JPH11343228A - インシトゥ配送システム用エマルション - Google Patents

インシトゥ配送システム用エマルション

Info

Publication number
JPH11343228A
JPH11343228A JP11106621A JP10662199A JPH11343228A JP H11343228 A JPH11343228 A JP H11343228A JP 11106621 A JP11106621 A JP 11106621A JP 10662199 A JP10662199 A JP 10662199A JP H11343228 A JPH11343228 A JP H11343228A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oil
composition
pharmaceutically acceptable
controlled release
bioactive
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP11106621A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard L Dunn
エル． ダン，リチャード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tolmar Therapeutics Inc
Original Assignee
Atrix Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atrix Laboratories Inc filed Critical Atrix Laboratories Inc
Publication of JPH11343228A publication Critical patent/JPH11343228A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】生物活性剤が持続的放出製剤によって破壊され
ないように保護され、生物活性剤の持続的配送のための
組成物を提供する。 【解決手段】生物活性混合物と放出制御製剤とを含む、
生物活性剤の持続的配送のための組成物からなる。組成
物は生物活性剤が放出制御組成物によって破壊されない
ように保護する。生物活性混合物は生物活性剤と製薬上
許容可能な保護担体とを含む。放出制御製剤は実質的に
水性流体または体液に不溶の、製薬上許容可能な生体内
分解性マトリックス形成材料と製薬上許容可能な有機溶
媒とを含む。生物活性混合物と放出制御製剤とを混合
し、エマルション配送組成物を形成し、それを患者に投
与する。保護担体は水性物質、非水性物質または両者の
組み合わせのいずれであってもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生物活性剤の持続
的配送のためのエマルション組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】生物活性剤を連続的または持続的に患者
に投与するための種々の方法が開発されている。しか
し、現在利用可能な方法は、１つ以上の欠点または制限
がある。
【０００３】従来の多くの放出制御システムにおいて、
活性剤は、固体のモノリスポリマー性マトリックスに組
み込まれている。マトリックスは、外科手術によって患
者の身体に移植し、活性剤の患者の体内への放出を制御
する。しかし、しばしば、マトリックスの大きさおよび
形状ならびに外科移植のために、患者は、不快感を感じ
たり、合併症に陥ったりする。
【０００４】近年、これらの問題を解決するために、リ
ポスフィア、リポソーム、マイクロカプセル、マイクロ
粒子およびナノ粒子のような微粒組織の開発が行なわれ
ている。微粒組織は、活性剤を含有しており、分散液と
して患者の身体に導入する。しかし、かなりの流体が流
れている口または目などの体腔に挿入すると、微粒組織
は、サイズが小さく、不連続的性質のために、保持して
おくことが困難な場合がある。また、微粒組織には、可
逆性がない。導入後、合併症が起こった場合、広範囲に
わたる複雑な外科手術をせずに、微粒組織を除去するこ
とは困難である。
【０００５】他の放出制御配送システムは、注射器を用
いて投与することができる流動可能な組成物である。こ
の配送システムは、体液と接触すると、その場で（イン
シトゥ,in-situ）変形し、固体移植片を形成する。流動
可能ポリマー性組成物の例は、米国特許第4,938,763号
明細書、同5,278,201号明細書、および同5,278,202号明
細書に記載されている。配送システムが固体マトリック
スを形成すると、活性剤は、マトリックス内に封じ込ま
れ、カプセル状に包み込まれる。そして、活性剤の放出
は、薬剤がポリマー性マトリックス内から溶解または拡
散する際の一般的な規則に従って行なわれる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】モノリスマトリック
ス、微粒組織または流動可能な組成物のような物理的特
徴にかかわらず、これらの配送システムは、あらゆる生
物活性剤に対して効果的に用いることができるとは限ら
ない。生物活性剤の中には、これらのシステムで用いる
ポリマー性組成および担体によって破壊または溶解され
るものもある。例えば、ペプチドまたはタンパク質は、
ポリマーを溶解するのに用いる溶媒により変成すること
がある。ＲＮＡまたはＤＮＡ化合物ならびに抗原が、影
響を受けるかもしれない。細胞治療薬もまた、公知の持
続的放出システムを用いて投与するのは難しい。持続的
放出製剤は、しばしば、細胞の生存が困難であり、細胞
を破壊または死滅させるような環境を作り出す。従っ
て、活性剤を持続的放出製剤から保護する、生物活性剤
の持続的放出のよりよい方法が望まれている。本発明
は、生物活性剤が持続的放出製剤によって破壊されない
ように保護され、生物活性剤の持続的配送のための組成
物を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、生物活性混合
物と放出制御製剤とを含む生物活性剤の持続的配送のた
めの組成物に関する。本発明の組成物は、生物活性剤
が、持続的放出システムの成分によって破壊されないよ
う保護する。
【０００８】生物活性混合物は、生物活性剤と製薬上許
容可能な保護担体とを含む。放出制御製剤は、水性媒体
に実質的に不溶である、製薬上許容可能な生体内分解性
マトリックス形成材料および製薬上許容可能な有機溶媒
を含む。
【０００９】本発明によると、生物活性剤と保護担体と
を含む生物活性混合物と、放出制御製剤とを、患者への
投与の直前に混合し、エマルション、懸濁液または分散
液（配送組成物）を形成する。配送組成物において、生
物活性剤は、保護担体に懸濁または溶解した状態であ
り、従って、放出制御製剤の成分と隔離されている。
【００１０】保護担体は、水性物質、非水性物質、また
は両者の組み合せのいずれであってもよい。マトリック
ス形成材料は、ポリマー性材料、非ポリマー性材料、ま
たは両者の組み合せのいずれであってもよい。マトリッ
クス形成材料は、生体内分解性であるのが好ましい。有
機溶媒は、水可溶性が高くても低くても構わない。
【００１１】本発明は、患者に放出された生物活性剤の
イニシャルバーストが軽減し、生物活性剤が、ポリマー
性製剤から保護されている、生物活性剤の放出制御配送
のための組成物および方法を提供する。配送組成物は、
「流動可能」材料として投与する。「流動可能」という
のは、圧力を加えて、または圧力を加えないで、流動可
能材料の位置がずれるような粘度を有することを意味す
る。流動可能な配送組成物は、操作可能であり、小サイ
ズから中サイズのオリフィスを通って移動可能であり、
組織欠陥内で形成および成形してもよい。本明細書での
流動可能な組成物は、低粘度または水のような稠度を有
するエマルションまたは懸濁液、高粘度のパテまたはペ
ーストまでの稠度を有するものを含む。配送組成物の流
動性は、組織欠陥の凹凸、凹部、割れ目および／または
孔に沿って配送できるので好ましい。
【００１２】一般に、本発明の配送システムは、生物活
性混合物と放出制御組成物という２つの成分からなる。
生物活性混合物、放出制御組成物および得られた固体の
移植片は、移植部位において組織刺激または壊死が実質
的に起こらないという点で、「生体内親和性」がある。
「生体内分解性」は、得られた移植片が、酵素の作用、
加水分解作用および／または他の類似のメカニズムによ
って、時間の経過とともに分解することである。「生体
内侵食性」は、移植片が、少なくとも、周囲の組織流体
にある物質との接触または細胞作用のために、時間の経
過とともに侵食または分解することを意味する。「生体
内吸収性」は、得られた移植片が壊れ、患者の体内、例
えば、細胞または組織に吸収されることを意味する。
「移植部位」は、例えば、筋肉または脂肪のような軟組
織あるいは骨のような硬組織などの、放出制御製剤が形
成または適用される部位のことである。他の移植部位
は、例えば、組織再生部位のような組織欠陥、歯周ポケ
ット、外科的切開または他の形成されたポケットもしく
は空腔のようなボイド空間、口、膣、直腸または鼻腔お
よび目の盲管のような先天的空腔などであるが、これら
に限らない。
【００１３】配送組成物 本発明の配送組成物は、薬剤、医薬および他の生物活性
剤を投与部位に隣接または投与部位から離れた組織に、
持続的、連続的に配送するためのシステムを提供する。
一般に、配送組成物は、生物活性混合物と放出制御組成
