JPWO2016125272A1 - 分子集合体の製造方法および分子集合体製造装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明に用いられる両親媒性ブロックポリマーは、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有するブロックポリマーである。親水性ブロック鎖のモノマー単位としては、アルキレンオキシドやサルコシン等が挙げられる。疎水性ブロック鎖のモノマー単位としては、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシイソ酪酸等のヒドロキシ酸や、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、グルタミン酸メチル、グルタミン酸ベンジル、アスパラギン酸メチル、アスパラギン酸エチル、アスパラギン酸ベンジル等の疎水性アミノ酸あるいはアミノ酸誘導体が挙げられる。
親水性ブロック鎖は、サルコシン単位(N−メチルグリシン単位)を含む。サルコシンは、水溶性が高い。また、ポリサルコシンはN置換アミドを有することからシス−トランス異性化が可能であり、かつ、α炭素まわりの立体障害が少ないことから、高い柔軟性を有する。そのため、ポリサルコシン鎖を構成単位として用いることにより、高い親水性と柔軟性とを併せ持つ親水性ブロック鎖が形成される。
疎水性ブロックは、乳酸単位を含む。ポリ乳酸は、優れた生体適合性および安定性を有する。また、ポリ乳酸は、優れた生分解性を有することから、代謝が早く、生体内においてがん組織以外への集積性が低い。そのため、ポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性ポリマーから得られる分子集合体は、生体、特に人体への応用において有用である。また、ポリ乳酸は、低沸点溶媒への溶解性が高いため、分子集合体を製造するための溶液(両親媒性ブロックポリマー溶液)に、低沸点の有機溶媒を使用可能である。そのため、分子集合体の製造効率が高められる。
両親媒性ポリマーは、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを結合させたものである。親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とは、リンカーを介して結合していてもよい。リンカーとしては、疎水性ブロック鎖の構成単位である乳酸モノマー(乳酸やラクチド)またはポリ乳酸鎖と結合可能な官能基(例えば、水酸基、アミノ基等)と、親水性ブロックの構成単位であるサルコシンモノマー(例えばサルコシンやN−カルボキシサルコシン無水物)またはポリサルコシンと結合可能な官能基(例えばアミノ基)とを有するものが好ましく用いられる。リンカーを適宜に選択することにより、親水性ブロック鎖や疎水性ブロック鎖の分枝構造を制御することができる。
本発明においては、有機溶媒中に両親媒性ブロックポリマーを含む溶液を、面状の基材上に層状に塗布し、基材上で塗布層を乾燥してフィルムを形成する。このフィルムを水系液体と接触させることにより、分子集合体が得られる。
両親媒性ブロックポリマー溶液は、上記の両親媒性ブロックポリマーを有機溶媒中に溶解させることにより調製できる。有機溶媒は、両親媒性ブロックポリマーを溶解可能なものであれば特に限定されない。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール等のアルコール類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル−n−アミルケトン、シクロヘキサノン、ジアセトンアルコール、ジイソブチルケトン、メチルシクロヘキサノン等のケトン類;ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチルセロソルブ、メチルカルビトール等の鎖状エーテル;テトラヒドロフラン、1,2‐ジオキソラン、1,3‐ジオキソラン、1,2‐ジオキサン、1,3‐ジオキサン、1,4‐ジオキサン、1,3,5‐トリオキサン等の環状エーテル;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、安息香酸エチル、アセト酢酸メチル等のエステル類;シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素; アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。例えば、サルコシン単位を含む親水性ブロック鎖と乳酸単位を含む疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーを用いた分子集合体(ラクトソーム)の形成においては、アルコール類、ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が好ましく用いられる。有機溶媒は2種以上の溶媒からなる混合溶媒でもよい。
