ES2272024T3

ES2272024T3 - Emulsiones para sistemas de administracion in situ.

Info

Publication number: ES2272024T3
Application number: ES99107131T
Authority: ES
Inventors: Richard L. Dunn
Original assignee: QLT USA Inc
Current assignee: Tolmar Therapeutics Inc
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1999-04-13
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2019-04-13
Also published as: JPH11343228A; DE69932201D1; ATE332125T1; EP0950403A2; DK0950403T3; PT950403E; US7128927B1; EP0950403B1; DE69932201T2; CY1105647T1; EP0950403A3

Abstract

LA INVENCION SUMINISTRA UNA COMPOSICION PARA LA ADMINISTRACION SOSTENIDA DE UN AGENTE BIOLOGICAMENTE ACTIVO QUE COMPRENDE LA MEZCLA BIOLOGICAMENTE ACTIVA Y UNA FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA. LA COMPOSICION PROTEGE EL AGENTE BIOLOGICAMENTE ACTIVO DE SU DESTRUCCION MEDIANTE LA COMPOSICION DE LIBERACION CONTROLADA. LA MEZCLA BIOLOGICAMENTE ACTIVA INCLUYE EL AGENTE BIOLOGICAMENTE ACTIVO Y UN EXCIPIENTE PROTECTOR FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE. LA FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA INCLUYE UN MATERIAL FORMADOR DE MATRIZ, BIODEGRADABLE, FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE QUE ES BASICAMENTE INSOLUBLE EN FLUIDOS ACUOSOS O CORPORALES Y UN SOLVENTE ORGANICO FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE. LA MEZCLA BIOLOGICAMENTE ACTIVA SE COMBINA CON LA FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA PARA FORMAR UNA EMULSION, LA COMPOSICION DE ADMINISTRACION, QUE PUEDE ADMINISTRARSE ENTONCES A UN PACIENTE. EL EXCIPIENTE PROTECTOR PUEDE SER UNA SUBSTANCIA ACUOSA, UNA SUBSTANCIA NO ACUOSA O UNA COMBINACION DE AMBAS. EL MATERIAL FORMADOR DE MATRIZ PUEDE SER UN MATERIAL POLIMERICO, UN MATERIAL NO POLIMERICO O UNA COMBINACION DE AMBOS. EL SOLVENTE ORGANICO PUEDE TENER UNA SOLUBILIDAD QUE OSCILE ENTRE ALTA SOLUBILIDAD EN AGUA Y BAJA SOLUBILIDAD EN AGUA.

Description

Emulsiones para sistemas de administración in situ.

Antecedentes de la invención

Se ha realizado una variedad de intentos para administrar un agente biológicamente activo a un paciente de una manera continua o sostenida. Sin embargo, los métodos actualmente disponibles sufren de una o más desventajas o limitaciones.

En muchos sistemas de liberación controlada convencionales, los agentes activos se incorporan en matrices sólidas, monolíticas poliméricas. Las matrices se implantan quirúrgicamente en los cuerpos de los pacientes y controlan la liberación de agentes activos hacia los sistemas de los pacientes. Frecuentemente, sin embargo, los tamaños y formas de las matrices y la implantación quirúrgica llevan a incomodidades y complicaciones en el paciente. En años recientes, se han desarrollado microestructuras, tales como microesferas, liposomas, microcápsulas, micropartículas y nanopartículas, para superar estos problemas. Las microestructuras contienen los agentes activos y son introducidas en los cuerpos de los pacientes en forma de dispersiones. Sin embargo, cuando se insertan en una cavidad corporal donde hay un considerable flujo de fluidos, tales como la boca o los ojos, las microestructuras pueden ser retenidas pobremente debido a su pequeño tamaño y a su naturaleza discontinua. Los sistemas de microestructura también carecen de reversibilidad. Si surgen complicaciones después de la introducción, es difícil retirar las microestructuras sin una intervención quirúrgica extensa y compleja.

Otros sistemas de administración de liberación controlada son composiciones que pueden fluir que pueden ser administradas utilizando una jeringa. Al contacto con los fluidos corporales, el sistema de administración es transformado in situ para formar un implante sólido. Ejemplos de composiciones fluidas poliméricas se describen en las patentes de los Estados Unidos sobre los Nº 4,938,763; 5,278,201; y 5,278,202. A medida que el sistema de administración forma una matriz sólida, el agente activo queda atrapado o encapsulado dentro de la matriz. La liberación del agente activo sigue entonces las reglas generales de la disolución o difusión de un fármaco dentro de una matriz polimérica.

Independientemente de su carácter como matrices monolíticas, microestructuras, o composiciones fluidas, estos sistemas de administración no pueden ser utilizados efectivamente con todos los agentes biológicamente activos. Algunos agentes biológicamente activos pueden ser destruidos o disueltos por las formulaciones poliméricas y los vehículos utilizados en esto sistemas. Por ejemplo, los péptidos o las proteínas pueden ser desnaturalizados por los solventes utilizados para disolver los polímeros. Los compuestos de antígenos, ARN o ADN pueden verse afectados. Los tratamientos celulares también son difíciles de administrar utilizando sistemas de liberación sostenida conocidos. Las formulaciones de liberación sostenida proveen frecuentemente un ambiente que es demasiado rudo para la supervivencia celular y por lo tanto causa destrucción o muerte de las células. Por lo tanto, un método mejorado para la liberación sostenida de un agente activo biológicamente en el cual el agente activo esté protegido de la formulación de liberación sostenida sería deseable.

La WO-A-9527481 revela una composición de liberación controlada para formar un implante, que comprende un polímero, un solvente orgánico y un componente de liberación controlada que incluye un agente activo. La WO-A-9715285 describe una composición similar que es no polimérica.

La WO-A-9827962 (solamente relevante bajo el artículo 54 (3) EPC) describe una composición de gel de depósito inyectable que comprende un polímero, un solvente, un agente beneficioso y un agente de emulsificación.

