CN107207742B - 分子聚集体的制造方法和分子聚集体制造装置 - Google Patents

分子聚集体的制造方法和分子聚集体制造装置 Download PDF

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Abstract

本发明涉及两亲性嵌段聚合物的分子聚集体的制造方法和制造装置。本发明的方法具备如下步骤：在制膜部(40)中，将包含两亲性嵌段聚合物和溶剂的聚合物溶液(45)以层状涂布于面状基材(11)上的步骤；在干燥部(30)中，从溶液的涂布层去除溶剂，在基材(13)上形成聚合物薄膜的步骤；和，在分子聚集体形成部(50)中，使聚合物薄膜与水系液体(55)接触而得到分子聚集体的步骤。两亲性嵌段聚合物具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链。亲水性嵌段链优选具有20个以上的肌氨酸单元，疏水性嵌段链优选具有10个以上的乳酸单元。

Description

分子聚集体的制造方法和分子聚集体制造装置
技术领域
本发明涉及具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的两亲性嵌段聚合物的分子聚集体的制造方法、和分子聚集体的制造中使用的分子聚集体制造装置。
背景技术
近年来，对纳米技术的兴趣提高，开发了发挥纳米尺寸物质特有的性质的新型功能性材料。专利文献1中公开了，具有包含肌氨酸单元的亲水性嵌段链与包含乳酸单元的疏水性嵌段链的两亲性嵌段聚合物。专利文献2中公开了，具有包含肌氨酸单元的支链结构的亲水性嵌段链与包含乳酸单元的疏水性嵌段链的支链状两亲性嵌段聚合物。
这些两亲性嵌段聚合物在水中自组织化，而形成粒径为10nm～500nm左右的胶束、囊泡等分子聚集体(Lactosome)。通过使用两亲性嵌段聚合物以及疏水性聚合物，从而也可以控制分子聚集体的疏水芯的体积，调整分子聚集体的尺寸(粒径)。
Lactosome具有如下优点：具有高的血中滞留性，且与其他分子聚集体相比，肝脏中的累积量明显低。另外，Lactosome可以内含荧光剂等信号剂、配体、药剂等，或者通过分子间相互作用将这些物质保持在表面。因此，通过利用滞留在血中的粒径几十～几百nm的纳米颗粒容易蓄积在癌症中的性质(EPR效果)，从而作为以癌症部位为靶的分子成像或药剂输送用的纳米载体，可以应用Lactosome。
上述专利文献1和专利文献2中，作为由两亲性嵌段聚合物的溶液形成Lactosome的方法，记载有“薄膜法”和“注射法”。薄膜法中，首先，在试管、烧瓶等容器中准备包含两亲性嵌段聚合物的溶液。接着，从溶液去除溶剂，在容器的内壁上形成两亲性嵌段聚合物的薄膜。向该容器中加入水或水溶液(水系液体)，进行加温、超声波处理，从而在水系液体中可以得到分子聚集体。注射法中，使两亲性嵌段聚合物溶液分散于水系液体中，然后进行有机溶剂的去除。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2009/148121号国际公开小册子
专利文献2：WO2012/176885号国际公开小册子
发明内容
发明要解决的问题
上述薄膜法为分批式的生产法，可以说量产性是不充分的。另外，难以使不同的批次间的粒径均匀。在薄膜法中，为了增大每1批的生产量，即使增加容器的容积，薄膜成膜的内壁面的表面积的增加是限定性的，量产性的提高存在限度。另外，如果增大每1批的溶液的量、或提高溶液浓度，则在容器内去除有机溶剂时，经过浓缩的溶液滞留在容器的底部，聚合物容易在溶液中析出，因此，有时产生妨碍分子聚集体的形成、或粒径变得不均匀等问题。
上述注射法也为分批式，因此，存在关于量产性提高、批次间的粒径的均匀化的课题。另外，使两亲性嵌段聚合物溶液分散于水系液体中得到分子聚集体后，必须去除溶液中所含的有机溶剂，但如果每1批的处理量增大，则有机溶剂的去除效率降低，因此，分批式中的量产性提高存在限度。
鉴于上述，本发明的目的在于，以均匀的粒径、且生产率高地提供Lactosome等包含两亲性嵌段聚合物的分子聚集体。
用于解决问题的方案
本发明中，通过将包含嵌段聚合物和溶剂的聚合物溶液以层状涂布于面状基材上并干燥，所述嵌段聚合物具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链，从而在基材上形成聚合物薄膜，通过使该聚合物薄膜与水系液体接触，由此可以得到分子聚集体。作为两亲性嵌段聚合物，例如使用亲水性嵌段链具有20个以上的肌氨酸单元、前述疏水性嵌段链具有10个以上的乳酸单元的两亲性嵌段聚合物。作为聚合物溶液的溶剂，优选使用沸点为200℃以下的有机溶剂。根据本发明的方法，可以得到粒径例如为10～500nm左右的分子聚集体。
作为基材，优选使用玻璃板、薄膜等板状基材、制膜辊、环带等筒状基材。其中，在使用挠性的长条薄膜作为板状基材的情况、使用筒状基材的情况下，可以边使基材移动，边连续地实施制膜、干燥、分子聚集体形成的各步骤，因此，可以提高分子聚集体的生产率。
将聚合物溶液进行层状涂布时，基材优选为平面状或涂布面为凸的曲面状。以层状涂布聚合物溶液时，也可以以被加温的状态供给基材。
聚合物溶液在两亲性嵌段聚合物的基础上，还可以包含疏水性聚合物、信号剂、配体、药剂等。另外，聚合物溶液可以包含结合有信号剂、配体、药剂等的疏水性聚合物。这些附加化合物引入至分子聚集体，可以承担分子聚集体的粒径控制、功能体现。另外，通过在水系液体中配混信号剂、配体、药剂等，也可以将这些物质引入至分子聚集体。
进而，本发明涉及上述分子聚集体的制造方法中使用的分子聚集体制造装置。本发明的装置具备：制膜部，其将包含两亲性嵌段聚合物和溶剂的聚合物溶液以层状涂布于面状基材上，所述两亲性嵌段聚合物具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链；干燥部，其从聚合物溶液的涂布层去除溶剂，在基材上形成聚合物薄膜；和，分子聚集体形成部，其使聚合物薄膜与水系液体接触，得到分子聚集体。本发明的装置还具备如下基材移动机构：其使基材依次移动到制膜部、干燥部和分子聚集体形成部。
发明的效果
利用本发明的方法，将两亲性嵌段聚合物溶液以层状涂布于面状基材上，因此，可抑制溶液的储液。因此，经过浓缩的溶液中的聚合物的析出等问题被抑制，可以得到粒径的均匀性优异的分子聚集体。另外，可以以一系列的工序连续地实施从聚合物溶液的涂布至水系液体中的分子聚集体的形成，因此，可以提高分子聚集体的生产率。
附图说明
图1为示出分子聚集体制作用装置的一个方式的示意性剖视图。
图2为示出分子聚集体制作用装置的一个方式的示意性剖视图。
具体实施方式
