NO323591B1

NO323591B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av mikropartikler og anvendelse av disse

Info

Publication number: NO323591B1
Application number: NO19984808A
Authority: NO
Inventors: Jean Louis Mesens; Michael E Rickey; J Michael Ramstack; Danny H Lewis
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1998-10-15
Publication date: 2007-06-11
Also published as: CN1224380C; RU2201214C2; PL188550B1; HU223532B1; IL126509A0; EP0904063B1; US5792477A; US20050276859A1; BR9709217A; US6403114B1; JP4769119B2; CA2251987A1; EE9800383A; CZ359198A3; KR100432677B1; NO20065995L; US20040197417A1; NZ333196A; US20020028249A1; AR012820A1

Description

Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av mikropartikler som har en forbedret lagringsstabilitet og anvendelse av slike. Fremgangsmåten er egnet til å fremstille farmasøytiske sammensetninger inneholdende kontrollert frigivelsesmikro-partikler som har forbedret holdbarhet og som omfatter aktive ingredienser innkapslet i en polymermatrise.

Forbindelser kan innkapsles i form av mikropartikler (f.eks. partikler som har en gjen-nomsnittlig størrelse i nanometer til millimeterornrådet, spesielt i området 1 til 500 um, spesielt 25 til 180 um) i en rekke kjente metoder. Det er spesielt fordelaktig å innkapsle et biologisk aktivt eller farmasøytisk aktivt middel i en biokompatibel, biodegraderbar, veggdannende materiale (f.eks. en polymer) for å fremskaffe vedvarende eller forsinket frigivelse av legemidler eller andre aktive midler. Disse fremgangsmåtene er generelt materiale som skal innkapsles (et legemiddel eller andre aktive middel) løst, dispergert eller emulgert, å ved å bruke kjente blandeteknikker, i et løsemiddel inneholdende det veggdannende materiale. Løsemidlet fjernes deretter fra mikropartiklene og deretter oppnås mikropartikkelproduktet

Svært ofte er løsemidlene som anvendes i de kjente mikroinnkapslingsprosessene halogenerte hydrokarboner, spesielt kloroform eller metylenklorid, som virker som løse-midler for både det aktive middel og innkapslingspolymeren. Nærværet av små, men detekterbare, halogenerte hydrokarbonrester i det endelige produkt er imidlertid uønsket, pga av deres generelle toksisitet og mulige karsinogene aktivitet.

IWO 95/13799 ble en fremgangsmåte brakt for dagen for å fremstille biodegraderbare, biokompatible mikropartikler omfattende et biodegraderbart, biokompatibelt polymerbindemiddel og et biologisk aktivt middel, hvor en blanding av minst to vesentlig ikke-toksiske løsemidler, fri for halogenerte hydrokarboner, ble anvendt for å løse både midlet og polymeren. Denne løsemiddelblandingen ble dispergert i en vandig løsning for å danne en emulsjon som deretter ble tilsatt til et vandig ekstraksjonsmedium som fortrinnsvis inneholdt minst ett av løsemidlene i blandingen, hvorved ekstraksjonshastigheten av hvert løsemiddel ble kontrollert, hvorpå biodegraderbare, biokompatible mikropartikler inneholdende det biologisk aktive midlet ble dannet.

Risperidon innkapslet i mikropartikler fremstilt for å bruke en benzylalkohol og etylace-tatløsemiddelsystem beskrives også i WO 95/13814.

Disse mikropartikulære produktene har imidlertid blitt funnet å degradere under lagring. Det eksisterer derfor et behov for et middel hvorved degraderingshastigheten kan reduseres, og derved øke holdbarheten av produktet og øke dets kommersielle gjennomfør-barhet.

Det er nå overraskende blitt funnet at produktdegraderingshastigheten kan reduseres ved å redusere nivået av restprosessløsemiddel. Det antas at én degraderingsprosess som skjedde, resulterte, i det minste delvis, fra hydrolyse av polymermatrisen, og at hydrolysehastigheten var direkte påvirket av nivået med restprosessløsemiddel (f.eks. benzylalkohol) i produktet. Ved å redusere nivået ved restløsemiddel i mikropartiklene reduseres degraderingshastigheten, og derved økes holdbarheten.

I henhold til ett aspekt fremskaffer således oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillingen av biodegraderbare biokompatible mikropartikler, mikropartiklene omfatter en biodegraderbar biokompatibel polymermatrise inneholdende et aktivt middel og et organisk løsemiddel fritt for halogenerte hydrokarboner, fremgangsmåten omfatter trinnene av å enten: (a) kontakte mikropartiklene med et vandig løsemiddelsystem og beholde det vandige løsemiddelsystemet ved en temperatur i området fra 25°C til 40°C under minst en del av tiden det er i kontakt med mikropartiklene,

eller:

(b) kontakte mikropartiklene med et vandig løsemiddelsystem omfattende vann og et vannblandbart løsemiddel for det organiske løsemiddel;

til den utstrekning at innholdet av det organiske løsemiddelet i mikropartiklene reduseres til 2% eller mindre av vekten av mikropartiklene, og valgfritt å gjenvinne mikropartiklene fra det vandige løsemiddelsystem.

I oppfinnelsens fremgangsmåte vil generelt det initielle innhold av organisk løsemiddel i partiklene være over 3,5%, mer generelt over 4,0% av partiklenes totale vekt. Fordelaktig vil fremgangsmåten redusere dette innhold til mindre enn 2%, fortrinnsvis til mindre enn 1,5% og mest foretrukket mindre enn 1%. Det organiske løsemiddel det gjelder inneholder fortrinnsvis en hydrofob gruppe inneholdende minst 5 karbonatomer, f.eks. en arylgruppe slik som en naftyl- eller mer spesielt fenylgruppe.

Det organiske løsemiddel i partiklene vil generelt være til stede som et resultat av en partikkeldannelsesprosess hvor partiklene har blitt produsert fra en løsning av det matrisedannende polymermateriale i det organiske løsemidlet eller i en løsemiddelmikstur eller blanding inneholdende det organiske løsemidlet. Det organiske løsemiddel vil fortrinnsvis være et ikke-halogenert løsemiddel og spesielt foretrukket vil være et i det minste delvis vannplanbart løsemiddel slik som en alkohol (f.eks. benzylalkohol), en lineær eller syklisk eter, et keton eller en ester (f.eks. etylacetat). Der det organiske løse-middel er et løsemiddel i en slik løsemiddelmikstur eller blanding vil fortrinnsvis ethvert annet løsemiddel i miksturen eller blandingen være et ikke-halogenert løsemiddel og spesielt foretrukket vil være et i det minste delvis vannblandbart løsemiddel slik som en alkohol (feks. en CM-alkanol slik som etanol), en lineær eller syklisk eter, et keton eller en ester.