Resumen de la invención

La invención está dirigida a una composición para administración sostenida como se reivindica en la reivindicación 1. La composición protege el agente biológicamente activo de ser destruido por los componentes del sistema de liberación sostenida.

De acuerdo con la invención, la mezcla biológicamente activa que contiene el agente biológicamente activo y el vehículo protector se combinan con la formulación de liberación controlada, para formar una emulsión (la composición de administración), justo antes de la administración a un paciente. En la composición de administración, el agente esquivó biológicamente permanece suspendido o disuelto en el vehículo protector y por lo tanto aislado de los componentes de la formulación de liberación controlada.

Descripción detallada de la invención

La invención provee una composición y método para la administración de liberación controlada de un agente biológicamente activo en donde el primer disparo de agentes biológicamente activo liberado dentro del paciente es reducido, y donde en el agente biológicamente digo es protegido de la formulación polimérica. La composición de administración se administra como un material "que fluye". "Que fluye" significa que tiene una viscosidad que permitirá el desplazamiento del material fluido con o sin aplicación de presión una composición de administración que fluye es manipulable, es desplazable a través de un orificio de tamaño pequeño ha moderado y puede ser conformada y moldeada sin el defecto del tejido. Las composiciones que fluyen en este contexto incluyen aquellas que tienen una consistencia como la de una emulsión o suspensión con una baja viscosidad o una consistencia similar a la del agua, como la de un puré o pasta de alta viscosidad. Ventajosamente, la fluidez de la composición de administración permite conformar la a las irregularidades, fisuras, hendiduras, y/o agujeros en el defecto del tejido.

En general, la composición de administración de la invención consiste de dos componentes de una mezcla biológicamente activa y una composición de liberación controlada. La mezcla biológicamente activa, el componente de liberación controlada y el implante sólido resultante son "biocompatibles" en cuanto que no causan una irritación sustancial de los tejidos o necrosis en el sitio de implantación, "biodegradable" significa que el implante resultante se degrada con el tiempo por acción de enzimas, acciones hidrolíticas y/u otros mecanismos similares. "Bio" significa que el implante se erosiona o degrada con el tiempo debido, al menos en parte, al contacto con sustancias encontradas en los fluidos de los tejidos circundantes, o por acción celular. "Bioabsorbible" significa que el implante resultante es deshecho y absorbido dentro del cuerpo del paciente, por ejemplo, por una célula o tejido. "Sitio de implante" significa un sitio, en o sobre el cuál se forma o se aplica la formulación de liberación controlada, por ejemplo, un tejido suave tal como un músculo o grasa, o un tejido duro tal como hueso. Ejemplos de otro sitio de implante incluyen, pero no se limitan a, un tejido de defecto tal como un sitio de regeneración del tejido; un espacio vacío tal como una bolsa periodontal, una incisión quirúrgica u otra bolsa o cavidad formada; una cavidad natural tal como las cavidades orales, vaginales, rectales o nasales, y la bolsa del ojo.

Composición de administración

La composición de administración de la invención provee un sistema para liberación continua sostenida de fármacos, medicamentos y otros agentes biológicamente activos a tejidos adyacentes o distantes del sitio de administración. En general, la composición de administración consiste de una emulsión de los componentes: una mezcla biológicamente activa y una composición de liberación controlada. La mezcla biológicamente activa incluye un agente biológicamente activo y un vehículo protector farmacéuticamente aceptable. La composición de liberación controlada incluye un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable y una matriz biodegradable farmacéuticamente aceptable que forma un material que no se disuelve en medio acuoso.

La mezcla biológicamente activa es combinada con la composición de liberación controlada para formar la composición de administración justo antes de administrar la composición de administración a un paciente. Es importante que la mezcla biológicamente activa sea combinada con el componente de liberación controlada seca del momento de la administración, de tal forma que la composición de administración permanezca como una emulsión durante su administración. El intervalo entre la formación de la composición de administración y su administración dependerá de la estabilidad física y química de la emulsión o dispersión. En general, puede utilizarse un intervalo de hasta 7 días, preferiblemente hasta 1 día, más preferiblemente hasta 10 horas, más preferiblemente hasta 1 hora. Cuando la formulación de liberación controlada entre en contacto con un medio acuoso, tal como agua o los fluidos corporales, el solvente orgánico se dispersa en los fluidos corporales circundantes y el material que forma la matriz se coagula o precipita para formar un implante sólido en el cual se atrapa la mezcla biológicamente activa. El agente biológicamente activo dentro de la mezcla es liberado gradualmente del implante sólido por difusión, disolución y o biodegradación de la matriz del implante.

Mezcla biológicamente activa

De acuerdo con la invención, un agente biológicamente activo es combinado con un vehículo para formar una mezcla biológicamente activa. Según se usa aquí, un agente biológicamente activo es un agente que es capaz de proveer un efecto biológico sistémico, fisiológico o terapéutico en el cuerpo de un paciente. El agente biológicamente activo se combina con el vehículo para formar una mezcla, que varía en su forma física desde una solución hasta una emulsión. La solución involucra una distribución uniforme de los componentes. La emulsión involucra una mezcla estable de dos o más líquidos inmiscibles que forman una suspensión o dispersión que tienen una fase continua y una fase dispersa.

La composición de administración incluye el agente biológicamente activo en una cantidad efectiva para proveer el nivel deseado de efecto biológico, fisiológico, farmacológico y/o terapéutico en el paciente. Generalmente no hay un límite superior crítico en la cantidad de agente biológicamente activo que puede ser incluido en la composición. Para un rendimiento óptimo, la concentración del agente bioactivo no debe ser tan alta que la composición de liberación controlada no pueda efectivamente controlar la rata de liberación del agente bioactivo. El límite inferior de la cantidad de agente bioactivo incorporado en la composición de administración depende de la actividad del material bioactivo y el período de tiempo deseado para el tratamiento. En general, una persona experimentada en la técnica de las formulaciones puede determinar la cantidad apropiada de agente biológicamente activo que debe ser incorporado en la composición de administración como una función de la condición del paciente, las características físicas del agente biológicamente activo y el régimen de tratamiento prescrito para la condición del paciente.