両親媒性ブロックポリマー溶液は、上記両親媒性ブロックポリマーおよび溶媒以外の物質を含有していてもよい。例えば、溶液中に疎水性ポリマーを含有させることにより、分子集合体形成時の疎水コアの形成促進や、分子集合体の粒子サイズを調整することができる。また、溶液中に、薬剤等を含めることにより、これらを分子集合体中に取り込むこともできる。
上記の両親媒性ブロックポリマー溶液を基材上に層状に塗布し、乾燥することにより、ブロックポリマーフィルムが得られる。溶液を層状に塗布するために、基材の塗布面は面状である。なお、「面状」とは、溶液を塗布する部分が面状であればよい。基材の形状としては、好ましくは板状または筒状である。板状の基材としては、ガラス板、樹脂板、金属板等の剛性基材や、樹脂フィルム、金属箔等の可撓性基材が挙げられる。筒状とは無端であることを意味し、円筒形に限定されるものではない。筒状の基材としては、エンドレスベルト等の可撓性基材や、円筒形のキャストドラムロール等の剛性基材が挙げられる。連続生産性を高めるためには、可撓性の板状基材、可撓性または剛性の筒状基材が好ましく用いられる。
基材上に形成された両親媒性ブロックポリマーのフィルムを水系液体と接触させることにより、両親媒性ポリマーの分子集合体が得られる。水系液体は、水または水溶液である。水溶液としては、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液等、生化学的、薬学的に許容し得る水溶液が好ましく用いられる。水系液体に、シグナル剤、リガンド、薬剤等の付加化合物を含めることにより、これらの付加化合物を包埋する分子集合体を得ることもできる。
図1は、分子集合体の作成に用いられる分子集合体製造装置の一形態を表す模式的断面図である。図1の装置1では、基材として可撓性の長尺フィルムが用いられる。基材移動機構としての繰出部20および巻取部29は回転可能に構成されており、繰出部20から繰り出されたフィルム基材は、巻取部29に向けて連続的に搬送されて、塗布、乾燥、水系液体との接触が順次行われ、その後巻取部29で基材フィルムが回収される。なお、繰出部20と巻取部29との間には、フィルムを搬送するためのニップロール(不図示)が設けられていてもよい。
フィルム基材は、可撓性を有するものであればよく、機械的強度、熱安定性、耐溶剤性に優れるものが好ましく用いられる。フィルム基材としては、樹脂フィルムや金属箔、可撓性ガラス等が用いられる。中でも、安価であり、表面平滑性に優れ、かつ異物の発生が少ないことから、樹脂フィルムが好ましい。フィルム基材を構成する樹脂材料としては、ポリエチレンテレフタレート(PET)やポリエチレンナフタレート(PEN)等のポリエステル類;ジアセチルセルロース(DAC)やトリアセチルセルロース(TAC)等のセルロース系ポリマー;ポリメチルメタクリレート(PMMA)等のアクリル系ポリマー;ポリスチレンやアクリロニトリル・スチレン共重合体等(SAN)のスチレン系ポリマー;ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・プロピレン共重合体、トリメチルペンテン(PMP)等のポリオレフィン;ポリノルボルネン等の環状ポリオレフィン;ナイロンや芳香族ポリアミド等のアミド系ポリマー;ポリカーボネート;塩化ビニル;イミド系ポリマー;ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、パーフルオロアルコキシアルカン(PFA)、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体(ETFE)等のフッ素系ポリマー;ポリエーテルスルホン等のスルホン系ポリマー;ポリエーテルエーテルケトン;ポリフェニレンスルフィド;塩化ビニリデン;エポキシ系ポリマー等が挙げられる。これらの中から、ポリマー溶液の有機溶媒に対する耐久性や、溶液の塗布性(表面の濡れ性等)、乾燥温度での耐熱性等を考慮して適宜の材料が選択される。
製膜部40では、繰出部20から搬送されたフィルム基材11の塗布面上に、両親媒性ブロックポリマー溶液45が層状に塗布される。図1では、溶液パン47内の両親媒性ブロックポリマー溶液45にグラビアロール41を直接接触させる形態(ダイレクトグラビア法)が図示されている。溶液パン47内の溶液45は、グラビアロールの表面に付着し、余剰分がドクターブレード44で掻き落とされ、フィルム基材とグラビアロールとの間に両親媒性ブロックポリマー溶液が供給される。
ポリマー溶液の塗布層が形成されたフィルム基材13は、乾燥部30に搬送され、溶媒が除去され、フィルム基材上に両親媒性ポリマーフィルムが密着積層された積層体が得られる。乾燥部30では、加熱により溶媒の除去が行われることが好ましい。塗布面側および背面側のいずれから加熱を行ってもよい。また、塗布面側および背面側の両方から加熱を行うこともできる。塗布層の厚みが大きい場合は、基材との界面付近の溶媒の除去を確実に行うために、少なくとも背面側から加熱を行うことが好ましい。
両親媒性ポリマーフィルムが密着積層されたフィルム基材15は、分子集合体形成部50に搬送される。分子集合体形成部では、水浴57中の水系液体55と両親媒性ポリマーフィルムとが接触することにより、分子集合体が形成される。分子集合体形成部50では、分子集合体の形成を促進するために、水系液体55中に、両親媒性ポリマーフィルムが密着積層された基材を浸漬することが好ましい。