Der det anvendes vil likeledes det vannblandbare løsemiddel i det vandige løsemiddel-system (dvs. vaskefluidet) fortrinnsvis være et ikke-halogenert løsemiddel, og spesielt foretrukket vil være et i det minste delvis vannblandbart løsemiddel slik som en alkohol (f.eks. C[.+-alkanol slik som etanol), en lineær eller syklisk eter, et keton eller en ester.

Kontaktbehandlingen med det vandige løsemiddelsystem kan skje i ett eller flere trinn, f.eks. en enkel kontakt eller en serie med vasker, valgfritt med forskjellige sammensatte vandige løsemiddelsystem. Fortrinnsvis er den totale kontakttiden på en periode fra 10 min til flere timer, f.eks. 1 til 481.

Det matriseformende polymermateriale bør selvfølgelig ha tilstrekkelig begrenset løse-lighet i det vandige løsemiddelsystem anvendt til at partiklene ikke løses fullstendig i løsemiddelsystemene i løpet av kontaktperioden.

Spesielt foretrukket fremstilles partiklene anvendt i fremgangsmåten av oppfinnelsen ved å frembringe et to-fase flytende system hvor en første diskontinuerlig flytende fase er til stede i en andre kontinuerlig flytende fase. Den første flytende fase omfatter matrisepolymeren løst i et første løsemiddelsystem hvor det aktive middel er løst eller dispergert. Første løsemiddelsystemet omfatter det organiske løsemiddel valgfritt og fortrinnsvis sammen med én eller flere koløsemidler, forskjellige løsemidler som fortrinnsvis er alkoholer, etere, estere eller ketoner og fortrinnsvis ikke inkluderer noen halogenerte løsemidler. Fortrinnsvis har ett av løsemidlene i det første løsemiddelsystemet en hydro-fil gruppe, f.eks. en arylgruppe slik som en fenylgruppe; spesielt foretrukket er benzylalkohol. Fortrinnsvis er et annet løsemiddel med en høyere vannløselighet, f.eks. etylacetat, til stede i det første løsemiddelsystem. Den andre flytende fase omfatter fortrinnsvis én eller flere løsemidler slik som vann, og er fortrinnsvis slik at polymeren er mindre løselig deri enn i det første løsemiddelsystem, men slik at løsemidlene av det første løsemiddelsystem er i et minste delvis løselig deri for således å tillate partiklene å dannes ved diffusjon av løsemiddel fra den første flytende fase inn i den andre flytende fase. Den andre flytende fase kan fordelaktig inneholde et hydrokolloid eller en surfaktant.

Fremgangsmåten ved den foreliggende oppfinnelse kan utføres ved å bruke pre-dannede partikler eller, mer foretrukket, kan i tillegg omfatte produksjon av partiklene, ved beleilig å anvende en flytende fase inneholdende som et løsemiddel eller koløsemiddel det organiske løsemiddel referert til over, samt den matrisedannende polymer og det aktive middel. Partikkeldannelse kan deretter skje f.eks. ved spraytørking eller, mer foretrukket, ved å danne en emulsjon ved å bruke en andre flytende fase, feks. en vandig fase, med den første flytende fase som er diskontinuerlig og den andre som er kontinuerlig, dvs. som beskrevet over.

Fremgangsmåte av oppfinnelsen fremskaffer et partikulært materiale omfattende mikropartikler av en biodegraderbar biokompatibel polymermatrise inneholdende et aktivt middel og et organisk løsemiddel, det organiske løsemiddel er til stede i mikropartiklene i 2% eller mindre av den totale vekt av mikropartiklene.

Alternativt fremskaffer fremgangsmåten av oppfinnelsen et partikulært materiale omfattende mikropartikler av en biodegraderbar biokompatibel polymermatrise inneholdende et aktiv middel, der mikropartiklene fremstilles ved en fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen.

En farmasøytisk sammensetning kan fremstilles omfattende mikropartikler fremstilt i henhold til oppfinnelsen, sammen med minst ett farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller eksipient.

Sett fra et ytterligere aspekt fremskaffer oppfinnelsen anvendelsen av partiklene fremstilt ved fremgangsmåten av oppfinnelsen for fremstillingen av et medikament for anvendelse i en fremgangsmåte for diagnose eller terapi.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en sammensetning som kan anvendes for å behandle mennesket eller den ikke-menneskelig (feks. pattedyr) dyrekropp ved administrasjonen dertil av sammensetningen.

Den foreliggende oppfinnelse fremskaffer en forbedret fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning i mikropartikkelform designet for den kontrollerte frigivelse av en effektiv mengde av et legemiddel over en forlenget tidsperiode, hvorved sammensetningen utøver økt holdbarhet. Den nyttige holdbarhet kan økes til ca to eller flere år for mikropartikler laget i overensstemmelse med fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen egner seg til å fremstille den nye sammensetning, som omfatter minst ett aktivt middel, minst ett biokompatibelt, biodegraderbart innkapslende bindemiddel, på mindre enn ca 2 vekt % restløsemiddel, restløsemidlet er best avledet fra et løsemiddel anvendt i fremstillingen av mikropartiklene.

I én foretrukket utførelse omfatter fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse å:

A) fremstille en første fase omfattende:

(1) et biodegraderbart, biokompatibelt polymert innkapslingsbindemiddel, og (2) et aktivt middel som har begrenset vannløselighet, løst eller dispergert i et første løsemiddel; B) fremstille en vandig andre fase; C) kombinere den første fasen og den andre fasen under innflytelsen av blandeanordninger for å danne en emulsjon hvor den første fasen er diskontinuerlig og den andre fasen er kontinuerlig; D) separere den diskontinuerlige første fasen fra den kontinuerlige andre fasen; og

E) vaske den diskontinuerlige første fasen med

(2) vann ved en temperatur i området fra 25°C til 40°C, eller

(3) en vandig løsning inneholdende vann og et andre løsemiddel for resterende første-løsemiddel i den første fasen,

for derved å redusere nivået av resterende første-løsemiddel til mindre enn omtrent 2 vekt % av mikropartiklene.

I et foretrukket aspekt av den over beskrevne prosessen, utføres i tillegg et stopptrinn med trinnene C) og D).