Agentes biológicamente activos

Ejemplos de agentes biológicamente activos incluyen sustancias capaces de prevenir sistémicamente una infección en el animal o localmente en el sitio del desorden, por ejemplo, agentes antiinflamación tales como hidrocortisona, y prednisona; agentes antibacterianos tales como penicilina, cefalosporinas, bacitracina, tetraciclina, doxiciclina, gentamicina, quinolinas, neomicina, clindamicina, kanamicina, agitromicina y metronidazol; agentes antiparasitarios tales como quinacrina, cloroquina, y vidarbina; agentes antifúngicos tales como nistatin; agentes antivirales tales como aciclovir, ribarivina, e interferones; agentes analgésicos tales como ácido salicílico, acetaminofen, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, flurbiprofeno, y morfina; anestésicos locales tales como cocaína, lidocaína, bupivacaína y benzocaína; immunógenos (vacunas) para estimulación de anticuerpos contra la hepatitis, influenza, viruela, rubeola, tétano, polio, y rabia; péptidos tales como acetato de leuprolida (un agonista de LH-RH), nafarelina y
ganirelix.

Sustancias o precursores metabólicos de las mismas que son capaces de promover el crecimiento y la supervivencia de células y tejidos o de aumentar el funcionamiento de las células pueden ser usados también, por ejemplo, una sustancia promotora del crecimiento de los nervios, tal como un gangliósido un factor de crecimiento de nervios; un agente promotor del crecimiento de tejido duro o suave tal como fibronectina (FN), una hormona de crecimiento humano (HGH), un factor estimulador de colonia, proteína morfogénica de huesos, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento derivado de la insulina (IGF-I,IGF-II), factor alfa de crecimiento transformador (TGF-\alpha) factor beta de crecimiento transformador (TGF-\beta), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) e interleucina uno (L-1); un agente osteoinductor o una sustancia promotora del crecimiento de huesos tal como trozos de hueso o material óseo desmineralizado; agentes anti neoplásticos tales como metotrexato, 5-fluorouracil, adriamicina, vinblastina, cisplatina, paclitaxel, floxuridina, anticuerpos específicos para tumores conjugados con toxinas, y factores de necrosis tumoral.

Otros agentes biológicamente activos adecuados incluyen hormonas tales como progesterona, testosterona, hormona simuladora de folículo (FSH) (utilizada para el control natal y mejoramiento de la fertilidad), insulina y somatropinas. Antihistaminas tales como difenhidramina y clorfencramina; agentes cardiovasculares tales como digitalis, nitroglicerina, papaverina y estreptoquinasa; agentes antiulcerosos tales como cimetidina clorhidrato, e isopropamida yoduro; broncodilatadores tales como metaproternal sulfato y aminofilina; vasodilatadores tales como teofilina, niacina y minoxidil; agentes para el sistema nervioso central tales como tranquilizante, agentes bloqueantes, b-adrenérgico, y dopamina; agentes antimicóticos tales como risperidona y olanzapina; antagonistas narcóticos tales como naltrexona, naloxona y buprenorfina.

Adicionalmente, la composición de administración de la invención puede ser utilizada para administrar genes que codifican proteínas biológicamente útiles, tales como la hormona de crecimiento, el factor de liberación de la hormona de crecimiento, factores de pituitaria, factores adrenales, actores pancreáticos, factores de interferón, factores de liberación de prostaglandina y similares. La composición de administración de la invención también puede ser utilizada para administrar células, por ejemplo células tales como fibroblastos, osteoblastos, condrocitos, epitelios pigmentados retinales, epitelios, células de isleta \beta, células mesenquimales de tallo, y otras células dentro del cuerpo. Además, la composición de administración puede ser utilizada para administrar micropartículas o nanopartículas que normalmente serían disueltas o destruidas por los solventes orgánicos en el sistema de administración. Estas micropartículas o nanopartículas pueden contener agentes biológicamente activos por sí mismos serían deseables para su administración dentro del cuerpo.

Para más ejemplos de agentes biológicamente activos adecuados véase la patente de los Estados Unidos 5,234,529.

Vehículo

De acuerdo con la invención, el agente biológicamente activo se combina con un vehículo protector para formar una mezcla biológicamente activa. El agente biológicamente activo es suspendido o atrapado dentro del vehículo protector, y es aislado del componente de liberación controlada de la composición de administración. El vehículo protector aísla y protege el agente biológicamente activo de ser disuelto o destruido por la composición de liberación controlada. Adicionalmente, puesto que el vehículo protector aísla el agente biológicamente activo del solvente orgánico de la composición de administración, el agente biológicamente activo probablemente se dispersara menos en el medio acuoso circundante junto con el solvente orgánico. En vez de ello, el agente biológicamente activo quedará restringido dentro de la composición de liberación a medida que se solidifica para formar un implante sólido. Consecuentemente, el disparo inicial de agente biológicamente activo liberado dentro del sistema del paciente puede ser
reducido.

De acuerdo con la invención, el vehículo protector es una sustancia no acuosa y es capaz de formar una mezcla con el agente biológicamente activo de manera que el agente biológicamente activo bien sea disuelto del vehículo para formar una solución o suspendido en el vehículo para formar una emulsión o dispersión es preferible utilizar un vehículo no acuoso, por ejemplo, con fármacos altamente solubles en agua tales como la doxiciclina, 5-fluoroacilo e ibuprofeno.