本发明涉及两亲性嵌段聚合物的分子聚集体的制造方法。两亲性嵌段聚合物为具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的嵌段聚合物，通过与水系液体(水或水溶液)接触，进行自组织化而形成分子聚集体的纳米颗粒。纳米颗粒的粒径例如为10nm～500nm左右，可以根据用途而调整粒径。作为分子聚集体的形状，可以举出胶束、囊泡等。
两亲性嵌段聚合物与水系液体接触，疏水性嵌段链形成芯时，使亲水性嵌段链朝向外侧，分子进行自组织化而形成胶束。胶束形成时，通过使药剂等共存，可以使该物质包埋于胶束的内部，或者使胶束的表层部与该物质发生相互作用。另外，胶束形成时，通过使疏水性聚合物等共存，可以改变疏水芯部的体积、特性，控制胶束的粒径、药剂的含有率等。
两亲性嵌段聚合物以使疏水性嵌段链朝向内侧的膜状聚集，也有形成该膜状体以球壳状关闭的结构的囊泡的情况。对于囊泡，通常内部的中空空间被水相充满，可以使药剂等内含在该水相中。另外，也可以使囊泡的膜表面的亲水性部分与药剂等发生相互作用。
本发明中，将包含两亲性嵌段聚合物和溶剂的聚合物溶液以层状涂布·干燥于面状基材上，在基材上形成聚合物薄膜。使该聚合物薄膜与水系液体接触，从而可以得到两亲性聚合物的分子聚集体。
[两亲性嵌段聚合物]
本发明中使用的两亲性嵌段聚合物为具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的嵌段聚合物。作为亲水性嵌段链的单体单元，可以举出：环氧烷、肌氨酸等。作为疏水性嵌段链的单体单元，可以举出：乙醇酸、乳酸、羟基异丁酸等羟酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、谷氨酸甲酯、谷氨酸苄酯、天门冬氨酸甲酯、天门冬氨酸乙酯、天门冬氨酸苄酯等疏水性氨基酸或者氨基酸衍生物。
上述示例的两亲性嵌段聚合物中，优选使用亲水性嵌段链具有肌氨酸单元、疏水性嵌段链具有乳酸单元的两亲性嵌段聚合物。特别是，亲水性嵌段链具有20个以上的肌氨酸单元、疏水性嵌段具有10个以上的乳酸单元的两亲性聚合物容易形成粒径均匀的纳米颗粒，适合作为以癌症部位等为靶的分子成像、药剂输送用的纳米载体。
以下，作为两亲性嵌段聚合物的例子，对具备具有肌氨酸单元的亲水性嵌段链和具有乳酸单元的疏水性嵌段链的两亲性嵌段聚合物进行说明。两亲性嵌段聚合物可以为直链状或支链状，均可。亲水性嵌段与疏水性嵌段借助连接体而结合。
(亲水性嵌段链)
亲水性嵌段链包含肌氨酸单元(N-甲基甘氨酸单元)。肌氨酸的水溶性高。另外，聚肌氨酸具有N取代酰胺，因此可以进行顺式-反式异构化，且α碳周围的立体位阻少，因此具有高的柔软性。因此，通过使用聚肌氨酸链作为构成单元，可以形成兼具高的亲水性与柔软性的亲水性嵌段链。
亲水性嵌段链优选包含20个以上的肌氨酸单元。肌氨酸单元如果为20个以上，则相邻而存在的嵌段聚合物的亲水性嵌段彼此容易聚集，可以提高自聚集性，因此，容易形成胶束、囊泡等分子聚集体。亲水性嵌段链中的肌氨酸单元数的上限没有特别限制，从使分子聚集体的结构稳定化的观点出发，优选300个以下。亲水性嵌段中的肌氨酸单元数更优选30～200个、进一步优选50～100个。
亲水性嵌段链中，全部的肌氨酸单元可以连续，只要不有损上述聚肌氨酸的特性，肌氨酸单元也可以为非连续。亲水性嵌段链具有除肌氨酸之外的单体单元时，除肌氨酸之外的单体单元没有特别限定，例如可以举出亲水性氨基酸或者氨基酸衍生物。氨基酸包含α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸，优选为α-氨基酸。作为亲水性的α-氨基酸，可以举出丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸等。另外，亲水性嵌段也可以具有糖链、聚醚等。亲水性嵌段优选在末端(跟与疏水性嵌段的连接体部相反侧的末端)具有羟基等亲水性基团。
亲水性嵌段链可以为直链状，也可以具有支链结构。亲水性嵌段链具有支链结构时，优选各支链中包含2个以上的肌氨酸单元。
(疏水性嵌段链)
疏水性嵌段包含乳酸单元。聚乳酸具有优异的生物体适合性和稳定性。另外，聚乳酸具有优异的生物降解性，因此，代谢快，在生物体内向除癌组织以外累积的累积性低。因此，由以聚乳酸为构成嵌段的两亲性聚合物得到的分子聚集体在对生物体、特别是对人体的应用中是有用的。另外，聚乳酸在低沸点溶剂中的溶解性高，因此，用于制造分子聚集体的溶液(两亲性嵌段聚合物溶液)可以使用低沸点的有机溶剂。因此，可以提高分子聚集体的制造效率。
疏水性嵌段链优选包含10个以上的乳酸单元。乳酸单元如果为10个以上，则容易形成疏水芯，可以提高自聚集性，因此，容易形成胶束、囊泡等分子聚集体。疏水性嵌段链中的乳酸单元数的上限没有特别限制，从使分子聚集体的结构稳定化的观点出发，优选300个以下。疏水性嵌段中的乳酸单元数更优选20～200个、进一步优选30～100个。
构成疏水性嵌段链的乳酸单元可以为L-乳酸也可以为D-乳酸。另外，L-乳酸与D-乳酸也可以混合存在。对于疏水性嵌段链，全部的乳酸单元可以连续，乳酸单元也可以为非连续。疏水性嵌段链所含的除乳酸之外的单体单元没有特别限定，例如可以举出：乙醇酸、羟基异丁酸等羟酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、谷氨酸甲酯、谷氨酸苄酯、天门冬氨酸甲酯、天门冬氨酸乙酯、天门冬氨酸苄酯等疏水性氨基酸或者氨基酸衍生物。
疏水性嵌段链可以为直链状也可以具有支链结构。疏水性嵌段链未支化的情况下，分子聚集体形成时，容易形成致密的疏水芯，有亲水性嵌段链的稠密度增大的倾向。因此，为了形成粒径小、结构稳定性高的芯/壳型分子聚集体，疏水性嵌段链优选为直链状。
(两亲性嵌段聚合物的结构和合成方法)
两亲性聚合物是使亲水性嵌段链与疏水性嵌段链结合而成的。亲水性嵌段链与疏水性嵌段链可以借助连接体而结合。作为连接体，优选使用具有能够与疏水性嵌段链的构成单元即乳酸单体(乳酸、丙交酯)或聚乳酸链结合的官能团(例如羟基、氨基等)、以及能够与亲水性嵌段的构成单元即肌氨酸单体(例如肌氨酸、N-羧基肌氨酸酐)或聚肌氨酸结合的官能团(例如氨基)的连接体。通过适当选择连接体，可以控制亲水性嵌段链、疏水性嵌段链的支链结构。
两亲性嵌段聚合物中，亲水性嵌段链中所含的肌氨酸单元数、和疏水性嵌段链中所含的乳酸单元数以两亲性嵌段聚合物可以在水系液体中进行自组织化而形成分子聚集体的方式进行调整。两亲性嵌段聚合物中的肌氨酸单元数NS与乳酸单元数NL之比NS/NL优选为0.05～10左右。NS/NL优选0.5～7.5、更优选1～5。
两亲性嵌段聚合物的合成法没有特别限定，可以利用公知的肽合成法、聚酯合成法、缩肽合成法等。详细而言，可以参照WO2009/148121号(上述专利文献1)、WO2012/176885号(上述专利文献2)来合成两亲性嵌段聚合物。
