KR101304160B1 - 동물용 제자리 형성 이식물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인간 또는 동물의 신체에서 서방 (slow-release) 약물-전달 이식물로서 유용하며, 체내에 액체 형태로 투여될 수 있는, 열가소성 중합체, 속도 조절제 및 생물학적 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

열가소성 중합체, 서방 약물-전달 이식물, 속도 조절제, 생물학적 활성제

Description

동물용 제자리 형성 이식물 {IN-SITU FORMING IMPLANT FOR ANIMALS}

약물 전달에 있어서 서방 (slow-release) 담체로서 적용할 수 있는 생약 제제를 개발하기 위한 수많은 시도가 있었다. 매우 자주 이들 서방 담체는 일반적으로 열가소성 수지로 만들어진 중합체 (가열시에 액화되거나 연화되고, 냉각시에 재고화됨)이고, 예를 들어 체내 삽입 전의 수술용 클립 (clip), 스테이플 (staple) 또는 이식물로서의 이들의 용도에 따라 일반적으로 원하는 구조로 형성된다. 일단 삽입되면, 이들은 이들의 형태를 유지한다.

놀랍게도, 이들 서방계의 단지 소수, 예를 들어 프로팩트 (Profact, 등록상표), 졸라덱스 (Zoladex, 등록상표) 및 아트리독스 (Atridox, 등록상표)만이, 공지된 서방 담체가 상업화를 방해하는 원치 않는 부작용을 보인다고 표면상 나타내면서 시판 단계에 도달해 있다.

약물 전달 장치로서 사용될 경우, 약물은 중합체 조성물 내에 포함되고, 장치의 형태는 체외에서 형성된다. 이후에, 이 고체 이식물은 통상적으로 절개를 통하여 인간 또는 동물의 체내로 삽입된다. 특정 중합체는 액체 조성물로서 시린지를 통해 주입될 수 있다. 서방 약물 전달계에 적용할 수 있는 생분해성 액체 중합체 조성물은, 예를 들어 미국 특허 제5,702,716호 및 미국 특허 제4,938,763호에 기재되어 있다. 이들 중합체 조성물은 액체 상태로, 또는 별법으로 용액으로서 통 상적으로 시린지를 통해 체내에 투여된다. 조성물은 체내에서 고체로 응고되거나 경화된다. 중합체 조성물의 한 가지 유형은 수혼화성 용매 중에 용해된 비-반응성 열가소성 중합체 또는 공중합체로 구성된다. 이 중합체성 용액을 체내에 넣으면, 여기서 용매가 주변 신체 조직으로 소산 (dissipation) 또는 확산됨에 따라 중합체가 응결되거나 고화된다.

지연 방출 조성물 내에 가소제가 존재하면 중합체에 의한 생활성 물질의 방출을 촉진시킨다는 것이 공지되어 있다. 공지된 가소제가 서방 전달계로부터 약물의 전달을 증진시키는데 사용되었다 (예컨대, 문헌 [K. Juni in Chem. Pharm. Bull. 33, 1609 (1985)] 및 미국 특허 제4,127,127호 (Wong 등)에 기재되어 있음). 수불용성 액체 가소제가 중합체 또는 공중합체를 연화시켜 비-이온성 약물에 대한 확산 계수를 증가시키는데 사용되는 반면, 목표가 중합체 조성물의 미세다공성 구조를 생성하는 것 (수성 환경에 노출시에 중합체 수지로부터 그들이 서서히 용해되기 때문에 유발됨)일 경우에는 수용성 가소제를 사용하여 조성물을 약물에 대해 더 투과성을 갖도록 만든다.

공지된 액체 중합체 조성물이 의학적 용도에서의 지속적인 약물 방출을 위한 사용에 있어서의 이점을 보여주었으나, 약물의 방출 속도가 일반적으로 제어가 약간만 가능하고 전반적으로 너무 높다. 정상적으로는, 조성물의 이식 후 수분 또는 수시간 후에 혈액 수준에서 원하지 않는 생활성제의 피크가 관측되고, 이어서 시간 경과에 따라 표적화된 서방이 관측된다. 이러한 피크는 과잉투여 및 독성 효과를 유발할 수 있기 때문에 잠재적으로 유해하다. 이것 뿐만 아니라, 유효량의 약물이 방출되는 전체 시간이 짧아진다. 따라서, 정해진 기간, 바람직하게는 긴 기간에 걸쳐 약물 전달을 제어할 수 있는 액체 중합체 조성물이 요구된다.