Los vehículos no acuosos incluyen aceites farmacéuticamente aceptables, ceras de bajo punto de fusión, grasas, lípidos y otras sustancias farmacéuticamente aceptables que sean lipofílicas, sustancialmente insolubles en agua, fluidas, y biodegradables y/o eliminables por procesos naturales del cuerpo del paciente. Los aceites de plantas tales como los aceites vegetales y de semillas son incluidos. Ejemplos incluyen aceites hechos a partir de maíz, sésamo, canoli, soja, castor, cacahuete, oliva, araquis, maíz, almendra, linaza, cártamo, girasol, colza, coco, palma, babassu, y algodón; grasas tales como triglicéridos, y lípidos tales como ácidos grasos y ésteres.

Componentes adicionales

La mezcla biológicamente activa también puede incluir otros componentes tales como agentes emulsificantes, surfactantes, excipientes, colorantes y similares para estabilizar las emulsiones o proteger los agentes biológicamente activos.

Formulación de liberación controlada

La composición de administración de la invención también incluye una formulación de liberación controlada que incluye un material que forma una matriz y un solvente.

Material formador de matriz

De acuerdo con la invención, el sistema de administración controlada incluye un material formador de matriz. El material formador de matriz puede ser hecho de un polímero, copolímero o no polimérico biocompatible, que sea sustancialmente insoluble en fluidos acuosos, tales como agua o fluidos corporales, y que sea biodegradable y/o bioerosionable dentro del cuerpo de un animal. Según se usa aquí, "sustancialmente insoluble" significa que el material formador de matriz no se disuelve en un medio acuoso. El material formador de matriz es capaz de ser al menos parcialmente solubilizado en un solvente orgánico. Según se usa aquí, "al menos parcialmente solubilizado" significa que el material formador de matriz se disuelve en una concentración de aproximadamente 10% a aproximadamente 70% en peso en el solvente orgánico.

Al ponerse en contacto con un ambiente acuoso, tal como los fluidos corporales de un paciente, el solvente orgánico de la composición de administración controlada se disipa o dispersa en los fluidos acuosos circundantes y material formador de matriz se coagula o precipita para formar un implante sólido. Cuando la composición de administración controlada se administra en combinación con una mezcla biológicamente activa, tal como las descritas anteriormente, el agente biológicamente activo es atrapado en el implante sólido. A medida que la matriz del implante se degrada con el tiempo, el agente biológicamente activo es liberado en los fluidos de los tejidos adyacentes a una rata controlada. La rata a la cual el agente biológicamente activo es liberado de la matriz puede ser variada, por ejemplo, mediante la solubilidad del agente biológicamente activo en un medio acuoso, la distribución del agente dentro de la matriz, y el tamaño, forma, porosidad, solubilidad, y biodegradabilidad de la matriz.

La concentración de material formador de matriz del solvente orgánico puede variar dependiendo de la viscosidad deseada de la composición de administración. En aplicaciones donde la composición de administración es inyectada con jeringas y agujas estándar, la viscosidad tiene que ser suficientemente baja para permitir que el material sea fácilmente inyectado. En otras aplicaciones tales como cataplasmas o pastas, la viscosidad puede ser mucho más alta. Puesto que los materiales no poliméricos tienden a tener pesos moleculares relativamente bajos, forman soluciones con bajas viscosidades que pueden ser inyectadas a través de jeringas y agujas estándar.

Típicamente, la concentración del material formador de matriz varía desde aproximadamente 0. 1 gramos por mililitro de solvente hasta aproximadamente 3 gramos por mililitro de solvente, preferiblemente desde aproximadamente 0. 5 g hasta aproximadamente 2 g por mililitro.

Materiales poliméricos

Los materiales poliméricos adecuados incluyen polímeros o copolímeros, tales como polímeros termoplásticos y polímeros que son biocompatibles, biodegradables, bioerosionables y/o bioabsorbibles y son sustancialmente insolubles en fluidos acuosos. Ejemplos de polímeros termoplásticos adecuados son aquellos que tienen fórmulas que incorporan unidades monoméricas que incluyen lactidas, glicolidos, caprolactonas, anhídridos, amidas, uretanos, esteramidas, ortoésteres, dioxanonas, acetales, cetales, carbonatos, fosfazenos, hidroxibutiratos, hidroxivaleratos, alquilen oxalatos, alquilen succinatos, y aminoácidos. Las fórmulas pueden incorporar una unidad monomérica sencilla o puede ser copolímeros o terpolímeros de dos o más de estas unidades monoméricas anteriores, siendo el orden numérico aleatorio o de bloque. Las combinaciones o mezclas físicas de estos polímeros, copolímeros y terpolímeros también pueden ser empleadas. Se prefieren los polímeros de lactida, caprolactona, glicolido e hidroxibutirato y copolímeros de las unidades monoméricas de estas unidades monoméricas preferidas.

Materiales no poliméricos

Los materiales no poliméricos adecuados incluyen esteroles tales como colesterol, estigmasterol, \beta-sitosterol, y estradiol; colesteril ésteres tales como colesteril estearato; ácidos grasos C_{12}-C_{24} tales como ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico y ácido lignocérico; mono-, di-, triacilglicéridos C_{18}-C_{36} tales como gliceril monooleato, gliceril monolinoleato, gliceril monolaurato, gliceril monodocosanoato, gliceril monomiristato, gliceril monodicenoato, gliceril dipalmitato, gliceril didocosanoato, gliceril dimiristato, gliceril didecenoato, gliceril tridocosanoato, gliceril trimiristato, gliceril tridecenoato, glicerol triestearato y mezclas de los mismos, ésteres de sacarosa de ácidos grasos tales como sacarosa diestearato y sacarosa palmitato; ésteres de sorbitan de ácidos graos, tales como sorbitan monoestearato, sorbitan monopalmitato y sorbitan triestearato; alcoholes grasos C_{16}-C_{18} tales como cetil alcohol, miristil alcohol, estearil alcohol, y cetoestearil alcohol; ésteres de alcoholes grasos y ácidos grasos tales como cetil palmitato y cetearil palmitato; anhídrido de ácidos graos tales como anhídrido esteárico; fosfolípidos que incluyen fosfotidilcolina (lecitina), fosfotidilserina, fosfotidiletanolamina, fosfotidilinositol, y derivados de los mismos; esfingosina y derivados de los mismos; esfingomielinas tales como estearil, palmitoil, y tricosanil esfingomielinas; ceramidas tal como estearil y palmitoil ceramidas; glicoesfingolípidos; lanolina y lanolin alcoholes; y combinaciones y mezclas de los mismos. Materiales no poliméricos preferidos incluyen colesterol, gliceril monoestearato, glicerol triestearato, ácido esteárico, anhídrido esteárico, gliceril monooleato, gliceril monolinoleato, y monoglicéridos acetilados.