为了更容易控制分子聚集体的形状和大小，优选调整疏水性嵌段链中的聚乳酸的链长。为了容易控制聚乳酸的链长，优选的是，在两亲性嵌段聚合物合成时，预先合成一端导入有连接体的聚乳酸后，导入聚肌氨酸。通过调整聚合反应中的引发剂与单体的投入比、反应时间、温度等条件，可以调整聚肌氨酸链和聚乳酸链的链长。亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的链长(两亲性嵌段聚合物的分子量)例如可以通过1H-NMR来确认。
[分子聚集体的制作]
本发明中，将有机溶剂中包含两亲性嵌段聚合物的溶液以层状涂布于面状基材上，在基材上将涂布层干燥并形成薄膜。使该薄膜与水系液体接触，从而可以得到分子聚集体。
(有机溶剂)
两亲性嵌段聚合物溶液可以通过使上述两亲性嵌段聚合物溶解于有机溶剂中而制备。有机溶剂只要能够溶解两亲性嵌段聚合物就没有特别限定。作为有机溶剂，可以举出：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇等醇类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、甲基-正戊基酮、环己酮、二丙酮醇、二异丁基酮、甲基环己酮等酮类；二甲基醚、二乙基醚、甲基乙基醚、甲基溶纤剂、甲基卡必醇等链状醚；四氢呋喃、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,2-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,3,5-三氧杂环己烷等环状醚；甲苯、二甲苯等芳香族烃；氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷等卤代烃；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、苯甲酸乙酯、乙酰乙酸甲酯等酯类；环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷等脂环式烃；乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等。例如，在使用具有包含肌氨酸单元的亲水性嵌段链与包含乳酸单元的疏水性嵌段链的两亲性嵌段聚合物的分子聚集体(Lactosome)的形成中，优选使用醇类、卤代烃、二甲基甲酰胺等有机溶剂。有机溶剂可以为由2种以上的溶剂构成的混合溶剂。
两亲性嵌段聚合物溶液的制备中使用的有机溶剂的种类可以根据聚合物的结构·分子量等而选择。为了形成粒径均匀的胶束，优选使用聚合物的溶解度高的溶剂。另外，从提高溶剂的干燥速度、提高生产率的观点出发，优选使用沸点为200℃以下的有机溶剂。有机溶剂的沸点更优选为100℃以下、进一步优选为90℃以下。分子聚集体作为分子成像、药剂输送用的纳米载体用于人体的情况下，优选使用醇类等对人体的影响少的有机溶剂。
(嵌段聚合物溶液中的附加成分)
两亲性嵌段聚合物溶液可以含有除上述两亲性嵌段聚合物和溶剂之外的物质。例如，通过在溶液中含有疏水性聚合物，可以促进分子聚集体形成时的疏水芯的形成、调整分子聚集体的颗粒尺寸。另外，通过在溶液中包含药剂等，也可以将它们引入至分子聚集体中。
疏水性聚合物具有促进疏水芯的形成、调整分子聚集体的尺寸(粒径)等的作用。即，通过使两亲性嵌段聚合物与疏水性聚合物共存，使分子聚集体中的疏水芯的体积增大，可以控制粒径。通过调整两亲性嵌段聚合物溶液中配混的疏水性聚合物的分子量、含量，可以调整分子聚集体的尺寸。疏水性聚合物的构成单元数没有特别限定，为了促进疏水芯的形成、控制分子聚集体的尺寸，优选使用具有10个以上的乳酸单元的疏水性聚合物。疏水性聚合物的乳酸单元更优选为15个以上。从兼顾基于疏水性聚合物的尺寸控制与分子聚集体的结构稳定性的观点出发，疏水性聚合物的乳酸单元数优选20～300个、更优选25～200个、进一步优选30～100个。
疏水性聚合物可以具有除乳酸单元之外的其他构成单元。作为除乳酸之外的构成单元，优选使用羟酸、疏水性氨基酸或者氨基酸衍生物等作为疏水性嵌段的构成单元而上述示例的物质。
嵌段聚合物溶液中也可以包含信号剂、配体、药剂等。另外，也可以使上述疏水性聚合物与信号基团、配体、药剂等结合而使用。信号剂是包含信号基团的化合物，通过检测信号基团可以进行成像。作为信号基团，可以举出：荧光基团、含放射性元素基团、磁性基团等。作为配体，可以举出：对生物体给予分子聚集体时，用于使分子聚集体与目标部位特异性结合的以靶向为目标的配体；用于配位信号剂等的配体等。作为以靶向为目标的配体，可以举出：抗体、精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD)等粘接因子等。作为用于使应对目标部位输送的药剂、信号剂等配位的配体，可以举出：能够配位过渡金属的三羧酸等。作为药剂，可以举出：抗癌剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗炎症剂、免疫抑制剂、甾体剂、激素剂、血管新生抑制剂等应对目标部位(对象疾病等)输送的药剂。作为抗癌剂的具体例，可以举出：喜树碱、依喜替康(喜树碱衍生物)、吉西他滨、阿霉素、伊立替康、SN-38(伊立替康活性代谢物)、5-FU、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛等。这些药剂可以组合多种使用。
使上述疏水性聚合物与信号剂、配体、药剂等结合时，与1个聚合物结合的信号剂、配体、药剂等的数量可以为1个也可以为2个以上。此处，疏水性聚合物与信号基团、配体、药剂等的“结合”具体而言，是指共价键合，包含：与疏水性聚合物的特定部位直接结合的形态；和，借助间隔物基团等间接结合的形态这两者。疏水性聚合物与信号剂、配体、药剂等的结合中使用的间隔物基团没有特别限定。作为间隔物的例子，可以举出：烷基；羧甲基纤维素、直链淀粉等多糖；聚环氧烷链、聚乙二醇链、聚乙烯醇链等水溶性高分子等。
信号剂、配体、药剂等的结合部位可以为疏水性聚合物的任意部分。疏水性聚合物为聚乳酸时，信号剂、配体、药剂等可以与聚乳酸的末端构成单元结合，也可以与内部构成单元结合。任意情况下，在分子聚集体内保持这些信号剂、配体、药剂等。分子聚集体为胶束的情况下，可以形成在胶束内部的疏水芯、亲水性部与疏水性部的边界附近保持信号剂、配体、药剂等的胶束。分子聚集体为囊泡的情况下，可以形成在膜组织中内含信号剂、配体、药剂等的囊泡。
需要说明的是，信号剂、配体、药剂等除与疏水性聚合物结合之外，也可以与其他聚合物等结合而包含于分子聚集体中。例如，可以使上述两亲性嵌段聚合物的疏水性嵌段链、亲水性嵌段链、连接体等与信号剂、配体、药剂等结合。另外，信号剂、配体、药剂等除与聚合物共价键合之外，也可以内含于分子聚集体，或者通过与分子聚集体表层部的分子间相互作用而引入至分子聚集体。