놀랍게도, 중합체 조성물이 열가소성 중합체 및 생활성 물질의 미세-다공성 고체 매트릭스 이외에도 과량의 제3 성분 (열가소성 중합체에 대한 용매로서 기능할 뿐만 아니라 생활성 물질의 방출 속도를 제어하는 속도 조절제로서 작용함) 또한 함유할 경우, 중합체-기반 서방계의 방출 및 생분해 특성이 유의하게 개선될 수 있다. 이하, 이러한 제3 성분은 그럼에도 불구하고 용매로서 언급될 것이다.

따라서, 첫번째 경우에, 본 발명은 제약상 허용되고 생분해성이며 열가소성인 중합체 (수성 매질, 또는 인간 또는 동물 체액에 불용성임), 제약상 허용되고 생분해성이며 수불용성 또는 바람직하게는 약간 수용성인 유기 용매, 및 생물학적 활성제를 포함하고, 상기 유기 용매의 중량 기준 양이 상기 열가소성 중합체의 중량 기준 양보다 많은 것을 특징으로 하는, 생활성 물질의 제어된 방출에 적합하며 체액에 노출되어 체내 제자리에서 (in-situ) 고체 이식물을 형성하기 위한 조성물에 관한 것이다.

다른 목적은 체내에 액체 형태로 투여될 수 있는, 서방 약물 전달계를 위한 개선된 조성물을 제공하는 것이다.

추가의 목적은 액체 형태로의 투여 후 체내에서 고체 매트릭스를 형성하며 원하는 기간에 걸쳐 약물을 방출할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.

또 다른 목적은 바람직하게는 장기간에 걸쳐 약물 전달의 양 및 속도를 제어할 수 있도록 하는 조성물을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 중합체계, 중합체계를 사용한 치료적 처치 방법, 및 중합체계의 전구체인 액체 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 중합체계는 액체 조성물을 체액의 수성 매질에 적용시 고체 제자리 매트릭스로 응고되며, 여기서 이는 본질적으로 불용성이기는 하지만 유기 용매가 주변 체액으로 점진적으로 확산된다. 응고 과정은 속도 및 방출 제어의 발달에 관여하고, 하기에 언급되는 파라미터와 성분의 함수로서 변화한다. 액체 조성물의 단계를 거치지 않는 성분의 단순 조합은 본 발명의 제어된 방출 프로파일을 생성하지 못한다.

본질적으로 동시에 발생하는 확산 및 응고 과정은 약물 방출의 속도 및 정도를 제어하는데 관여한다고 여겨지는 미세다공성 구조의 매트릭스를 생성한다. 본 발명의 조건 하에서, 매트릭스 구조는 매우 작은 공극을 갖는 비교적 비-다공성인 표피에 의해 둘러 싸인, 코어를 함유하는 큰 공극을 나타낸다. 생성된 고체 매트릭스는 조성물이 위치하는 체내에서 공동 (cavity)의 형태를 채택한다.

중합체계가 고체 제자리 매트릭스로 응고되는 과정 동안에, 생활성 물질의 방출 속도는 일반적으로 응고 과정의 종료 후까지 일시적으로 증가되며, 이는 적용 후 생활성제의 혈액 수준의 진행 동안 초기 피크로서 나타난다. 이것은 상기 비-다공성 표피 (본질적으로 생활성제의 꾸준한 서방에 관여함)가 응고 과정의 초기에만 형성되고, 따라서 방출 속도가 이를 체내에 적용한 직후에 점진적으로 응고되는 액체 중합체계의 코어의 다공성 구조에 의해 처음에 제어된다는 사실에 의해 설명된다. 방출 속도에서의 이러한 일시적 피크는 생활성 화합물의 순간적인 과잉투여를 유발할 수 있으며, 이는 바람직하지 않고, 어떤 경우에는 유해할 수 있다. 초기 피크 방출 속도의 높이 및 시간의 양은, 중합체계에서 생활성 물질의 농도, 중합체계의 점도, 및 적용 시간에서의 보조제의 농도 및 종류의 함수이다.

