解、赋予即刻分解性的观点出发，也优选分散介质实质上不含有机溶剂。
[水凝胶组合物的制备]
通过将两亲性嵌段聚合物与水系液体混合，可得到水凝胶组合物。作为将两亲性嵌段聚合物与水系液体混合的方法，可列举出：使两亲性聚合物在有机溶剂中溶解或溶胀而形成溶液或有机凝胶，然后将有机溶剂置换为水系液体的方法；以及，使固体(粉体)状的两亲性嵌段聚合物在水系液体中溶胀的方法。前者的方法中，容易得到两亲性嵌段聚合物形成棒状的分子聚集体的水凝胶。后者的方法中，容易得到两亲性嵌段聚合物形成颗粒状的分子聚集体(纳米颗粒)的水凝胶。
关于由纳米颗粒形成的水凝胶(水凝胶微粒)，纳米颗粒的外周彼此通过物理交联而连接，从而形成了凝胶。如上所述，两亲性嵌段聚合物在分散介质的存在下，疏水性嵌段链容易聚集。疏水性嵌段链聚集而形成核时，使亲水性嵌段链朝向外侧，分子进行自组装，从而形成球状的胶束。可以认为，在胶束的外周存在作为分散介质的水时，通过相邻的胶束的亲水性嵌段链与作为分散介质的水的亲水性相互作用，胶束彼此形成物理交联，构成凝胶。
在水凝胶中两亲性嵌段聚合物以纳米颗粒的聚集体的形式存在的情况下，粒径优选为100nm以下、更优选为5～70nm、进一步优选为10～50nm。纳米颗粒的粒径可以通过两亲性嵌段聚合物的组成、分子量、两亲性嵌段聚合物与分散介质的比率等来调整。
作为分散介质的水的量多时，相邻的胶束间的距离变大，因此胶束间的亲水性相互作用所带来的物理交联力减弱，凝胶结构消失，转变为纳米颗粒、线状结构物。因此，本发明的水凝胶组合物被给药到生物体内时，由于生物体内的水分的影响，在短时间内凝胶结构消失。本发明的水凝胶组合物优选在与水接触后的24小时以内凝胶结构消失。
水凝胶中的两亲性嵌段聚合物与水之比没有特别限定，根据两亲性嵌段聚合物的分子量、质量等、在能润湿聚合物的范围内设定即可。另外，通过注射向生物体内导入水凝胶的情况下，以水凝胶成为可注射的粘度范围的方式调整水的量即可。
从维持通过物理交联形成的凝胶状态的观点出发，相对于两亲性嵌段聚合物100重量份，水凝胶组合物中的水的量优选为4000重量份以下、更优选为2000重量份以下、进一步优选为1000重量份以下、特别优选为500重量份以下。从促进由聚合物润湿所带来的水凝胶颗粒的形成、制备适于通过注射等向体内导入的粘度的水凝胶的观点出发，相对于两亲性嵌段聚合物100重量份，水凝胶组合物中的水的量优选为100重量份以上、更优选为150重量份以上、进一步优选为200重量份以上。
也可以使两亲性嵌段聚合物以固体状态在水中溶胀而形成水凝胶后，去除水而形成干凝胶。通过再次使干凝胶在水中溶胀，从而得到水凝胶。
<构成组合物的其它成分>
本发明的水凝胶组合物可以含有除上述两亲性嵌段聚合物和分散介质以外的附加成分。例如，水凝胶组合物中可以包含药剂作为附加成分。作为药剂，只要是对生物体发挥作用且在生理上可允许，就没有特别限定，可列举出抗炎剂、止痛药、抗生素、细胞周期抑制剂、局部麻醉剂、血管内皮细胞增殖因子、免疫抑制剂、化学治疗剂、类固醇药、激素药、生长因子、精神药物、抗癌药、血管生成剂、血管生成抑制剂、抗病毒药物、眼科用药剂、蛋白质(酶、抗体等)、核酸等。另外，通过包含荧光标记剂等信号剂作为药剂，也能够期待作为荧光成像、超声成像、光声成像等生物成像的探针的应用。水凝胶组合物中，也可以包含防腐剂、增塑剂、表面活性剂、消泡剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂、渗透压调节剂、等张度剂等除药剂以外的附加成分。
上述附加成分可以在水凝胶组合物制备的任意阶段添加。例如，可以在作为分散介质的水系液体中预先含有附加成分，也可以在将两亲性嵌段聚合物与水系液体混合时添加附加成分。另外，也可以在制备水凝胶后，添加附加成分并混合。