嵌段聚合物溶液的固体成分(两亲性嵌段聚合物、疏水性聚合物、信号剂、配体、药剂等)的浓度没有特别限定。从提高涂布溶液后的干燥效率的观点出发，优选溶液的固体成分浓度高。而溶液的浓度过度高时，有时产生聚合物析出等不良情况。鉴于这些，可以根据有机溶剂的种类等而设定固体成分浓度。嵌段聚合物溶液的固体成分浓度例如为0.1～20重量％左右。
(基材)
将上述两亲性嵌段聚合物溶液以层状涂布于基材上并干燥，从而可以得到嵌段聚合物薄膜。为了以层状涂布溶液，基材的涂布面为面状。需要说明的是，“面状”是指，只要涂布溶液的部分为面状即可。作为基材的形状，优选为板状或筒状。作为板状的基材，可以举出：玻璃板、树脂板、金属板等刚性基材、树脂薄膜、金属箔等挠性基材。筒状是指无端，不限定于圆筒形。作为筒状的基材，可以举出：环带等挠性基材、圆筒形的浇铸滚筒辊等刚性基材。为了提高连续生产率，优选使用挠性的板状基材、挠性或刚性的筒状基材。
基材为刚性的情况下，其形状优选为板状(平面状)或涂布面以形成凸的方式弯曲而成的曲面状。基材为挠性的情况下，涂布聚合物溶液时，基材的形状优选为平面状或涂布面以形成凸的方式弯曲而成的曲面状。
如现有技术的薄膜法那样，在容器内将溶剂干燥并在容器内壁面上形成薄膜的方法中，由于内壁面为凹状，因此，溶剂去除时，被浓缩的溶液滞留在容器的底部，容易产生聚合物的析出。与此相对，如果使用面状基材、且涂布面为平面状或涂布面侧为凸的曲面状，则可以在基材上以均匀的层状涂布溶液而不会产生储液。因此，干燥时的聚合物的析出不易产生，容易得到粒径均匀的分子聚集体。另外，与在容器内壁面上进行薄膜化的情况相比，与溶液的接触面积(涂布面积)大，因此，本发明的方法的溶剂的去除效率高，生产率优异。
(水系液体)
使形成于基材上的两亲性嵌段聚合物的薄膜与水系液体接触，从而可以得到两亲性聚合物的分子聚集体。水系液体为水或水溶液。作为水溶液，优选使用注射用蒸馏水、生理盐水、缓冲液等生物化学、药学上能够允许的水溶液。通过在水系液体中包含信号剂、配体、药剂等附加化合物，也可以得到包埋这些附加化合物的分子聚集体。
[分子聚集体制作用装置和各工序的概要]
图1为示出分子聚集体的制成中使用的分子聚集体制造装置的一个方式的示意性剖视图。图1的装置1中，作为基材，使用挠性的长条薄膜。作为基材移动机构的抽出部20和卷取部29以能够旋转的方式构成，自抽出部20抽出的薄膜基材向卷取部29连续地输送，依次进行涂布、干燥、与水系液体的接触，之后在卷取部29中回收基材薄膜。需要说明的是，在抽出部20与卷取部29之间可以设置用于输送薄膜的轧辊(未图示)。
自设置于抽出部20的薄膜基材的卷绕体10抽出的薄膜基材11从抽出部20向基材输送路径的下游侧连续地输送，经过导辊，输送至制膜部40。制膜部40中，两亲性嵌段聚合物溶液45以层状涂布于薄膜基材上。形成有聚合物溶液的涂布层的薄膜基材13输送至干燥部30，溶剂被干燥去除，从而在薄膜基材上形成两亲性聚合物的薄膜。形成有两亲性聚合物薄膜的薄膜基材15输送至分子聚集体形成部50，使其浸渍于水系液体55，从而从薄膜基材剥离两亲性聚合物薄膜，在水系液体中形成分子聚集体。之后，薄膜基材17利用卷取部29以卷绕体19的形式被回收。
(薄膜基材)
薄膜基材只要具有挠性即可，优选使用机械强度、热稳定性、耐溶剂性优异的薄膜基材。作为薄膜基材，可以使用树脂薄膜、金属箔、挠性玻璃等。其中，从廉价、表面平滑性优异、且异物产生少的方面出发，优选树脂薄膜。作为构成薄膜基材的树脂材料，可以举出：聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)等聚酯类；二乙酰基纤维素(DAC)、三乙酰基纤维素(TAC)等纤维素系聚合物；聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等丙烯酸类聚合物；聚苯乙烯、丙烯腈·苯乙烯共聚物(SAN)等苯乙烯系聚合物；聚乙烯、聚丙烯、乙烯·丙烯共聚物、三甲基戊烯(PMP)等聚烯烃；聚降冰片烯等环状聚烯烃；尼龙、芳香族聚酰胺等酰胺系聚合物；聚碳酸酯；氯乙烯；酰亚胺系聚合物；聚四氟乙烯(PTFE)、全氟烷氧基烷(PFA)、乙烯·四氟乙烯共聚物(ETFE)等氟系聚合物；聚醚砜等砜系聚合物；聚醚醚酮；聚苯硫醚；偏二氯乙烯；环氧系聚合物等。其中，考虑聚合物溶液对有机溶剂的耐久性、溶液的涂布性(表面的湿润性等)、干燥温度下的耐热性等而选择适当的材料。
薄膜基材可以为无色透明也可以为有色或者不透明。可以对薄膜基材的表面实施易粘接处理、脱模处理、抗静电处理、防粘连处理等。另外，出于防粘连等目的，可以对薄膜基材的宽度方向的端部实施压花加工(滚花)等。
薄膜基材只要兼具自支撑性与挠性就对其厚度没有特别限定。薄膜基材的厚度一般为20μm～300μm左右，优选30μm～200μm，更优选35μm～100μm。
(制膜部)
制膜部40中，在自抽出部20输送的薄膜基材11的涂布面上以层状涂布两亲性嵌段聚合物溶液45。图1中，图示了使溶液盘47内的两亲性嵌段聚合物溶液45与凹印辊41直接接触的方式(直接凹印法)。溶液盘47内的溶液45附着于凹印辊的表面，剩余量用刮刀44刮掉，向薄膜基材与凹印辊之间供给两亲性嵌段聚合物溶液。
薄膜基材边与支撑辊42接触边进行输送，供给至凹印辊41与薄膜基材之间的溶液以层状涂布于基材上。如此，通过使与挠性的薄膜基材的涂布面相反侧的面(背面)跟支撑辊接触，在涂布面为凸的曲面状的薄膜基材上涂布溶液。
在容器中装填溶液、在容器的内壁形成两亲性嵌段聚合物的薄膜的现有方法中，容器的内壁面为凹形状，因此产生储液，在溶液浓缩的过程中，容易产生聚合物的析出。与此相对，如果涂布面为平面状或者凸状，则可以将溶液以层状涂布于基材上。因此，在如容器的底部那样的特定区域中滞留的溶液量减少，短时间内的溶剂的干燥成为可能，随着溶液的浓缩不易产生聚合物的析出。特别是，边使基材连续地移动边进行涂布的情况下，可以使涂布层的膜厚均匀形成，抑制溶液对特定区域的滞留，防止聚合物的析出。因此，容易得到粒径均匀的分子聚集体。
凹印辊41与薄膜基材的涂布面可以直接接触，也可以具有间隙。凹印辊与薄膜基材的间隙例如优选为0.1μm～10μm左右。凹印辊在表面具有凹凸图案，因此，根据辊表面的凸部的高度可以将间隙调整至期望的范围。
聚合物溶液刚刚涂布于基材上后与外部气体的接触面积增大。因此，蒸发速度急剧变大，气化热被夺去，从而有溶液温度和基材温度降低的倾向。急剧的温度降低有时导致基于溶液中的聚合物溶解度的降低的聚合物的析出、对薄膜表面的结露等不良情况。为了防止这样的急剧的温度降低所导致的不良情况，供给至制膜部的薄膜基材11也可以加温。例如，通过在输送至制膜部前预先将基材加热的方法、加热支撑辊42的方法等，可以以将薄膜基材加温了的状态进行制膜。支撑辊的加热例如可以通过使温水、硅油等热介质在辊内循环的方法、电加热器等来实施。