Den vandige andre fase kan være en vandig løsning av et hydrofilt kolloid eller en surfaktant. Den vandige andre fase kan være vann.

I annen foretrukket utførelse omfatter fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse: å fremstille en første diskontinuerlig fase (også referert til her som en "oljefase" eller en "organisk fase") inneholdende fra ca 5 vekt % til ca 50 vekt % faste stoffer av hvilke fra ca 5 til 95 vekt % er en løsning av biodegraderbare, biokompatible polymerinnkapslende bindemiddel og å inkorporere fra ca 5 til ca 95 vekt %, basert på polymerbindemiddel, av et aktivt middel i en løsemiddelblanding, blandingen omfatter et første og annet innbyrdes blandbare koløsemidler, som hver har en løselighet i vann på fra ca 0,1 til ca 25 vekt % ved 20°C; å danne en emulsjon inneholdende 1 vektdel av den første fase i fra 1 til 10 vektdeler av et emulsjonsprosessmedium hvorved det dannes mikrodråper av en diskontinuerlig førstefasesammensetning i en kontinuerlig eller "vandig" annen faseprosessmedium; å tilsette de kombinerte første og annen fasene til en vandig ekstraksjons-stoppevæske i et nivå på fra 0,1 til ca 201 med vandig stoppevæske per gram polymer og aktivt middel, her stoppvæsken som inneholder det mer vannløselige koløsemidlet av blandingen i et nivå på fra ca 20% til ca 70% av metningsnivået av det mer vannløselige ko-løsemidlet i stoppvæsken ved temperaturen som anvendes; å gjenvinne mikropartiklene fra stoppvæsken; og å vaske den diskontinuerlige første fase med vann ved en hevet temperatur (dvs. over romtemperatur) eller med en vandig løsning omfattende vann og et løsemiddel for restløsemidlet i den første fase, for derved å redusere nivået av rest-løsemiddel i mikropartiklene. Nivået med restløsemiddel i mikropartiklene reduseres fortrinnsvis til ca 2 vekt % av mikropartiklene.

I en annen foretrukket utførelse omfatter fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse å:

A) fremstille en første fase omfattende:

1) et biodegraderbart, biokompatibelt polymert innkapslingsbindemiddel valgt fra poly(glykolsyre), poly(d,l-meIkesyre), poly(l-melkesyre) og kopolymerer av det foregående, og 2) et aktivt middel valgt fra risperidon, 9-hydroksyrisperidon og farma-søytisk akseptable salter derav, løst eller dispergert i en blanding omfattende etylaceat og benzylalkohol, der blandingen er fri fra halogenerte hydrokarboner; B) fremstille en andre fase omfattende polyvinylalkohol løst i vann; C) kombinere den første fasen og den andre fasen i en statisk blander for å danne en emulsjon hvor den første fasen er diskontinuerlig og den andre fasen er kontinuerlig; D) senke den første og den andre fasen i en stoppvæske; E) isolere den diskontinuerlige første fasen i formen av mikropartikler; og F) vaske den diskontinuerlige første fasen med en vandig løsning omfattende vann og etanol, for derved å redusere nivået med benzylalkohol til mindre enn omtrent 2 vekt % av mikropartiklene.

I en annen foretrukket utførelsesform omfatter fremgangsmåten av oppfinnelsen å: A) fremstille en første fase, der den første fasen omfatter et aktivt middel, en biodegraderbar, biokompatibel polymer og et første løsemiddel; B) fremstille en andre fase hvor den første fasen er hovedsakelig ikke-blandbar; C) strømme den første fasen gjennom en statisk blander ved en første strømnittgshastighet; D) strømme den andre fasen gjennom en statisk blander ved en andre strøm-ningshastighet slik at den første fasen og den andre fasen strømmer samtidig gjennom den statiske blanderen som derved danner mikropartikler inneholdende det aktive middelet;

E) isolere mikropartiklene; og

F) vaske mikropartiklene med vann ved en hevet temperatur eller med en vandig løsning omfattende vann og et andre løsemiddel for resterende første-lø-semiddel i nevnte mikropartikler, for å derved å redusere nivået av resterende første-løsemiddel til mindre enn omtrent 2 vekt % av mikropartiklene.

I de videre utførelser av oppfinnelsen kan den første fase fremstilles ved å løse et biologisk aktivt middel i en løsning av polymeren løst i et løsemiddel fritt for halogenerte hydrokarboner, og å fremstille en dispersjon omfattende det aktive middel i polymerløs-ningen eller å fremstille en emulsjon omfattende det aktive middel i polymerløsningen.

En farmasøytisk sammensetning kan fremstilles omfattende biodegraderbare og biokompatible mikropartikler fremstilt ved fremgangsmåten av oppfinnelsen i et farmasøy-tisk akseptabelt bærerstoff. Mikropartiklene omfatter et polymert innkapslende bindemiddel som har dispergert eller løst deri et aktivt middel, og mindre enn ca 2 vekt % løsemiddel, hvor restløsemidlet er en rest avledet fra et løsemiddel anvendt i fremstillingen av mikropartiklene.

En farmasøytisk sammensetning kan fremstilles omfattende biodegraderbare og biokompatible mikropartikler fremstilt ved fremgangsmåten av oppfinnelsen, som i størrel-se strekker seg fra ca 25 til ca 180 mikron, i et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff. Mikropartiklene omfatter en kopolymer av poly(glykolsyre) og poly(d,l-melkesyre) hvor det molare forhold av laktid til glykolid er i området fra ca 18:15 til ca 50:50 og som har dispergert eller løst deri fra ca 35 til ca 40% av et aktivt middel omfattende risperidon eller 9-hydroksy-risperidon, og fra ca 0,5 til ca 1,5 vekt % benzylalkohol.

En fordel ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er at den kan anvendes for å fremskaffe, inter atia, et biodegraderbart, biokompatibelt system som kan mini se-res i en pasient. Fremgangsmåten gjør det mulig å blande mikropartikler inneholdende forskjellige legemidler, å fremskaffe mikropartikler fri fra halogenerte hydrokarbonrester, og å programmere frigivelsen til å gi raskere eller langsommere hastigheter av legemiddelfrigivelse etter behov (dvs. at det er mulig å oppnå et multifasefrigivelsesmøn-ster). Videre oppnår man ved å bruke fremgangsmåten forbedret holdbarhetsstabilitet som resulterer fra senket vekstløsemiddel i det ferdige produkt.