水凝胶组合物优选的是，有机溶剂的含量尽量少。如前所述，在使固体状的两亲性嵌段聚合物在水系液体中溶胀的方法中，由于水凝胶组合物的制备不使用有机溶剂，因此能够得到实质上不含有机溶剂的水凝胶组合物。需要说明的是，若为在两亲性聚合物的合成时使用的残留有机溶剂的程度，则也可以允许在水凝胶组合物中含有。水凝胶组合物中的有机溶剂的含量优选为0.1重量％以下、更优选为0.05重量％以下。有机溶剂之中，碳数1～6的低级醇容易引起生物体发生炎症，因此水凝胶组合物中的低级醇的含量优选为0.01重量％以下、更优选为0.005重量％以下、进一步优选为0.0001重量％以下。若两亲性聚合物的合成不使用低级醇，则能够制备实质上不含醇的无醇的水凝胶组合物。
[水凝胶组合物的用途]
本发明的水凝胶组合物可以为了治疗、检查等目的而给药至生物体。给药对象的生物体可以为人类或非人类动物。水凝胶组合物向生物体的给药方法没有特别限定。作为给药方法，可列举出经粘膜、经口、滴眼、经皮、经鼻、肌内、皮下、腹腔内、关节内、眼内、小室内、壁内、术中、头顶内、腹膜内、胸膜内、肺内、髄腔内、胸腔内、气管内、鼓室内、子宫内等。
本发明的水凝胶组合物在向生物体给药前保持凝胶状态，当给药到生物体内时通过与体液接触而在短时间内凝胶结构消失。因此，若将给药对象物质在内含或混合于水凝胶组合物的状态下给药到生物体内，则能够在短时间内使给药对象物质在生物体内发挥作用。
除了上述各种药剂之外，也可以将移植用细胞作为给药对象物质。即，本发明的水凝胶组合物也可以用作细胞移植用的载体基材。向生物体的细胞移植在细胞分散的状态下存活率低。因此，为了提高存活率，理想的是，以在载体基材上固定有多个细胞的状态向生物体内导入。本发明的水凝胶组合物能够在负载有多个细胞而不使其分散的状态下向生物体内给药。向生物体内给药后，在短时间内凝胶结构消失，因此不易成为妨碍细胞存活的原因。另外，由于实质上不含醇等有机溶剂，因此能够抑制移植部位的炎症，能够减少对生物体的负担。
本发明的水凝胶组合物在不含药剂、细胞等的情况下也能够用作填充剂等。本发明的水凝胶组合物不仅可以期待医药用途中的应用，还可以期待化妆品、食品、农业产业等领域中的应用。
实施例
以下，示出实施例更详细地说明本发明，但本发明不限定于这些例子。
[合成例：两亲性嵌段聚合物的合成]
参照WO2009/148121号中记载的方法，将肌氨酸酐和氨基化聚L-乳酸作为单体成分，使用乙醇酸、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，合成具有由108个肌氨酸单元构成的亲水性嵌段和由32个L-乳酸单元构成的疏水性嵌段的直链状的两亲性嵌段聚合物(PLA32-PSar108)。
[实施例1：水凝胶的制备]
(制作例1：实施例)
在由合成例得到的聚合物的粉体100mg中添加蒸馏水400μL，用抹刀混合而使聚合物溶胀，得到不具有流动性的白色的湿凝胶(图1的A)。
(制作例2：参考例)
在由合成例得到的聚合物的粉体200mg中添加乙醇1000μL，加热至70℃，结果聚合物溶解，得到乳白色的溶液。将该溶液在4℃下冷却1小时，得到不具有流动性的白色的湿凝胶。将该有机凝胶放置在干燥器中，进行一夜(约12小时)减压干燥，结果得到去除了溶剂的凝胶干燥物(干凝胶)。在该干凝胶中添加蒸馏水1000μL，在室温下静置4小时，结果凝胶湿润，得到具有流动性的乳白色的水凝胶(图1的B)。
(制作例3：比较例)
在重均分子量约5000的PLGA(L-乳酸与乙醇酸的摩尔比1：1的无规共聚物；和光纯药制PLGA5005)100mg中添加蒸馏水400μL，用抹刀混合，结果聚合物不溶解也不溶胀，聚合物的固相与水的液相完全分离(图1的C)。
(制作例4：比较例)
在重均分子量约5000的PLGA 100mg中添加N-甲基吡咯烷酮122.5μL和蒸馏水277.5μL，用抹刀混合而使聚合物溶胀，得到具有粘稠性的凝胶。
(水凝胶的显微镜观察)
为了确认由制作例1、2得到的水凝胶的微细结构，在使凝胶干燥而去除水分后，利用透射电子显微镜(TEM)进行观察。图2为制作例1的水凝胶的TEM观察图像，观察到粒径为10～30nm左右的纳米颗粒在外周部分相连接的结构。图3为制作例2的水凝胶的TEM观察图像，观察到宽度为30～50nm左右、长度为1～3μm左右的棒状的分子聚集体交叠的结构。