制膜部40中的制膜方法不限定于凹版涂布，可以使用刀辊涂布、吻合涂布、凹版涂布、逆式涂布、喷涂、迈耶棒涂布、气刀涂布、帘幕涂布、唇口涂布、模涂、旋涂、滴加等各种方法。制膜部中的涂布厚度没有特别限定，考虑两亲性聚合物薄膜的干燥后厚度而设定。干燥后的厚度也没有特别限定，厚度过度小时，有时在干燥中途产生剥离。厚度过度大时，由于干燥时的溶剂去除效率的降低而残留溶剂量增大，或者有时导致水系液体中的薄膜每单位面积的与液体的接触量的降低所产生的自累积性的降低。因此，干燥后的厚度优选0.5μm～200μm左右，更优选1μm～100μm左右。
(干燥部)
形成有聚合物溶液的涂布层的薄膜基材13输送至干燥部30，溶剂被去除，可以得到在薄膜基材上密合层叠有两亲性聚合物薄膜的层叠体。干燥部30中，优选通过加热进行溶剂的去除。可以从涂布面侧和背面侧任一者进行加热，均可。另外，也可以从涂布面侧和背面侧这两者进行加热。涂布层的厚度大的情况下，为了确实地进行与基材的界面附近的溶剂的去除，优选至少从背面侧进行加热。
加热温度(干燥温度)只要与薄膜基材的耐热温度相比为低温就没有特别限制。为了提高溶剂的去除效率，干燥温度优选为有机溶剂的沸点以上。干燥温度例如以40～200℃左右的范围设定。干燥温度可以通过热风或冷风循环的空气循环式恒温炉、利用了微波或远红外线的加热器、加热至温度调节用的辊、加热管式辊等适当的加热手段而调整。
干燥部中的干燥炉内的温度无需在炉内整体中恒定，也可以具有阶段性地升温或者降温那样的温度曲线。例如，也可以将炉内分割成多个区域，在各区域内改变设定温度。需要说明的是，干燥炉内整体的温度不恒定的情况下，干燥温度是指，达到最高温的部分中的炉内的气氛温度。
干燥部中的干燥时间没有特别限制。从提高生产率的观点出发，优选的是，以能够充分去除溶剂的范围，干燥时间尽量短。上述那样，本发明中，以层状涂布溶液，因此，可以缩短干燥时间。干燥时间可以根据加热炉中的基材的输送路径的长度(炉长)、基材的输送速度而调整。
(分子聚集体形成部)
密合层叠有两亲性聚合物薄膜的薄膜基材15输送至分子聚集体形成部50。分子聚集体形成部中，水浴57中的水系液体55与两亲性聚合物薄膜接触，从而可以形成分子聚集体。分子聚集体形成部50中，为了促进分子聚集体的形成，优选的是，在水系液体55中浸渍密合层叠有两亲性聚合物薄膜的基材。
两亲性聚合物薄膜与水系液体接触时，为了促进分子聚集体的形成，优选的是，进行加温处理、超声波处理。通过这些处理，在从基材剥离两亲性聚合物薄膜的过程中，可以形成分子聚集体。加温处理例如可以在70～100℃、5～60分钟的条件下进行。需要说明的是，可以事先从基材剥离两亲性嵌段聚合物薄膜，使剥离后的两亲性嵌段聚合物薄膜与水系液体接触。
分子聚集体形成部50中，剥离两亲性嵌段聚合物薄膜后的薄膜基材17根据需要在卷取部29中卷取于卷绕体19而被回收。回收后的卷绕体也可以进行再利用。也可以在分子聚集体形成部50与卷取部29之间设置适当的干燥机构、擦拭机构(未图示)，来去除附着于基材表面的水系液体。
[分子聚集体制造装置的其他构成例]
本发明的制造方法中使用的分子聚集体制造装置只要具备：制膜部，其在基材上以层状进行溶液的涂布；干燥部，其从基材上的涂布层去除溶剂，在基材上形成两亲性聚合物薄膜；和，分子聚集体形成部，其通过与水系液体的接触而得到分子聚集体，且具备用于使基材依次移动它们之间的移动机构即可，其构成不限定于图1所示的方式。
图1所示的方式中，对于薄膜基材，从干燥部30至分子聚集体形成部50连续地输送基材，也可以将密合层叠有干燥后的两亲性聚合物薄膜的薄膜基材暂时卷取于卷绕体后，再次抽出卷绕体，同时向分子聚集体形成部进行输送供给。如此，如果使制膜和干燥工序与分子聚集体的形成工序不连续，则可以以适于各工序的处理速度实施工序。另外，为了更确实地进行两亲性聚合物薄膜中的溶剂的去除，也可以从两亲性聚合物薄膜与薄膜基材的层叠体剥离两亲性聚合物薄膜，进而进行干燥后，将两亲性聚合物薄膜供至分子聚集体形成部。
图1中，图示了使用挠性薄膜基材的例子，但如前述那样，也可以使用刚性的板状基材、筒状基材。使用刚性的板状基材、切割成规定尺寸的挠性的板状基材的情况下，可以边将基材连续地输送边依次进行各工序，也可以每个工序地使基材移动。例如，使用涂抹器等，在基材上涂布两亲性嵌段聚合物溶液形成涂布层后，使基材移动到加热炉等并进行干燥，之后使基材浸渍于水系液体，从而可以得到分子聚集体。该方式中，通过将基材载置于输送带的方法等，可以使基材依次移动到制膜部、干燥部、分子聚集体形成部。
图2为示出使用筒状基材的分子聚集体制造装置的一个方式的示意性剖视图。图2的装置101具备圆筒形状的制膜鼓110作为基材。制膜鼓110能够旋转，通过使制膜鼓旋转，其表面依次移动到制膜部140、干燥部130、分子聚集体形成部150。由此，在制膜鼓110上实施涂布、干燥和分子聚集体形成的全部。
制膜鼓110由具有两亲性嵌段聚合物溶液145对有机溶剂的耐溶剂性的树脂、金属等形成。制膜鼓110优选的是，具备用于使温水、硅油等热介质在内部循环的管、电加热器等，从而可以进行温度调整。为了使表面温度的控制容易，制膜鼓110优选由不锈钢、铜等导热性高的金属形成。另外，也可以使用对金属表面实施了玻璃(二氧化硅)等无机层、树脂层等的涂布的制膜鼓。
制膜部140中，自唇口141排出的两亲性嵌段聚合物溶液145以层状涂布于制膜鼓110上。制膜方法不限定于唇口涂布，可以应用前述那样的各种涂布法。边使制膜鼓110旋转(即，边使基材连续地移动)边进行涂布，从而溶液连续地以层状涂布在作为凸状的曲面的外周面上，可以防止储液，可以使涂布层的膜厚均匀。通过预先对制膜鼓110进行温度调整，可以防止溶液涂布后的急剧的温度降低，可以抑制溶液中的聚合物溶解度的降低所导致的聚合物的析出、薄膜表面上的结露等不良情况。
制膜部140中涂布的两亲性嵌段聚合物溶液的涂布层利用制膜鼓110的旋转到达至干燥部130。干燥部中，制膜鼓110旋转的同时，利用来自制膜鼓的热而干燥去除溶剂。如图2那样，干燥部130可以具有用于进行来自涂布面侧的加热的加热器133等机构。
干燥部130中将溶剂干燥去除后的两亲性聚合物薄膜利用制膜鼓110的旋转到达至分子聚集体形成部150。分子聚集体形成部中，制膜鼓110的表面115浸渍于水浴157内的水系液体中。由此，两亲性聚合物薄膜与水系液体155接触而形成分子聚集体。分子聚集体形成部150中，为了促进分子聚集体的形成，优选进行加温处理、超声波处理。加温处理可以利用来自制膜鼓110的热进行，也可以将水浴157加热、使水系液体155的温度上升来进行。
分子聚集体形成部150中，将两亲性嵌段聚合物薄膜剥离后的制膜鼓110的表面119利用制膜鼓110的旋转再次到达至制膜部140，进行两亲性嵌段聚合物溶液的涂布。制膜鼓110的表面从分子聚集体形成部150移动至制膜部140的期间，优选利用刮刀161等适当的擦拭机构、加热器等干燥机构，去除附着于制膜鼓110的表面117的水系液体。