En fordel ved produktene fremstilt ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er at varighet av virkningen strekker seg fra 7 til mer enn 200 dager, f.eks. kan fra 14 til 100 dager oppnås, avhengig av den valgte rype med mikropartikkel. I foretrukne utførelser kan mikropartiklene bli designet til å gi behandling til pasienter i løpet av varigheten av dyrkingsperioder på 14 til 60 dager, 20 til 60 dager, 30 til 60 dager og 60 til 100 dager. En 90-dagers varighet av virkningsperioden er antatt å være spesielt fordelaktig. Varigheten av virkningen kan kontrolleres ved manipulering av polymersammen-setningen, polymer:legemiddelforhold, mikropartikkelstørrelse og konsentrasjon av rest-løsemiddel gjenværende i mikropartikkelen etter behandling.

En annen viktig fordel ved mikropartiklene fremstilt ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er at praktisk talt alt av det aktive middel leveres til pasienten fordi polymeren anvendt i fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er biodegraderbar, og tillater derved alt av det omsluttete aktive middel å bli frigitt inn i pasienten.

Enda en viktig fordel ved mikropartiklene fremstilt ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er at restløsemidlet(ene) i den ferdige mikropartikkelen kan reduseres ved ca en størrelsesorden hvorved den nyttige holdbarhet av produktet kan økes fra seks måneder for produkt laget uten vaske- (dvs. kontaktbehandling) trinnene av den foreliggende oppfinnelse til ca to eller flere år for partikler laget med vasketrinnet.

En ytterligere fordel ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er at det kan være fordelaktig for å kontrollere frigivelseskarakteristikkene av aktive middel in vivo eller å redusere et uønsket eller kanskje skadelig løsemiddel.

For å sikre klarhet av beskrivelsen som følger fremskaffes de følgende definisjoner.

Med "mikropartikler" eller "mikrosfærer" menes faste partikler som inneholder et aktivt middel dispergert eller løst i en biodegraderbar, biokompatibel polymer som tjener som matrisen til partiklene. Med "begrenset vannløselighet" menes å ha en løselighet i vann i området fra ca 0,1 til ca 25 vekt % ved 20°C. Med "halogenerte hydrokarboner" menes halogenerte organiske løsemidler, f.eks. C|-C4-halogenerte alkaner, feks. metylenklorid, kloroform, metylklorid, karbontetraklorid, etylendiklorid, etylenklorid, 2,2,2,-triklore-tan, og lignende. Med "biodegraderbar" menes et materiale som skulle degradere ved kroppsprosesser til produkter enkelt disponible for kroppen og ikke skulle akkumulere skadelig i kroppen. Produktene av biodegraderingen skulle også være kompatible med kroppen. Ved "biokompatibel" menes det at materialet det gjelder ikke er toksisk for menneskekroppen, er farmasøytisk akseptable, ikke karsinogene, og ikke vesentlig indu-serer inflammasjon i kroppsvevene. Med "vekt %" eller "prosent vekt" menes vektdeler per totalvekt av mikropartikkel. F.eks. betyr 10 vekt % middel 10 vektdeler middel og 90 vektdeler polymer. Med mindre annet er spesifisert refererer prosentene her til vekt med mindre det er klart fra sammenhengen at dette ikke er tilfelle.

I fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse kan et løsemiddel, fortrinnsvis fritt fra halogenerte hydrokarboner, anvendes for å fremskaffe biodegraderbare, biokompatible mikropartikler omfattende minst ett biologisk aktivt middel. Et spesielt foretrukket løsemiddel er en løsemiddelblanding omfattende minst to løsemidler. En første løse-middelkomponent av løsemiddelblandingen er fortrinnsvis et dårlig løsemiddel for det aktive middel, men et godt løsemiddel for den biodegraderbare, biokompatible polymer. En annen løsemiddelkomponent av løsemiddelblandingen er fortrinnsvis et godt løse-middel for det aktivt middel. Det aktive middel er løst eller dispergert i løsemidlet. Polymermatrisematerialet tilsettes til det middelinneholdende medium i en mengde re-lativ til det aktive middel som fremskaffer et produkt som har den ønskede lastingen ved aktivt middel. Valgfritt kan alle ingrediensene av mikropartikkelproduktet være blandet i løsemiddelblandingsmediet sammen.

Det foretrukne løsemiddelsystem er en blanding av minst to løsemidler. Løsemidlene i løsemiddelblandingen er fortrinnsvis:

innbyrdes blandbare med hverandre,

i stand til, når de er blandet, å løse eller dispergere det aktive middel,

i stand til, når de er blandet, å løse polymert matrisemateriale,

kjemisk inerte til det aktive middel,

biokompatible,

vesentlig ublandbare med enhver stoppvæske anvendt, f.eks. som har en løselig-het fra ca 0,1 til 25%, og

løsemidlene forskjellig fra halogenerte hydrokarboner.

En ideell løsemiddelblanding for innkapsling av et aktivt middel skal ha en høy løselig-het for det polymere innkapslingsrniddel på generelt minst ca 5 vekt % og, fortrinnsvis, minst ca 20 vekt % ved 20°C. Den øvre løselighetsgrensen er ikke kritisk, men hvis over ca 60 vekt % av løsningen er innkapslingspolymer, kan løsningen bli for viskøs til å håndteres effektivt og beleilig. Dette er selvfølgelig avhengig av naturen til innkapslingspolymeren og dens molekylvekt.

Løsemiddelsystemet har fortrinnsvis, selv om det er vesentlig ikke-blandbart med det kontinuerlige faseprosessmedium og enhver stoppvæske, som vanligvis er vann eller vannbasert, en begrenset løselighet deri. Hvis løsemiddelsystemet var uendelig løselig i prosessmediet, ville mikropartiklene ikke være i stand til å bli dannet i løpet av emulsjonsfasen; hvis løseligheten av løsemiddelsystemet i et ekstraktivt stoppmedium var for lav, ville imidlertid store mengder med stoppmedium være nødvendig. Generelt er løse-middelløseligheter på fra ca 0,1 til ca 25% i prosessmediet og ethvert stoppmedium er akseptable for anvendelse her. Det vil ofte være fordelaktig for stoppmediet, hvis det anvendes, å inneholde fra ca 70 tii ca 20 vekt % av metningspunktet for det første løse-middel, dvs. løsemidlet av høyere løselighet i stoppmediet, for å kontrollere, tapsgraden av det første løsemidlet fra mikropartiklene til stoppmediet.