制作例1与制作例2的水凝胶以相同的聚合物作为原料，但两者的微观结构确认到明显不同。对于由使聚合物溶解于有机溶剂而成的溶液制作的有机凝胶，由于容易采取两亲性聚合物的疏水性嵌段部分聚集的结构，因此认为与使聚合物直接在水中溶胀而成的水凝胶相比，容易形成更大的分子聚集体。如制作例2那样，由去除有机凝胶的分散介质(有机溶剂)而成的干凝胶制作水凝胶的情况下，水容易渗透至两亲性聚合物的亲水性嵌段链部分，因此认为在制作例2中形成了维持与有机凝胶同样的聚合物基质结构的水凝胶。另一方面，制作例1中，作为分散介质而存在有水，因此容易在疏水性嵌段链的聚集后接着发生亲水性嵌段链的聚集，因此认为形成了球状的胶束彼此物理交联进行连接而成的水凝胶。
[实施例2：水凝胶的分解性确认试验]
将由制作例1、2、4得到的水凝胶200mg装填到容量2.5mL的鲁尔锁注射器(Luerlock syringe)中(图4的A)。将注射器中的水凝胶注入到装有10mL蒸馏水的小瓶中(图4的B)。然后，将小瓶静置，在水凝胶刚注入后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、24小时后进行照片拍摄，观察水凝胶的形状的变化。将外观照片示于图5。
制作例2的水凝胶在自注入起60分钟后也确认到白色的凝胶，在24小时后也在小瓶底确认到凝胶状的沉淀物。另一方面，制作例1的水凝胶在自注入起15分钟后凝胶变细，在30分钟后凝胶几乎消失。制作例4的PLGA的凝胶在刚注入到水中后以白浊状态分散，没有保持作为凝胶的形态，一部分固体物质残留在水中。该固体物质在自注入起24小时后也以固体物质的形式残留。
对于制作例1和制作例2的水凝胶，在照片拍摄时(凝胶刚注入后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、24小时后)回收小瓶中的水，实施TEM观察。将从注入有制作例1和制作例2的凝胶的小瓶中回收的水的TEM观察图像分别示于图6和图7。
制作例2(图7)中在凝胶刚注入后观察到棒状的结构物，几乎没有观察到纳米颗粒。在经过15分钟至60分钟后也确认到棒状的结构物。在经过24小时后，除了棒状的结构物之外，还观察到粒径10～20nm左右的纳米颗粒。
制作例1(图6)中，自凝胶刚注入后，确认到粒径10～30nm的纳米颗粒分散在水中的状况，随着时间经过，确认到分散在水中的颗粒数增加的状况。在经过24小时后，除了纳米颗粒之外，还确认到宽度10nm左右的线状的结构物。综合图5与图6的结果，可知制作例1的水凝胶自刚注入到水中后，因构成凝胶的纳米颗粒间的相互作用降低而凝胶结构崩溃，纳米颗粒游离在水中。
由以上的结果示出，制作例1的凝胶与制作例2的凝胶相比，凝胶结构在短时间内消失，在生物体内的停留时间短。

Claims (5)

1.一种水凝胶组合物，其含有两亲性嵌段聚合物和作为分散介质的水，所述两亲性嵌段聚合物具备具有20个以上的肌氨酸单元的亲水性嵌段链和具有10个以上的乳酸单元的疏水性嵌段链。
2.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，所述两亲性嵌段聚合物以粒径100nm以下的水凝胶微粒的形式存在。
3.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，有机溶剂的含量为0.1重量％以下。
4.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，低级醇的含量为0.01重量％以下。
5.一种水凝胶组合物的制造方法，其为制备权利要求1～4中任一项所述的水凝胶组合物的方法，
所述方法中，将两亲性嵌段聚合物与有机溶剂的含量为0.1重量％以下的水系液体混合，所述两亲性嵌段聚合物具备具有20个以上的肌氨酸单元的亲水性嵌段链和具有10个以上的乳酸单元的疏水性嵌段链。
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