图2所示的方式中，对具有制膜鼓作为筒状基材的例子进行了说明，但也可以使用环带作为筒状基材。使用环带的情况下，只要沿着带的移动路径，依次配置制膜部、干燥部和分子聚集体形成部即可。
图1和图2中，图示了水浴57、157的上部为开放体系的方式，但在不妨碍基材的移动、旋转的范围内，可以在水浴的上部设置盖等，从而抑制水系液体55、155的飞散、蒸发。另外，设置搅拌叶片、循环泵等，在水浴内使水系液体搅拌或者循环，从而可以防止基材通过路径附近的有机溶剂浓度的局部上升。进而，进行水浴中的水系液体的过滤、曝气(吹风)等，降低水浴中的有机溶剂浓度，也可以实现分子聚集体的形成促进、后处理的效率提高。
[后处理]
水系液体中回收的分子聚集体也可以供至适当的后处理。作为后处理，可以举出去除有机溶剂。在去除有机溶剂前，也可以进行适当的纯化处理。作为纯化处理，例如可以举出凝胶过滤色谱法、过滤、超离心等。如此，可以得到分子聚集体(纳米颗粒)的溶液乃至分散液。
纳米颗粒的分散液可以直接供至实用，也可以通过过滤器处理、冷冻干燥等去除水系液体等来形成纳米颗粒粉体。作为冷冻干燥处理的方法，可以采用公知的方法。例如，使纳米颗粒的分散液利用液氮等冷冻，在减压下使其升华，从而可以得到分子聚集体的冷冻干燥处理物。分子聚集体的冷冻干燥处理物根据需要可以加入适当的水系液体形成分散液而供至实用。作为冷冻干燥处理物中加入的水系液体，可以适当选择注射用蒸馏水、生理盐水、缓冲液等生物化学、药学上能够允许的水系液体。
这些后处理也可以从水浴汲出水系液体，与分子聚集体的形成分开地进行。另外，也可以与分子聚集体形成部中的分子聚集体对水系液体中的析出连续地实施后处理。例如，使水浴与循环路径连接，利用循环泵使水系液体循环，在循环路径内进行后处理，从而可以使分子聚集体的析出与后处理连续地实施。
[分子聚集体的特性和用途]
由本发明的方法得到的分子聚集体与由现有的薄膜法得到的分子聚集体具有同样的特性。分子聚集体的大小例如粒径为10～500nm。对生物体内的分子成像等中使用的分子聚集体优选粒径为15nm～200nm、更优选为20nm～100nm。此处“粒径”是指，在颗粒分布中出现频率最高的粒径、即中心粒径。分子聚集体的粒径可以通过动态光散射(DynamicLightScattering：DLS)法而测定。
如前述那样，分子聚集体的粒径可以根据两亲性嵌段聚合物的链长、疏水性聚合物的有无和其含量等而调整。另外，如后述的实施例所示那样，通过变更两亲性嵌段聚合物溶液的有机溶剂的种类，也可以调整分子聚集体的粒径。具体而言，使用两亲性嵌段聚合物的溶解性高的有机溶剂的情况下，有可以得到粒径小、且均匀、粒度分布具有单峰性的分子聚集体的倾向。
分子聚集体的粒度分布优选具有单峰性。粒度分布是否为单峰性，可以通过目视直方图来判断。另外，作为单峰性的指标，也可以使用粒径的多分散性指数(Polydispersity Index；PdI)。分子聚集体的粒径的PdI优选0.3以下、更优选0.2以下。
如前述那样，本发明中，通过使两亲性嵌段聚合物溶液中和/或水系液体中含有信号剂、配体，药剂等的方法、使两亲性嵌段聚合物、疏水性聚合物与信号剂、配体、药剂等结合的方法，可以得到含有这些物质的分子聚集体。分子聚集体可以用于药剂输送系统、分子成像等。通过将分子聚集体给予至生物体内，可以进行药剂输送系统和分子成像。作为分子聚集体对体内的给予方法，可以举出：血中给予、口服给予、经皮给予、经粘膜给予等。分子聚集体的给予对象可以为人或非人动物。作为非人动物，可以举出：除人之外的哺乳类、更具体而言灵长类、啮齿类(小鼠、大鼠等)、兔子、狗、猫、猪、牛、山羊、马等。
具有上述粒径的分子聚集体在对血管病变部位(例如恶性肿瘤部位、炎症部位、动脉硬化部位、血管新生部位等)的特异累积性方面优异。分子聚集体利用EPR(通透性增强和滞留(enhanced permeability and retention))效果对这些部位的组织累积，因此，其累积性不依赖于血管病变部位的组织的种类。作为给予标靶，可以举出：肝脏癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、大肠癌等癌症。另外，分子聚集体作为物质转运载体也可以用于化妆品、食品等。
实施例
以下，根据利用本发明的方法的分子聚集体的制作例与利用现有方法的制作例的对比，对本发明更详细地进行说明，但本发明不限定于这些例子。
以下的实验例和参考例中，分子聚集体的粒径和多分散性指数(PolydispersityIndex；PdI)使用Malvern公司制Zetasizer Nano S，通过动态光散射(DLS)法来测定。DLS测定结果中，确认到实验环境来源的污染物的情况(实验例2～9、14)在通过100nm的过滤器后再进行测定。
[两亲性嵌段聚合物的合成例]
参照WO2009/148121号中记载的方法，以肌氨酸酐和氨基化聚L-乳酸为单体成分，使用乙醇酸、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和N,N-二异丙基乙基胺(DIEA)，合成具有由64个肌氨酸单元构成的亲水性嵌段和由31个L-乳酸单元构成的疏水性嵌段的直链状的两亲性嵌段聚合物(PSar64-PLLA31；分子量6943)。
[实验例1]
将上述合成例中得到的嵌段聚合物溶解于氯仿，得到100mg/mL的溶液。边在面状加热器上将玻璃板加热至70℃，边在玻璃板上的约5cm2的范围内滴加上述嵌段聚合物溶液150μL(涂布层的厚度：约300μm)。之后，继续利用面状加热器的加热，将溶剂充分去除，从而在玻璃板上得到嵌段聚合物的薄膜。将所得聚合物薄膜浸渍于蒸馏水(相对于聚合物1mg为1mL)，以85℃进行20分钟加热，得到两亲性嵌段聚合物颗粒的分散液。
[实验例2～5]
实验例2～5中，边在面状加热器上将树脂薄膜加热至70℃，边在树脂薄膜上滴加上述嵌段聚合物溶液150μL，与实验例1同样地进行嵌段聚合物薄膜的制作、蒸馏水中的浸渍和加热，得到两亲性嵌段聚合物颗粒的分散液。各实验例中使用的树脂薄膜为全氟烷氧基烷(PFA；实验例2)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET；实验例3)、聚甲基戊烯(PMP；实验例4)、聚酰亚胺(PI；实验例5)的薄膜。
[实验例6～12]
将有机溶剂的种类、基材的种类和干燥温度(基于面状加热器的加热温度)如表1所示那样进行变更。除此之外，与实验例1同样地得到两亲性嵌段聚合物的颗粒的分散液。
[参考例1～3]