物という２つの成分のエマルション、懸濁液または分散
液からなる。生物活性混合物は、生物活性剤と製薬上許
容可能な保護担体とを含む。放出制御製剤は、製薬上許
容可能な有機溶媒と、水性媒体に実質的に不溶である、
製薬上許容可能な生体内分解性マトリックス形成材料と
を含む。
【０００１４】生物活性混合物と放出制御製剤とを混合
し、配送組成物を形成した直後、その配送組成物を患者
に投与する。配送組成物が、投与中にエマルションまた
は分散液状態を維持するように、生物活性混合物と放出
制御製剤との混合は、投与時間の間近に行うことが重要
である。配送組成物の形成とその投与との時間間隔は、
エマルションまたは分散液の物理および化学的安定性に
よる。一般に、その時間間隔は、７日間以内であればよ
く、１日以内が好ましく、さらに好ましくは、１０時間
以内、最も好ましいのは、１時間以内である。
【００１５】放出制御製剤が、水および体液のような水
性媒体に接触すると、有機溶媒が周囲の体液中に分散
し、マトリックス形成材料は、凝固または析出し、生物
活性剤が中に封じ込められた固体の移植片を形成する。
混合物内の生物活性剤は、移植片マトリックスの拡散、
溶解および／または生体内分解により、固体の移植片か
ら徐々に放出される。
【００１６】生物活性混合物 本発明によれば、生物活性剤と担体とを混合し生物活性
混合物を形成する。本明細書において、生物活性剤は、
局所または全身生物学的、生理学的または治療的効果を
患者の身体にもたらすことのできる薬剤である。生物活
性剤と担体とを混合し、溶液からエマルションまでの物
理的形態の混合物を形成する。溶液は成分が均一に分布
している。エマルションは、連続相および分散相を有す
る懸濁液または分散液を形成する２つ以上の非混和性液
体の安定した混合物である。
【００１７】配送組成物は、患者に望ましいレベルの生
物学的、生理学的、薬理学的または治療的効果をもたら
すに有効な量の生物活性剤を含む。一般に、組成物に含
むことができる生物活性剤の量の臨界的上限はない。最
適な効能を得るために、生物活性剤の濃度は、放出制御
組成物が、生物活性剤の放出速度の制御を効果的に行う
ことができないほど高くない方がよい。配送組成物に組
み入れる生物活性剤の量の下限は、生物活性材料の活性
および治療に望まれる期間による。一般に、製剤の当業
者は、配送組成物に組み入れる生物活性剤の適切な量
を、患者の状態、生物活性剤の物理的特性および患者の
疾患治療の処方養生法を考慮して、決定することができ
る。
【００１８】生物活性剤 適切な生物活性剤は、例えば、動物の全身的または欠陥
部位を局所的に、感染を予防することができる物質であ
り、例えば、ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾンのよ
うな抗炎症薬；ペニシリン、セファロスポリン、バシト
ラシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ゲンタ
マイシン、キノリン、ネオマイシン、クリンダマイシ
ン、カナマイシン、アジスロマイシン(agithromycin)お
よびメトロニダゾールのような抗菌剤；キナクリン、ク
ロロキンおよびビダラビン(vidarbine)のような抗寄生
虫薬；ナイスタチンのような抗真菌薬；アシクロビア、
リバビリンおよびインターフェロンのような抗ウイルス
薬；サリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェ
ン、ナプロキセン、ピロキシカム、フルルビプロフェン
およびモルヒネのような鎮痛薬；コカイン、リドカイ
ン、ブピバカインおよびベンゾカインのような局所麻酔
薬；肝炎、インフルエンザ、麻疹、風疹、破傷風、ポリ
オおよび狂犬病に対する抗生物質を刺激する免疫抗原
（ワクチン）；ロイプロリドアセテート（ＬＨ−ＲＨア
ゴニスト）、ナファレリンおよびガニレリックス(ganir
elix)のようなペプチドなどである。
【００１９】細胞および組織の増殖ならびに生存を促進
したり、または細胞の機能を増強することができる物質
またはその代謝性前駆物質もまた、使用できる。例え
ば、ガングリオシードのような神経成長促進物質または
神経成長因子；フィブロネクチン（ＦＮ）、ヒト成長ホ
ルモン（ＨＧＨ）、コロニー刺激因子、骨形態形成タン
パク質、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、インシュリ
ン由来増殖因子（ＩＧＦ−Ｉ，ＩＧＦ−ＩＩ）、形質転
換成長因子アルファ（ＴＧＦ−α）、形質転換成長因子
ベータ（ＴＧＦ−β）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、繊維
芽細胞成長因子（ＦＧＦ）およびインターロイキン−１
（ＩＬ−１）のような硬または軟組織成長促進剤；骨片
または脱塩骨材料のような骨誘導剤または骨成長促進物
質；ならびにメトトレキサート、５−フルオロウラシ
ル、アドリアマイシン、ビンブラスチン、シスプラチ
ン、パクリタクセル(paclitaxel)、フロキシウリジン、
毒素結合腫瘍特異性抗生物質および腫瘍壊死因子のよう
な抗ガン剤などである。
【００２０】他の適切な生物活性剤は、プロゲステロ
ン、テストステロン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）（受
胎調節および受精率向上に用いる）、インシュリンおよ
びソマトトロピン；ジフェンヒドラミンおよびクロルフ
ェニラミン(chlorphencramine)のような抗ヒスタミン
剤；ジキタリス、ニトログリセリン、パパベリンおよび
ストレプトキナーゼのような心臓血管作用薬；塩酸シメ
チジンおよびヨウ化イソプロパミドのような抗潰瘍薬；
硫酸メタプロテレノール(metaproternal)およびアミノ
フィリンのような気管支拡張剤；テオフィリン、ナイア
シンおよびミノキシジルのような血管拡張剤；神経緩解
薬、ｂ−アドレナリン遮断薬およびドーパミンのような
中枢神経系作用薬；リスペリドン(risperidone)および
オランザピン(olanzapine)のような抗精神病薬；ナルト
レキソン、ナロキソンおよびブプレノルフィンのような
麻薬拮抗薬である。
【００２１】さらに、本発明の配送組成物は、成長ホル
モン、成長ホルモン放出因子、脳下垂体因子、副腎因
子、膵臓因子、インターフェロン因子、プロスタグラン
ジン放出因子などのような、生物学的に有用なタンパク
質をコード化する遺伝子を配送するのに用いることがで
きる。本発明の配送組成物はまた、例えば、線維芽細
胞、骨芽細胞、軟骨細胞、網膜色素上皮、上皮組織、β
−島細胞、間充織幹細胞、および他の体内の細胞のよう
な細胞を配送するのに用いることができる。さらに、配
送組成物は、通常、配送システムの有機溶媒に溶解また
は破壊されるようなマイクロ粒子またはナノ粒子を配送
するのに用いることができる。これらのマイクロ粒子ま
たはナノ粒子自体が、体内への配送が望ましい生物活性
剤を含有することができる。
【００２２】さらに、米国特許第5,234,529号明細書
に、適切な生物活性剤の例が記載されており、本発明で
用いることができる。
【００２３】担体 本発明によると、生物活性剤と保護担体とを混合して生
物活性混合物を形成する。生物活性剤は、保護担体に懸
濁または浮遊しており、配送組成物の放出制御成分とは
隔離されている。保護担体は、生物活性剤が放出制御組
成物に溶解または破壊されないように、隔離および保護
する。さらに、保護担体が、生物活性剤を配送組成物の
有機溶媒とを隔離しているので、生物活性剤は、有機溶
媒と共に周囲の水性媒体に分散する可能性も少ない。生
物活性剤は、配送組成物内が固体となって固体移植片を
形成するので、その中に閉じ込められる。その結果、患
者の体内に放出される生物活性剤のイニシャルバースト
は軽減される。
【００２４】本発明によると、保護担体は、生物活性剤
と混合物を形成し、生物活性剤が、担体に溶解して、溶
液を形成するか、または担体に懸濁してエマルションま
たは分散液を形成するかのいずれかになることができれ
ば、水性または非水性物質のいずれでも構わない。場合
によっては、例えば、ドキシサイクリン、５−フルオロ
ウラシルおよびイブプロフェンのような水可溶性の高い
薬剤の場合のように、非水性担体を用いる方が好ましい
こともある。別の応用では、例えば、非水性担体によっ
て影響を受けるかもしれないペプチド、タンパク質また
は細胞の場合のように、水性担体を用いるのが、好まし
い場合もある。
【００２５】適切な非水性担体として、製薬上許容可能
な油、低融解蝋、脂肪、脂質、リポソームおよび他の製
薬上許容可能な、実質的に水に不溶の脂肪好性であり、
患者の体内の自然のプロセスによって生体内分解および
／または排除可能な物質を用いることができる。植物お
よび種子のような植物油も用いることができる。例え
ば、コーン油、ゴマ油、カンノーリ油、大豆油、ひまし
油、ピーナッツ油、オリーブ油、落花生油、トウモロコ
シ油、扁桃油、亜麻油、ベニバナ油、ヒマワリ油、菜種
油、ココナッツ油、パーム油、ババスー油および綿実油
から作られた油；カルナウバ(carbona)蝋、蜜蝋および
獣脂；トリグリセリドのような脂肪、脂肪酸およびエス
テルのような脂質、ならびに赤血球ゴーストおよびリン
脂質層である。
【００２６】適切な水性担体としては、例えば、水、塩
水、生理学的緩衝液および寒天、ウシ培地、フィコール
培地のような細胞培養培地、ならびに、必要に応じて、
製薬上許容可能な栄養素、無機質、アミノ酸、脂質、緩
衝液、ビタミンなどを含んだ他の水性ベースの培地など