놀랍게도, 액체 조성물에 대해 용매의 최대 10％까지를 수용성 유기 보조제로 치환하는 것이, 적용 직후 생활성제의 혈액 수준의 초기 피크에 대한 명백한 감소 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 다른 목적은 조성물이 수용성 유기 보조제를 추가로 포함한다는 점에서 인간 또는 동물의 체내에 액체 중합체계를 적용한 후에 초기 피크 방출 속도를 유효하게 억제하는 조성물을 제공하는 것이다.

매트릭스의 장기 제자리 약물 방출 속도 및 정도는 (즉, 초기 피크 방출 속도 후) 본 발명의 파라미터 및 조건의 변동에 의해 제어될 수 있다. 이러한 제어는

a) 중합체 유형 및 분자량의 변동,

b) 중합체의 농도,

c) 유기 용매의 수용해도 특성,

d) 유기 용매의 농도,

e) 생활성 물질의 농도,

f) 생활성 물질의 형태,

g) 추가의 보조제, 및

h) 매트릭스내에 존재하는 보조제의 농도

에 의해 달성될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 범주내에서 약물 방출의 속도 및 정도는 유기 용매 및 그의 농도의 변동, 생활성 물질의 농도, 추가 보조제의 유무 및 그의 농도에 의해 제어된다.

보다 바람직하게는, 약물 방출의 속도 및 정도는 유기 용매의 변동 및 추가 보조제의 유무에 의해 제어된다.

가장 바람직하게는, 약물 방출의 속도 및 정도는 하기 실시예에 주어진 파라미터 및 조건의 변동에 의해 제어된다.

본 발명의 방법은 중합체계로부터 생활성 물질의 제어된 제자리 방출에 대한 혈액 수준 측정에 기반한다. 액체 조성물의 이식은 일반적으로 인간 또는 동물의 체내 어느 곳에서나 발생할 수 있고, 그 예로는 연질 조직 (예컨대, 근육 또는 지방) 또는 피하 조직이 있다. 액체 조성물은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 시린지 바늘을 이용하여 투여될 수 있다.

중합체계는 액체 조성물 및 수성 매질 (예컨대, 체액)을 배합하여 조성물을 고체의 미세다공성 중합체 매트릭스로 응고시킴으로써 제조된다. 액체 조성물은 생체적합성인 열가소성 중합체 또는 공중합체를 생체적합성인 유기 용매 및 임의로 생체적합성 보조제와 함께 함유한다. 열가소성 중합체 또는 공중합체는 인간 또는 동물의 체내에서 생분해성 및/또는 생침식성(bioerodible)이다. 생분해능은 신체가 중합체 매트릭스를 대사시키게 하여, 신체가 중합체 매트릭스를 제거하기 위한 수술의 필요없이 중합체 매트릭스를 배출하도록 한다. 생체적합성 물질을 선택하면, 체내에서 중합체계의 존재 및 삽입 과정이 이식물 부위에서 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 유발하지 않도록 할 수 있다.

제어된 방출계의 고체 매트릭스로서 혼입시키기 적합한 열가소성 중합체 또는 공중합체로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리무수물 (polyanhydride), 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르 아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 폴리포스파젠, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산) 중합체, 폴리말레산 무수물, 폴리(메틸비닐) 에테르, 폴리(아미노산), 키틴, 키토산, 및 상기 물질들의 공중합체, 삼원중합체, 또는 배합물 또는 혼합물이 있다.

바람직한 물질은 폴리락타이드이고, 구체적으로는 폴리락트산, 글리콜산 및 그들의 공중합체이고, 가장 구체적으로는 폴리락트산이다. 이들 중합체는 조직 자극, 염증, 괴사 또는 독성을 생성하더라도 거의 생성하지 않기 때문에 탁월한 생체적합성을 나타낸다. 물의 존재하에, 이들 중합체는 각각 쉽게 체내에서 대사되는 락트산 및 글리콜산으로 분해된다.

액체 조성물 중 열가소성 중합체의 농도는 조성물 총 중량의 약 10％ 내지 약 25％의 범위, 바람직하게는 약 15％ 내지 약 20％의 범위이다.

본 발명의 실시에 따라, 열가소성 중합체, 유기 용매, 생활성 물질 및 잠재적으로 보조제를 함유하는 액체 조성물은 안정한 액체 물질이다. 선택된 생활성 물질 및 용매에 따라, 액체 조성물 중에 생활성 물질의 균질 용액, 또는 현탁액 또는 분산액이 생성된다. 어느 경우든지, 열가소성 중합체는 액체 조성물 중에 실질적으로 가용성이다. 액체 조성물을 체내의 수성 매질에 배치시키면, 중합체가 고화되어, 고체 매트릭스 내에 생활성 물질, 및 속도-조절제로서 작용하는 감소하는 양의 점진적으로 확산되는 유기 용매를 보유한 중합체계를 형성한다.