参考例1～3中，通过WO2009/148121号中记载的薄膜法，得到两亲性嵌段聚合物的颗粒。具体而言，将嵌段聚合物溶液放入玻璃制的烧瓶中，使用蒸发仪，在烧瓶的壁面上形成聚合物薄膜。进而，向内壁面形成有薄膜的烧瓶内加入水，以温度85℃进行30分钟超声波处理，得到两亲性嵌段聚合物的颗粒的分散液。需要说明的是，参考例1～3中，使用与上述实验例不同的合成批次的聚合物。将各参考例中使用的嵌段聚合物的肌氨酸单元数(PSar)、L-乳酸单元数(PLLA)和分子量示于表1。
将上述实验例1～12和参考例1～3的溶液组成(嵌段聚合物的组成/分子量和溶剂的种类)、制膜条件(基材的种类和干燥温度)、以及DLS测定结果(粒径和PdI)示于表1。
[表1]
Figure BDA0001370639090000221
使用氯仿作为有机溶剂的实验例1～5中，均可以得到粒径基本等同、且具有PdI为0.13以下的单峰性的粒度分布的分子聚集体。另外，使用DMF作为有机溶剂的实验例6～9也得到了同样的结果。根据这些结果可知，与基材的种类无关地，根据本发明的方法，可以得到两亲性嵌段聚合物的分子聚集体。
另外，根据上述结果可知，本发明的方法中，无论基材表面的性质(是疏水性或者是亲水性)如何，可以任意使用具有对有机溶剂的耐溶剂性、和加热干燥时的耐热性的基材。作为分子聚集体的粒径不受基材表面(基材与两亲性聚合物层的界面)的影响的理由，认为是由于，基材上涂布·干燥的两亲性聚合物没有形成单分子膜那样的累积化膜，而是以非累积体的形式，利用与水系液体接触时的热力学作用而形成分子聚集体，因此，基材表面的性质对最终的分子聚集体的聚集形态带来的影响小。或者，认为，与基材的界面中，即使形成累积化膜，在其上的层中聚合物也随机地排列没有形成累积化膜，因此，仅限定性地受到基材表面的性质的影响。考虑这些结果时可知，基材上形成的两亲性嵌段聚合物薄膜的厚度大的情况下，也可以形成粒径小且粒度的均匀性高的分子聚集体。
实验例1～5中得到的分子聚集体的粒径和PdI与基于在玻璃容器中形成分子聚集体的现有技术的薄膜法的参考例1同样(需要说明的是，参考例1中，粒径变大，但认为这是由于，两亲性嵌段聚合物的链长不同)。根据该结果，认为，由本发明的方法得到的分子聚集体与由现有技术的薄膜化法得到的分子聚集体等同。
使用甲醇作为有机溶剂的实验例10、和使用乙醇作为有机溶剂的实验例11、12中，也可以得到具有与现有方法(参考例2和参考例3)等同的粒径的分子聚集体。(需要说明的是，参考例3中，粒度分布不具有单峰性，无法进行PdI的准确的评价，因此，用括号表示粒度分布的极大值)。根据这些结果可知，使用醇类作为有机溶剂的情况下也可以得到与现有技术的薄膜化法等同的分子聚集体。
[实验例13～15]
实验例13～15中，在两亲性嵌段聚合物(PSar64-PLLA31)的基础上，作为疏水性聚合物，使用聚乳酸(DL-乳酸的直链状均聚物、重均分子量5000：和光纯药制PLA-0005)溶解于氯仿而成的溶液。聚乳酸的含量相对于两亲性嵌段聚合物100mol％设为20mol％(实验例13、14)和100mol％(实验例15)。实验例13和实验例15中，边在面状加热器上将玻璃板加热至70℃，边在玻璃板上滴加溶液。实验例14中，边在面状加热器上将PET薄膜加热至70℃，边在PET薄膜上滴加溶液。除此之外，与实验例1同样地得到两亲性嵌段聚合物颗粒的分散液。
[参考例4]
参考例4中，使用相对于两亲性嵌段聚合物(PSar63-PLLA30)100mol％、包含25mol％的聚乳酸(PLA0005)的溶液，通过WO2009/148121号中记载的薄膜法，得到两亲性嵌段聚合物的颗粒。
将实验例13～15和参考例4的溶液组成、制膜条件以及DLS测定结果与实验例1、3和参考例1的结果一起示于表2。
[表2]
Figure BDA0001370639090000241
实验例13和实验例14中，加入聚乳酸作为疏水性聚合物，从而与实验例1和实验例3相比，分子聚集体的粒径变大，可见跟参考例1与参考例4的对比同样的倾向。另外，聚乳酸的配混量大的实验例15中，粒径进一步变大。根据这些结果可知，本发明的方法中，在两亲性嵌段聚合物的基础上，在溶液中配混疏水性聚合物，从而也可以连续地控制分子聚集体的粒径。
附图标记说明
1、101 分子聚集体制造装置
10、11、13、15、17、19 薄膜基材
110 制膜鼓
40、140 制膜部
41 凹印辊(制膜辊)
42 支撑辊
45、145 两亲性嵌段聚合物溶液
30、130 干燥部
50、150 分子聚集体形成部
55、155 水系液体
57、157 水浴

Claims (13)

1.一种分子聚集体的制造方法，其为制造两亲性嵌段聚合物的分子聚集体的方法，所述制造方法具备如下步骤：
将包含两亲性嵌段聚合物和溶剂的聚合物溶液以层状涂布于面状基材上的步骤，其中，所述基材为挠性的长条薄膜，所述两亲性嵌段聚合物具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链，所述亲水性嵌段链具有20个以上的肌氨酸单元，所述疏水性嵌段链具有10个以上的乳酸单元；
从所述聚合物溶液的涂布层去除溶剂，在所述基材上形成聚合物薄膜的步骤；和，
使所述挠性的长条薄膜浸渍于水系液体中，得到分子聚集体的步骤，
其中，以层状涂布所述聚合物溶液时，所述基材为平面状或涂布面为凸的曲面状。
2.根据权利要求1所述的分子聚集体的制造方法，其中，所述基材为板状。
3.根据权利要求1或2所述的分子聚集体的制造方法，其中，以层状涂布所述聚合物溶液时，所述基材以被加温的状态供给。
4.根据权利要求1或2所述的分子聚集体的制造方法，其中，所述聚合物溶液还含有疏水性聚合物。
5.根据权利要求4所述的分子聚集体的制造方法，其中，所述疏水性聚合物为结合有选自由信号剂、配体和药剂组成的组中的1种以上的聚合物。
6.根据权利要求1或2所述的分子聚集体的制造方法，其中，所述聚合物溶液含有选自由信号剂、配体和药剂组成的组中的1种以上的附加化合物，
所述分子聚集体为包含所述两亲性嵌段聚合物、和所述聚合物溶液中所含的所述附加化合物的分子聚集体。
7.根据权利要求1或2所述的分子聚集体的制造方法，其中，所述聚合物溶液的所述溶剂的沸点为200℃以下。
8.根据权利要求1或2所述的分子聚集体的制造方法，其中，所述水系液体含有选自由信号剂、配体和药剂组成的组中的1种以上的附加化合物，
所述分子聚集体为包含所述两亲性嵌段聚合物、和所述水系液体中所含的所述附加化合物的分子聚集体。
9.根据权利要求1或2所述的分子聚集体的制造方法，其中，所述分子聚集体的粒径为10～500nm。
10.根据权利要求1或2所述的分子聚集体的制造方法，其中，所述分子聚集体的粒径的多分散性指数为0.3以下。
11.一种分子聚集体制造装置，其为用于制造两亲性嵌段聚合物的分子聚集体的分子聚集体制造装置，所述制造装置具备：
制膜部，其将包含两亲性嵌段聚合物和溶剂的聚合物溶液以层状涂布于面状基材上，其中，所述基材为挠性的长条薄膜，所述两亲性嵌段聚合物具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链，所述亲水性嵌段链具有20个以上的肌氨酸单元，所述疏水性嵌段链具有10个以上的乳酸单元；