の製薬上許容可能な組成物を用いることができる。
【００２７】付加成分 生物活性混合物はまた、乳化剤、界面活性剤、賦形剤、
着色剤などの、エマルションを安定させたり、生物活性
剤を保護するような他の成分を含むことができる。
【００２８】放出制御製剤 本発明の配送組成物はまた、マトリックス形成材料およ
び溶媒を含む放出制御製剤を含んでいる。
【００２９】マトリックス形成材料 本発明によると、制御された配送システムは、マトリッ
クス形成材料を含む。マトリックス形成材料は、水また
は体液のような水性流体に実質的に不溶であり、動物の
体内で生体内分解および／または生体内侵食可能な、生
体内親和性ポリマー、コポリマーまたは非ポリマー性材
料から作ることができる。本明細書中に使用する「実質
的に不溶な」は、マトリックス形成材料が、水性媒体に
溶解しないことを意味する。マトリックス形成材料は、
有機溶媒に少なくとも部分的に溶解することができる。
本明細書中に使用する「少なくとも部分的に溶解する」
は、マトリックス形成材料が、約１０重量％から約７０
重量％の濃度で有機溶媒に溶解することを意味する。
【００３０】患者の体液のような水性環境に接すると、
制御された配送組成物の有機溶媒が周囲の水性流体に放
散または分散し、マトリックス形成材料は、凝固または
析出し、固体の移植片を形成する。上記のような生物活
性混合物と混合した、制御された配送組成物を投与する
と、生物活性剤は、固体の移植片に浮遊する。時間の経
過とともに、移植片のマトリックスが分解すると、生物
活性剤は、制御された速度で隣接の組織流体に放出され
る。生物活性剤がマトリックスから放出される速度は、
例えば、水性媒体での生物活性剤の可溶性、マトリック
ス内の生物活性剤の分布ならびにマトリックスのサイ
ズ、形状、多孔度、可溶性および生体内分解度により様
々である。
【００３１】有機溶媒中のマトリックス形成材料の濃度
は、配送組成物の望まれる粘度により様々である。配送
組成物を標準的な注射器および針で注入する応用におい
て、粘度は、マトリックス形成材料の注入が容易に行え
るに足る低さでなければならない。パテまたはペースト
のような他の応用では、粘度は、ずっと高くてよい。非
ポリマー性材料は、比較的低い分子量を有する傾向があ
るので、標準的な注射器および針で簡単に注入できる低
粘度の溶液を形成する。
【００３２】典型的に、マトリックス形成材料の濃度
は、溶媒１ｍｌ当たり約０．１ｇ〜約３ｇ、好ましく
は、溶媒１ｍｌ当たり約０．５ｇ〜約２ｇの範囲であ
る。
【００３３】ポリマー性材料 適切なポリマー性材料は、生体内親和性、生体内分解
性、生体内侵食性および／または生体内吸収性であり、
実質的に水性流体に不溶な、熱可塑性ポリマーのような
ポリマーまたはコポリマーを含む。適切な熱可塑性ポリ
マーは、例えば、ラクチド、グリコリド、カプロラクト
ン、無水物、アミド、ウレタン、エステルアミド、オル
ソエステル、ジオキサノン(dioxanone)、アセタール、
ケタール、炭酸塩、ホスファゼン、ヒドロキシ酪酸塩、
ヒドロキシ吉草酸塩、蓚酸アルキレン、コハク酸アルキ
レンおよびアミノ酸を含む単量体単位を含んでいる組成
を有するものである。その組成は、１つの単量体単位を
含んでいてもよいし、単量体順序が、ランダムまたはブ
ロックである、上記の単量体単位の２つ以上のコポリマ
ーまたはターポリマーであってもよい。これらのポリマ
ー、コポリマーおよびターポリマーの物理的結合または
混合もまた、用いることができる。ラクチド、カプロラ
クトン、グリコリドおよびヒドロキシ酪酸塩(hydroxybu
tryate)のポリマーならびにこれらの好ましい単量体単
位のコポリマーが好ましい。
【００３４】非ポリマー性材料 適切な非ポリマー性材料は、コレステロール、スチグマ
ステロール、β−シトステロールおよびエストラジオー
ルのようなステロール；ステアリン酸コレステリルのよ
うなコレステリルエステル；ラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘ
ン酸およびリグノセリン酸のようなＣ12−Ｃ24の脂肪
酸；モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセ
リル、モノラウリン酸グリセリル、モノドコサン酸グリ
セリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノデセン酸(m
onodicenoate)グリセリル、ジパルミチン酸グリセリ
ル、ジドコサン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリ
ル、ジデセン酸グリセリル、トリドコサン酸グリセリ
ル、トリミリスチン酸グリセリル、トリデセン酸グリセ
リル、トリステアリン酸グリセリルおよびその混合物；
ジステアリン酸サッカロースおよびパルミチン酸サッカ
ロースのようなサッカロース脂肪酸エステル；モノステ
アリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよ
びトリステアリン酸ソルビタンのようなソルビタン脂肪
酸エステル；セチルアルコール、ミリスチルアルコー
ル、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコ
ールのようなＣ16−Ｃ18の脂肪アルコール；パルミチン
酸セチルおよびパルミチン酸セテアリル（cetearyl）の
ような脂肪アルコールおよび脂肪酸のエステル；ステア
リン酸無水物のような脂肪酸の無水物；ホスファチジル
コリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファ
チジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール
およびそのリゾ誘導体を含むリン脂質；スフィンゴシン
およびその誘導体；ステアリル、パルミトイルおよびト
リコサニル(tricosanyl)スフィンゴミエリン(spingomye
lin)のようなスフィンゴミエリン(spingomyelin)；ステ
アリルおよびパルミトイルセラミドのようなセラミド；
グリコスフィンゴリピド；ラノリンおよびラノリンアル
コール；ならびにその組み合わせおよび混合物などであ
る。好ましい非ポリマー性材料は、コレステロール、モ
ノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリ
ル、ステアリン酸、ステアリン酸無水物、モノオレイン
酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、およびアセ
チル化モノグリセリドなどである。
【００３５】有機溶媒 マトリックス形成材料と適切な有機溶媒とを混合し、放
出制御製剤を形成する。水または体液のような水性媒体
と接触すると、有機溶媒は、周囲の水性媒体に拡散また
は浸出し、水性流体に実質的に不溶のマトリックス形成
材料は、析出または凝固し、固体の移植片を形成する。
【００３６】本発明のポリマー製剤に使用する適切な溶
媒は、生体内親和性のある、製薬上許容可能なもので、
少なくとも部分的に、ポリマーまたは非ポリマー材料を
溶解する。本発明によると、溶媒は、混和可能から分散
可能な範囲にわたる、水性媒体への可溶性を有し、例え
ば、血清、リンパ液、脳脊髄流体（ＣＳＦ）および唾液
などの組織流体のような、水性媒体に拡散できる。さら
に、溶媒は、生体内親和性であるのが好ましい。
【００３７】特定の溶媒におけるマトリックス形成材料
の可溶性または混和性は、結晶度、親水性、水素結合能
力および分子量などの要因により様々である。従って、
マトリックス形成材料の分子量および濃度を調節するこ
とによって、放出制御製剤のマトリックス形成材料の可
溶性を変えることができる。マトリックス形成材料は、
結晶度が低く、水素結合度が低く、水可溶性が低く、有
機溶媒への可溶性が高いものが好ましい。
【００３８】有機溶媒として、例えば、２０重量％の水
溶液を形成するものから、すべての特性において完全に
混和する、水可溶性の高いものから、例えば、２０重量
％未満の水溶液を形成する、水可溶性が低いものまで用
いることができる。「高」水可溶性有機溶媒は、配送組
成物から周囲の水性流体に素早く拡散および放散する。
従って、マトリックス形成材料は、素早く析出および凝
固し、固体の移植片を形成する。本明細書中で用いる
「素早く」は、固体の移植片が形成するのに約１分〜約
１２０分、好ましくは、約１分〜約３０分かかることを
意味する。典型的に、「高」水可溶性有機溶媒は、約２
０重量％〜約９０重量％の水可溶性を有する。
【００３９】一方、水性媒体への「低」可溶性を有する
有機溶媒は、水性媒体にゆっくりと放散する。従って、
マトリックス形成材料は、ゆっくり析出および凝固し、
固体の移植片を形成する。本明細書中で用いる「ゆっく
り」は、固体の移植片が形成するのに約５時間〜約３０
時間、好ましくは、約５時間〜約１０時間かかることを
意味する。典型的に、「低」水可溶性有機溶媒は、約２
重量％〜約２０重量％の水可溶性を有する。
【００４０】高水可溶性溶媒 放出制御組成物に高水可溶性溶媒を用いることができ
る。形状を維持し、所定位置にとどまるような固体の移
植片を形成するために、放出制御システムが、固体化を
短時間で行う必要があるときに高水可溶性溶媒を用いる
のが好ましい。
【００４１】有用な高水可溶性溶媒は、例えば、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン(NMP)および２−ピロリドンのよ
うな置換複素環化合物；酢酸、乳酸およびヘプタン酸の