본 발명의 열가소성 조성물에 임의로 사용되는 보조제는 바람직하게는 제약상 허용되고 수혼화성이며 생체적합성이다. 바람직하게는, 그들은 주사 부위에 조직 자극 또는 괴사를 유발하더라도 비교적 거의 유발하지 않는다. 용매는 수혼화성이어서 중합체 조성물로부터 수성 체액 내로 빠르게 소산되고, 그와 동시에 비-다공성 표피의 형성을 촉진하여, 투여 후 약물의 초기 피크 방출 속도를 억제한다.

적합한 보조제의 예로는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, C₂-C₆알칸올, 2-에톡시에탄올, 폴리히드록시 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 또는 소르비톨, 알킬 에스테르, 예컨대 2-에톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트 또는 에틸 락테이트, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 알킬 케톤, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 케탈, 예컨대 글리세롤 포르말, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸 술폰, 테트라히드로푸란, 및 시클릭 알킬 아미드, 예컨대 카프로락탐이 포함된다. 바람직한 보조제는 C₂-C₆알칸올, 폴리히드록시 알콜 또는 케탈이고, 특히 에탄올, 글리세롤 또는 글리세롤 포르말이다.

본 발명에 사용된 수용성 또는 약간 수용성인 유기 용매는 중합체계의 지연 방출 특성을 제어한다고 공지되어 있다. 적합한 용매와, 상기 요약된 바와 같은 응집 과정에 의해 형성된 매트릭스와의 조합은, 상응하는 용매가 없는 매트릭스와 비교하여 생활성 물질의 방출 속도에 유의한 지연 효과를 나타낸다. 지연 효과는 속도-조절 용매의 구조 및 양에 따라 수십 배의 범위일 수 있다. 따라서, 적합한 용매와 조합된 열가소성 중합체 또는 공중합체의 적절한 선택에 의해, 중합체계로부터 생활성 물질의 방출의 속도 및 정도는 매우 빠른 것부터 매우 느린 것까지 의도적으로 변화될 수 있다.

본 발명에서 속도 조절제로서 작용하는 용매는 열가소성 중합체를 용해시키는 액체이고, 바람직하게는 수불용성 또는 약간 수용성이다. 이 용매는 바람직하게는 높은 비점을 갖는다. 이상적인 속도-조절 용매는 최종적으로 응고된 중합체 매트릭스에 대략 인간 또는 동물의 체온 또는 그 이하의 유리 전이 온도를 부여하여, 이식물이 연질이고 탄성이 있으며 유연성을 갖도록 한다.

본 발명에 사용된 용매는 제약상 허용되는 것이다. 구체적인 예로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산의 에스테르, 예컨대 2-에톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디메틸 아디페이트, 디메틸 숙시네이트, 디메틸 옥살레이트, 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 또는 디(n-부틸) 세바케이트; 지방산; 글리세롤의 트리에스테르, 예컨대 글리세롤 트리아세테이트 (트리아세틴), 에폭시화 대두유 및 여타 에폭시화 식물성 오일; 스테롤, 예컨대 콜레스테롤; 알콜, 예컨대 C₆-C₁₂ 알칸올; 및 그들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 글리세롤의 트리에스테르이고, 구체적으로 글리세롤 트리아세테이트 (트리아세틴)이다.

열가소성 조성물 중 속도 조절 용매의 양은 바람직하게는 중합체의 양보다 많고, 보다 바람직하게는 조성물 총 중량의 약 50％ 내지 약 80％의 범위, 가장 바람직하게는 약 55％ 내지 약 66％의 범위이다.

본원에 사용된 용어 ＂약물＂, ＂생활성 물질＂ 또는 ＂생물학적 활성제＂는 인간 또는 동물의 신체에서 국소 또는 전신적으로 작용하는 생물학상, 생리학상 또는 약리학상 활성 물질을 포함한다. 생활성 물질은 중합체계로부터 인접 신체 조직 또는 체액으로 방출될 수 있는 다양한 형태로 적용될 수 있다. 본 발명의 열가소성 조성물에서 다량의 속도-조절 유기 용매로 인해, 생활성 물질은 용해 방식 또는 미세-분산 방식으로 약간 수용성인 용매에 의해 주변 조직으로 점진적으로 운반되기 때문에 수용성일 필요는 없다.