Solventes orgánicos

El material formador de matriz es combinado con un solvente orgánico adecuado para formar la formulación de liberación controlada. Por contacto con un medio acuoso, tal como agua o fluidos corporales, el solvente orgánico se difunde o dispersa dentro del medio acuoso circundante y el material formador de matriz, es sustancialmente insoluble en fluidos acuosos, se precipita o coagula para formar un implante sólido.

Los solventes adecuados para uso en la presente formulación de polímeros son aquellos que sean biocompatibles, farmacéuticamente aceptables, y que al menos parcialmente disuelvan el material polimérico o no polimérico. De acuerdo con la invención, el solvente tiene una solubilidad en medio acuoso que varía desde inmiscible hasta dispersable y es capaz de difundirse en un medio acuoso, por ejemplo, fluidos tisulares, tal como suero sanguíneo, linfa, fluido cerebro espinal (CSF) y saliva. Además, el solvente es preferiblemente biocompatible

La solubilidad o miscibilidad del material formador de matriz en un solvente particular puede variar de acuerdo con factores tales como la cristalinidad, hidrofilicidad, capacidad de formar puentes de hidrógeno y peso molecular. Consecuentemente, el peso molecular y la concentración del material formador de matriz pueden ser ajustados para modificar la solubilidad del material formador de matriz en la formulación de liberación controlada. Preferiblemente, el material formador de matriz tiene un bajo grado de cristalización, un bajo grado de puentes de hidrógeno, baja solubilidad en agua y alta solubilidad en solventes orgánicos.

El solvente orgánico puede tener solubilidad en agua que varíe desde una alta solubilidad en agua, esto es, desde aquéllos que forman una solución al 20% en peso en agua hasta aquéllos que son completamente visibles en todas sus propiedades, hasta una baja solubilidad en agua, es decir aquellos que forman una solución con menos de 20% en peso de la solución en agua. Un solvente orgánico con una "alta" solubilidad en agua se difundirá o disipará rápidamente a partir de la composición de administración hacia los fluidos acuosos circundantes. Así, el material formador de matriz se precipita o coagula rápidamente para formar un implante sólido. Según se usa aquí, "rápidamente" significa que el implante sólido toma aproximadamente desde 1 hasta aproximadamente 120 minutos para formarse, más preferiblemente, desde 1 hasta aproximadamente 30 minutos. Típicamente, un solvente con "alta" solubilidad en agua tiene una solubilidad en agua desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 90% en peso.

En contraste, un solvente orgánico que tiene una "baja" solubilidad en un medio acuoso se disipará lentamente en el medio acuoso. Así el material formador de matriz precipitado coagula lentamente para formar un implante sólido. Según se usa aquí, "lentamente" significa que el implante sólido toma aproximadamente de 5 horas hasta aproximadamente 30 horas para formarse, más preferiblemente toma aproximadamente desde 5 horas hasta aproximadamente 10 horas para formarse. Típicamente, un solvente orgánico con "baja" solubilidad en agua tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 2% hasta aproximadamente 20% en peso.

Solventes de alta solubilidad en agua

Un solvente de alta solubilidad en agua puede utilizarse en la composición de liberación controlada. Preferiblemente, se usa un solvente de alta solubilidad en agua cuando se requiere de un tiempo corto de solidificación para el sistema de liberación controlada con el fin de formar un implante sólido que mantenga su forma y permanezca en su lugar.

Solventes orgánicos de alta solubilidad en agua útiles incluyen, por ejemplo compuestos heterocíclicos sustituidos tales como N-metil-2-pirrolidona (NMP) y 2-pirrolidona; ácidos C_{2} a C_{10} alcanóicos tales como ácido acético, ácido láctico y ácido heptanóico; ésteres de hidroxiácidos tales como metil lactato, etil lactato, alquil citrato y similares; monoésteres de acs policarboxílicos tales como ácido monometil succínico, ácido monometil cítrico y similares, alcohol éteres tales como 2-etoxietanol, etilen glicol dimetil éter, glicofurol y glicerol formal; alcoholes tales como etanol y propanol; polihidroxi alcoholes tales como propilen glicol, polietilen glicol (PEG), glicerin (glicerol), 1,3-butilenoglicol, e isopropilideno glicol (2,2-dimetil-1,3-dioxolona-4-metanol; solcetal; dialquilamidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida; dimetilsulfóxido (DMSO) y dimetilsulfona; lactonas tales \varepsilon-caprolactona and butirolactona; alquil amidas cíclicas tales como caprolactama; amidas aromáticas;

y mezclas y combinaciones de las mismas. Solventes preferidos incluyen N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, etil lactato, glicofurol, glicerol formal, e isopropiliden glicol.

Solventes de baja solubilidad en agua

Un solvente de baja solubilidad en agua puede ser utilizado en la composición de liberación controlada. Preferiblemente, un solvente de baja solubilidad en agua se utiliza cuando es deseable tener una baja rata de coagulación para el implante sólido, por ejemplo, en aplicaciones donde el implante no necesita mantener su forma y donde es deseable que la composición de liberación controlada fluya hasta acomodarse más fácilmente en el sitio adecuado del tejido y prevenir daños tisulares, tal como en una inyección intramuscular.