ようなＣ2〜Ｃ10のアルカン酸；乳酸メチル、乳酸エチ
ル、クエン酸アルキルなどのようなヒドロキシ酸のエス
テル；コハク酸モノメチル、クエン酸モノメチルなどの
ようなポリカルボン酸のモノエステル；２−エトキシエ
タノール、エチレングリコールジメチルエステル、グリ
コフロール(glycofurol)およびグリセロールホルマール
のようなエーテルアルコール；エタノールおよびプロパ
ノールのようなアルコール；プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール(PEG)、グリセリン（グリセロー
ル）、１,３−ブチレングリコールおよびイソプロピリ
デングリコール（２,２−ジメチル−１,３−ジオキオロ
ン(dioxolone)−４−メタノールのようなポリヒドロキ
シアルコール；ソルケタール(solketal)；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキルア
ミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびジメチルスル
ホン；ε−カプロラクトンおよびブチロラクトンのよう
なラクトン；カプロラクタムのような環状アルキルアミ
ド；Ｎ,Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミドおよび１−ドデ
シルアザシクロヘプタン−２−オンのような芳香族アミ
ド；ならびにその混合物および組み合せなどである。Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチル
スルホキシド、乳酸エチル、グリコフロール、グリセロ
ールホルマールおよびイソプロピリデングリコールなど
の溶媒が好ましい。
【００４２】低水可溶性溶媒 放出制御組成物に低水可溶性溶媒を用いることができ
る。例えば、筋肉注射の場合のように、移植片が、形状
を維持する必要がなく、放出制御組成物が、容易に組織
部位に密着するように流れ、組織損傷を防止することが
望ましいような応用において、固体の移植片の凝固速度
が遅い方が望ましいとき、低水可溶性溶媒を用いるのが
好ましい。
【００４３】有用な低水可溶性溶媒は、例えば、酢酸エ
チル、プロピレンカーボネート、炭酸とアルキルアルコ
ールからなるジエチルマロネートエステル、例えば、プ
ロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、および
モノ−、ジ−およびトリカルボン酸のジメチルカーボネ
ートアルキルエステル；例えば、２−エトキシエチル(e
thyoxyethyl)アセテート、エチルアセテート、メチルア
セテート、エチルブチレート、ジエチルマロネート、ジ
エチルグルトネート（glutonate）、クエン酸トリブチ
ル、コハク酸ジエチル、トリブチリン(tributyrin)、ミ
リスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク
酸ジメチル、蓚酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン
酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、トリ酢酸
グリセリル；メチルエチルケトンのようなアルキルケト
ン、テトラヒドロフランおよび水可溶性を有する液体有
機化合物を含む他のカルボニル、エステル、カルボン酸
エステル、アミドおよびヒドロキシなどがある。炭酸プ
ロピレン、酢酸エチル、クエン酸トリエチル、ミリシチ
ン酸イソプロプルおよびトリ酢酸グリセリルが、生体内
親和性および製薬上許容性から好ましい。
【００４４】さらに、マトリックス形成材料のために、
種々の可溶性の上記の高および低水可溶性溶媒の混合物
を用いて、マトリックス形成材料の凝固速度を変化させ
ることができる。例えば、Ｎ−メチルピロリドンとプロ
プレンカーボネートとを組み合わせて用いることができ
る。これによって、Ｎ−メチルピロリドン単独のときよ
り疎水性が高い溶媒を得ることができる。Ｎ−メチルピ
ロリドンとポリエチレングリコールとを組み合わせて用
いることができる。これによって、Ｎ−メチルピロリド
ン単独のときより親水性が高い溶媒を得ることができ
る。
【００４５】配送組成物への添加物 ドデシルスルホン酸ナトリウムまたはポリビニルアルコ
ールのような界面活性剤および／または乳化剤を配送組
成物に添加することによって、エマルションが向上し安
定する。「安定した」エマルションとは、成分が、１〜
２４時間というような短時間にエマルションから分離し
ないことをいう。生体内分解性ポリマーでのマクロカプ
セル化に関する文献に、エマルションの適切な材料およ
び状態が記載されている。
【００４６】他の添加物として、１９９１年１０月１５
日出願の米国特許出願番号07/7767,816号から発行され
た米国特許第5,702,716号明細書に記載のような放出速
度調節剤などがあり、本発明で用いることができる。
【００４７】配送組成物の形成 本発明の配送組成物は、放出制御製剤中での生物活性剤
のエマルションまたは分散液である。用語「エマルショ
ン」は、通常、２つの不混和性の液体に関連して用いら
れるが、本発明では、液体およびペースト、パテまたは
半固体状との関連でも用いている。用語「懸濁液」およ
び「分散液」は、本発明の配送組成物においても、普通
の通常の意味で用いている。
【００４８】本発明の配送組成物の調製は、１つの材料
を別の材料に懸濁、分散または乳化させるための任意の
公知の方法を用いて行うことができる。本発明では、生
物活性混合物と放出制御製剤とを混合し、同時にまたは
混合後に、攪拌、振り混ぜ、かき回し、ホイッピング、
泡立て、バブリングなどの操作により、生物活性材料の
小さな粒子、小滴またはミセルを放出制御製剤内に形成
するような方法を用いる。さらに、生物活性材料を霧
状、エアロゾル状、または小さな滴または粒子に粉砕変
化させ、それから、放出制御製剤と組み合わせてもよ
い。
【００４９】典型的な調製として、流動可能な生物活性
混合物を含む適切なサイズの注射器と、流動可能な放出
制御製剤が半分まで入った適切なサイズの注射器とを連
結する。混合物が入った注射器のピストンを動かし、混
合物を製剤注射器に入れる。２つの注射器のピストンを
何回も往復運動させ、混合物と製剤を攪拌し、混合物を
製剤内に懸濁する小さな滴にする。調製した流動可能な
配送組成物は、その状態で注射および移植形成に用いる
ことができる。
【００５０】固体の移植片の形成 一般に、固体の移植片は、上記の流動可能な配送組成物
を目的の組織内またはそのような組織の表面に投与する
ことによって形成される。投与は、任意の適した方法で
行うことができる。例えば、製剤をブラシまたは刷けを
用いて塗布したり、噴霧、押し出し、滴下または注射に
より投与することができる。あるいは、パテまたはペー
ストのように粘度が高い配送組成物は、移植部位を切開
し、配送組成物を置き、例えば、縫合により切開を閉じ
ることによって投与することができる。
【００５１】必要に応じて、配送組成物を移植部位に投
与した後、マトリックス形成のために、塩水溶液などの
水溶液を配送組成物の上に適用してもよい。これは、特
に、組織自体が、マトリックス形成に十分な体液を含ん
でいない、例えば、骨の欠陥のような場合に用いること
ができる。
【００５２】配送組成物の使用 配送組成物は、生物活性剤を患者に持続的に投与するた
めに用いることができる。本発明の配送組成物は、生物
活性剤が放出制御組成物に溶解または分解されないよう
に保護しながら、生物活性剤の持続的な配送を可能にす
る。
【００５３】持続的放出の提供 第１の実施形態において、本発明の配送組成物は、生物
活性剤の持続的放出を提供するために用いることができ
る。患者に投与すると、持続的放出効果を有する組成物
を調製するために、生物活性剤と保護担体とを混合し、
生物活性混合物を形成する。それから、生物活性混合物
と放出制御組成物とを混合し、攪拌して配送組成物を形
成する。
【００５４】１ｃｃ注射器および２２ゲージ針のような
標準的な注射器および針を用いて、患者の体内に配送組
成物を注入することができる。配送組成物が、患者に投
与されると、有機溶媒が、周囲の体液に放散する。溶媒
が放散すると、マトリックス形成材料が、析出または凝
固して固体の移植片を形成する。生物活性剤は、担体に
浮遊し、有機溶媒と隔離しているので、有機溶媒ととも
に周囲の水性流体に放散しない。その代わりに、担体に
懸濁している生物活性剤は、凝固するマトリックス形成
材料とともにとどまる。一旦、固体の移植片が形成され
ると、保護担体に懸濁する生物活性剤の小滴は、マトリ
ックス内に浮遊する。その水可溶性によって、保護担体
は、素早く、ゆっくりまたは見分けられないぐらいの速
度でマトリックスから拡散するが、保護担体の存在また
は不存在にかかわらず、生物活性剤は、マトリックスま
たはマトリックスおよび担体から時間の経過とともに放
出される。
【００５５】もし、保護担体が、放出制御組成物と不混
和であり、水にわずかに可溶な程度まで不混和であるな
ら、生物活性剤を保護するために保護担体を用いてか
ら、放出制御組成物と組み合わせることが好ましい。生
物活性剤は、水と不混和またはわずかに可溶の保護担体
に溶解または懸濁するので、放出制御組成物の有機溶媒
およびマトリックス形成材料から隔離され、保護担体
は、少なくとも実質的に移植片の寿命がある限り、移植
片にとどまる。適度な水可溶性までの可溶性を有する異
なる保護担体を用いる他の構成も用いることができる
が、上記の構成により、生物活性剤は、有機溶媒または