Ytterligere vurderinger i å velge en komponent til løsemiddelblandingen avvendt i den

foreliggende oppfinnelse inkluderer kokepunkt (dvs. lettheten som løsemidlene kan inn-dampes med, og hvis ønsket, for å danne ferdige produkt) og spesifikk gravitet (tenden-sen til ukontinuerlig eller oljefase til å flyte under emulgeringen og stoppingen). Endelig skal løsemiddelsystemet ha lav toksisitet.

Generelt vil løsemiddelblandmgssammensetningen av to komponenter inneholde fra ca 25 til ca 75 vekt % av det første løsemidlet, og, tilsvarende, fra ca 75 til ca 25 vekt % av det andre løsemiddel.

Eksperimentet som anvendt i benzylalkohol alene som løsemidlet resulterte i kontroll av mikropartikkelstørrelse som bestemt ved inspeksjon av stopptankinnholdet ved optisk mikroskopi. Generelt ble det imidlertid funnet å være sortert i dårlig kvalitet ved tør-king. Ofte var gjenvinning vanskelig pga klebrighet. Også løsemiddelresten tenderer til å være hevet. Å bruke et løsemiddelsystem av etylacetat og benzylalkohol for den diskontinuerlige eller oljefasen forbedret mikropartikkelkvaliteten og fngivelseskarakteri-stikkene.

Løsemiddelblandingen anvendt i fremgangsmåten av foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis en blanding av minst to av de følgende: En ester, en alkohol og et keton. Foretrukne estere er av strukturen R'COOR<2> hvor R<1> og R<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av alkylenheter fra 1 til 4 karbonatomer, dvs. metyl, etyl, propyl, butyl og isomerer derav. Den mest foretrukne ester for anvendelse som en komponent av løse-middelblandingen anvendt i utøvelsen av den foreliggende oppfinnelse er etylacetat.

Foretrukne alkoholer er av strukturen R<3>CH20H hvor R<3> velges fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl fra 1 til 3 karbonatomer, og aryl med fra 6 til 10 karbonatomer. Det er mest foretrukket at R<3> er aryl. En mest foretrukket alkohol for anvendelse som én av komponentene av løsemiddelblandingen anvendt i utøvelsen av den foreliggende oppfinnelse er benzylalkohol.

Foretrukne ketoner er av strukturen R<4>COR<s> hvor R<4> veges fra gruppen bestående av alkylenheter med fra 1 til 4 karbonatomer, dvs. metyl, etyl, propyl, butyl og isomerer derav, og R<5> velges fra gruppen bestående av alkylenheter med fra 2 til 4 karbonatomer, dvs. etyl, propyl, butyl og isomerer derav. Det mest foretrukne keton for anvendelse som en komponent av løsemiddelblandingen anvendt i utøvelsen av den foreliggende oppfinnelse ermetyletylketon.

Det polymere matrisemateriale av mikropartiklene fremstilt ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er biokompatible og biodegraderbare. Matrisematerialet skal

være biodegraderbart i den betydning av det skal degradere ved kroppsprosesser til produkter enkelt disponible for kroppen og skal ikke akkumuleres i kroppen. Biodegrader-ingsproduktene skal også være biokompatible med kroppen, som ethvert restløsemiddel som forblir med i mikropartiklene.

Foretrukne eksempler på polymermatrisematerialer inkluderer poly(glykolsyre), poly(d,l-melkesyre), poly(l-melkesyre), kopolymerer av de foregående, og lignende. Forskjellige kommersielt tilgjengelige poly(laktid-ko-glykolid)materialer (PLGA) kan anvendes i fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse. F.eks. er poly(d,l-melke-ko-glykolsyre) kommersielt tilgjengelig fra Medisorb Technologies International L.F. feks. en 50:50 poly(d,I-melke-ko-glykolsyre) kjent som MEDISORB® 50:50 DL. Dette produkt har en molprosentsammensetning av 50% laktid og 50% glykolid. Andre egnede kommersielt tilgjengelige produkter er MEDISORB® 65:35 DL, 75:25 DL, 85:15 DL og poly(d,l-melkesyre) (d,l-PLA). PolyØaktid-ko-glykolider) er også kommersielt tilgjengelige fra Boehringer Ingelheim, feks. PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) og d,l-PLA (Resomer® RG 206), og fra Birmingham Poly-mers. Disse kopolymerene er tilgjengelige i et område av molekylvekter og forhold med melkesyre og glykolsyre.

Den mest foretrukne polymeren for anvendelse i utøvelsen av denne oppfinnelse er ko-polymeren poly(d,l-laktid-ko-glykolid). Det er foretrukket at molarforholdet av laktid til glykolid i en slik kopolymer er i området fra ca 85:15 til ca 35:65, mer spesielt ca 75:25 til ca 50.50, feks. 85:15, 75:25,65:35 eller 50:50.

Det vil være underforstått at problemet adressert ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er den uønskede korte holdbarheten forårsaket av virkningen av et aktivt middel på matrisepolymeren hvor løsemidlet, eller i det minste ett av løsemidlene av løsemiddelblandingen, anvendt til å lage mikropartiklene forblir i tilstrekkelig konsentrasjon i det ferdige produkt til å få være degraderingsinteraksjonen mellom det aktive middel og polymeren. Dette problem kan sees, feks., med et aktivt middel som har en basisk enhet, slik som risperidon, og en matrisepolymer som har en gruppe eller bin-ding følsom for basekatalysert hydrolyse. Fagmannen vil imidlertid enkelt forstå at den foreliggende oppfinnelsens konsept er bredere enn holdbarhetsproblemet beskrevet, og er, snarere, rettet mot den mer generelle løsningen av vaskeproduktene som har spesielt seiglivede løsemiddelrester med en vaskevæske omfattende vann og et vannblandbart løsemiddel for seiglivede løsemidler(ene) i produktet.

Molekylvekten til polymermatrisematerialet er av noe viktighet. Molekylvekten bør være høy nok til å tillate dannelsen av tilfredsstillende polymerbelegg, dvs. polymeren bør være en god filmdanner. Vanligvis er en tilfredsstillende molekylvekt i området fra 5.000 til 500.000 dalton, fortrinnsvis 50.000 til 400.000, mer foretrukket 100.000 til 300.000, spesielt 100.000 til 200.000 og mer spesielt ca 150.000 dalton. Fordi filmegen-skapene også er delvis avhengig av det spesielle polymermatirsemateriale som anvendes, er det imidlertid svært vanskelig å spesifisere et molekylvektområde passende for alle polymerene. Molekylvekten av en polymer er også viktig sett ut fra dens påvirkning på biodegraderingshastigheten av polymeren.