Ejemplos de solventes de baja solubilidad en agua incluyen etil acetato, propileno carbonato, dietil malonato ésteres de ácido carbónico y alquil alcoholes tales como propileno carbonato, etilen carbonato y dimetil carbonato alquil ésteres de ácidos mono-, di-, y tricarboxílico, tales como 2-etioxietil acetato, etil acetato, metil acetato, etil butirato, dietil malonato, dietil glutonato, tributil citrato, dietil succinato, tributirin, isopropil miristato, dimetil adipato, dimetil succinato, dimetil oxalato, dimetil citrato, trietil citrato, acetil tributil citrato, gliceril triacetato; N,N-dimetil-mtoluamida; 1-dodecil-azacicloheptan-2-ona; alquil cetonas tales como metil etil cetona, tetrahidrofurano así como otros carbonilos, éter, carboxílico éster, amida y compuestos orgánicos líquidos que contienen hidroxi y que tienen alguna solubilidad en agua. Propilen carbonato, etil acetato, trietil citrato, isopropil miristato, y gliceril triacetato. Se prefieren propilen carbonato, etilacetato, trietil citrato, isopropil miristato, y gliceril triacetato por su biocompatibilidad y aceptación farmacéutica.

Adicionalmente, pueden usarse mezclas de los anteriores solventes de alta y baja solubilidad en agua que proveen grados variables de solubilidad para el material formador de matriz con el fin de alterar la rata de coagulación del material formador de matriz. Ejemplos incluyen una combinación de N-metil-2-pirrolidona y propilen carbonato, que provee un solvente más hidrófobo que la N-metil-2-pirrolidona sola, y una combinación de N-metil-2-pirrolidona y polietilenglicol, que provee un solvente más hidrofílico que la N-metil-2-pirrolidona sola.

Aditivos para la composición de administración

Los agentes surfactantes y/o de emulsión tales como dodecilsulfato de sodio o alcohol polivinílico pueden añadirse par a la composición de administración para mejorar o estabilizar la emulsión. Una emulsión "estable" es aquélla en los la cual los componentes no se separan de la emulsión en un tiempo corto tal como 1-24 horas. La literatura sobre la microencapsulación con polímeros biodegradables proporciona materiales apropiados y condiciones apropiadas para las emulsiones.

Otros aditivos incluyen agentes de modificación de la rata de liberación tales como los discutidos en la patente de los Estados Unidos Nº 5,702,716 que fue otorgada a partir de la solicitud serie 0 7/7767,816, presentada el 15 de octubre de 1991.

Formación de la composición de administración

La composición de administración de la invención es una emulsión de la mezcla biológicamente activa en la formulación de liberación controlada. Mientras que el término "emulsión" se utiliza típicamente en relación con dos líquidos inmiscibles, en el contexto de esta invención también se usa en relación con un líquido y una pasta, un cataplasma o un semisólido.

Para preparar la composición de administración de la invención puede utilizarse cualquier técnica conocida para suspender, dispersar, o emulsificar un material con otro. Para la presente invención tales técnicas involucran la combinación de la mezcla biológicamente activa y de la formulación de liberación controlada y bien simultánea o subsecuentemente agitar, oscilar, revolver, raspar, agitar, frotar, burbujear, o manipular de alguna otra manera para formar pequeñas partículas, gotitas o micelos del material biológicamente activo dentro de la formulación de liberación controlada. Adicionalmente, el material biológicamente activo puede ser asperjado, proyectado como aerosol, o convertido o disminuido de tamaño de otra manera, en pequeñas gotitas o partículas que son entonces combinadas con la formulación de liberación controlada.

En una preparación típica, una jeringa de tamaño apropiado que contiene la mezcla biológicamente activa que fluye es conectada a una jeringa de tamaño apropiado llena hasta la mitad con la formulación de liberación de control que fluye. El émbolo de la jeringa que contiene la mezcla es accionado para transportar la mesa la Asia la jeringa de formulación con los émbolo de las dos jeringas se hacen actuar recíprocamente un cierto número de veces para agitar la mezcla y la formulación y convertirla mezcla en pequeñas gotitas suspendidas dentro de la formulación. La composición de administración que fluye preparada esta lista ahora para su infección y formación de implante.

Formación de un implante sólido

En general, un implante sólido se forma administrando la composición de administración que fluye en un tejido objetivo fue la superficie de tal tejido. La administración puede ser lograda mediante una técnica conveniente. Por ejemplo, la formulación puede ser aplicada por frotamiento, aspersión, extrusión, goteo, inyección, o pintura. Alternativamente, una composición de administración que tiene una alta viscosidad, tal como la de un en plazo una pasta, puede ser administrada formando una incisión, colocando la composición de administración en el sitio de implante y cerrando la incisión, por ejemplo, mediante sutura.

Opcionalmente, después de que la composición de administración ha sido administrada en el sitio de implante, puede aplicarse una solución acuosa, tal como una solución salina, sobre la composición de administración para causar la formación de la matriz. Esta opción especialmente puede ser utilizada en situaciones donde el tejido mismo no contiene suficientes fluidos corporales para causar la formación de la matriz, por ejemplo, tal como en un defecto óseo.

Uso de la composición de administración

La composición de administración puede ser utilizada para administrar un agente biológicamente activo en un paciente de manera sostenida. La composición de administración de la invención permite que el agente biológicamente activo sea liberado en una forma sostenida a la vez que protege el agente biológicamente activo de la disolución o degradación por parte de la composición de liberación controlada.

Suministro de una liberación sostenida

En una primera modalidad, la composición de administración de la invención puede ser utilizada para proveer una liberación sostenida de un agente biológicamente activo para preparar una composición que tenga un efecto de liberación sostenida cuando se administra a un paciente, un agente biológicamente activo es combinado con un vehículo protector para formar una mezcla biológicamente activa. La mezcla biológicamente activa es combinada entonces con una composición de liberación y se agita para formar la composición de administración.