マトリックス形成材料による溶解または分解に対して最
適に保護される。この実施形態は、生物活性剤が、タン
パク質、遺伝子、ポリマー性ナノ粒子または細胞のよう
な、特に、溶解または分解されやすい場合に特に有用で
ある。
【００５６】
【実施例】上記の記載は、本発明の製造および使用方法
を含む本発明の局面を当業者に対し教示している。以下
の実施例において、本発明をさらに説明するが、本発明
は、これにより制限されない。
【００５７】（実施例１） 低水可溶性溶媒で調製したポリマー溶液での水の使用
（油中水滴型エマルション）インヘレント粘度が０．２
ｄＬ／ｇの、カルボキシル末端基（ＰＬＧＨ）を含むポ
リ（ＤＬ-ラクチド−コ−グリコリド）を、プロピレン
カーボネート（ＰＣ）に溶解し、４０重量％ポリマー溶
液を形成した。次いで、ポリマー溶液をルアーロック継
ぎ手雄部を有するポリプロピレン注射器に入れた。ルア
ーロック継ぎ手雌部を有する第２のポリプロピレン注射
器に水を入れ、２つの注射器を連結し、２つの注射器を
約２５サイクル前後運動させ中身を混合し、エマルショ
ンを形成した。エマルションをルアーロック継ぎ手雄部
に引き込み、２つの注射器を分離し、２０ケージカニュ
ーレをルアーロック継ぎ手雄部に取り付けた。次いで、
エマルションをガラスバイアル瓶中の５ｍＬのリン酸緩
衝液（ＰＢＳ）に絞り出し、そこで、凝固させ、柔らか
いゼラチン状の、しかし、完全な移植片を形成した。
【００５８】
【表１】
【００５９】ペプチド、タンパク質またはＤＮＡあるい
は細胞のような、溶媒に対する感度が高い生物活性剤を
水性相内に溶解または分散させる場合、生物活性剤は、
有機溶媒およびポリマーから保護される。
【００６０】（実施例２） 高水可溶性溶媒で調製したポリマー溶液での水の使用 インヘレント粘度が０．２ｄＬ／ｇのＰＬＧＨをＮ−メ
チル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）に溶解し、４０重量％
ポリマー溶液を形成した。次いで、実施例１と同様に、
このポリマー溶液（０．５ｍＬ）をポリプロピレン注射
器に入れ、別の注射器の水（０．５ｍＬ）と混合した。
混合すると、ポリマー溶液はすぐに注射器で凝固し、固
体ポリマープラグを形成し、注射器から取り除くのが非
常に困難であった。
【００６１】（実施例３） 低水可溶性溶媒で調製したポリマー溶液での油の使用
（油中油滴型エマルション） インヘレント粘度が０．２ｄＬ／ｇのＰＬＧＨをＰＣに
溶解し、４０重量％ポリマー溶液を形成した。実施例１
と同様に、このポリマー溶液をポリプロピレン注射器に
入れ、別の注射器中のゴマ油（ＳＯ）、ピーナッツ油
（ＰＯ）またはひまし油（ＣＯ；ポリオキシ３５；イン
クロサス(Incrosas)３５ＮＦ；クロダ社(Croda Inc.)の
いずれかと混合した。形成されたエマルションをガラス
バイアル瓶中の５ｍＬの水に注入し、柔らかいゼラチン
状の、しかし、完全な移植片を形成した。
【００６２】
【表２】
【００６３】（実施例４） 高水可溶性溶媒で調製した親水性ポリマー溶液での油の
使用（油中油滴型エマルション） ＰＬＧＨをＮＭＰに溶解し、４０重量％ポリマー溶液を
形成した。実施例１と同様に、このポリマー溶液をポリ
プロピレン注射器に入れ、別の注射器中のＳＯ、ＰＯま
たはＣＯのいずれかと混合した。形成されたエマルショ
ンをガラスバイアル瓶中の５ｍＬの水に注入した。
【００６４】
【表３】
【００６５】（実施例５） 高水可溶性溶媒で調製した疎水性ポリマー溶液での油の
使用（油中油滴型エマルション） インヘレント粘度が０．３７ｄＬ／ｇのポリ（ＤＬ−ラ
クチド）（ＰＬＡ）をＮＭＰに溶解し、３７重量％ポリ
マー溶液を形成した。実施例１と同様に、このポリマー
溶液をポリプロピレン注射器に入れ、別の注射器中のゴ
マ油（ＳＯ）、ピーナッツ油（ＰＯ）またはひまし油
（ＣＯ)のいずれかと混合した。エマルションをガラス
バイアル瓶中の５ｍＬの水に注入し、柔らかいゼラチン
状の、完全な移植片を形成した。
【００６６】
【表４】
【００６７】（実施例６） 低水可溶性溶媒で調製したポリマー溶液での油中水滴型
エマルションの使用（油中油中水滴型エマルション） １つのポリプロピレン注射器中の水（０．２５ｍＬ）を
別の注射器中の０．２５ｍＬのゴマ油（ＳＯ）、ピーナ
ッツ油（ＰＯ）またはひまし油（ＣＯ)のいずれかと混
合し、油中水滴型エマルションを形成した。次いで、こ
のエマルションを１つの注射器に引き入れ、２つの注射
器を分離し、油中水滴型エマルションを含む注射器を、
ＰＬＧＨ（インヘレント粘度は０．２０ｄＬ／ｇ）のプ
ロピレンカーボネート（ＰＣ）溶液を含む別のポリプロ
ピレン注射器と連結した。実施例１と同様に、油中水滴
型エマルションとポリマー溶液とを混合し、油中油中水
滴型エマルションを形成した。次いで、このエマルショ
ンをガラスバイアル瓶中の５ｍＬの水に注入した。
【００６８】
【表５】
【００６９】
【発明の効果】以上のように本発明によれば、生物活性
剤が持続的放出製剤によって破壊されないように保護さ
れ、生物活性剤の持続的配送のための組成物が得られ
る。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生物活性剤を配送する組成物であって、
    生物活性混合物と放出制御製剤とのエマルションまたは
    分散液を含み、前記生物活性混合物は、生物活性剤と製
    薬上許容可能な保護担体とを含み、前記放出制御製剤
    は、実質的に水性流体または体液に不溶の、製薬上許容
    可能な生体内分解性マトリックス形成材料と製薬上許容
    可能な有機溶媒とを含む組成物。
  2. 【請求項２】 生物活性混合物および放出制御製剤の別
    個の容器を含み、前記容器が、生物活性混合物と放出制
    御製剤とを組み合わせるように形成されている請求項１
    に記載の組成物を調製するのに適した予備組成物。
  3. 【請求項３】 前記保護担体は、低融解蝋、油、脂肪お
    よび脂質からなる群から選ばれる脂質物質である請求項
    １に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記脂質物質は、ゴマ油、大豆油、ひま
    し油、ピーナッツ油、オリーブ油、落花生油、トウモロ
    コシ油、扁桃油、コーン油、綿実油、パーム油、亜麻
    油、ヒマワリ油、カンノーリ油、ベニバナ油、菜種油、
    ココナッツ油、ババスー油および扁桃油からなる群から
    選ばれる植物油である請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記脂質物質は、カルナウバ（carnoba)
    蝋、蜜蝋、獣脂、モノグリセリド、ジグリセリドおよび
    トリグリセリドからなる群から選ばれる蝋または脂肪で
    ある請求項３に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記保護担体は、水性物質である請求項
    １に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記マトリックス形成材料は、実質的に
    水性流体または体液に不溶の、生体内親和性、生体内分
    解性、生体内侵食性の熱可塑性ポリマーである請求項１
    に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記マトリックス形成材料は、非ポリマ
    ー性材料である請求項１に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 生物活性剤を配送する組成物であって、
    生物活性混合物と放出制御製剤とのエマルションまたは
    分散液を含み、前記生物活性混合物は、生物活性剤と、
    生物活性剤のための保護担体として作用する、製薬上許
    容可能な脂肪、油または低融解蝋とを含み、前記放出制
    御製剤は、実質的に水性流体または体液に不溶の、製薬
    上許容可能な生体内分解性、生体内侵食性の熱可塑性ポ
    リマーと、前記水性流体または体液に部分的または完全
    に可溶の、製薬上許容可能な有機溶媒とを含む組成物。
  10. 【請求項１０】 前記組成物は、油中油滴型エマルショ
    ンであり、前記製薬上許容可能な脂肪、油または低融解
    蝋は、植物油であり、前記製薬上許容可能な生体内分解
    性、生体内侵食性の熱可塑性ポリマーは、ラクチド、グ
    リコリド、カプロラクトンまたはヒドロキシ酪酸塩の単
    量体単位あるいはその組み合わせを含み、前記製薬上許
    容可能な有機溶媒は、エタノール、Ｎ−メチルピロリド
    ン、２−ピロリドン、エチルアセテート、ジメチルスル
    ホキシド、乳酸エチル、グリコフロール、グリセロール
    ホルマール、イソプロピリデングリコール、プロプレン
    カーボネート、クエン酸トリエチル、ミリシチン酸イソ
    プロプルまたはトリ酢酸グリセリルである請求項９に記
    載の組成物。
JP11106621A 1998-04-14 1999-04-14 インシトゥ配送システム用エマルション Pending JPH11343228A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/060047 1998-04-14
US09/060,047 US7128927B1 (en) 1998-04-14 1998-04-14 Emulsions for in-situ delivery systems