干燥部，其从所述聚合物溶液的涂布层去除溶剂，在所述基材上形成聚合物薄膜；和，
分子聚集体形成部，其使所述挠性的长条薄膜浸渍于水系液体中，得到分子聚集体，
还具备如下基材移动机构：其使所述基材依次移动到所述制膜部、所述干燥部和所述分子聚集体形成部。
12.根据权利要求11所述的分子聚集体制造装置，所述基材移动机构具备：抽出部，其从卷绕体抽出长条薄膜，向所述制膜部输送；和，卷取部，其将从所述分子聚集体形成部输送的长条薄膜回收。
13.根据权利要求11或12所述的分子聚集体制造装置，其中，所述分子聚集体形成部的水浴中包含水系液体，通过将表面形成有所述聚合物薄膜的所述基材浸渍在所述水系液体中，从而使所述聚合物薄膜与所述水系液体接触。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016154342A1 (en) * 2015-03-24 2016-09-29 South Dakota Board Of Regents High shear thin film machine for dispersion and simultaneous orientation-distribution of nanoparticles within polymer matrix
WO2018134953A1 (ja) * 2017-01-19 2018-07-26 株式会社島津製作所 ヒドロゲル組成物およびその製造方法
US11709156B2 (en) 2017-09-18 2023-07-25 Waters Technologies Corporation Use of vapor deposition coated flow paths for improved analytical analysis
US11709155B2 (en) 2017-09-18 2023-07-25 Waters Technologies Corporation Use of vapor deposition coated flow paths for improved chromatography of metal interacting analytes
CN110021381B (zh) * 2017-10-23 2021-07-09 中国石油化工股份有限公司 一种用于打破重油沥青质分子聚集体的添加剂及方法
US11918936B2 (en) 2020-01-17 2024-03-05 Waters Technologies Corporation Performance and dynamic range for oligonucleotide bioanalysis through reduction of non specific binding
CN115090227B (zh) * 2022-07-28 2023-09-22 巩义市泛锐熠辉复合材料有限公司 一种连续化制备气凝胶粉的设备、方法及气凝胶粉

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007038763A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Self-assembled biodegradable polymersomes
WO2009148121A1 (ja) * 2008-06-05 2009-12-10 株式会社 島津製作所 新規な分子集合体、それを用いた分子イメージング用分子プローブ及び薬剤搬送システム用分子プローブ、並びに分子イメージングシステム及び薬剤搬送システム
CN103635514A (zh) * 2011-06-23 2014-03-12 株式会社岛津制作所 支链型两亲性嵌段聚合物、使用其的分子聚集体及药物输送系统

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040010060A1 (en) * 2002-03-20 2004-01-15 Mathieu Joanicot Vesicles comprising an amphiphilic di-block copolymer and a hydrophobic compound
JP2011062586A (ja) * 2009-09-15 2011-03-31 Biseibutsu Kagaku Kenkyusho:Kk リポソームの連続大量製造方法およびその装置
WO2012118136A1 (ja) * 2011-03-02 2012-09-07 国立大学法人京都大学 スイッチング型蛍光ナノ粒子プローブ及びそれを用いた蛍光分子イメージング法
JP5875578B2 (ja) * 2011-03-23 2016-03-02 国立大学法人 筑波大学 光線力学治療用ナノ粒子
EP2745850B1 (en) * 2011-09-16 2018-05-16 Shimadzu Corporation Nano-particles for internal radiation therapy of involved area, and therapy system
JP2014105161A (ja) * 2012-11-25 2014-06-09 Shimadzu Corp 金属イオン含有両親媒性ブロックポリマー及び金属イオン含有ナノ粒子、並びに前記ナノ粒子を用いた分子イメージング用プローブ及び薬剤搬送システム
JP6036377B2 (ja) * 2013-02-17 2016-11-30 株式会社島津製作所 ナノ粒子の製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007038763A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Self-assembled biodegradable polymersomes
WO2009148121A1 (ja) * 2008-06-05 2009-12-10 株式会社 島津製作所 新規な分子集合体、それを用いた分子イメージング用分子プローブ及び薬剤搬送システム用分子プローブ、並びに分子イメージングシステム及び薬剤搬送システム
CN103635514A (zh) * 2011-06-23 2014-03-12 株式会社岛津制作所 支链型两亲性嵌段聚合物、使用其的分子聚集体及药物输送系统

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