La composición de administración puede ser inyectada en el cuerpo de un paciente utilizando una jeringa y aguja estándar, tal como una jeringa de 1 ml y una aguja calibre 22. Cuando la composición de administración se administra a un paciente, el solvente orgánico se disipa en los fluidos corporales circundantes. A medida que el solvente se disipa, el material formador de matriz se precipita o coagula para formar un implante sólido. Puesto que el agente biológicamente activo está atrapado en el vehículo y está aislado del solvente orgánico, no se disipa dentro de los fluidos acuosos circundantes con el solvente orgánico. En vez de ello, el agente biológicamente activo suspendido en el vehículo permanece con el material formador de matriz a medida que éste coagula. Una vez que se ha formado el implante sólido, gotas del agente biológicamente activo suspendidas en el vehículo protector quedado atrapadas dentro de la matriz. Dependiendo de su solubilidad en agua, el vehículo protector puede disiparse rápida, lenta o indiscerniblemente de la matriz, pero independientemente de la presencia o ausencia del vehículo protector, el agente biológicamente activo será liberado con el tiempo desde la matriz o desde la matriz y el vehículo.

Si el vehículo protector es inmiscible con la composición de liberación controlada y es inmiscible hasta ligeramente soluble en agua, se usa preferiblemente para proveer protección del agente biológicamente activo el cual es combinado entonces con una composición de liberación controlada. Puesto que el agente biológicamente activo es disuelto o suspendido en el vehículo protector insoluble en agua, es aislado del solvente orgánico y del material formador de matriz de la composición de liberación controlada y el vehículo protector permanece con el implante al menos sustancialmente a lo largo de la vida del implante. Esta disposición provee una protección óptima del agente biológicamente activo contra la disolución o degradación por parte del solvente orgánico o del material formador de matriz aunque otros dispositivos que utilizan agentes protectores diferentes que tienen incluso hasta una solubilidad moderada en agua puede ser también utilizados. Esta modalidad es particularmente útil cuando el agente biológicamente activo es particularmente susceptible a la disolución o degradación, tal como una proteína, un gen, una nanopartícula polimérica o una célula.

La divulgación anterior enseña a los experimentados en la técnica los aspectos de la invención incluyendo como hacer y usar la invención. Los siguientes ejemplos pretenden proveer una elucidación adicional de la invención.

Ejemplos

Ejemplo comparativo 1

Uso de agua en soluciones poliméricas preparadas con solventes de baja solubilidad en agua (emulsión agua en aceite)

Poli(DL-lactida-coglicólido) con una viscosidad inherente de 0.2 dL/g y contiene grupos carboxilo terminales (PLGH) fue disuelto en carbonato de propileno (PC) para formar una solución con 40% en peso de polímero. La solución de polímero fue añadida entonces a una jeringa de polipropileno con un acople macho no sé qué. Se añadió agua una segunda jeringa de polipropileno con un acople Luer-Lok hembra, y las dos jeringas fueron acopladas entre sí y los contenidos mezclados de la una hacia la otra entre las dos jeringas por aproximadamente 25 ciclos para formar una emulsión. La emulsión fue extraída hacia la jeringa con el acople macho, se desconectaron las dos jeringas, y se conectó una cánula de calibre 20 a la jeringa con el acople Luer-Lok. La emulsión fue entonces dispuesta en 5 ml de solución reguladora de fosfato (PBS) en un vial de vidrio donde se coaguló para formar un implante suave gelatinoso pero intacto.

Solución PLGH/PC (mL)	Agua (mL)	Emulsión	Implante
0.5	0.5	Buena	Suave, intacta
1.0	0.5	Mejor	Suave, intacta

Si un agente biológicamente activo sensible tal como un péptido, proteína, o ADN o una célula fuera disuelto o dispersado en la fase acuosa, estaría protegido del solvente orgánico y del polímero.

Ejemplo comparativo 2

Uso de agua en soluciones poliméricas preparadas con un solvente de alta solubilidad en agua

PLGH con una viscosidad inherente de 0.2 dL/g fue disuelto en N-metil-2-pirrolidona (NMP) para dar una solución con 40% en peso de polímero. Esta solución de polímero (0. 5 ml) fue colocada en una jeringa de polipropileno y mezclada con agua (0. 5 ml) en una jeringa separada tal como se describió en el ejemplo 1. Al mezclar, la solución polimérica coaguló inmediatamente en las jeringas para formar un tapón polimérico sólido, el cual pudo ser removido solamente con gran dificultad de las jeringas.

Ejemplo 3 Uso de aceites en soluciones poliméricas preparadas con solventes de baja solubilidad en agua (emulsión aceite en aceite)

PLGH con una viscosidad inherente de 0. 2 fue disuelto en PC para formar una solución con 40% en peso de polímero. La solución de polímero fue cargada en una jeringa de polipropileno y mezclada con aceite de sésamo (SO), aceite de cacahuete (PO), o aceite de castor (CO; poioxi 35; Incrosas 35 NF; Croda Inc.). En otra jeringa según se describió en el ejemplo 1 la emulsión que se formó fue inyectada entonces en 5 ml de agua en un vial de vidrio para formar un implante suave gelatinoso pero intacto.

Solución PLGH/PC (mL)	SO(mL)	PO (mL)	CO (mL)	Emulsión	Implante

0.5	0.5			Buena	Suave, intacto
1.0	0.5			Buena	Suave, intacto
0.5		0.5		Buena	Suave, intacto
1.0		0.5		Buena	Suave, intacto
0.5			0.5	Regular	Suave, intacto
1.0			0.5	Buena	Suave, intacto

Ejemplo 4 Uso de aceites en una solución polimérica hidrofílica preparada con un solvente de alta solubilidad en agua (emulsión aceite en aceite)

PLGH fue disuelta en NMP para formar una solución con 40% el peso de polímero. La solución de polímero fue cargada en una jeringa de polipropileno y mezclada con SO, PO o CO en otra jeringa como se describió en el ejemplo 1. La emulsión que se formó fue inyectada entonces en 5 ml de agua en un vial de vidrio.