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH11343228A true JPH11343228A (ja) 1999-12-14

Family

ID=22026994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP11106621A Pending JPH11343228A (ja) 1998-04-14 1999-04-14 インシトゥ配送システム用エマルション

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7128927B1 (ja)
EP (1) EP0950403B1 (ja)
JP (1) JPH11343228A (ja)
AT (1) ATE332125T1 (ja)
CY (1) CY1105647T1 (ja)
DE (1) DE69932201T2 (ja)
DK (1) DK0950403T3 (ja)
ES (1) ES2272024T3 (ja)
PT (1) PT950403E (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006520346A (ja) * 2003-03-20 2006-09-07 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 制御放出システム
JP2011503183A (ja) * 2007-11-13 2011-01-27 サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 薬物送達のプラットホームとしての粘稠なターポリマー
US8920921B2 (en) 2010-08-30 2014-12-30 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Terpolymer blends and their use as pressure-sensitive adhesives
US8951546B2 (en) 2008-12-23 2015-02-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Flexible implantable composites and implants comprising same
US8974808B2 (en) 2008-12-23 2015-03-10 Surmodics, Inc. Elastic implantable composites and implants comprising same
US9415197B2 (en) 2008-12-23 2016-08-16 Surmodics, Inc. Implantable suction cup composites and implants comprising same

