BG64036B1 - Метод за получаване на микрочастици - Google Patents
Метод за получаване на микрочастици Download PDFInfo
- Publication number
- BG64036B1 BG64036B1 BG102854A BG10285498A BG64036B1 BG 64036 B1 BG64036 B1 BG 64036B1 BG 102854 A BG102854 A BG 102854A BG 10285498 A BG10285498 A BG 10285498A BG 64036 B1 BG64036 B1 BG 64036B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- microparticles
- phase
- solvent
- water
- active agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
- Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Abstract
Биоразграждащите се, биосъвместими микрочастици се получават по метод, който се състои в следното. Микрочастиците, включващи биоразграждаща се, биосъвместима полимерна матрица, съдържаща активен (фармацевтичен или диагностичен) агент и органичен разтворител, влизат в контакт със система воден разтворител. В резултат на това съдържанието на органичния разтворител в микрочастиците се намалява до 2%тегл. Разтворителите трябва да са с повишена температура от 25 до 400С за времето, в което контактуват с микрочастиците, и да включват вода и смесващ се с нея разтворител за органичния разтворител. Вкрая на процеса микрочастиците се отделят от системата на водния разтворител.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до метод за получаване на микрочастици. Тези микрочастици притежават подобрена стабилност при съхранение. Поточно, представеното изобретение се отнася до фармацевтични състави, включващи микрочастици с контролирано освобождаване на активната съставка с подобрен срок на съхранение, като споменатите микрочастици включват активни агенти, капсуловани в полимерна матрица.
Съединенията могат да бъдат капсуловани под формата на микрочастици (напр. частици със среден размер в нанометровия и милиметров обхват, по-точно., в границите от 1 до 500 мкм, по-специално - от 25 до 180 мкм) посредством различни познати методи. Особено благоприятно е да се капсулова биологично или фармацевтично активен агент с биосъвместим, биоразграждащ се материал, способен да образува прегради (стенообразуващ) (напр. полимер), за да се постигне продължително или забавено освобождаване на лекарствени вещества или на други активни агенти. При тези методи материалът, който ще се капсулова (лекарствено средство или друг активен агент), обикновено се разтваря, диспергира или емулгира, с помощта на познати техники на смесване в разтворител, съдържащ капсуловащия (стенообразуващ) материал. След това разтворителят се отстранява от микрочастиците, в резултат на което се получава продуктът от микрочастици.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Много често разтворителите j използвани в известните методи за получаване на микрочастици, са халогенирани въглеводороди, по-специално хлороформ или метиленхлорид, които действуват като разтворители както на активната съставка, така и на капсуловащия полимер. Наличието на малки, но откриваеми остатъци от халогенирани въглеводороди в крайния продукт обаче е нежелателно поради общата им токсичност и възможно канцерогенно действие.
В WO-95/13799 е описан метод за получаване на биоразграждащи се, биосъвместичи микрочастици, включващи биоразграждащ се, биосъвместим свързващ полимер и биологично активен агент, при което е използвана смес от два, по същество нетоксични разтворителя, несъдържащи халогенирани въглеводороди, за разтваряне на агента и полимера. Тази смес от разтворители се диспергира във воден разтвор, за да се получи емулсия, която след това се прибавя към екстрахираща водна среда, съдържаща, за предпочитане, най-малко един от разтворителите на сместа, като степента на екстракция на всеки разтворител се контролира за формирането на биоразграждащи се, биосъвместими микрочастици, съдържащи активен агент.
B WO-95/13799 е описано също така получаването на микрочастици^в които е капсулован рисперидон, като е използвана система разтворители от бензилалкохол и етилацетат.
Но за тези продукти под формата на микрочастици е установено, че се разграждат по време на съхранението им. Следователно, възниква необходимост от средства, с които може да се намали тази скорост на разграждане, а оттук и удължаване на срока на съхранение на продукта, което увеличава и търговските му предимства.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Установено бе, че скоростта на разграждане на продукта може да се намали чрез понижаване нивото на остатъчния работен разтворител. Смята се, че един от процесите на настъпващото разграждане е отчасти в резултат на хидролизата на полимерната матрица и че тази скорост на * хидролиза се влияе директно от нивото на остатъчния работен разтворител * в продукта (напр. бензилалкохол). Чрез понижаване на нивото на оста- « тъчния разтворител в микрочастиците, скоростта на разграждане се’ намалява, което от своя страна води до удължаване срока на съхранение.'
Така, съгласно един от аспектите изобретението дава метод за получаване на биоразграждащи се, биосъвместими микрочастици, като споменатите микрочастици включват биоразграждаща се, биосъвместима полимерна матрица, съдържаща активен агент и органичен разтворител, несъдържащ халогенирани въглеводороди, като споменатият метод включва етап на:
(а) осъществяване на контакт на споменатите микрочастици със система на воден разтворител и поддържане на споменатата система на воден разтворител при температура в границите от 25°С до 40°С в продължение най-малко на част от времето, през която тя е в контакт със споменатите микрочастици ‘ или (б) осъществяване на контакт на споменатите микрочастици със система на воден разтворител, включваща вода и смесващ се с вода разтворител за споменатия органичен разтворител;
докато съдържанието на споменатия органичен разтворител в споменатите микрочастици да се понижи до 2% или по-малко от теглото на споменатите микрочастици и по възможност, отделяне на споменатите микрочастици от споменатата система на воден разтворител.
Съгласно метода на изобретението началното съдържание на органичен разтворител в частиците ще бъде в общи линии над 3.5%, поточно над 4% от общото тегло на частиците. Благог&ятното при метода е, че това съдържание ще се понижи до под 2%, за предпочитане под 1.5% и особено предпочитаемо е да се сведе до под 1 %. За предпочитане е въпросният органичен разтворител да съдържа хидрофобни групи, съдържащи най-малко 5 въглеродни атома, напр. арилна група, като нафтилова или поспециално фенилна група.
Органичният разтворител в частиците обикновено се намира в резултат на процеса на оформяне на частиците, които са получени от разтвор на полимерен материал, образуващ матрица в органичен разтворител или в смес от разтворители, съдържаща органичен разтворител. Органичният разтворител е нехалогениран разтворител и особено препоръчително е да бъде поне отчасти смесващ се с вода, напр. алкохол (бензилалкохол), неразклонен или циклизиран етер, кетон или естер (напр. етилацетат). Когато органичният разтворител е един от разтворителите в такава смес от разтворители, всеки друг разтворител в тази смес ще бъде нехалогениран разтворител и особено за предпочитане е да бъде най-малко частично смесващ се с водата разтворител, като алкохол (напр. Смалканол, като етанол), неразклонен или циклизиран етер, кетон или естер.
Когато се използва, смесващият се с вода разтворител в системата на воден разтворител (т.е. промиващият флуид), е за предпочитане да бъде нехалогениран и особено препоръчително е да бъда най-малко разтворител, частично смесващ се с водата, като алкохол (напр. Смалканол като етанол), неразклонен или циклизиран етер, кетон или естер.
Осъществяването на контакт със системата на водния разтворител може да се осъществи в един или в няколко етапа, напр. един контакт или серия от измивания, евентуално с различни по състав системи на водни разтворители. За предпочитане е общото време на контакт да бъде в границите от десет минути до няколко часа, напр. от 1 до 48 часа.
Полимерният материал, образуващ матрица, разбира се, трябва да притежава ограничена разтворимост в използваната система на воден разтворител, така че частиците да не се разтворят напълно в системата разтворител по време на осъществяването на контакт.
Особено предпочитаемо е частиците, използвани в метода на изобретението^ са получени чрез създаване на двуфазна течна система, в която налице е първа, дискретна течна фаза, намираща се във втора, непрекъсната течна фаза. Първата течна фаза включва полимер, оформящ матрица, разтворен в първа система разтворител, в която активният агент е разтворен или диспергиран. Втората система разтворител включва органичен разтворител, евентуално и за предпочитане, заедно с един или повече съразтворители, като за предпочитане е различните разтворители да бъдат алкохоли, етери, естери или кетони, като по възможност не включват хапогенирани разтворители. За предпочитане е един от разтворителите в първата система разтворители да притежава хидрофилна група, напр. арилна, т.е. фенилна група; особено предпочетен е бензилалкохолът. За предпочитане е вторият разтворител в първата система разтворители да бъде с висока разтворимост във вода, напр. етилацетат. Втората течна фаза включва, за предпочитане един или повече разтворителя, напр. вода и за предпочитане е да бъде такава, че полимерът да е по-слабо разтворим в нея, отколкото в първата система разтворители и поне частично разтворим в нея, така че да позволи получаването на частици чрез дифузия на разтворител от първата течна фаза във втората течна фаза. Добре би било, втората течна фаза да съдържа хидроколоид или повърхностноактивен агент.
Методът на представеното изобретение може да се осъществи, като се използват предварително оформени частици или, което е и по-предпочитаемо, допълнително да включва получаването на частици, като е удобно използването на течна фаза, съдържаща като разтворители или съ/разтворители, органичният разтворител} посочен по-горе, както и образуващ матрица полимер и активен агент. След това получаването на частиците може да се извърши чрез спрей-изсушаване, което е по-препоръчително, чрез образуване на емулсия, като се използва втората течна фаза, напр. водна фаза, като първата течна фаза е дискретна (напр. капчици), а втората е непрекъсната, т.е. както е описано по-горе.
Методът на изобретението дава също така материал под формата на частици, включващ микрочастици от биоразграждаща се, биосъвместима полимерна матрица, съдържаща активен агент и органичен разтворител, като споменатият органичен разтворител е застъпен в споменатите микрочастици в количество от 2% или по-малко, от общото тегло на споменатите микрочастици.
Алтернативно погледнато, методът на изобретението дава материал под формата на частици, включващ микрочастици от биоразграждаща се биосъвместима полимерна матрица, съдържаща активен агент, като споменатите микрочастици са получени по метод съгласно изобретението.
Може да се получи фармацевтичен състав, включващ микрочастици получени по метода на изобретението и най-малко един фармацевтично приемлив носител или ексципиент.
Погледнато от друга гледна точка, изобретението дава метод за използване на частици, получени по метода на изобретението, за получа ване на лекарствено средство с приложение в диагностиката или терапията.
Методът на изобретението дава състав, който може да се използва при лечение на човешко или нечовешко (напр. на млекопитаещо) животинско тяло, чрез даването му на споменатия състав.
Представеното изобретение дава подобрен метод за получаване на фармацевтичен състав под формата на микрочастици, проектиран за контролируемо освобождаване на ефективно количество от лекарствено вещество за продължителен период от време, при което съставът показва удължен срок на съхранение. Полезното време на съхранение може да се увеличи до около две или повече години за микрочастиците, изработени съгласно метода на представеното изобретение. Изобретението се отнася също така и до нов състав, per se, който включва най-малко един активен агент, най-малко един биосъвместим, биоразграждащ се капсуловащ свързващ агент и по-малко от около 2% тегловни остатъчен разтворител, като остатъчният разтворител е остатък от разтворителя, използван за получаване на микрочастиците.