For en diffusjonsmekanisme av legemiddelfrigivelse, bør polymeren forbli intakt inntil alt legemidlet er frigitt fra mikropartiklene og deretter degradere. Legemidlet kan også frigis fra mikropartiklene ettersom den polymere eksipienten bioeroderes. Ved et passende valg av polymermaterialer kan en mikropartikkelformulering lages, hvor de resulterende mikropartiklene utøver både diffusjonsfrigivelse og biodegraderingsfrigivel-sesegenskaper. Dette er nyttig for å gi multifasefrigivelsesmønstre.

Fagmannen vil forstå at fjerning av restløsemiddel ved vasketrinnet av den foreliggende oppfinnelse kan ha en effekt på legemiddelfrigivelseshastigheten, som kan være enten ugunstig eller fordelaktig, avhengig av omstendighetene. F.eks., hvor restløsemidlet virker som en mykner for matrisepolymeren kan glasstransisjonstemperaturen sees å avta, og derved positivt akselerere frigivelseshastigheten av det aktive middel. Hvis, i en gitt situasjon, en raskere frigivelseshastighet er ønsket, vil dette resultatet være fordelaktig. Hvis, imidlertid hastigheten blir rask nok til negativt å påvirke den ønskede virk-ning av det aktive middel med hensyn på pasienten, vil det være en plikt for formulere-ren å bruke midler for å dempe den akselererte frigjøringshastigheten. Slike modifika-sjoner av fremgangsmåten, når ønsket, er innenfor dugeligheten til fagmannen i rele-vante fag og kan realiseres uten unødvendig eksperimentering.

Formuleringen fremstilt ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse inneholder et aktivt middel dispergert i niikropartikkelpolymermatrisematerialet. Mengden av et slik middel inkorporert i mikropartiklene strekker seg vanligvis fra ca 1 vekt % til 90 vekt %, fortrinnsvis 30 til 50 vekt %, mer foretrukket 35 til 40 vekt %. Med vekt % menes vekt av midlet som en prosent av den totale vekt av mikropartiklene. F.eks. kan 10 vekt % middel bety 10 deler middel av 90 deler polymer basert på vekt.

Ved utførelsen av fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse hvor dette inkluderer mikropartikkeldannelse, bør innkapslingspolymeren være i alt mer en 100% løst i løsemidlet eller løsemiddelblandingen ved det tidspunkt løsningen emulgeres. Det aktive middel kan være dispergert eller løst i løsemidlet eller løsemiddelblandingen ved det tidspunkt det tilsettes til det kontinuerlige faseprbsessmedium. Innholdet av normalt fast material (aktivt middel pluss innkapslingspolymer) i løsemiddelblandingen ved tids-punktet det først emulgeres bør være minst 5 vekt % og fortrinnsvis minst 20 vekt %. Å minimalisere løsemiddel i den diskontinuerlige eller oljefasen fremskaffer bedre kvalitet på mikropartikkelen og krever mindre ekstraksjonsmedium.

Foretrukne aktive midler som kan innkapsles ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er de som omfatter minst én basisk enhet, dvs. en tertiær aminogruppe. Spesielt foretrukne aktive midler som kan innkapsles ved fremgangsmåten av foreliggende oppfinnelse er 1,2-benzazoler; mer spesielt, 3-piperidinylsubstituerte 1,2-benzisoksazo-ler og 1,2-benzisotiazoler. De mest foretrukne aktive midler av denne type for behandling ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzi-soksazol-3-yl)-l-piperidmyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H^ a]pyrimidin-4-on ("risperidon") og 3 - [2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol -3 -yl)-1 -piperidi-nyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-h^^ hydroksyrisperidon") og de farmasøytisk akseptable salter derav. Risperidon (hvilken term, som anvendt her, er ment å inkludere dens farmasøytisk akseptable salter) er mest foretrukket

Andre biologisk aktive midler som kan inkorporeres ved å anvende fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse inkluderer gastrointestinale terapeutiske midler, slik som alumimurnhydroksid, kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, natriumkarbonat og lignende; ikke-steroidale antifertilitetsmidler; parasympatikomimetiske midler; psykotera-peutiske midler slik som haloperidol, bromperidol, flufenazin, sulpirid, carpipramin, clocapramin, mosapramin, olanzepin og sertindol; hovedtrankiliserer slike som klor-promazin HC1, clozapin, mesoridazin, metiapin, reserpin, tioridazin og lignende; mindre trankilisere slike som klordiazepiksid, diazepam, meprobamat, temazepam og lignende;

rinologiske dekongestanter; sedative-hypnotika slik som kodein, fenobarbital, natrium-pentobarbital, natriumsekobarbital og lignende; steroider slik som testosteron og

testosteronpropionat; sulfonamider; sympatomimetiske midler; vaksiner; vitaminer og næringsstoffer slik som de essensielle aminosyrene; essensielt fett og lignende; antima-

lariamidler slik som 4-aminokinoliner, 8-aminokinoliner, pyrimetamin og lignende; an-timigrenemidler slik som mazindol, fentermin, summatriptan og lignende; anti-Parkin-sons midler slik som L-dopa; antispasmodika slik som atropin, metskopolaminbromid og lignende; antispasmodika og anticholinergiske midler slik som galleterapi, fordøyel-sesmidler (digestants), enzymer og lignende; anti-tussiva slik som dextrometorfan, no-skapin og lignende; bronkodilatorer; kardiovaskulære midler slik som anti-hypertensive forbindelser, Rauwolfia-alkaloider, koronarvasodilatorer, nitroglyserin, organiske ni-trater, pentaerytritotetranitrat og lignende; elektrolytterstatninger slik som kaliumklorid; ergotalkaloider slik som ergotamin med og uten kaffein, hydrogenerte ergotalkaloider, dihydroergocristin-metansulfat, dihydrøergocornin-metansulfonat, dihydroergokroyptin-metansulfat og kombinasjoner derav; alkaloider slik som atropinsulfat, Bleladonna, hyo-scinhydrobromid og lignende; analgetika; narkotika slik som kodein, dihydrokodienon, meperidin, morfin og lignende; ikke-narkotika slik som salicylater, aspirin, acetamino-fen, d-propoksyfen og lignende; antibiotika slik som cefalosporinene, kloranfenical,