일반적으로, 임의의 생활성 물질이 본 발명의 액체 조성물에 적용될 수 있다. 본 발명의 주사용 지연 방출 조성물에 적용가능한 대표적인 생활성 물질에는 인간 및 동물용 약물, 예컨대 펩티드 약물, 단백질 약물, 탈감작제, 항원, 백신, 항감염제, 항생제, 항미생물제, 항알레르기제, 스테로이드성 항염증제, 충혈완화제, 동공축소제, 항콜린작용제, 교감 신경 흥분제, 진정제, 수면제, 정신 흥분제, 정신 안정제, 안드로겐성 스테로이드, 에스트로겐, 프로게스테론형 제제, 체액성 제제, 프로스타글란딘, 진통제, 항경련제, 항말라리아제, 항히스타민제, 심작용제, 비-스테로이드성 항염증제, 항파킨슨병 제제, 항고혈압제, β-아드레날린 차단제, 영양제, 벤조페난트리딘 알카로이드, 살비제 및 살충제가 포함된다. 당업자에게, 수성 환경에서 방출될 수 있는 여타 약물 또는 생활성 물질이 앞서 기재된 주사용계에서 이용될 수 있다. 또한, 다양한 형태의 약물 또는 생활성 물질이 사용될 수 있다. 이들에는 체내에 주사될 경우 생물학상 활성화되는 비-하전 분자, 분자 복합체 염, 에테르, 에스테르, 아미드 등과 같은 형태가 있으나, 이에 제한되지 않는다.

생활성 물질은 중합체, 유기 용매 및/또는 보조제 내에서 혼화성이어서 중합체와 균질 혼합물을 제공할 수 있거나, 또는 중합체, 유기 용매 및/또는 보조제 내에서 불용성이어서 조성물 중에서 현탁액 또는 분산액을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 생활성 물질은 액체 조성물에 용해된다.

중합체계는 원하는 생물학상, 생리학상 및/또는 치료상 효과를 제공하는데 유효한 양의 생활성 물질을 함유하도록 하는 방식으로 제제화된다. 중합체 조성물에 포함되는 생활성 물질의 ＂유효량＂은 다양한 인자, 예컨대 원하는 방출 프로파일, 원하는 생물학상 효과를 위해 요구되는 생활성 물질의 농도, 및 생활성 물질이 특정 치료를 위해 방출되어야 하는 기간에 따라 결정된다. 궁극적으로, 이러한 양은 성공적인 치료를 위해 적절한 양의 생활성 물질을 처방하는데 있어서 자신의 경험 및 지식을 적용할, 각각의 인간 또는 동물 환자의 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 일반적으로, 중합체 조성물에 포함되는 생활성 물질의 임계적 상한량은 독성 부작용을 유발할 수 있는 초기 과다 방출 (burst release)의 최대 피크에 의해 정의되고, 시린지 바늘을 통한 주사를 위해 허용되는 용액 또는 분산액 점도의 요구에 의해 정의된다. 전달계에 포함되는 약물의 하한치는 오직 약물의 활성 및 치료를 위해 요구되는 시간의 길이에 따라 결정된다.

액체 조성물이 연질 조직에 주사되어 지연 방출 이식물을 제공할 경우, 생성된 중합체계는 생활성 물질을 방출하고 설계된 바와 같이 생분해되어, 잔류물을 남기지 않는다. 특정 약물의 경우, 중합체계는 약물이 완전히 방출된 후에 분해될 것이다. 다른 경우에, 보유된 약물이 체액에 노출되는 지점에서 중합체계가 분해된 후에만 약물이 방출될 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 구체적이고 바람직한 대표적인 실시양태로서 기재된다. 이들 실시예는 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되서는 안된다. 본 발명의 취지 및 범주 내에서 수많은 변화와 변형이 가능하다는 것을 이해해야 한다. 실시예에서 사용된 생활성 성분은 하기 화학식 I에서 R이 1:4의 비율로 각각 수소 및 메틸인 두 가지 화합물의 혼합물이다.