В едно предпочетено изпълнение на изобретението методът на представеното изобретение включва:
(A) получаване на първа фаза, включваща:
(1) биоразграждащ се, биосъвместим полимерен капсуловащ свързващ агентки (2) активен агент, притежаващ ограничена разтворимост във вода, разтворен или дисперигарин в първи разтворител;
(Б) получаване на втора водна фаза;
(B) смесване на споменатата първа фаза и споменатата втора фаза под действието на смесващо приспособление за получаване на емулсия, в която споменатата първа фаза е дискретна, а споменатата втора фаза е непрекъсната;
(Г) отделяне на спомената първа дискретна фаза от споменатата втора непрекъсната втора фаза?и (Д) промиване на споменатата първа дискретна фаза с (1) вода с температура в границите от около 25°С до около 40°С 7 или (2) с воден разтвор, включващ вода и втори разтворител за остатъчния първи разтворител в споменатата първа фаза, като по този начин се понижава нивото на остатъчния първи разтворител до по-малко от 2% тегловни от споменатите микрочастици.
В предпочетеното изпълнение на описания по-горе метод е предвиден допълнителен етап на закаляване, който се провежда между етапите (В) и (Г).
Втората водна фаза може да бъде воден разтвор на хидрофилен колоид или повърхностноактивен агент. Втората водна фаза може да бъде и вода.
В друго предпочетено изпълнение, методът на представеното изобретение включва: получаване на първа дискретна фаза (означавана също така и като „маслена фаза,, или „органична фаза,,), съдържаща от около 5 тегловни процента до около 50 тегловни процента твърда маса, от която от около 5 до около 95 тегловни процента е разтвор на биоразграждащ се, биосъвместим полимерен капсуловащ свързващ агент и включващ от около 5 до около 95 тегловни процента на база полимер, активен агент в смес от разтворители, като сместа включва първи и втори добре смесващи се съразтворители; всеки от тях с разтворимост във вода от около 0.1 до около 25 тегловни процента при 25°С; като се образува емулсия, съдържаща 1 тегловна част от първата фаза в 1 до 10 тегловни части от емулсионната среда, така че да се получат микрокапки от състава на дискретната първа фаза в непрекъснатата или „водна,, втора фаза на средата съгласно метода; прибавяне на събраните първа и втора фаза към водна екстрак ционна течност за закаляване в количество от около 0.1 до около 20 литра водна закаляваща течност за грам полимер и активен агент; закаляващата течност съдържа повече водоразтворим съразтворител в сместа, в количество от около 20% до около 70% от нивото на насищане на по-водоразтворимия съразтворител в закаляващата течност при използваната температура; отделяне на микрочастиците от закаляващата течност и промиване на дискретната първа фаза с вода при повишена температура (т.е. над стайна температура) или с воден разтвор, включващ вода и разтворител на остатъчния разтворител в първата фаза, като по този начин се понижава нивото на остатъчния разтворител в микрочастиците. Нивото на остатъчния разтворител в микрочастиците се понижава до около 2% от теглото на микрочастиците.
В друго предпочетено изпълнение, методът на представеното изобретение включва: ’· (A) получаване на първа фаза, включваща:
(1) биоразграждащ се, биосъвместим полимерен капсуловащ 5 свързващ агент, избран от: полигликолова киселина, поли-d,I- ; млечна киселина, поли-1-млечна киселина и съполимерите им;и (2) активен агент, подбран от: рисперидон, 9-хидроксирисперидон и фармацевтично приемливите им соли, разтворени или диспергирани в смес, включваща етилацетат и бензилалкохол, като спомената смес нфъдържа халогенирани въглеводороди;
(Б) получаване на втора фаза, включваща поливинилалкохол, разтворен във вода;
(B) смесване на споменатата първа фаза и споменатата втора фаза в статичен миксер за получаване на емулсия, в която споменатата първа фаза е дискретна, а споменатата втора фаза е непрекъсната;
(Г) потопяване на споменатите първа и втора фази в закаляваща течностj (Д) изолиране на споменатата дискретна първа фаза под формата на микрочастици-и (Е) промиване на споменатата дискретна първа фаза с воден разтвор, включващ вода и етанол, като по този начин се понижава нивото на бензилалкохола до по-малко от около 2% от теглото на споменатите микрочастици.
В друго предпочетено изпълнение, методът на изобретението включва:
A) получаване на първа фаза, като споменатата първа фаза включва активен агент (напр. биологичноактивен агент), биоразграждащ се, биосъвместим полимер и първи разтворител;
Б) получаване на втора фаза, с която споменатата по принцип първа фаза, по принцип, не се смесва;
B) вливане на споменатата първа фаза в статичен миксер с определена, първа скорост на изтичане;
Г) вливане на споменатата втора фаза в споменатия статичен миксер с втора скорост на изтичане, така че споменатите първа и втора фази да преминат едновременно през споменатия статичен миксер, като по този начин се оформят микрочастици, съдържащи споменатия активен агент;
Д) изолиране на споменатите микрочастици*и
Е) промиване на споменатите микрочастици с вода при повишена температура или с воден разтвор, включващ вода и втори разтворител за остатъчния първи разтворител в споменатите микрочастици, понижавайки по този начин нивото на остатъчния първи разтворител до по-малко от 2% от теглото на споменатите микрочастици.
В последващи изпълнения на изобретението, първата фаза може да бъде приготвена чрез разтваряне на биоактивен агент в разтвор на полимер, разтворен в разтворител, несъдържащ халогенирани въглеводороди, и приготвяне на дисперсия, включваща активния агент в полимерния разтвор или приготвяне на емулсия, включваща активния агент в полимерния разтвор.
Може да се създаде фармацевтичен състав, включващ биоразграждащи се и биосъвместими микрочастици, получени по метода на изобретението и фармацевтично приемлив носител. Микрочастиците включват полимерен капсуловащ свързващ агент, в който е диспергиран или разтворен активен агент, както и по-малко от 2% тегловни остатъчен разтворител, при което остатьчниянт разтворител е остатък, получен от разтворител, използван при получаването на микрочастиците.
Може да се създаде фармацевтичен състав, включващ биоразграждащи се и биосъвместими микрочастици, получени по метода на изобретението, чиийто размер е в границите от около 25 до около 180 микрометра във фармацевтично приемлив носител. Микрочастиците включват съполимер на полигликолова и поли-d,l-млечна киселина, при което моларното отношение на лактида към гликолида е в границите от около 85:15 до около # 50:50, в който е диспергиран или разтворен от около 35 до около 40% I активен агент, съставен от рисперидон или 9-хидроксирисперидон и от ί около 0.5 до 1.5% тегловни бензилалкохол.
Предимството на метода на представеното изобретение е, че той може да се използва за получаване, между другото, на биогразграждаща се, биосъвместима система, която може да се инжектира в пациента. Методът дава възможност да се смесят микрочастици, съдържащи различни лекарствени средства; да се получат микрочастици, несъдържащи халогенирани въглеводородни радикали и да се постигне програмируемо освобождаване на лекарственото средство, когато е необходимо (т.е. възможно е да се постигнат характеристики на многофазово освобождаване). Освен това, използвайки метода на изобретението, се постига подобрен срок на съхранение в резултат на пониженото съдържание на остатъчен разтворител в готовия продукт.
Друго предимство на продуктите?получени по метода на представеното изобретение, е продължителността на действие, което е в границите от 7 до повече от 200 дни, напр. може да се постигне продължителност на действие от 14 до 100 дни, в зависимост от подбрания тип микрочастици. В предпочетени изпълнения, микрочастиците могат да бъдат така проектирани, че да позволят лечение на пациенти за периоди с продължителност от 14 до 60 дни, от 20 до 60 дни, от 30 до 60 дни и от 60 до 100 дни. 90-дневен период на действие се смята за особено благоприятен. Продължителността на действие може да се контролира чрез манипулиране на полимерния състав, на съотношението полимер : лекарствено средство, на размера на микрочастиците и на концентрацията на разтворителя, оставащ в микрочастиците след обработката.
Друго важно предимство на микрочастиците,получени съгласно метода на представеното изобретение,е това, че практически цялото количество активен агент се предава на пациента, защото полимерът, използван в метода на представеното изобретение,е биоразграждащ се и по този начин позволява цялото количество от включения активен агент да бъде освободено в пациента.
Друго важно предимство на микрочастиците^получени по метода на изобретението?е, че остатъчният разтворител(-и) в крайния продукт (микрочастици) може да се понижи с приблизително един порядък, с което полезният срок на съхранение на продукта може да се удължи до около шест месеца за този продукт получен без етап на промиване (т.е. контактен етап) и до около две години за частици, приготвени с етап промиване.
Друго предимство на метода на представеното изобретение е, че той може да се окаже от полза при контролиране на характеристиките на освобождаване на активния агент in vivo или намаляване на нежелания или, евентуално вреден разтворител.
За да се осигури яснота на описанието}което следва, са използвани следните дефиниции. С „микрочастици,, или „микросфери,, се означават твърди частици, които съдържат активен агент, диспергиран или разтворен в биоразграждащ се, биосъвместим полимер, който служи като матрица за частиците. С „ограничена водоразтворимост,, се означава разтворимост във вода в границите от около 0.1 до около 25 тегл. % при 20°С. С „халогенирани въглеводороди,, се означават халогенирани органични разтворители, напр. СГС4 халогенирани алкани, като метиленхлорид, хлороформ, метилхлорид, тетрахлорметан, дихлоретилен, трихлоретилен, 2,2,2-трихлоретан и др. С „биоразграждащ се„ се означава материал, който ще се разгради при процесите протичащи в тялото до продукти, лесно отстраняващи се от тялото, които няма да се натрупват опасно в него. Продуктите от биоразграждането трябва също така да бъдат биосъвместими със самото тяло. С „биосъвместим,, се означава фактът, че разглежданиятматериал не е токсичен за човешкото тяло, фармацевтично приемлив е, не е канцерогенен, <
както и не предизвиква значително възпаление на телесните тъкани. С t „тегловен %„ или „% от теглото,, се означават тегловни части от общото тегло на микрочастиците. Например, 10% тегл. агент ще означава 10 тегловни части агент и 90 тегловни части полимер. Ако не е споменато изрично, всички дадени тук проценти са тегловни, освен ако от текста става ясно, че случаят не е такъв.
При метода на представеното изобретение може да се използва разтворител?несъдържащ халогенирани въглеводороди^за получаването на биоразграждащи се, биосъвместими микрочастици, включващи най-малко един биологично активен агент. Особено предпочетен разтворител е смес от разтворители, включваща най-малко два разтворителя. За предпочитане е първата съставка от разтворителите в сместа да бъде слаб разтворител на активния агент, но добър разтворител на биоразграждащия се, биосъвместим полимер. Втората съставка от разтворителите в сместа е за пред14 почитане да бъде добър разтворител на активния агент. Активният агент се разтваря или диспергира в разтворителя. Полимерният матричен материал се прибавя към средата, съдържаща агент, в такова количество спрямо активния агент, което ще даде продукт, притежаващ желаното съдържание от активен агент. Евентуално, всички съставки на продукта от микрочастици могат да се смесят заедно в сместа от разтворители.