本発明の製造方法に用いられる分子集合体製造装置は、基材上へ層状に溶液の塗布を行う製膜部、基材上の塗布層から溶媒を除去して基材上に両親媒性ポリマーフィルムを形成する乾燥部、および水系液体との接触により分子集合体を得る分子集合体形成部を有し、これらの間を、基材を順に移動させるための移動機構を備えていれば、その構成は図1に示す形態に限定されない。
水系液体中に回収された分子集合体は、適宜の後処理に供してもよい。後処理としては、有機溶媒の除去が挙げられる。有機溶媒を除去する前に、適宜の精製処理を行ってもよい。精製処理としては、例えばゲルろ過クロマトグラフィー、フィルタリング、超遠心等が挙げられる。このようにして、分子集合体(ナノ粒子)の溶液ないしは分散液を得ることができる。
本発明の方法により得られる分子集合体は、従来のフィルム法により得られる分子集合体と同様の特性を有する。分子集合体の大きさは、例えば粒子径10〜500nmである。生体内への分子イメージング等に用いられる分子集合体は、粒子径が15nm〜200nmであることが好ましく、20nm〜100nmであることがより好ましい。ここで「粒子径」とは、粒子分布で最も出現頻度の高い粒子径、すなわち中心粒子径をいう。分子集合体の粒子径は、動的光散乱(Dynamic Light Scattering:DLS)法により測定できる。
以下の実験例および参考例において、分子集合体の粒子径および多分散性指数(Polydispersity Index; PdI)は、Malvern社製 Zetasizer Nano Sを用い、動的光散乱(DLS)法により測定した。DLS測定結果に、実験環境起因のコンタミネーションがみられたもの(実験例2〜9,14)は、100nmのフィルタを通した後、再測定を行った。
WO2009/148121号に記載の方法を参照して、サルコシン無水物およびアミノ化ポリL−乳酸をモノマー成分として、グリコール酸、O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて、サルコシン単位64個からなる親水性ブロックとL−乳酸単位31個からなる疎水性ブロックとを有する直鎖状の両親媒性ブロックポリマー(PSar64−PLLA31;分子量6943)を合成した。
上記合成例で得られたブロックポリマーをクロロホルムに溶解して、100mg/mLの溶液を得た。面状ヒータ上でガラス板を70℃に加熱しながら、ガラス板上の約5cm2の範囲に、上記のブロックポリマー溶液150μLを滴下した(塗布層の厚み:約300μm)。その後、面状ヒータによる加熱を継続し、溶媒を十分に除去することにより、ガラス板上にブロックポリマーのフィルムを得た。得られたポリマーフィルムを蒸留水(ポリマー1mgに対して1mL)に浸漬し、85℃で20分加熱し、両親媒性ブロックポリマー粒子の分散液を得た。
実験例2〜5では、面状ヒータ上で樹脂フィルムを70℃に加熱しながら、樹脂フィルム上に、上記のブロックポリマー溶液150μLを滴下し、実験例1と同様にしてブロックポリマーフィルムの作製、蒸留水への浸漬および加熱を行い、両親媒性ブロックポリマー粒子の分散液を得た。各実験例で用いた樹脂フィルムは、パーフルオロアルコキシアルカン(PFA;実験例2)、ポリエチレンテレフタレート(PET;実験例3)、ポリメチルペンテン(PMP;実験例4)、ポリイミド(PI;実験例5)のフィルムであった。
有機溶媒の種類、基材の種類および乾燥温度(面状ヒータによる加熱温度)を表1に示すように変更した。それ以外は実験例1と同様にして、両親媒性ブロックポリマーの粒子の分散液を得た。
参考例1〜3では、WO2009/148121号に記載のフィルム法により、両親媒性ブロックポリマーの粒子を得た。具体的には、ブロックポリマー溶液をガラス製のフラスコに入れ、エバポレーターを用いてフラスコの壁面にポリマーフィルムを形成させた。さらに、内壁面にフィルムが形成されフラスコ内に水を加え、温度85℃で30分間超音波処理を行い、両親媒性ブロックポリマーの粒子の分散液を得た。なお、参考例1〜3では、上記実験例とは異なる合成ロットのポリマーを用いた。各参考例で用いたブロックポリマーのサルコシン単位数(PSar)、L−乳酸単位数(PLLA)および分子量を表1に示している。
実験例13〜15では、両親媒性ブロックポリマー(PSar64−PLLA31)に加えて、疎水性ポリマーとしてポリ乳酸(DL−乳酸の直鎖状ホモポリマー、重量平均分子量5000:和光純薬製 PLA−0005)をクロロホルムに溶解した溶液を用いた。ポリ乳酸の含有量は、両親媒性ブロックポリマー100mol%に対して、20mol%(実験例13,14)および100mol%(実験例15)とした。実験例13および実験例15では面状ヒータ上でガラス板を70℃に加熱しながら、ガラス板上に溶液を滴下した。実験例14では、面状ヒータ上でPETフィルムを70℃に加熱しながら、PETフィルム上に溶液を滴下した。それ以外は、実験例1と同様にして、両親媒性ブロックポリマー粒子の分散液を得た。
参考例4では、両親媒性ブロックポリマー(PSar63−PLLA30)100mol%に対して、ポリ乳酸(PLA0005)を25mol%含む溶液を用い、WO2009/148121号に記載のフィルム法により、両親媒性ブロックポリマーの粒子を得た。