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US6296607B1 (en) * 2000-10-20 2001-10-02 Praxis, Llc. In situ bulking device
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
CA2468703C (en) * 2001-11-30 2009-12-29 Pfizer Inc. Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds
EP1344538A1 (en) 2002-03-14 2003-09-17 Degradable Solutions AG Porous biodegradable implant material and method for its fabrication
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
US8501433B2 (en) 2002-11-01 2013-08-06 Pierce Biotechnology, Inc. Solvent for chromogenic substrate solution
US8163030B2 (en) 2004-05-06 2012-04-24 Degradable Solutions Ag Biocompatible bone implant compositions and methods for repairing a bone defect
AR052155A1 (es) * 2004-12-14 2007-03-07 Novartis Ag Compuestos organicos
WO2007082726A2 (de) * 2006-01-17 2007-07-26 Medigene Ag Fliessfähige leuprolid-haltige zusammensetzung zur behandlung von entzündungsvermittelten neurodegenerativen erkrankungen
CL2008003305A1 (es) * 2007-11-06 2009-06-05 M/S Panacea Biotec Ltd Composicion inyectable que comprende un agente activo seleccionado de un grupo definido; al menos un polimero bioerosionable, al menos un solvente no toxico y opcionalmente uno o mas excipientes; proceso de preparacion; uso para tratar enfermedades mentales o cancer.
US20090181068A1 (en) 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
US9480643B2 (en) * 2008-12-23 2016-11-01 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Implantable composites and implants comprising same
US20100168807A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Burton Kevin W Bioactive terpolymer compositions and methods of making and using same
US20100158978A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-24 Peter Markland Bioactive spray coating compositions and methods of making and uses thereof
KR20220140711A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 듀렉트 코퍼레이션 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JPS62201816A (ja) * 1985-02-07 1987-09-05 Takeda Chem Ind Ltd マイクロカプセルの製造法
WO1996021427A1 (en) * 1995-01-09 1996-07-18 Atrix Laboratories, Inc. Liquid polymer delivery system
WO1997015285A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
WO1997019676A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-05 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von morphologisch einheitlichen mikrokapseln sowie nach diesem verfahren hergestellte mikrokapseln
JP2002512597A (ja) * 1996-12-20 2002-04-23 アルザ コーポレイション 注射可能な貯留槽ゲル組成物およびこの組成物の製造方法

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2155658A (en) 1936-01-08 1939-04-25 Chemische Forschungs Gmbh Surgical and medical preparations
NL109113C (ja) 1957-03-27
US3328246A (en) 1957-08-20 1967-06-27 Bicrex Lab Ltd Dental compositions and methods of making same
US3218283A (en) 1962-07-26 1965-11-16 Monsanto Co Novel solutions of poly-(acrylic anhydride) and poly-(methacrylic anhydride) polymers
US3219527A (en) 1963-06-17 1965-11-23 Loyola University Peridontal pack or dressing composition
US3463158A (en) 1963-10-31 1969-08-26 American Cyanamid Co Polyglycolic acid prosthetic devices
US3520949A (en) 1966-07-26 1970-07-21 Nat Patent Dev Corp Hydrophilic polymers,articles and methods of making same
US3887699A (en) 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US3767784A (en) 1970-12-01 1973-10-23 S Gluck Composition for the protection and treatment of injured body tissue and method of utilizing the same
US3760034A (en) 1971-01-26 1973-09-18 Union Carbide Corp Graft copolymers of lactone polyesters
US3755558A (en) 1971-02-23 1973-08-28 Du Pont Polylactide drug mixtures for topical application atelet aggregation
US3696811A (en) 1971-06-17 1972-10-10 Squibb & Sons Inc Periodontal bandage and backing therefor
US3975350A (en) 1972-08-02 1976-08-17 Princeton Polymer Laboratories, Incorporated Hydrophilic or hydrogel carrier systems such as coatings, body implants and other articles
US4450150A (en) 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US3919773A (en) 1973-12-20 1975-11-18 Sybron Corp Direct moldable implant material
US3939111A (en) 1974-07-01 1976-02-17 The B. F. Goodrich Company Stable polyurethane solutions
US3935308A (en) 1974-08-08 1976-01-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Wound covering and method of application
US3931678A (en) 1974-09-24 1976-01-13 Loctite (Ireland) Limited Dental filling method and composition formed thereby
US3949073A (en) 1974-11-18 1976-04-06 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University Process for augmenting connective mammalian tissue with in situ polymerizable native collagen solution
CH625702A5 (ja) 1977-01-18 1981-10-15 Delalande Sa
US4148871A (en) 1977-10-11 1979-04-10 Pitt Colin G Sustained subdermal delivery ofdrugs using poly(ε-caprolactone) and its copolymers
US4265247A (en) 1979-11-07 1981-05-05 Research Corporation Malic acid polymers
US4294753A (en) 1980-08-04 1981-10-13 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein process
US4619989A (en) 1981-05-05 1986-10-28 The Regents Of The University Of Cal. Bone morphogenetic protein composition
US4455256A (en) 1981-05-05 1984-06-19 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein
US4789732A (en) 1980-08-04 1988-12-06 Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein composition
US4761471A (en) 1980-08-04 1988-08-02 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein composition
US4408023A (en) 1980-11-12 1983-10-04 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Polyurethane diacrylate compositions useful for contact lenses and the like
DE3045135A1 (de) 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
JPS57110254A (en) 1980-12-29 1982-07-09 Teijin Ltd Coating agent of injured membrane part of oral cavity
US4793336A (en) 1981-03-25 1988-12-27 Wang Paul Y Wound coverings and processes for their preparation
US4447562A (en) 1981-07-15 1984-05-08 Ivani Edward J Amino-polysaccharides and copolymers thereof for contact lenses and ophthalmic compositions
US4582640A (en) 1982-03-08 1986-04-15 Collagen Corporation Injectable cross-linked collagen implant material
US4570629A (en) 1982-03-17 1986-02-18 University Of Illinois Foundation Hydrophilic biopolymeric copolyelectrolytes, and biodegradable wound dressing comprising same
EP0092329B1 (en) 1982-04-07 1988-07-27 Bernard Paul Philippe Feinmann Improved material and method for dentistry
EP0092918B1 (en) 1982-04-22 1988-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Continuous release formulations
CA1211266A (en) 1982-11-12 1986-09-16 Alfred E. Lauchenauer Shaped semi-solid articles
US4439420A (en) 1982-11-16 1984-03-27 Ethicon, Inc. Absorbable hemostatic composition
US4443430A (en) 1982-11-16 1984-04-17 Ethicon, Inc. Synthetic absorbable hemostatic agent
US4721613A (en) 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
US4622219A (en) 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
US4904478A (en) 1983-08-11 1990-02-27 Mission Pharmacal Company Slow-release sodium fluoride tablet and method for treatment of osteoporosis
US4795804A (en) 1983-08-16 1989-01-03 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic agents
US4631188A (en) 1983-08-31 1986-12-23 S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) Injectable physiologically-acceptable polymeric composition
US4685883A (en) 1983-09-12 1987-08-11 Jernberg Gary R Local delivery of chemotherapeutic agents for the treatment of periodontal disease
US4932973A (en) 1983-09-30 1990-06-12 El Gendler Cartilage and bone induction by artificially perforated organic bone matrix
US4818542A (en) 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US4526909A (en) 1984-01-09 1985-07-02 Regents Of The University Of California Polymethylmethacrylate delivery system for bone morphogenetic protein
US4563489A (en) 1984-02-10 1986-01-07 University Of California Biodegradable organic polymer delivery system for bone morphogenetic protein
US4596574A (en) 1984-05-14 1986-06-24 The Regents Of The University Of California Biodegradable porous ceramic delivery system for bone morphogenetic protein
US4663077A (en) 1984-06-11 1987-05-05 Morton Thiokol Inc. Microbiocidal compositions comprising an aryl alkanol and a microbiocidal compound dissolved therein
GB8416234D0 (en) 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
ATE128715T1 (de) 1984-07-16 1995-10-15 Celtrix Pharma Polypeptide induzierende faktoren in knochen und knorpel.
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US4687768A (en) 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US5049386A (en) 1985-01-07 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4595713A (en) 1985-01-22 1986-06-17 Hexcel Corporation Medical putty for tissue augmentation
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
US4650665A (en) 1985-02-08 1987-03-17 Ethicon, Inc. Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition
US4568536A (en) 1985-02-08 1986-02-04 Ethicon, Inc. Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition
US4772470A (en) 1985-04-27 1988-09-20 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Oral bandage and oral preparations
US4857456A (en) 1985-04-30 1989-08-15 The Regents Of The University Of California Assay of Bone morphogenetic protein (BMP) and anti-BMP antibody for the diagnosis of bone disorders
US4767627A (en) 1985-05-29 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
DE3519361A1 (de) 1985-05-30 1986-12-04 Boehringer Ingelheim International GmbH, 6507 Ingelheim (gamma)-ifn als wirkstoff zur hemmung (verhinderung) von abbauprozessen im knochen
US4702917A (en) 1985-11-18 1987-10-27 Research Triangle Institute Porous bioabsorbable polyesters
US4767861A (en) 1986-01-28 1988-08-30 Vipont Laboratories Recovery of benzo-c-phenanthridine alkaloids
US4774227A (en) 1986-02-14 1988-09-27 Collagen Corporation Collagen compositions for bone repair containing autogeneic marrow
JPS62223112A (ja) 1986-03-25 1987-10-01 Rooto Seiyaku Kk 歯周病治療剤
US4780320A (en) 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
US4919939A (en) 1986-04-29 1990-04-24 Pharmetrix Corporation Periodontal disease treatment system
US4962091A (en) 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US4946870A (en) 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4857602A (en) 1986-09-05 1989-08-15 American Cyanamid Company Bioabsorbable surgical suture coating
FI81010C (fi) 1986-09-05 1990-09-10 Biocon Oy Stoedstruktur foer bentransplantat.
US5227157A (en) 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
US4905680A (en) 1986-10-27 1990-03-06 Johnson & Johnson Orthopaedics, Inc. Absorbable bone plate
US4902296A (en) 1986-10-29 1990-02-20 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Use of demineralized bone matrix in the repair of segmental defects
US4800219A (en) 1986-12-22 1989-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polylactide compositions
US4981696A (en) 1986-12-22 1991-01-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polylactide compositions
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US4983689A (en) 1987-05-07 1991-01-08 Yu Simon H Process for making macromolecular monomers of polylactones with terminal acryloyl unsaturation and block copolymers thereof
US5013553A (en) 1987-06-30 1991-05-07 Vipont Pharmaceutical, Inc. Drug delivery devices
US4912141A (en) 1987-07-28 1990-03-27 Kronman Joseph H Fibrous and cartilaginous tissue replacement
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
US4911931A (en) 1987-08-03 1990-03-27 Baylink David J Pharmaceutical combination for treatment of bone-wasting diseases
US4804691A (en) 1987-08-28 1989-02-14 Richards Medical Company Method for making a biodegradable adhesive for soft living tissue
GB2209937B (en) 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US4920203A (en) 1987-12-17 1990-04-24 Allied-Signal Inc. Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units
US4961707A (en) 1987-12-22 1990-10-09 University Of Florida Guided periodontal tissue regeneration
US4916241A (en) 1988-06-06 1990-04-10 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 4-substituted-5-hydroxy-2(5H)-furanones
US5250584A (en) 1988-08-31 1993-10-05 G-C Dental Industrial Corp. Periodontium-regenerative materials
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5007940A (en) 1989-06-09 1991-04-16 American Medical Systems, Inc. Injectable polymeric bodies
US5077049A (en) 1989-07-24 1991-12-31 Vipont Pharmaceutical, Inc. Biodegradable system for regenerating the periodontium
US5188837A (en) 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
JP2653255B2 (ja) * 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
US5238714A (en) 1990-10-02 1993-08-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Efficient microcapsule preparation and method of use
US5149543A (en) 1990-10-05 1992-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Ionically cross-linked polymeric microcapsules
US5176907A (en) 1991-08-13 1993-01-05 The Johns Hopkins University School Of Medicine Biocompatible and biodegradable poly (phosphoester-urethanes)
FR2710531B1 (fr) * 1993-09-28 1995-12-22 Flamel Tech Sa Composition aérosol apte à former un hydrogel, hydrogel ainsi obtenu et leurs applications à titre de pansement.
ATE209907T1 (de) * 1994-04-08 2001-12-15 Atrix Lab Inc Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JPS62201816A (ja) * 1985-02-07 1987-09-05 Takeda Chem Ind Ltd マイクロカプセルの製造法
WO1996021427A1 (en) * 1995-01-09 1996-07-18 Atrix Laboratories, Inc. Liquid polymer delivery system
WO1997015285A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
WO1997019676A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-05 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von morphologisch einheitlichen mikrokapseln sowie nach diesem verfahren hergestellte mikrokapseln
JP2002512597A (ja) * 1996-12-20 2002-04-23 アルザ コーポレイション 注射可能な貯留槽ゲル組成物およびこの組成物の製造方法