Предпочетената система разтворители е смес от най-малко два разтворителя. Разтворителите в сместа от разтворители са такива, различни от халогенираните въглеводороди и за предпочитане са:
(1) взаимносмесващи се един с друг;
(2) в състояние, когато са смесени да разтварят или диспергират активния агент;
(3) в състояние, когато са смесени, да разтварят полимерния матричен материал;
(4) химично инертни спрямо активния агент;
(5) биосъвместими,*и (6) по принцип несмесващи се с използваната течност за закаляване, т.е. притежаващи разтворимост от около 0.1 до 25%.
Идеалната смес от разтворители за капсуловането на активния агент трябва да притежава висока разтворимост за полимерния капсуловащ агент, най-малко около 5 тегловни процента, за предпочитане най-малко около 20 тегловни процента при 20°С. Горната граница на разтворимост не е критична, но ако разтворът включва над около 50 тегловни процента полимер, той може да стане твърде вискозен, за да бъде обработван ефективно и лесно. Това, разбира се, зависи от природата на капсуловащия полимер и от неговото молекулно тегло.
Системата разтворители, въпреки че по принцип не се смесва с работната среда, представляваща непрекъсната фаза, и с всяка закаляваща течност, която обикновено е вода или е на водна основа, е за предпо читане да бъде ограничено разтворима в нея. Ако системата разтворители е безкрайно разтворима в работната среда, ще бъде невъзможно да се получат микрочастици по време на фазата емулгиране; ако разтворимостта на системата от разтворители в екстракционната закаляваща среда е твърде ниска, обаче ще бъдат необходими големи количества закаляваща среда. По принцип, за целта са приемливи разтворимости на разтворителя от около 0.1 до около25% в работната среда и във всяка закаляваща среда. Често е благоприятно за закаляващата среда, ако се използва такава, която съдържа от около 70 до около 20 тегловни процента от точката на насищане на първия разтворител, т.е. от разтворителя с по-висока разтворимост в закаляващата среда, за да се контролира скоростта на отделяне на първия разтворител от микрочастиците в закаляващата среда.
Допълнителните съображения при избор на съставка за сместа от разтворители на представеното изобретение включва точката на кипене (т.е. леснината, с която разтворителите могат да бъдат изпарени, ако е желателно, за да се образува крайният продукт) и специфичното тегло (тенденцията на дискретната или маслена фаза към изтичане по време на емулгирането и закаляването).
Общо взето, съставът на сместа от разтворители от два компонента ще съдържа от около 25 до около 75 тегловни процента от първия разтворител и, съответно от около 75 до около 25 тегловни процента от втория разтворител.
Експериментите с използване само на бензилалкохол като разтворител не са довели до контрол на размера на микрочастиците, извършен чрез наблюдение под оптичен микроскоп на съдържанието на закаляващия съд. При сушене, обаче, е установено по същество наличието на частици с лошо качество. Често, отделянето на частиците е затруднено поради лепливостта им. Също така, остатъците от разтворител са с тенденция към увеличаване. Използването на система разтворител от етилацетат и бензилалкохол за дискретната или маслена фаза подобрява качеството на микрочастиците и характеристиките им на освобождаване (на активния агент).
За предпочитане е сместа от разтворители на представеното изобретение да бъде смес от най-малко две от дадените по-долу съставки: естер, алкохол и кетон. Предпочетени естери са тези със структура F^COOFta където R, и R2 са подбрани независимо един от друг от група, съставена от алкилови радикали с 1 до 4 въглеродни атома, т.е. метил, етил, пропил, бутил и техните изомери. Най-предпочетеният естер за използване като една от компонентите в сместа от разтворители използвани в практиката на представеното изобретение е етилацетат.
Предпочетени алкохоли са тези със структурна формула R3CH2OH, в която R3 е подбран от групата, съставена от водород, алкил с 1 до 3 въглеродни атома и арил с 6 до 10 въглеродни атома. Най-предпочетено е R3 да бъде арил. Най-предпочетеният алкохол за използване като една от компонентите в сместа от разтворители, използвана в практиката на представеното изобретение.е бензилалкохол.
Предпочетените кетони са със структурна формула R4COR5, в която R4 е подбран от групата, съставена от алкилови радикали с 1 до 4 въглеродни атома, т.е. метил, етил, пропил, бугил и изомерите им и R5 е подбран от групата, съставена от алкилови радикали с 2 до 4 въглеродни атома, т.е. етил, пропил, бугил и изомерите им. Най-предпочетеният кетон за използване като една от компонентите в сместа от разтворители, използвана в практиката на представеното изобретение,е метиетилкетон.
Полимерният матричен материал за микрочастиците, получени по метода на представеното изобретение, е биосъвместим и биоразграждащ се. Матричният материал трябва да бъде биоразграждащ се в смисъл, че трябва да се разгради от процесите, протичащи в тялото до продукти, които лесно ще се отделят от тялото и няма да се натрупат в него. Продуктите от биоразграждането трябва също така да бъдат биосъвместими с тялото, както и не трябва да остава никакъв остатъчен разтворител, който може да се намира в микрочастиците.
Предпочетените примери за полимерни матрични материали включват: полигликолова киселина, поли-d,l-млечна киселина, поли-1-млечна киселина, съполимери на изброените по-горе съединения и други подобни. В метода на представеното изобретение могат да бъдат използвани търговско достъпни поли(лакгидни-съгликолидни) материали (PLGA). Например поли(0,1-млечна-съгликолова киселина) е търговски достъпна от Medisorb Technologies International L.P., под формата на 50:50 поли-d,1-млечна съгликолова киселина, известна като MEDISORB® 50:50 DL. Този продукт е с моларен процентен състав 50% лактид и 50% гликолид. Други подходящи търговски продукти са MEDISORB® 65:35 DL, 75:25 DL, 85:15 DL и поли-d,Iмлечна киселина (d,l-PLA). Полилактидните съгликолиди са търговско s достъпни и от Boeringer Ingelheim, напр. PLGA 50:50 (Resomer® RG 502)’ > i
PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) и d,l-PLA (Resomer® RG 206), както и dt Birmingham Polymers. Тези съполимери се предлагат в широк диапазон от молекулни тегла и отношения на млечна киселина към гликолова киселина.
Най-предпочетеният полимер^ използван в практиката на представеното изобретение^ съполимерзгполи^,1-лактид-съгликолид. Той е предпочетен, защото моларното отношение на лактид към гликолид в такъв съполимер може да бъде в границите от около 85:15 до около 35:65, по-специално, от около 75:25 до около 50:50, напр. 85:15, 75:25, 65:35 или 50:50.
Подразбира се, че проблемът, свързан с метода на представеното изобретение? е нежелателния кратък срок на съхранение, предизвикан от действието на активния агент върху матричния полимер, при което разтворителят или поне един от разтворителите на сместа от разтворители г използвана при оформянето на микрочастиците, остава в достатъчна концентрация в крайния продукт, за да ускори разграждащото взаимо действие между активния агент и полимера. Този проблем може да се наблюдава, напр. при активен агент, притежаващ базична част, какъвто е рисперидона и матричен полимер, притежаващ група или връзка, чувствителни към хидролиза, катализирана от база. Специалистът лесно ще схване, че концепцията на представеното изобретение е по-пространна от описания проблем, т.е. срока на съхранение, и по-скоро е насочена към пообщото решение за промиването на продуктите, притежаващи особено силно свързани остатъци от разтворител, с промивна течност, включваща вода и смесващ се с вода разтворител, за упоритите разтворители в продукта.
От известно значение е и молекулното тегло на полимерния матричен материал. Молекулното тегло трябва да бъде достатъчно високо, за да позволи образуването на задоволителни полимерни покрития, т.е. полимерът трябва да бъде с добри филмообразуващи свойства. Нормално, молекулното тегло, удовлетворяващо това изискване, е в границите от 5000 до 500 000 далтона, за предпочитане, от 50 000 до 400 000 и още по-препоръчително от 100 000 до 300 000, специално от 100 000 до 200 000, а най-добре е да бъде около 150 000 далтона. Но тъй като свойствата на филма зависят отчасти от използвания специфичен полимерен матричен материал, много трудно е да се специфизират граници на молекулното тегло? подходящи за всички полимери. Молекулното тегло на полимера е от значение също така във връзка с влиянието му върху скоростта на биоразграждане на полимера.
По отношение на дифузионния механизъм за освобождаване на лекарственото средство, полимерът трябва да остане непроменен, докато цялото количество лекарствено вещество не се освободи от микрочастиците и след това да се разгради. Лекарственото вещество може също така да се освобождава от микрочастиците, докато полимерният ексципиент биоерозира. При подходящ подбор на полимерните материали може да се постигне състав на микрочастицата, при който получените микрочастици проявяват едновременно дифузионно освобождаване и биоразграждащо освобождаване на лекарството. Тези свойства са полезни за постигане режим на многофазово освобождаване.
За специалиста е ясно, че отстраняването на остатъчния разтворител чрез етапа на промиване на представеното изобретение може да окаже ефект върху скоростта на освобождаване на лекарственото вещество, което може да е вредно или полезно в зависимост от обстоятелствата. Например, когато остатъчният разтворител играе ролята на пластификатор за матричния полимер, температурата на встъкляване може да се понижи, като по този начин е възможно ускоряване на освобождаването на активния агент. Ако при дадена ситуация е желателна по-висока скорост на освобождаване, този резултат ще бъде от полза. Ако, обаче, скоростта на освобождаване става прекадено висока, така че да повлияе отрицателно върху желаното действие на активния агент върху пациента, задължението7 на този, който създава лекарствената форма^ще бъде да използва сред* ства за забавяне на повишената скорост на освобождаване. Такива моди* фикации на метода, когато са необходими, са във възможностите на обикновените специалисти и могат да бъдат осъществени без прекадени експерименти.
Лекарствената форма?получена по метода на представеното изобретение? съдържа активен агент, диспергиран в полимерния матричен материал на микрочастиците. Обикновено, количеството на този агент? включен в микрочастиците?е в границите от около 1 тегл.% до около 90 тегл.%, за предпочитане от 30 до 50 тегл.%, по-предпочитаемо от 35 до 40 тегл.%. С тегл.% е означено теглото на агента като процент от общото тегло на микрочастиците. Например 10 тегл.% агент означава 10 тегловни части агент и 90 тегловни части полимер.
При изпълнение на метода на представеното изобретение в тази му част, която включва получаването на микрочастици, капсуловащият полимер трябва да бъде по принцип разтворен 100% в разтворителя или в сместа от разтворители по времето, когато разтворът се емулгира. Активният агент може да бъде диспергиран или разтворен в разтворителя или в сместа от разтворители по времето, когато се прибавя към средата от непрекъснатата фаза. Съдържанието на обикновено твърдия материал (активен агент плюс капсуловащ полимер) в сместа от разтворители по времето, когато той се емулгира за първи път, трябва да бъде най-малко 5 тегловни процента, за предпочитане най-малко 20 тегловни процента. Намаляването на разтворителя в дискретната или маслена фаза дава частици с по-добро качество и изисква по-малко количество екстракционна среда.