gentamicin, KanamycinA, Kanamycin B, penicillinene, ampicillin, streptomycin A, an-timycin A, klorpamteniol, metromidazol, oksytetrasyklin penicillin G, tetracyklinene, og lignende; anti-cancermidler; anti-konvulsanter slik som mefenytoin, fenobarbital, tri-metadion; anti-emetikum slik som tietylperazin; anti-histaminer slik som klorfinazin, dimenhydrinat, difenhydramin, perfenazin, tripelennamin og lignende; anti-inflammato-riske midler slik som hormonelle midler, hydrokortison, prednisolon, prednison, ikke-hormonelle midler, allopurinol, aspirin, indometacin, fenylbutazon og lignende; prostaglandiner; cytotoksiske legemidler slik som tiotepa, klorambucil, syklofosfamid, melfalan, nitrogensennep, metotreksat og lignende; anti-gener av slike mikroorganismer som Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, Herpesvirus (humonis, type 1 og 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Gruppe B Streptococcus ecoli, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Granuloma inguinale, Lymphopathia venereum, Trepone mapallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacterfetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Equine herpesvirus 1, heste arterittvirus, IBR-IBP-virus, BVD-MB-vinis, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mykoplasma bovige-nitalium, Aspergillus Jumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani, og lignende antistoffer som motvirker mikroorganismene over; og enzymer slik som ribonuklease, nevramidinase, trypsin, glykogen fosforylase, sperma melke-dehydrogenase, sperma-hyaluronidase, adenosintirfosfatase, alkalifosfa-tase, alkalifosfataseesterase, aminopeptidase, trypsin, chymotrypsin, amylase, murami-

dase, acrosomal proteinase, diesterase, glutaminsyre-dehydrogenase, ravsyre-dehydrogenase, beta-glykofosfatase, lipase, ATP-ase alfa-peptat-gammaglutamylotranspepti-dase, sterol-3-beta-ol-denydrogenase, og DPN-di-aprorase.

Andre egnede aktive midler inkluderer østrogener slik som dietylstilbestrol, 17-beta-estradiol, estron, etinyl-estradiol, mestranol, og lignende; progestiner slik som noretin-dron, norgestryl, etynodiol-diacetat, lynestrenol, medroksyprogesteronacetat, dimestiste-ron, megestrolacetat, klormadinon-acetat, norgestrimat, noretisteron, etisteron, melen-gestrol, noretynodrel og lignende; og spermidale forbindelser slik som nonylfenoksy-polyoksyetylenglykol, benzetoniumklorid, klorindanol og lignende.

Enda andre makromolekylære bioaktive midler som kan velges for inkorporering inkluderer, men er ikke begrenset til, blodklumpingsfaktorer, hemopoetiske faktorer, cytoki-ner, interleukiner, kolonistimulerende faktorer, vekstfaktorer og analoger og fragmenter derav.

Mikropartiklene kan blandes etter størrelse eller type for å fremskaffe leveringen av aktivt middel til pasienten på en multifasisk måte og/eller på en måte som fremskaffer forskjellige aktive midler til pasienten ved forskjellige tidspunkter, eller en blanding av aktive midler på samme tid. F.eks. kan sekundære antibiotika, vaksiner, eller ethvert ønsket aktivt middel, enten i mikropartikkelform eller i konvensjonell ikke-kapslet form blandes med et primært aktivt middel og fremskaffes til pasienten.

Blandingen av ingredienser i det diskontinuerlige eller oljefasemiddelløsesystemet emulgeres i et kontinuerlig fase-prosess-medium; det kontinuerlige fasemedium er slik at en dispersjon av mikropartikler inneholdende de indikerte ingrediensene dannes i det kontinuerlige fasemedium.

Selv om det ikke er absolutt nødvendig er det foretrukket å mette det kontinuerlige fase-prosess-medium med minst ett av løsemidlene som danner det diskontinuerlige eller oljefaseløsemiddelsystem. Dette fremskaffer en stabil emulsjon, som forhindrer trans-port av løsemiddel ut av mikropartiklene før stoppingen. Tilsvarende kan et vakuum anvendes som i US patent nr 4.389.330. Der etylacetat og benzylalkohol er komponentene i løsemiddelsystemet inneholder fortrinnsvis den vandige eller kontinuerlige fase av emulsjonen 1 til 8 vekt % etylacetat og 1 til 4 vekt % benzylalkohol.

Vanligvis tilsettes en surfaktant eller et hydrofilt kolloid til det kontinuerlige fase-prosess-medium for å forhindre løsemiddelmikrodråpene fra å agglomerere og for å kontrollere størrelsen av løsemiddelmikrodråpene i emulsjonen. Eksempler på forbindelser som kan anvendes som surfaktanter eller hydrofile kolloider inkluderer, men er ikke begrenset til poly(vinylalkohol), karboksymetylcellulose, gelatin, poly(vinylpyrrolidon), Tween® 80, Tween® 20, og lignende. Konsentrasjonen av surfaktant eller hydrofilt kolloid i prosessmediet bør være tilstrekkelig til å stabilisere emulsjonen og vil påvirke den endelige størrelsen av mikropartiklene. Generelt vil konsentrasjonen av surfaktanten eller det hydrofile kolloid i prosessmediet være fra ca 0,1% til ca 10 vekt % basert på prosessmediet, avhengig av surfaktanten eller det hydrofile kolloid, det diskontinuerlige eller oljefaseløsemiddelsystem og prosessmediet som anvendes. En foretrukket disper-geringsmediumkombinasjon er en 0,1 til 10 vekt %, mer foretrukket 0,5 til 2 vekt %, løsning av poly(vinylalkohol) i vann.

Emulsjonen kan dannes ved mekanisk røring av de blandede faser eller ved å tilsette små dråper av den diskontinuerlige fase som inneholder aktivt middel og veggdannende materiale til det kontinuerlige faseprosessmedium. Temperaturen under dannelsen av emulsjonen er ikke spesielt kritisk, men kan påvirke størrelsen og kvaliteten på mikropartiklene og løseligheten av det aktive middel i den kontinuerlige fase. Selvfølgelig er det ønskelig å ha så lite av det aktive middel i den kontinuerlige fase som mulig. Videre, avhengig av løsemiddelblandingen og det kontinuerlige faseprosessmedium som anvendes, må temperaturen ikke være for lav ellers kan løsemidlet og prosessmediet bli faste eller bli for viskøse for praktiske hensyn. På en annen side må den ikke være så høy at prosessmediet vil fordampe eller at det flytende prosessmedium ikke vil opprettholdes. Videre kan ikke emulsjonstemperaturen være så høy at stabiliteten av det spesielle aktive middel som inkorporeres i mikropartiklene påvirkes negativt. Følgelig kan disper-sjonsprosessen utføres ved enhver temperatur som opprettholder stabile operasjonsbe-tingelser, fortrinnsvis fra ca 20°C til ca 60°C, avhengig av det aktive middel og utvalgte eksipienter.