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006520346A (ja) * 2003-03-20 2006-09-07 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 制御放出システム
JP4863867B2 (ja) * 2003-03-20 2012-01-25 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 制御放出システム
JP2011503183A (ja) * 2007-11-13 2011-01-27 サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 薬物送達のプラットホームとしての粘稠なターポリマー
US9090737B2 (en) 2007-11-13 2015-07-28 Surmodics, Inc. Viscous terpolymers as drug delivery platform
US8951546B2 (en) 2008-12-23 2015-02-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Flexible implantable composites and implants comprising same
US8974808B2 (en) 2008-12-23 2015-03-10 Surmodics, Inc. Elastic implantable composites and implants comprising same
US9415197B2 (en) 2008-12-23 2016-08-16 Surmodics, Inc. Implantable suction cup composites and implants comprising same
US8920921B2 (en) 2010-08-30 2014-12-30 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Terpolymer blends and their use as pressure-sensitive adhesives
US9416221B2 (en) 2010-08-30 2016-08-16 Surmodics, Inc. Biodegradable terpolymers and terpolymer blends as pressure-sensitive adhesives
US9598532B2 (en) 2010-08-30 2017-03-21 Surmodics, Inc. Terpolymers as pressure-sensitive adhesives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0950403A2 (en) 1999-10-20
EP0950403B1 (en) 2006-07-05
ATE332125T1 (de) 2006-07-15
PT950403E (pt) 2006-11-30
CY1105647T1 (el) 2010-12-22
DE69932201D1 (de) 2006-08-17
US7128927B1 (en) 2006-10-31
EP0950403A3 (en) 2000-04-12
DE69932201T2 (de) 2007-06-14
DK0950403T3 (da) 2006-11-06
ES2272024T3 (es) 2007-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH11343228A (ja) インシトゥ配送システム用エマルション
AU703365B2 (en) Non-polymeric sustained release delivery system
CA2338605C (en) Pliable and moldable polymeric delivery system for bioactive agents
EP1126822B1 (en) Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
CN103764127B (zh) 药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物和含有其的药物组合物
TW200529842A (en) Excipients in drug delivery vehicles
WO1996021427A1 (en) Liquid polymer delivery system
BG64036B1 (bg) Метод за получаване на микрочастици
JP2007126459A (ja) 高粘度液体による制御された送達系
CA2436149A1 (en) Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system
JP5372378B2 (ja) 動物用インサイチュ成形インプラント
JP2018517745A (ja) 長時間作用リラグルチド組成物
JP2004043355A (ja) Ｏ／ｗ型エマルション製剤
Rasiel et al. Phospholipid coated poly (lactic acid) microspheres for the delivery of LHRH analogues
KR20000051004A (ko) 히아루론산을 이용한 단백질 약물의 서방성 미세 입자 제형

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060413

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20070409

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20070409

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091215

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100308

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100311

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100406

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100408

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100409

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100413

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100611

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110324