Предпочетените активни агенти, които могат да се капсуловат по метода на представеното изобретение^са тези, които включват най-малко една базична част, напр. третична аминогрупа. Особено предпочетени активни агенти, които могат да се капсуловат по метода на представеното изобретение, са 1,2-бензазолите; по-точно З-пиперидинил-заместени-1,2бензизоксазоли и 1,2-бензизотиазоли. Най-предпочетените активни агенти за този вид лечение, съгласно метода на представеното изобретение са 3[2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он („рисперидон,,) и 3-[2-[4-(6флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-9хидрокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он („9-хидроксирисперидон„) и фармацевтично приемливите им соли. По-предпочетен е рисперидонът (този термин, така?както е използван тук, включва неговите фармацевтично приемливи соли).
Други биологично активни агенти f които могат да бъдат включени, използвайки метода на представеното изобретение, включват терапев тични агенти за стомашно-чревния тракт, като алуминиев хидроксид, калциев карбонат, магнезиев карбонат, натриев карбонат и др.; нестероидни контрацептивни агенти; парасимпатомиметични агенти; психотерапевтични агенти като халоперидол, бромоперидол, флуфеназин, сулпирид, карпипрамин, клокапрамин, мозапрамин, оланзепин и сертиндол; силни транквилизатори като хлорпромазин хидрохлорид, клазопин, мезоридазин, метиапин, резерпин, тиоридазин и др.; слаби транквилизатори като хлордиазепоксид, диазепам, мепробамат, тамазепам и др.; ринологични деконгестанти; хипнотици със седативно действие като кодеин, фенобарбитал, натриев пентабарбитал, натриев секобарбитап и др.; стероиди като тестостерон и тестостерон пропионат; сулфонамиди; симпатомиметични агенти; ваксини; витамини и хранителни вещества като основните амино^ киселини; етерични масла и др.; антималарийни агенти като 4-аминохинолини, 8-аминохинолини, пириметамин и др.; агенти против мигрена като мазиндол, фентермин, суматриптан и др.; антипаркинсонови агенти като L-допа; антиспазматици като атропин, метскополамин бромид и др.Т антиспаматици и антихолинергици като при терапията на жлъчката, храно^ смилателни агенти, ензими и др.; агенти против кашлица като декстрометорфан, носкапин и др.; бронходилататори; сърдечносъдови агенти като съединения против хипертония, алкалоиди на Rauwolfia, коронарни вазодилататори, нитроглицерин, органични нитрати, пентаеритритотетранитрат и др.; електролитни заместители като калиев хлорид; алкалоиди на моравото рогче като ерготамин с или без кофеин, хидрогенирани алкалоиди на моравото рогче, дихидроергокристин метансулфонат, дихидроергокорнин метансулфонат, дихидроергокроиптин метансулфонат и комбинации от тях, алкалоиди като атропин сулфат, беладона, хиосцин хидробромид и др.; аналгетици, наркотици като кодеин, дихидрокодеинон, меперидин, морфин и др.; ненаркотични агенти като салицилати, аспирин, ацетаминофен, d-пропоксифен и др.; антибиотици като цефалоспорините, хлорамфеникол, гентамицин, канамицин А, канамицин Б, пеницилини, ампицилин, стрептомицин А, антимицин А, хлорамптениол, метромидазол, окситетрациклин, пеницилин Г, тетрациклини и др.; противоракови агенти; антиконвулсанти като мефенитоин, фенобарбитал, триметадион; антиеметици като тиетилперазин, антихистамини като хлорфиназин, дименхидринат, дифенхидрамин, перфеназин, трипеленамин и др.; противовъзпалителни агенти като хормонални агенти, хидрокортизон, преднизилин, преднизон, нехормонални ганети, алопуринол, аспирин, индометацин, фенилбутазон и др.; простагландини, цитотоксични лекарствени вещества като тиотепа, хлорамбуцил, циклофасфамид, мелфалан, азотирано горчично масло, метотрексат и др. антигени на такива микроорганизми като Neisseria gonorrhea, Mycobacterium Tuberculosis, Herpes virus (humonis, типове 1 и 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Gr. B Streptococcus ecoli, Microplasma homonis, Haemophilus ducreyi, Granuloma inguinale, Lymphopathia venereum, Trepone mapallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Equine herpes virus 1, Equine arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB virus, Chlamydia psittaci, Trichomonas fetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinibacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobacillus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Tripanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani и др.; антитела, които противодействуват на горните микроорганизми и ензими като рибонуклеаза, неврамидиназа, трипсин, гликогенфосфорилаза, спермена млечна дехидрогеназа, спермена хиалуронидаза, аденозинтрифосфатаза, алкална фосфатаза, алкална фосфатаза естераза, аминопептидаза, трипсин, химотрипсин, амилаза, мурамидаза, акрозомна протеиназа, диестераза, дехидрогеназа на глуга миновата киселина, дехидрогеназа на янтарната киселина, бетагликофосфатаза, липаза, АТф-аза, алфапептат гама-глутамилотранспептидаза, стерол-3-бета-олдехидрогеназа и DNP-ди-апрораза.
Други подходящи активни агенти включват естрогени като диетилстилбестерол, 17-бета-естрадиол, естрон, етинилестрадиол, местранол и др.; прогестини като норетиндрин, норгестрил етиндиолдиацетат, ленистренол, медроксипрогестерон ацетат, диместистерон, мегестрол ацетат, хлормадинон ацетат, норгестимат, норетистерон, етистерон, меленгестрол, норетинодрел и др. и спермицидни съединения като нонилфеноксиполиоксиетиленгликол, бензетониев хлорид, хлоринданол и др.
Други макромолекулни биоактивни агенти, които могат да бъдат избрани за капсул прането, включват, но без да е ограничение, фактори? съсирващи кръвта, хемопоетични фактори, цитокинетици, интерлевкини7 фактори? стимулиращи колонии, фактори на растежа и техни аналози и фрагменти. «
Микрочастиците могат да са смесени по размер или по тип, така чеда осъществяват мултифазно освобождаване на активния агент в пациента и/или по начин, при който различни активни агенти се освобождават в различно време или смес от активни агенти по едни и също време. Например, вторични антибиотици, ваксини или някакъв друг желан активен агент под формата на микрочастици или в конвенционална некапсулована форма могат да бъдат смесени с първичен активен агент и дадени на пациента.
Сместа от съставки в дискретната или масленофазна система от разтворители се емулгира в работната среда?представляваща непрекъсната фаза; като работната среда, която е под формата на непрекъсната фаза? е такава, че спомага образуването в нея на диспресия от микрочастици, съдържащи показаните съставки.
Въпреки че не е абсолютно необходимо, за предпочитане е работната среда, която е под формата на непрекъсната фаза, да е наситена с най малко един от разтворителите 7 образуващи системата разтворители за дискретната или маслена фаза. Това дава стабилна емулсия, предотвратяваща транспорт на разтворител извън микрочастиците преди закаляването им. Подобно на метода, описан в Патент на САЩ 4,389,330;може да се приложи и вакуум. Когато компонентите на системата от разтворители са етилацетат и бензилалкохол, за предпочитане е водната или непрекъснатата фаза на емулсията да съдържа от 1 до 8 тегловни процента етилацетат и от 1 до 4 тегловни процента бензилалкохол.
Обикновено към непрекъснатата фаза се прибавя повърхностноакгивен агент или хидрофилен колоид, за да се избегне агломерация на микрокапките от разтворител и за контрол на размера на микрокапките от разтворител в емулсията. Примерите за съединения, които могат да се използват като повърхностноактивни агенти или колоиди;включват, без да е ограничаващо, поливинилалкохол, карбоксиметилцелулоза, желатин, поливинилпиролидон, Tween® 80, Tween® 20 и др. Концентрацията на повърхностноактивния агент или на хидрофилния колоид в работната среда трябва да бъде достатъчна за стабилизиране на емулсията и да окаже влияние върху крайния размер на микрочастиците. Обикновено, концентрацията на повърхностноактивния агент или на хидрофилния колоид е в границите от около 0.1% до около 10% тегловни на базата на работната среда, като зависи от повърхностноактивния агент и хидрофилния колоид, от системата разтворители на дискретната или маслена фаза и от използваната работна среда. Предпочетената комбинация за дисперсна среда е от 0.1 до 10% тегл., за предпочитане от 0.5 до 2% тегл. разтвор на поливинилалкохол във вода.
Емулсията може да бъде получена чрез механично разбъркване на смесените фази или чрез прибавяне на малки капки от дискретната фаза, която съдържа активен агент и стенообразуващ материал към работната среда на непрекъснатата фаза. Разбира се, желателно е в непрекъснатата фаза да има колкото е възможно по-малко активен агент. Освен това, в зависимост от сместа от разтворители и използваната работна среда на непрекъснатата фаза, температурата не трябва да бъде твърде ниска, в противен случай разтворителят и работната среда могат да се втвърдят или да станат твърде вискозни за практически цели. От друга страна, температурата не трябва да бъде и много висока, тъй като работната среда ще се изпари и няма да може да се поддържа течна работна среда. Още повече, температурата на емулсията не трябва да бъде твърде висока, за да не се повлияе неблагоприятно върху стабилността на специфичния активен агент, който е включен в микрочастиците.
Съгласно казаното дисперсионният процес може да се проведе при всяка температура, която поддържа стабилни работни условия, за предпочитане от около 20°С до около 60°С, в зависимост от активния агент и избрания ексципиент. =
Както беше посочено по-горе, с цел да се получат микрочастици^ съдържащи активен агент, се смесват органична или маслена (дискретна^ фаза с водна фаза. Органичната и водни фази са в голяма степен или по принцип несмесващи се, като водната фаза съставлява непрекъснатата фаза на емулсията. Органичната фаза включва активния агент, както и стенообразуващия полимер, т.е. полимерния матричен материал. Органичната фаза се получава чрез разтваряне или диспергиране на активния агент (агенти) в системата от органични разтворители на представеното изобретение. За предпочитане е органичната и водна фаза да се смесят при въздействието на смесителни устройства, за предпочитане, статичен миксер. За предпочитане е събраните органична и водна фази да се изпомпат в статичен миксер за получаване на емулсията, включваща микрочастици, съдържащи активен агент, капсулован в полимерен матричен материал и след това - в голям обем закаляваща течност за получаване на микрочастици, съдържащи активен агент, капсулован в полимерен матричен материал. За предпочитане е след това микрочастиците да се разбъркат в резервоар, съдържащ закаляващ разтвор, с цел да се отстрани по-голямата част от органичния разтворител от микрочастиците, в резултат на което да се получат втвърдени микрочастици. Специално предпочетен метод на смесване със статичен миксер е описан от Ramstack et al. в WO 95/13799.
Едно от предимствата при използването на статичен миксер е възможността за точно и надеждно преминаване от лабораторен в промишлен мащаб, като същевременно се постига тясно и добре дефинирано разпределение на микрочастиците по размер, които съдържат биологично или фармацевтично активни агенти. Друго предимство на този метод е, че същото съоръжение може да се използва за получаване на микрочастици, съдържащг активни агенти с добре дефинирано разпределение по размера за различни по големина партиди. В допълнение към подобряване на технологията на метода статичните миксери са лесни за поддържане, заемат по-малко място от динамичните, консумират по-малко енергия и имат сравнително по-ниски инвестиционни разходи.