Solución PLGH/PC (mL)	SO(mL)	PO (mL)	CO (mL)	Emulsión	Implante

0.5	0.5			Pobre	Gel transparente
1.0	0.5			Pobre	Gel transparente
0.5		0.5		Regular	Gel transparente
1.0		0.5		Regular	Gel transparente
0.5			0.5	Buena	Suave, intacto
1.0			0.5	Buena	Suave, intacto

Ejemplo 5 Uso de aceites en una solución polimérica hidrófoba preparada con un solvente de alta solubilidad en agua (emulsión aceite en aceite)

Poli(DL-lactida)(PLA) con una viscosidad inherente de 0. 37 dL/g fue disuelto en NMP para dar una solución polimérica con 37% en peso de polímero. La solución de polímero fue cargada entonces en una jeringa de polipropileno y mezclada con aceite de sésamo (SO), aceite de cacahuate (CO) o aceite de castor (CO) en otra jeringa, según se describió en el ejemplo 1. La emulsión fue inyectada entonces en un vial de vidrio en 5 ml de agua para formar un implante suave intacto.

\newpage

Solución PLGH/PC (mL)	SO(mL)	PO (mL)	CO (mL)	Emulsión	Implante

0.5	0.5			Pobre	Suave, gelatinoso
1.0	0.5			Buena	Suave, gelatinoso
0.5		0.5		Pobre	Suave, gelatinoso
1.0		0.5		Buena	Suave, gelatinoso
0.5			0.5	Buena	Suave, intacto
1.0			0.5	Buena	Suave, intacto

Ejemplo 6 Uso de una emulsión agua en aceite en soluciones poliméricas preparadas con un solvente de baja solubilidad en agua (emulsión agua en aceite en aceite)

Se mezcló agua (0. 25 ml) en una jeringa de polipropileno y se mezcló con 0. 25 ml de bien aceite de sésamo (so), aceite de cacahuate (CO), aceite de castor (CO) en otra jeringa para formar una emulsión agua en aceite. Esta emulsión fue luego transferida a una jeringa, se desacoplaron las dos jeringas, y la jeringa que contenía la emulsión agua en aceite fue conectada a otra jeringa de polipropileno que contenía una solución de PLGH (viscosidad inherente de 0. 20 dL/g) en carbonato de propileno (PC). La emulsión agua en aceite y la solución polimérica fueron mezcladas entonces como se describe en el ejemplo 1 para formar una emulsión agua en aceite en aceite. Esta emulsión fue inyectada entonces en 5 ml de agua en un vial de vidrio.

Solución PLGH/PC (mL)	Agua (mL)	SO(mL)	PO (mL)	CO (mL)	Emulsión	Implante

0.5	0.25	0.25			Buena	Suave, intacto
1.0	0.25	0.25			Buena	Suave, intacto
0.5	0.25		0.25		Buena	Suave, intacto
1.0	0.25		0.25		Buena	Suave, intacto
0.5	0.25			0.25	Buena	Gelatinoso
1.0	0.25			0.25	Buena	Gelatinoso

Claims

1. Una composición para administrar un agente biológicamente activo dentro del cuerpo de un animal que comprende: una emulsión de una mezcla biológicamente activa y una formulación de liberación controlada, comprendiendo la mezcla biológicamente activa el agente biológicamente activo, y un vehículo protector no acuoso farmacéuticamente aceptable; y comprendiendo la formulación de liberación controlada un material formador de matriz biodegradable farmacéuticamente aceptable que no se disuelve en un fluido acuoso o corporal y un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable, donde el vehículo protector farmacéuticamente aceptable forma una mezcla con el agente biológicamente activo de manera que el agente biológicamente activo bien es disuelto en el vehículo o es suspendido en el vehículo; y donde el vehículo protector no acuoso farmacéuticamente estable es una sustancia farmacéuticamente aceptable que es lipofílica, no se disuelve en agua, es fluida, y es biodegradable y/o eliminable mediante procesos naturales del cuerpo de un paciente.

2. Una precomposición adecuada para reparar una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende recipientes separados de la mezcla biológicamente activa y de la formulación de liberación controlada, contenedores que están adaptados para causar una combinación de la mezcla biológicamente activa y la formulación de liberación controlada.

3. Una composición de la reivindicación 1, donde el vehículo protector es seleccionado del grupo consistente de un aceite, grasa y lípido.

4. Una composición de la reivindicación 3, donde el vehículo protector es un aceite vegetal seleccionado del grupo de aceites consistente en sésamo, soja, castor, cacahuete, oliva, araquis, maíz, almendra, maíz, algodón, palma, linaza, girasol, canoli, cártamo, colza, coco, babassu y almendra.

5. Una composición de la reivindicación 3, donde el vehículo es una grasa seleccionada del grupo consistente de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos.

6. Una composición de la reivindicación 1, donde el material formador de matriz es un polímero termoplástico biocompatible, biodegradable, bioerosionable, que no se disuelve en fluidos acuosos o corporales.

7. Una composición de la reivindicación 1, donde el material formador de matriz es un material no polimérico.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde el vehículo protector farmacéuticamente aceptable es una grasa o aceite farmacéuticamente aceptable y el material formador de matriz es un polímero termoplástico biodegradable, bioerosionable donde el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable tiene una solubilidad en agua de 20% a 90% en peso.

9. Una composición de la reivindicación 8, donde la composición es una emulsión aceite en aceite, la grasa o aceite farmacéuticamente aceptable es un aceite vegetal; el polímero termoplástico farmacéuticamente aceptable, biodegradable, bioerosionable comprende unidades monoméricas de lactida, glicolida, caprolactona, o hidroxibutirato, o cualquier combinación de los mismos, y el solvente orgánico farmacéuticamentes estable es etanol, N-metil-pirrolidona, 2-pirrolidona, etil acetato, dimetilsulfóxido, etil lactato, glicofurol, glicerol formal, isopropiliden glicol, propilen carbonato, trietil citrato, isopropil miristato, o gliceril triacetato.