10,11,13,15,17,19 フィルム基材
110 製膜ドラム
40,140 製膜部
41 グラビアロール(製膜ロール)
42 バックアップロール
45,145 両親媒性ブロックポリマー溶液
30,130 乾燥部
50,150 分子集合体形成部
55,155 水系液体
57,157 水浴
Claims (18)
- 両親媒性ブロックポリマーの分子集合体を製造する方法であって、
親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーおよび溶媒を含むポリマー溶液を、面状の基材上に層状に塗布するステップ;
前記ポリマー溶液の塗布層から溶媒を除去し、前記基材上にポリマーフィルムを形成するステップ;および
前記ポリマーフィルムを水系液体と接触させ、分子集合体を得るステップ、
を有する、分子集合体の製造方法。 - 前記基材は板状である、請求項1に記載の分子集合体の製造方法。
- 前記基材は可撓性の長尺フィルムである、請求項2に記載の分子集合体の製造方法。
- 前記基材は筒状である、請求項1に記載の分子集合体の製造方法。
- 前記ポリマー溶液が層状に塗布される際に、前記基材は、平面状または塗布面が凸の曲面状である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の分子集合体の製造方法。
- 前記ポリマー溶液が層状に塗布される際に、前記基材が加温された状態で供給される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の分子集合体の製造方法。
- 前記両親媒性ブロックポリマーは、前記親水性ブロック鎖が20個以上のサルコシン単位を有し、前記疎水性ブロック鎖が10個以上の乳酸単位を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の分子集合体の製造方法。
- 前記ポリマー溶液は、疎水性ポリマーをさらに含有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の分子集合体の製造方法。
- 前記疎水性ポリマーは、シグナル剤、リガンドおよび薬剤からなる群から選択される1以上が結合したポリマーである、請求項8に記載の分子集合体の製造方法。
- 前記ポリマー溶液は、シグナル剤、リガンドおよび薬剤からなる群から選択される1以上の付加化合物を含有し、
前記分子集合体は、前記両親媒性ブロックポリマーと、前記ポリマー溶液中に含まれる前記付加化合物とを含む分子集合体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の分子集合体の製造方法。 - 前記ポリマー溶液の前記溶媒は、沸点が200℃以下である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の分子集合体の製造方法。
- 前記水系液体は、シグナル剤、リガンドおよび薬剤からなる群から選択される1以上の付加化合物を含有し、
前記分子集合体は、前記両親媒性ブロックポリマーと、前記水系液体中に含まれる前記付加化合物とを含む分子集合体である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の分子集合体の製造方法。 - 前記分子集合体は、粒子径が、10〜500nmである、請求項1〜12のいずれか1項に記載のナノ粒子の製造方法。
- 前記分子集合体は、粒子径の多分散性指数が0.3以下である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のナノ粒子の製造方法。
- 両親媒性ブロックポリマーの分子集合体を製造するための分子集合体製造装置であって、
親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーおよび溶媒を含むポリマー溶液を、面状の基材上に層状に塗布する製膜部;
前記ポリマー溶液の塗布層から溶媒を除去し、前記基材上にポリマーフィルムを形成する乾燥部;および
前記ポリマーフィルムを水系液体と接触させ、分子集合体を得る分子集合体形成部、を備え、
さらに、前記製膜部、前記乾燥部および前記分子集合体形成部へと、前記基材を順に移動させる基材移動機構を備える、分子集合体製造装置。 - 前記基材は可撓性の長尺フィルムであり、
前記基材移動機構は、巻回体から長尺フィルムを繰り出して前記製膜部へ搬送する繰出部と、前記分子集合体形成部から搬送された長尺フィルムを回収する巻取部とを備える、請求項15に記載の分子集合体製造装置。 - 前記基材は筒状であり、
前記基材移動機構は、筒状基材の外周面を、前記製膜部、前記乾燥部および前記分子集合体形成部へと順に移動させ、筒状基材の外周面を前記製膜部へ再度移動させる、請求項16に記載の分子集合体製造装置。 - 前記分子集合体形成部は水浴中に水系液体を含んでおり、前記ポリマーフィルムが表面に形成された前記基材を前記水系液体中に浸漬することにより、前記ポリマーフィルムを前記水系液体と接触させる、請求項15〜17のいずれか1項に記載の分子集合体製造装置。
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