Следвайки движението на микрочастиците от статичния миксер и навлизането в закаляващия резервоар, работната среда на непрекъснатата фаза се разрежда и голяма част от разтворителя в микрочастиците се. отстранява чрез екстракция. В този екстракционно-закаляващ етап микрочастиците могат да бъдат суспендирани в същата работна среда на непрекъснатата фаза, използвана по време на получаването на емулсията с или без хидрофилен колоид или повърхностноактивен агент или в друга течност. Екстрахиращата среда отстранява значителна част от разтворителя от микрочастиците, но не ги разтваря. По време на екстракцията екстрахиращата среда, съдържаща разтворен разтворител, може евентуално да се отстрани и замести със свежа екстрахираща среда.
След приключване на етапа закаляване, микрочастиците могат да се изолират, както е показано по-горе и след това могат, ако е желателно, да се изсушат с въздух или с други традиционни техники за сушене, напр. вакуумно сушене, сушене върху сикатив и др. Този метод е много ефективен при капсуловане на активен агент, тъй като може да се постигне ядро на частицата до около 80% тегл., за предпочитане, до около 50% тегловни.
Когато се използва смес от разтворители за получаване на капчици в емулсията от органичната или маслена фаза, един от разтворителите от сместа от разтворители ще се екстрахира по-бързо от другия в етапа на закаляване, т.е. първият разтворител, етилацетатьт, в случая на предпочетената смес етилацетат/бензилалкохол. По такъв начин, в микрочастиците остават големи остатъчни количества от втория разтворител (тук, бензилалкохол). Поради високата точка на кипене на бензилалкохола д отстраняването му чрез излагане на частиците на въздух или по други традиционни изпарителни методи е затруднено. За да се подобри ефектив- ι ността на тази процедура, в екстракционна среда, преди прибавяне на * емулсията, може да се прибави известна част от по-бързо екстрахиращия се разтворител. Концентрацията на по-бързо екстрахиращия се разтворител в екстракционната закаляваща среда е обикновено от около 20 до около 70% от точката на насищане на разтворителя в средата, при температурата, при която ще се проведе екстракцията. По този начин, когато към екстрахиращата течност се прибави емулсията, екстракцията на по-бързо екстрахиращия се разтворител се забавя и по-голяма част от втория, побавно екстрахиращ се разтворител се отстранява.
Точното количество на този по-бързо екстрахиращ се разтворител„клин“, прибавен към закаляващата течност е от значение за крайното качество на микрочастиците. Твърде много разтворител (т.е. близо до точката на насищане) води до порьозни микрочастици с активен агент, видим на повърхността, което в резултат ще доведе до твърде бързото му освобождаване. Твърде малко разтворител в закаляващата среда води до високи остатъчни нива на по-бавно екстрахиращия се разтворител и лошо качество на микрочастиците. Температурата на закаляващата среда е също така от значение, тъй като тя оказва влияние върху разтворимостта и скоростта на екстракция на разтворителя.
Както температурата, така и количеството на този по-бързо екстрахиращ се разтворител-„клин“ трябва така да се настроят, че да окажат благоприятно влияние върху крайните желани характеристики на продукта, т.е. високопорьозни, бързоосвобождаващи микрочастици или бавноосвобождаващи микрочастици с ниска порьозност.
Закаляващата течност може да бъде вода, воден разтвор или друга подходяща течност, чиито обем, количество или вид зависят от използваните разтворители в етапа на получаване на емулсия. За предпочитане е закаляващата течност да бъде вода. Обикновено обемът на закаляващата течност е от порядъка на 10 пъти обема на насищане (т.е. 10 пъти закаляващ обем, необходим за пълно поглъщане на обема на разтворителя в емулсията). В зависимост от системата на разтворителя обаче, обемът на закаляващата течност може да варира от около 2 до около 20 пъти от обема на насищане. В допълнение, подходящо е изискването към обема за закаляване да бъде отнесено към големината на партидата (продукта от микрочастици). Това отношение е показателно за ефективността на етапа екстракция и, в някои случаи, определя големината на партидата за дадени характеристики на съоръжението. Колкото е по-голямо отношението, толкова по-голям обем е необходим за единица тегло продукт. От друга страна, при по-малко отношение, от едно и също количество закаляващ обем може да се получи повече продукт. Това отношение може да варира от около 0.1 до около 10 литра закаляващ обем за грам получени микрочастици. За предпочитане са методи с отношение по-малко от около 1 литър за грам продукт.
Когато се използва предпочетената комбинация от разтворители бензилалкохол и етилацетат, съдържанието на етилацетат в закаляващата течност изглежда оказва влияние върху остатъчното ниво на разтворител в продукта от микрочастици. При ниско съдържание на етилацетат в закаляващия разтвор остатъците от бензилалкохол в микрочастиците са високи, докато етилацетатът е почти неоткриваем. При високо съдържание на етилацетат в закаляващата течност в микрочастиците може да се задържи повече етилацетат, отколкото бензилалкохол. При обем на закаляващата течност около 1 л за грам активен агент и полимерен капсуловащ материал, които ще се закаляват, оптималното съдържание на етилацетат в закаляващата течност е около 2 - 4 грама при температура 0 -10°С.
След етапа на закаляване микрочастиците се изолират от водния закаляващ разтвор с някои от известните методи за разделяне - течността може да се декантира от микрочастиците, или суспензията от микро частици може да се филтрува, например може да се използва колона със сито. Могат да се използват и различни други комбинации от техники за разделяне, ако е желателно, филтруването е за предпочитане.
След това филтруваните микрочастици се подлагат на етапа промиване на представеното изобретение, с цел да се намали още повече нивото на остатъчния разтворител (-и) в тях, за предпочитане до ниво в границите от около 0.2 до 2%. На практика е установено, че в случая на двойната система от разтворители етилацетат/бензилалкохол, нивата на остатъчния бензилалкохол без етапа на промиване съгласно представеното изобретение, са все още в границите от 4 - 8%. Това количество остатъчен разтворител в микрочастиците изглежда достатъчно, за да ускори процеса на разграждане, като по този начин скъсява срока на съхранение. Разграждане на микрочастиците може да настъпи, напр. чрез нежелана хидролиза на хидролизуеми връзки на матричния полимер от базичен активен агент. По този начин в представеното изобретение се използва етап (етапи) на промиване, за да се намали остатъчният бензилалкохол или съдържанието на други разтворители в микрочастиците и да се забави процеса на разграждане.
Както беше споменато по-горе, промивният разтвор съдържа или само вода или, за предпочитане, вода и смесващ се с нея разтворител, който е също така и добър разтворител за остатъчния разтворител в микрочастиците. Там, където остатъчният разтворител е бензилалкохол, както е в предпочетеното изпълнение на метода от представеното изобретение, за предпочитане е използването на СГС4 алифатни алкохоли в промивния разтвор. Тези алкохоли са метанол, етанол, пропанол, бутанол и изомерите им. Най-предпочитаният алкохол е етанолът.
Концентрацията на алкохола в промивния разтвор може да варира в зависимост от специфичните условия. Обикновено, ще участвува с помалко от 50% тегл. и с долна граница около 5%. Обикновено, предпочетените граници на концентрацията на алкохола ще бъдат от около 5% до около 50% тегл. Още по предпочетено е, когато концентрацията е в границите от около 15% до около 30%.
Температурата на промивния разтвор е също така от значение за ефективността на етапа промиване. Нормално, повишаването на температурата ще намали времето, необходимо за промиването, което ще снижи остатъчното съдържание до желаното ниво.
От друга страна, твърде високата температура може да се окаже вредна поради това, че може да се доближи или надхвърли температурата на омекване на матричния полимер на микрочастиците, като по този начин се предизвиква агрегиране или слепване. Обратно, твърде ниската температура може да доведе до получаване на много твърд матричен материал, в резултат на което ще се намали скоростта, с която ще се екстрахират остатъците, от което процесът се оскъпява значително. Установено е, че температурни граници от около 5°С до около 40°С са подходящи и ефекгив ни. За предпочитане е използваната температура да е в границите на стайната температура, т.е. от около 10°С до около 30°С. Когато като промивен агент се използва само вода, трябва да се работи при повишена температура, т.е. над стайната, за предпочитане в границите от около 25°С до около 40°С, най-препоръчително - при около 37°С.
Обикновено е желателно използването на повече от един промивен етап, нормално 2 или 3. След всеки един такъв етап микрочастиците ще се отстраняват от промивния разтвор с добре известните техники на отстраняване, напр. филтруване, декантация, центрофугиране и др. За предпочитане е филтруването.
След всяко отстраняване микрочастиците могат, ако е желателно, да бъдат напълно или частично изсушени, като се използват традиционни средства за сушене при температури, по същество близки до тези на промивния разтвор от предишния етап. Установено е, че особено полезно и подходящо е сушенето да се проведе с използването на сух въздух под * налягане, при температури в границите от около 10°С до около 30°С, което * е и предпочетено.
Продуктът от микрочастици обикновено е изграден от частици със сферична форма, въпреки че понякога микрочастиците могат да бъдат и с неправилна форма. Микрочастиците могат да варират по размер, който се движи в границите от субмикрометров до милиметров диаметър. За предпочитане да се получават микрочастици с размери 1 - 500 микрометра, по-препоръчителни са 25 - 180 микрометра, при което даването на микрочастиците на пациента може да се извърши със стандартна игла.
За предпочитане е микрочастиците, съдържащи лекарствено вещество^да се дават на пациентите в единична доза, с непрекъснато или периодично освобождаване на лекарството в пациента, което елиминира необходимостта от повторни инжекции.
Микрочастиците, носещи активен агентке получават и съхраняват като сух материал. Преди приемането от пациента, сухите микрочастици могат да бъдат суспендирани в приемлив фармацевтичен течен носител, какъвто е 2.5% тегл. разтвор на карбоксиметилцелулоза, след което суспензията се инжектира в тялото.
Микрочастиците могат да бъдат смесени по размер или по тип, така че да се осигури подаване на активния агент в пациента в мултифазен режим и/или по начин, осигуряващ подаване на пациента на различни активни агенти в различно време или на смес от активни агенти едновременно. Например, вторични антибиотици, ваксини или някой друг активен агент, независимо дали са в нормална, некапсулована форма или под формата на микрочастици, могат да бъдат смесени с първичен активен агент и дадени на пациента.
За тези материали, които не притежават функционални групи, действуващи разрушаващо върху целостта на матричния полимер, допълнителните промивни етапи от представеното изобретение могат да се окажат благоприятни в такива отношения като контролиране на освобождаващите характеристики на активния агент in vivo или намаляване количеството на нежелания или възможно вреден разтворител.