실시예 1: 제제의 제법

무균 조건 하에서, 소정량의 열가소성 중합체 및 유기 용매를 비이커에 칭량하여 넣고, 중합체가 완전히 용해될 때까지 약 60℃에서 약 12시간 동안 300 rpm으로 교반하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생활성제를 첨가하고, 현탁액을 생활성제가 완전히 용해될 때까지 100 rpm으로 서서히 교반하였다. 추가적으로 수용성 보조제를 사용할 경우, 우선 생활성제를 보조제 중에서 분쇄하고, 이후에 첨가하였다. 이후에, 최종 제제를 2 ml 용량의 시린지에 채웠다. 6개의 시험 제제의 조성이 표 1에 작성되어 있다.

표 1: 지연-방출 주사용 제제의 조성 [mg/ml]

실시예 2: 비글 (Beagle) 개에서의 생체내 실험

다양한 연령, 품종, 체중 및 성별의 건강한 비글 개 6쌍에서 하기의 생체내 실험을 수행하였다. 각 제제를 2마리의 개에서 시험하였는데, 각 개에 활성제 및 상응하는 플라시보를 1회 주사하였다 (여기서, 활성제는 추가량의 유기 용매에 의해 대체됨). 활성제 제제를 좌측 늑골 위의 어깨 뒤에 피하 투여하였다. 동일한 부피의 플라시보 용액을 동일한 동물의 우측에 피하 주사하였다. 제제 1개당 총 주사 부피는 2 ml이었다. 결과적으로, 개 1마리당 활성제의 총량은 400 mg이고, 이는 선택된 개의 체중에 따라 약 40 내지 약 44 mg/kg의 활성제 용량에 상응한다.

혈액 샘플을 각 개의 경정맥으로부터 수집하여, 항응고제로서의 EDTA를 함유한 약 2.7 ml 부피의 멸균 튜브에 넣었다. 혈액을 시험 전 시간, 및 시험 제제 투여 후 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간 및 24시간에 수집하였고, 이후에 2일, 4일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일, 42일 및 45일에 수집하였으며, 최종적으로 462일이 될 때까지 격주로 계속 수집하였다. 혈액 샘플을 LC-MS 분석까지 냉동 보관하였다.

표 2에, 제제 A 내지 F에 대한 시간 경과에 따른 혈액 수준이 나열되어 있다. 이 표의 3열에는 보조제로서의 에탄올, 글리세롤 포르말 또는 글리세롤 (제형 C, D, E 및 F)의 첨가가 주사 수일 이후 도달된 최대 혈액 수준을 감소시킨다는 것을 보여준다.

표 2: 주사 후 성체 비글 개에서의 화학식 I의 화합물의 혈액 수준 [ng/ml]

Claims (20)

1. (i) 생물학적 활성제,

   (ii) 총 조성물의 중량을 기준으로 10 내지 25%의, 폴리락타이드인 제약상 허용되고 생분해성이며 열가소성인 중합체,

   (iii) 총 조성물의 중량을 기준으로 50 내지 80%의, 글리세린의 트리에스테르인 제약상 허용되고 생분해성인 유기 용매,

   (iv) 총 조성물의 중량을 기준으로 0% 초과 10% 이하의, 에탄올, 글리세롤 및 글리세롤 포르말로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약상 허용되는 보조제

   를 포함하는, 생활성 물질의 제어된 방출에 적합하며, 체액에 노출되어 체내 제자리에서 (in situ) 고체 이식물을 형성하기 위한 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 열가소성 중합체 (ii)의 양이 조성물의 중량을 기준으로 15％ 내지 20％이고, 상기 용매 (iii)의 양이 조성물의 중량을 기준으로 55％ 내지 66％인 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 열가소성 중합체 (ii)가 폴리락트산인 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 제1항에 있어서, 용매 (iii)가 글리세롤 트리아세테이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
5. 제1항에 있어서, 생물학적 활성제가 살비제 또는 살충제인 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제1항에 있어서, 생물학적 활성제가, R이 수소인 화학식 I의 화합물 및 R이 메틸인 화학식 I의 화합물의 1:4 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.

   <화학식 I>

   
7. 제1항에 있어서, 열가소성 중합체가 폴리락트산이고, 용매가 글리세롤 트리아세테이트이고, 생물학적 활성제가 살비제 또는 살충제이며, 보조제가 에탄올인 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 제7항에 있어서, 생물학적 활성제가 제6항에 따른 화학식 I의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
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