По-долу изобретението ще бъде илюстрирано със следващите неограничаващи примери и с приложените графики, на които:
Фиг. 1 е графика, показваща намаляването на нивата на бензилалкохол в крайния продукт като функция от концентрацията на етанол (5%, 15%, 20%, 25%) при промиването с етанол : вода;
фиг. 2 е графика, показваща влиянието на концентрацията на микрочастиците върху нивото на остатъчния бензилалкохол (БА) в крайния продукт;
фиг. 3 е графика, показваща влиянието на температурата при етапите на промиване върху нивото на остатъчния бензилалкохол (БА) в крайния продукти фиг. 4 е графика, показваща ефекта от нивото на остатъчния разтворител (бензилапкохол) върху понижаването на молекулното тегло на полимерната матрица.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
За типична партида от 125 грама се разтварят 75 г 75:25 Медисорб (Medisorb®) лактид:гликолиден съполимер и 50 г рисперидон в 275 г бензилалкохол и 900.25 г етилацетат като органична фаза. Водната фаза включва 90.0 г поливинилалкохол, 8 910 г вода, 646.4 г етилацетат и 298.3 г бензилалкохол. Органичната и водна фази се изпомпват в статичен миксер за получаване на емулсия. Получената емулсия се прекарва през закаляваща течност, включваща 17 кг вода, 4 487.8 г етилацетат, 371.0 г натриев карбонат и 294.0 г натриев хидрогенкарбонат. След 20 часа при приблизително 10°С получените микросфери се филтруват и промиват с първи промивен разтвор от 11.25 кг етанол и 33.75 кг вода в продължение на 2 часа при 10°С. След това микросферите се филтруват и промиват с втори разтвор, съставен от 11.25 кг етанол и 33.75 кг вода в продължение на 6 часа при 25°С. След това се извършва трето промиване на филтрувания продукт с 756 г лимонена киселина, 482 г натриев фосфат и 45.0 кг вода, при 25°С за 1 час. Накрая, продуктът се измива с вода, филтрува се и се суши. Три партиди, приготвени съгласно тази процедурадават съдържание на рисперидон 37.4%, 37.0% и 36.6% тегл. Нивата на бензилалкохол са 1.36%, 1.26% и 1.38% тегл. Нивата на етилацетат са 0.09%, 0.08% и 0.09% тегловни. Пример 2
Влияние на промивния процес върху характеристиките на микрочастиците
Проба от микросфери, съдържащи рисперидон, се подлага на серия от промивни експерименти, за да се определи влиянието им върху характеристиките на крайния продукт и да се уточнят най-благоприятните промивни условия. Пробата съдържа рисперидон, капсулован в 75:25 Медисорб лактид:гликолиден съполимер. Съдържанието на лекарствено вещество е 36.8% тегловни и нивото на бензилалкохол е около 5.2% тегловни преди промивните експерименти. Микросферите се прехвърлят в промивната среда, вземат се проби на определени периоди от време и се сушат под вакуум.
На фиг. 1 е показано понижението на нивата на бензилалкохол в крайния продукт като функция от концентрациите на етанол (5%, 15%, 20% и 25%) при промиването етанол : вода. По-високите етанолови нива дават пониски съдържания на остатъчен бензилалкохол в крайния продукт.
На фиг. 2 е показано, че в границите от 0.1 до 1.0 литър разтвор за грам микросфери, концентрацията на микросферите в етапа на промиване не оказва влияние на нивото на остатъчен бензилалкохол (БА) в крайния продукт.
Фиг. 3 показва влиянието на температурата при етапа промиване върху нивото на остатъчен бензилалкохол в крайния продукт.
Таблица 1 показва повишение на температурата на встькляване (Твс.) на получените микросфери с повишаване на времето на промиване и с повишаване на концентрацията на етанол и съответното понижаване на концентрацията на бензилалкохол.
Т а б л и ц а 1 Влияние на времето за промиване с етанол и концентрацията му върху | ||||
температурата на встькляване, Твс | ||||
Време за | 5% | 15% | 20% | 25% |
промиване (часове) | етанол | етанол | етанол | етанол |
0.75 | 24.2°С | 26.5 °C | 30.1 °C | 30.8 °C |
3 | 26.5 °C | 26.5 °C | 32.5 °C | 35.1 °C |
24 | 30.9 °C | 28.7 °C | 37.3 °C | 40.1 °C |
Микросферите, съдържащи рисперидон с различни нива на бензилалкохол, са подложени на различни изследвания за стабилност при стайна температура. Фиг. 4 показва, че процесът на разграждане, измерен чрез степента на хидролиза на биоразграждащия се, биосъвместим полимер се влияе силно от нивото на остатъчен разтворител в крайния продукт. Константата на загуба на молекулно тегло е представена графично в зависимост от нивото на остатъчен бензилалкохол за 10 различни проби от микросфери.
Claims (17)
1. Метод за получаване на биоразграждащи се, биосъвместими микрочастици, като споменатите микрочастици включват биоразграждаща се, биосъвместима полимерна матрица?съдържаща активен агент и органичен разтворител?свободен от халогенирани въглеворододи, характеризиращ се с това, че включва етап на:
(а) осъществяване на контакт на споменатите микрочастици със система на воден разтворител и поддържане на споменатата система на воден разтворител при температура в границите от 25°С до 40°С в продължение поне на част от времето, през което тя е в контакт със споменатите микрочастици .
или (б) осъществяване на контакт на споменатите микрочастици със система на воден разтворител, включваща вода и смесващ се с вода разтворител за споменатия органичен разтворител;
докато съдържанието на споменатия органичен разтворител в споменатите микрочастици се понижи до 2% или по-малко отнесени към теглото на споменатите микрочастици.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва допълнителен етап на отделяне на споменатите микрочастици от споменатата система на воден разтворител.
3. Метод съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че в етап (а) споменатата система на воден разтворител е вода.
4. Метод съгласно някоя от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че споменатият етап (б) се провежда при температура в границите от 5°С до 40°С.
5. Метод съгласно някоя от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че в споменатия етап (б), споменатата система на воден разтворител включва 5 до 50% тегловни алкохол.
6. Метод съгласно някоя от претенциите от 1 до 5 за получаване на биоразграждащи се, биосъвместими микрочастици, характеризиращ се с това, че включва:
(A) получаване на първа фаза, включваща:
(1) биоразграждащ се, биосъвместим полимерен капсуловащ свързващ агентки (2) активен агент с ограничена разтворимост във вода, разтворен или диспергиран в първи разтворител;
(Б) получаване на втора водна фаза;
(B) смесване на споменатата първа фаза и споменатата втора фаза в смесител но устройство за получаване на емулсия, в която споменатата първа фаза е дискретна, а споменатата втора фаза е непрекъсната;
(Г) отделяне на споменатата дискретна първа фаза от споменататанепрекъсната втора фазани (Д) промиване на споменатата дискретна първа фаза с (1) вода с температура в границите от 25°С до 40°С;или (2) воден разтвор, включващ вода и втори разтворител за остатъчния първи разтворител в споменатата първа фаза;
намалявайки по този начин нивото на остатъчния първи разтворител до по-малко от 2% тегловни отнесени към теглото на споменатите микрочастици.
7. Метод както заявения в претенция 6, допълнително включващ етап на закаляване, между етап (В) и етап (Г).
8. Метод съгласно някоя от претенциите от 1 до 5 за получаване на биоразграждащи се, биосъвместими микрочастици, характеризиращ се с това, че включва:
(А) получаване на първа фаза, като споменатата първа фаза включва активен агент, биоразграждащ се, биосъвместим полимер и първи разтворител;
(Б) получаване на втора фаза, с която първата фаза, по принцип е несмесваща се;
(В) изливане на споменатата първа фаза в статичен миксер с първа скорост на изтичане;
(Г) изливане на споменатата втора фаза в споменатия статичен миксер с втора скорост на изтичане, така че споменатата първа и споменатата втора фаза да изтичат едновременно в споменатия статичен миксер, като по този начин образуват микрочастици, съдържащи споменатия активен агент;
(Д) изолиране на споменатите микрочастици^и (Е) промиване на споменатите микрочастици с вода при повишена температура или с воден разтвор, включващ вода и втори разтворител за остатъчния първи разтворител в споменатите микрочастици, намалявайки по този начин нивото на остатъчния първи разтворител до по-малко от 2% отнесени към теглото на споменатите микрочастици.
9. Метод, съгласно някоя от претенциите от 6 до 8, характеризиращ се с това, че споменатият първи разтворител е смес от разтворители от наймалко два взаимносмесващи се органични разтворители и споменатата втора фаза включва вода и евентуално хидрофилен колоид или повърхностноактивен агент.
10. Метод, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че единият от споменатите органични разтворители е естер, а вторият е бензилалкохол.
11. Метод съгласно една от претенциите 9 или 10, характеризиращ се с това, че споменатата смес от разтворители включва етилацетат и бензилалкохол, а споменатата втора фаза включва поливинилалкохол и споменатият полимер или свързващо вещество е избран от: полигликолова киселина, поли-d, 1-млечна киселина, поли-1-млечна киселина и съполимерите им.
12. Метод съгласно някоя от предшествуващите претенции, характеризиращ се с това, че споменатият активен агент притежава най-малко една базична група.
13. Метод съгласно някоя от предшествуващите претенции, характеризиращ се с това, че споменатият активен агент е подбран от групата, съставена от рисперидон, 9-хидроксирисперидон и фармацевтично приемливите им соли.
14. Метод съгласно някоя от предшествуващите претенции, характеризиращ се с това, че водният разтвор или водната система разтворители включва вода и СГС4 алкохол.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че споменатият СГС4 алкохол е етанол.
16. Метод съгласно някоя от претенциите от 1 до 5 за получаване на био-* разграждащи се, биосъвместими микрочастици, характеризиращ се с това, че включва:
А) получаване на първа фаза, включваща:
(1) биоразграждащ се, биосъвместим полимерен капсуловащ свързващ агент, избран от: полигликолова киселина, поли-d,Iмлечна киселина, поли-1-млечна киселина и съполимерите им,и (2) активен агент, избран от: рисперидон, 9-хидроксирисперидон и фармацевтично приемливите им соли разтворени или диспергирани в смес, включваща етилацетат и бензилалкохол, като споменатата смес е свободна от халогенирани въглеводороди;
Б) получаване на втора фаза, включваща поливинилалкохол, разтворен във вода;
В) смесване на споменатата първа и споменатата втора фази в статичен миксер за получаване на емулсия, в която споменатата първа фаза е дискретна, а споменатата втора фаза е непрекъсната;
Г) потопяване на споменатите първа и втора фази в закаляваща течност;
Д) изолиране на споменатата дискретна първа фаза под формата на микрочастици· и
Е) промиване на споменатата дискретна първа фаза с воден разтвор, включващ вода и етанол, като по този начин се понижава нивото на бензилалкохола до по-малко от 2%?отнесени към теглото на споменатите микрочастици.
17. Приложение на частиците, получени по метод, съгласно една от претенциите от 1 до 16 за приготвяне на лекарствена форма за използване в диагностиката или терапията.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4155196P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
PCT/EP1997/002431 WO1997041837A2 (en) | 1996-05-07 | 1997-05-06 | Microparticles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG102854A BG102854A (bg) | 1999-05-31 |
BG64036B1 true BG64036B1 (bg) | 2003-11-28 |
Family
ID=21917114
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG102854A BG64036B1 (bg) | 1996-05-07 | 1998-10-15 | Метод за получаване на микрочастици |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US5792477A (bg) |
EP (1) | EP0904063B1 (bg) |
JP (2) | JP3822909B2 (bg) |
KR (1) | KR100432677B1 (bg) |
CN (1) | CN1224380C (bg) |
AR (2) | AR012820A1 (bg) |
AU (1) | AU733199B2 (bg) |
BG (1) | BG64036B1 (bg) |
BR (1) | BR9709217A (bg) |
CA (1) | CA2251987C (bg) |
CZ (1) | CZ293578B6 (bg) |
EE (1) | EE04540B1 (bg) |
HU (1) | HU223532B1 (bg) |
ID (1) | ID17505A (bg) |
IL (1) | IL126509A (bg) |
NO (2) | NO323591B1 (bg) |
NZ (1) | NZ333196A (bg) |
PL (1) | PL188550B1 (bg) |
RU (1) | RU2201214C2 (bg) |
SK (1) | SK283852B6 (bg) |
UA (1) | UA59361C2 (bg) |
WO (1) | WO1997041837A2 (bg) |
ZA (1) | ZA973891B (bg) |
Families Citing this family (163)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100354270B1 (ko) * | 1993-11-19 | 2003-02-11 | 알커메스 컨트롤드 테라포이틱스 인코퍼레이티드 Ii | 마이크로캡슐화된3-피페리디닐-치환된1,2-벤즈이속사졸및1,2-벤즈이소티아졸 |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US5792477A (en) | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
TW487572B (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
US6300127B1 (en) | 1997-07-30 | 2001-10-09 | Emory University | Bone mineralization proteins, DNA, vectors, expression systems |
US7923250B2 (en) | 1997-07-30 | 2011-04-12 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
US6194006B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
ATE313319T1 (de) * | 1999-03-31 | 2006-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe |
EP1044683A1 (en) | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
US7030097B1 (en) | 1999-07-14 | 2006-04-18 | Cornell Research Foundation, Inc. | Controlled nucleic acid delivery systems |
FR2797784B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2001-11-30 | Mainelab | Procede d'encapsulation de matieres actives par coacervation de polymeres en solvant organique non-chlore |
ES2162746B1 (es) * | 1999-10-21 | 2003-02-16 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la estabilizacion de productos cosmeticos, farmaceuticos o de alimentacion. |
US6331317B1 (en) | 1999-11-12 | 2001-12-18 | Alkermes Controlled Therapeutics Ii Inc. | Apparatus and method for preparing microparticles |
US6705757B2 (en) * | 1999-11-12 | 2004-03-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Method and apparatus for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
US6495166B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. | Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
US7838037B2 (en) * | 1999-11-17 | 2010-11-23 | Tagra Biotechnologies Ltd. | Method of microencapsulation |
GB2356386A (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-23 | Tagra Biotechnologies Ltd | Microencapsulation |
US20010049375A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-12-06 | Wolfgang Sadee | Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse |
GB0008411D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Vectura Ltd | Pharmaceutical preparations and their manufacture |
DK1274459T3 (da) | 2000-04-19 | 2006-02-06 | Genentech Inc | Præparater med vedholdende frigivelse indeholdende væksthormon |
US6264987B1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
US6362308B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
AU2001284982A1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-02-25 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method of forming microparticles |
US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
US6471995B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-10-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Apparatus and method for preparing microparticles using liquid-liquid extraction |
SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
CA2424892A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Jagotec Ag | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight |
US7666445B2 (en) * | 2000-10-20 | 2010-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use |
JP2004534721A (ja) * | 2000-10-31 | 2004-11-18 | ピーアール ファーマシューティカルズ,インク. | 生理活性分子の向上した送達のための方法及び組成物 |
CA2432900C (en) | 2000-12-21 | 2007-09-11 | Nektar Therapeutics | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents |
US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US20020114843A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-08-22 | Ramstack J. Michael | Preparation of microparticles having improved flowability |
WO2002058671A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Burst free pharmaceutical microparticules |
CA2439120C (en) * | 2001-02-23 | 2011-07-05 | Genentech, Inc. | Erodible polymers for injection |
US6949251B2 (en) * | 2001-03-02 | 2005-09-27 | Stryker Corporation | Porous β-tricalcium phosphate granules for regeneration of bone tissue |
US7318931B2 (en) * | 2001-06-21 | 2008-01-15 | Genentech, Inc. | Sustained release formulation |
US6730772B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-05-04 | Venkatram P. Shastri | Degradable polymers from derivatized ring-opened epoxides |
WO2003002100A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
IL160570A0 (en) | 2001-09-26 | 2004-07-25 | Baxter Int | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
DK1455593T3 (da) | 2001-10-06 | 2013-08-26 | Merial Ltd | Fremgangsmåder og sammensætninger til fremme af vækst og medfødt immunitet hos unge dyr |
SE0201599D0 (sv) * | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
US7160551B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-01-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Injectable system for controlled drug delivery |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
MXPA05001242A (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-08 | Alza Corp | Composiciones de deposito inyectable y usos de las mismas. |
US6800663B2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-10-05 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, | Crosslinked hydrogel copolymers |
WO2004064752A2 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of preparing sustained release microparticles |
US7736391B2 (en) | 2003-02-06 | 2010-06-15 | Tonaba Healthscience Ii, Llc | Cosmetic and reconstructive prostheses with a microencapsulated biologically compatible rupture indicator for sustained release and methods of detecting compromise of a prosthesis |
US6908484B2 (en) * | 2003-03-06 | 2005-06-21 | Spinecore, Inc. | Cervical disc replacement |
US20060286138A1 (en) * | 2003-04-10 | 2006-12-21 | Malshe Vinod C | Novel biodegradable aliphatic polyesters and pharmaceutical compositions and applications thereof |
US20070207211A1 (en) * | 2003-04-10 | 2007-09-06 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof |
ES2427092T3 (es) | 2003-04-10 | 2013-10-28 | Evonik Corporation | Un método para la producción de micropartículas a base de emulsión |
EP1629833A4 (en) * | 2003-06-03 | 2010-04-21 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING A MICROPARTICLE |
JP2007526217A (ja) * | 2003-06-04 | 2007-09-13 | アルカーメス,インコーポレイテッド | ナルトレキソンの多型形態 |
DK1660039T3 (en) | 2003-07-18 | 2017-01-16 | Oakwood Laboratories L L C | PREVENTION OF REDUCTION OF THE POLYMER MOLECULE WEIGHT, THE PREPARATION OF PURPOSES AND GELING IN POLYMER COMPOSITIONS |
JP5165240B2 (ja) | 2003-07-23 | 2013-03-21 | ピーアール ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 徐放組成物 |
US6987111B2 (en) | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
WO2005015160A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-17 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Functionalized polymeric colloids |
US7309500B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microparticles |
US8329203B2 (en) * | 2004-01-12 | 2012-12-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
US8221778B2 (en) * | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
EP1711124A4 (en) * | 2004-01-12 | 2011-06-01 | Univ Pennsylvania | LONG-TERM RELEASE PREPARATIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2007517911A (ja) * | 2004-01-13 | 2007-07-05 | バソジェニックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 心臓血管の適応症および腎臓の適応症に対してcgrpを使用する方法 |
TW200538148A (en) * | 2004-01-13 | 2005-12-01 | Vasogenix Pharmaceuticals Inc | Methods for treating acute myocardial infarction by administering calcitonin gene related peptide and compositions containing the same |
US7976847B2 (en) * | 2004-01-13 | 2011-07-12 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release CGRP delivery composition for cardiovascular and renal indications |
US20050245461A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
US20050245541A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
ES2536235T3 (es) * | 2004-04-15 | 2015-05-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Dispositivo polimérico de liberación prolongada |
US7456254B2 (en) | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
US7919499B2 (en) | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
US20050260272A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
US7748343B2 (en) | 2004-11-22 | 2010-07-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Electrohydrodynamic spraying system |
EP1679065A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | OctoPlus Sciences B.V. | Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers |
WO2006078903A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Matthews Richard H | Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives |
WO2006078841A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles |
US8598092B2 (en) | 2005-02-02 | 2013-12-03 | Halliburton Energy Services, Inc. | Methods of preparing degradable materials and methods of use in subterranean formations |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
EP1909689A4 (en) * | 2005-07-18 | 2011-11-16 | Univ Pennsylvania | IMPLANTS CONTAINING A MEDICAMENT AND METHOD OF USE |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
US7669732B2 (en) * | 2005-10-25 | 2010-03-02 | Imi Cornelius Inc. | Cup lid dispenser |
US9301919B2 (en) * | 2005-12-22 | 2016-04-05 | Oakwood Laboratories, Llc | Sublimable sustained release delivery system and method of making same |
CA2649915A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | University Of Utah Research Foundation | Polymeric compositions and methods of making and using thereof |
US8747870B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-06-10 | University Of Utah Research Foundation | Polymeric compositions and methods of making and using thereof |
KR100781604B1 (ko) * | 2006-06-13 | 2007-12-03 | 한불화장품주식회사 | 다가 알코올을 이용한 난용성 활성 성분 함유 중공형 다중마이크로캡슐의 제조 방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물 |
AU2007284759B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-10-28 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
EP2063874B1 (en) | 2006-08-31 | 2013-04-03 | SK Chemicals, Co., Ltd. | Method for producing microspheres loaded with drugs and microspheres loaded with drugs produced thereby |
US20090263346A1 (en) * | 2006-12-05 | 2009-10-22 | David Taft | Systems and methods for delivery of drugs |
US8956602B2 (en) * | 2006-12-05 | 2015-02-17 | Landec, Inc. | Delivery of drugs |
US20100323945A1 (en) | 2007-01-11 | 2010-12-23 | Novozymes A/S | Particles Comprising Active Compounds |
CA2680365A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Alkermes, Inc. | Coacervation process |
CN105688191A (zh) | 2007-04-23 | 2016-06-22 | 精达制药公司 | 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用 |
BRPI0811319A2 (pt) | 2007-05-25 | 2015-02-10 | Tolmar Therapeutics Inc | Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento |
US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
US8748448B2 (en) | 2007-10-18 | 2014-06-10 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist |
CA2702680A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist |
JP5502751B2 (ja) * | 2007-12-20 | 2014-05-28 | エボニック コーポレイション | 低残留溶媒濃度を有する微粒子を調製するためのプロセス |
WO2009109993A1 (en) * | 2008-02-04 | 2009-09-11 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Extended release dosage form of paliperidone |
CN102231981A (zh) * | 2008-02-08 | 2011-11-02 | 昌达生物科技公司 | 蛋白质或肽的缓释给药组合物 |
DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
EA020753B1 (ru) * | 2008-06-16 | 2015-01-30 | Бинд Терапьютикс, Инк. | Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение |
US8613951B2 (en) | 2008-06-16 | 2013-12-24 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same |
JP2012501965A (ja) | 2008-06-16 | 2012-01-26 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法 |
WO2010030763A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Bind Biosciences, Inc. | High throughput fabrication of nanoparticles |
WO2010030868A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Solvent extraction microencapsulation with tunable extraction rates |
ES2877206T3 (es) * | 2008-09-18 | 2021-11-16 | Evonik Corp | Proceso de microencapsulación con disolvente y sal |
MX2011004994A (es) * | 2008-11-14 | 2011-09-28 | Y Sk Chemicals Co Ltd Ewha University Industry Collaboration Foundation | Metodo para preparar microesferas y microesferas producidas por el mismo. |
US20100143479A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Oakwood Laboratories, Llc | Method of making sustained release microparticles |
US8563041B2 (en) | 2008-12-12 | 2013-10-22 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
JP2012512175A (ja) | 2008-12-15 | 2012-05-31 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子 |
ES2319158B1 (es) * | 2008-12-23 | 2010-01-26 | Grifols, S.A | Composicion de microparticulas biocompatibles de acido alginico para la liberacion controlada de principios activos por via intravenosa. |
US20100189800A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Peter Markland | Continous double emulsion process for making microparticles |
US20100196436A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Gooberman Lance L | Implants containing disulfiram and an anti-inflammatory agent |
US8791093B2 (en) * | 2009-05-29 | 2014-07-29 | Lance L. Gooberman | Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions |
MX352878B (es) | 2009-09-28 | 2017-12-13 | Intarcia Therapeutics Inc | Establecimiento y/o terminacion rapidos de suministro de estado estable sustancial de farmaco. |
US8641900B2 (en) * | 2009-11-05 | 2014-02-04 | Taiwan Biotech Co., Ltd | Method and device for continuously preparing microspheres, and collection unit thereof |
EA036522B1 (ru) | 2009-12-11 | 2020-11-19 | Пфайзер Инк. | Фармацевтическая композиция, пригодная для лиофилизации, содержащая множество терапевтических частиц |
EA201290499A1 (ru) | 2009-12-15 | 2013-01-30 | Байнд Байосайенсиз, Инк. | Композиции терапевтических полимерных наночастиц с высокой температурой стеклования и высокомолекулярными сополимерами |
US8207290B2 (en) | 2010-03-26 | 2012-06-26 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for generating nanoparticles |
DK2569342T3 (da) | 2010-05-11 | 2022-04-19 | Howmedica Osteonics Corp | Multivalente organofosformetalforbindelser og interpenetrerende polymerklæbemiddelnetværkssammensætninger og fremgangsmåder |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
KR20120011344A (ko) * | 2010-07-21 | 2012-02-08 | 에스케이케미칼주식회사 | 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립구 |
US20120082731A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Adrian Raiche | Method For Removing Residual Organic Solvent From Microparticles |
EP2621474A2 (en) * | 2010-09-30 | 2013-08-07 | Evonik Corporation | Emulsion method for preparing low residual solvent microparticles |
LT2658525T (lt) * | 2010-12-29 | 2017-12-11 | Medincell | Biologiškai skaidomos vaistų tiekimo kompozicijos |
US8546521B2 (en) | 2011-01-28 | 2013-10-01 | Cerulean Pharma Inc. | Method for fabricating nanoparticles |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
WO2012158527A2 (en) | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Howmedica Osteonics | Organophosphorous & multivalent metal compound compositions & methods |
KR101481859B1 (ko) * | 2011-05-20 | 2015-01-14 | 에스케이케미칼주식회사 | 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립자 |
KR101265955B1 (ko) | 2011-09-07 | 2013-05-22 | 한불화장품주식회사 | 혼합 생약 추출발효물을 배합시킨 마이크로캡슐을 포함하는 화장료 조성물 |
JP6356678B2 (ja) | 2012-09-17 | 2018-07-11 | ファイザー・インク | 治療用ナノ粒子を製造する方法 |
CN103834054B (zh) * | 2012-11-27 | 2018-05-11 | 东丽先端材料研究开发(中国)有限公司 | 聚乳酸中空微球的制备方法 |
RS56427B2 (sr) | 2013-06-20 | 2023-04-28 | Pharmathen Sa | Priprema polilaktidnih-poliglikolidnih mikročestica koje imaju sigmoidalni profil oslobađanja |
PT3010962T (pt) * | 2013-06-20 | 2017-09-05 | Pharmathen Sa | Preparação de micropartículas polilactida-poliglicolida com um perfil de libertação sigmoide |
US20160175313A1 (en) | 2013-08-06 | 2016-06-23 | Dongkook Pharmaceutical Co., Ltd., | Entecavir microspheres and pharmaceutical composition for parenteral administration containing same |
EP3076951B1 (en) * | 2013-12-05 | 2020-09-30 | Celal Albayrak | Process for the production of drug formulations for oral administration |
GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
AP2016009494A0 (en) | 2014-03-14 | 2016-10-31 | Pfizer | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same |
US9439864B2 (en) * | 2014-07-07 | 2016-09-13 | Antriabio, Inc. | Solvent extraction from biodegradable microparticles |
KR101738127B1 (ko) * | 2014-08-08 | 2017-05-22 | (주)비씨월드제약 | 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법 |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
ES2808150T3 (es) | 2014-11-07 | 2021-02-25 | Indivior Uk Ltd | Regímenes de dosificación de buprenorfina |
CN113598842A (zh) | 2015-06-03 | 2021-11-05 | 因塔西亚制药公司 | 植入物放置和移除系统 |
EP3307245A1 (en) | 2015-06-11 | 2018-04-18 | Alrise Biosystems GmbH | Process for the preparation of drug loaded microparticles |
EP4374861A2 (en) | 2015-11-16 | 2024-05-29 | MedinCell S.A. | A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue |
MX2018014016A (es) | 2016-05-16 | 2019-08-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Polipéptidos selectivos del receptor de glucagón y métodos para utilizarlos. |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
EP3565580B1 (en) | 2017-01-03 | 2024-03-06 | i2o Therapeutics, Inc. | Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel |
US11167003B2 (en) | 2017-03-26 | 2021-11-09 | Mapi Pharma Ltd. | Methods for suppressing or alleviating primary or secondary progressive multiple sclerosis (PPMS or SPMS) using sustained release glatiramer depot systems |
US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
CN109718209B (zh) * | 2017-10-30 | 2021-03-05 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法 |
CN109718212A (zh) * | 2017-10-30 | 2019-05-07 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法 |
KR101862197B1 (ko) * | 2018-02-02 | 2018-05-29 | 이상운 | 빗물 고임 방지구조를 갖는 안내판 고정장치 |
CN111714442B (zh) * | 2019-03-04 | 2024-04-12 | 广州铂思雅生物医药科技有限公司 | 植入剂的制备 |
GR1009870B (el) * | 2019-07-09 | 2020-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου |
CN110407652B (zh) * | 2019-08-19 | 2021-02-02 | 安徽雷鸣科化有限责任公司 | 一种水胶炸药的混装设备及其控制方法 |
CN113116830A (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-16 | 广州铂思雅生物医药科技有限公司 | 缓释颗粒的制备 |
EP4125823A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Biological E Limited | Risperidone microspheres, process for their prepartion and uses thereof |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL280825A (bg) * | 1962-07-11 | |||
BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
JPS523342B2 (bg) * | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
JPS523653A (en) * | 1975-06-27 | 1977-01-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | Process for producing fine polymer particles |
US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
US4530840A (en) * | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
WO1989003678A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-05 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
DE8812411U1 (bg) | 1988-09-29 | 1990-02-08 | Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen, De | |
IL92344A0 (en) * | 1989-01-04 | 1990-07-26 | Gist Brocades Nv | Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules |
ES2084698T5 (es) * | 1989-05-04 | 2005-03-01 | Southern Research Institute | Procedimiento de encapsulacion. |
US5478564A (en) * | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
ES2077547T3 (es) * | 1992-11-17 | 2000-06-16 | Yoshitomi Pharmaceutical | Microesfera de liberacion sostenida que contiene un antipsicotico y procedimiento de produccion. |
US5650173A (en) * | 1993-11-19 | 1997-07-22 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
EP2275089A1 (en) * | 1993-11-19 | 2011-01-19 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
KR100354270B1 (ko) * | 1993-11-19 | 2003-02-11 | 알커메스 컨트롤드 테라포이틱스 인코퍼레이티드 Ii | 마이크로캡슐화된3-피페리디닐-치환된1,2-벤즈이속사졸및1,2-벤즈이소티아졸 |
US5792477A (en) * | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
US5945126A (en) | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
-
1997
- 1997-05-02 US US08/850,679 patent/US5792477A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-06 NZ NZ333196A patent/NZ333196A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 JP JP52963197A patent/JP3822909B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-06 RU RU98122206/14A patent/RU2201214C2/ru active
- 1997-05-06 EE EE9800383A patent/EE04540B1/xx unknown
- 1997-05-06 CN CNB971962197A patent/CN1224380C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-06 SK SK1541-98A patent/SK283852B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 ZA ZA9703891A patent/ZA973891B/xx unknown
- 1997-05-06 BR BR9709217A patent/BR9709217A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-06 CA CA002251987A patent/CA2251987C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-06 PL PL97329720A patent/PL188550B1/pl unknown
- 1997-05-06 HU HU9902797A patent/HU223532B1/hu active IP Right Grant
- 1997-05-06 IL IL12650997A patent/IL126509A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 AU AU28972/97A patent/AU733199B2/en not_active Expired
- 1997-05-06 KR KR10-1998-0708777A patent/KR100432677B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 EP EP97923063A patent/EP0904063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-06 CZ CZ19983591A patent/CZ293578B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 WO PCT/EP1997/002431 patent/WO1997041837A2/en active IP Right Grant
- 1997-05-07 AR ARP970101899A patent/AR012820A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-07 ID IDP971518A patent/ID17505A/id unknown
- 1997-06-05 UA UA98115888A patent/UA59361C2/uk unknown
-
1998
- 1998-05-04 US US09/071,865 patent/US5916598A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 BG BG102854A patent/BG64036B1/bg unknown
- 1998-10-15 NO NO19984808A patent/NO323591B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-05 US US09/263,098 patent/US6110503A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-26 US US09/578,717 patent/US6290983B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-03 US US09/920,862 patent/US6403114B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-12 US US10/120,492 patent/US20020146457A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-23 US US10/278,011 patent/US20030129249A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-07-25 US US10/626,538 patent/US20040197417A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-09-29 AR ARP040103533A patent/AR046034A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-05-16 US US11/129,434 patent/US20050276859A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-04-28 JP JP2006125554A patent/JP4769119B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-12-22 NO NO20065995A patent/NO20065995L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG64036B1 (bg) | Метод за получаване на микрочастици | |
EP0729353B1 (en) | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent | |
JP4903344B2 (ja) | 選択ポリマー分子量を有するマイクロ粒子を調製する方法 | |
US5650173A (en) | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent | |
US20030003156A1 (en) | Preparation of microparticles having a selected release profile | |
JP2011037882A (ja) | 残留溶媒抽出方法および同により生成される微粒子 | |
EP1210942A2 (en) | Microparticles |