For å skape mikropartikler inneholdende et aktivt middel kombineres en organisk eller olje (diskontinuerlig) fase og en vandig fase som angitt over. De organiske og vandige fasene er for en stor del eller vesentlig ikke-blandbare med den vandige fase som utgjør den kontinuerlig fase av emulsjonen. Den organiske fase inkluderer det aktive middel, samt den veggdannende polymer, dvs. det polymere matrisemateriale. Den organiske fase fremstilles ved å løse eller dispergere det aktiv middel(ene) i det organiske løse-middelsystem anvendt i den foreliggende oppfinnelse. Den organiske fase og den vandige fase kombineres fortrinnsvis under innflytelsen av blandemidler, fortrinnsvis en statisk blander. Fortrinnsvis pumpes de kombinerte organiske og vandige fasene gjennom en statisk blander for å danne en emulsjon omfattende mikropartikler inneholdende aktivt middel innkapslet i polymert matrisemateriale, og deretter inn i et stort volum av stoppvæske for å oppnå mikropartikler inneholdende det aktive middel innkapslet i det polymere matrisemateriale. Fortrinnsvis røres deretter mikropartiklene i en beholder inneholdende en stoppløsning for å fjerne det meste av det organiske løsemiddel fra mikropartiklene, som resulterer i dannelsen av hardnede mikropartikler. En spesielt foretrukket blandemetode med en statisk blander legges for dagen av Ramstack et al., i WO 95/13799.

Én fordel ved å bruke en statisk blander er at nøyaktig og pålitelig skalering fra labora-toriet til kommersielle "batch"-størrelser kan gjøres mens det oppnås en smal og veldefinert størrelsesdistribusjon av mikropartikler inneholdende biologiske eller farmasøy-tiske aktive midler. En ytterligere fordel ved denne metode er at det samme utstyret kan anvendes for å danne mikropartikler inneholdende aktive midler av en veldefinert stør-relsesfordeling for forskjellige "batch"-størrelser. I tillegg til å forbedre prosesstekno-logi, trenger statiske blandere lite vedlikehold og er mindre plasskrevende enn dyna-miske blandere, og de har lave energikrav av forholdsvis lave investeringskostnader.

Etter bevegelsen av mikropartiklene fra den statiske blander og inngang inn i stoppbe-holderen fortynnes det kontinuerlige faseprosessmedium og mye av løsemidlet i mikropartiklene fjernes ved ekstraksjon. I dette ekstraktive stopptrinnet kan mikropartiklene suspenderes i det samme kontinuerlige faseprosessmedium anvendt under emulgeringen, med eller uten hydrofilt kolloid eller surfaktant, eller i en annen væske. Ekstraksjonsmediet fjerner en betydelig del av løsemidlet fra mikropartiklene, men løser dem ikke. Under ekstraksjonen kan ekstraksjonsmediet inneholdende løst løsemiddel, valgfritt, fjernes og erstattes med friskt ekstraksjonsmedium.

Etter at stopptrinnet har blitt fullført kan mikropartiklene isoleres som angitt over, og deretter kan, hvis ønsket, partiklene bli eksponert for luft eller andre konvensjonelle tørketeknikker, slik som vakuumtørking, tørking over et tørkemiddel eller lignende. Denne fremgangsmåte er svært effektiv for å innkapsle et aktivt middel fordi kjerne-lastinger opp til ca 80 vekt %, fortrinnsvis opp til ca 50 vekt % kan oppnås.

Når en løsemiddelblanding anvendes for å danne organiske eller oljefasedråpene i emulsjonen, vil ett av løsemidlene i løsemiddelblandingen ekstraheres i stopptrinnet raskere enn det andre løsemiddel, f.eks. det første løsemiddel, etylacetat, i tilfelle med den foretrukne etylacetat/benzylalkoholblandtng. Således etterlates høye residualer av det andre løsemiddel (her benzylalkohol). Pga det høye kokepunktet til benzylalkohol er det ikke enkelt å fjerne ved eksponering av mikropartiklene for luft eller andre konvensjonelle inndampningsmåter. For å bedre effektiviteten av denne fremgangsmåten kan noen av de mer hurtigekstraherte løsemidlene tilsettes til stoppekstraksjonsmediet før tilsetning av emulsjonen. Konsentrasjonen av det mer-hurtig-ekstraherte løsemidlet i stoppekstraksjonsmediet er generelt fra ca 20 til 70% av metningspunktet av løsemidlet i mediet ved temperaturen som anvendes for ekstraksjonen. Når således emulsjonen tilsettes til stoppvæsken retarderes ekstraksjonen av det mer mer-hurtig-ekstraherte løsemiddel og mer av det andre, mer langsomt ekstraherte, løsemidlet fjernes.

Den eksakte mengde av dette mer-hurtig-ekstraherte løsemidlet "anrikningen" tilsatt til stoppvæsken er viktig for endelig mikropartikkelkvalitet. For mye løsemiddel (dvs nær metningspunktet) resulterer i porøse mikropartikler med aktivt middel synlig på over-flatene, som forårsaker det som kan være en uønsket høy frigivelseshastighet For lite løsemiddel i stoppmediet resulterer i høye residualnivåer av det mer-langsomt-ekstraherte løsemiddel og dårlig mikropartikkelkvalitet. Temperaturen på stoppmediet er også viktig siden den påvirker løsemiddelløseltgheten og ekstraksjonshastigheten.

Både temperatur og mengde av løsemiddelanrikmng kan justeres for å bidra fordelaktig til de endelig ønskede produktkarakteristikkene, dvs. høy porøsitet, raskt frigjørende mikropartikler, eller langsomt frigjørende mikropartikler som har lav porøsitet.

Stoppvæsken kan være rent vann, en vannløsning, elter andre egnede væsker, volumet, mengden, og typen avhenger av løsemidlet anvendt i emulsjonsfasen. Stoppvæsken er fortrinnsvis vann. Generelt er stoppvæskevolumet i størrelsesorden 10 ganger metningsvolumet (dvs. 10 ganger stoppvolumet som trengs for å absorbere fullstendig volumet av løsemiddel i emulsjonen). Avhengig av løsemiddelsystemet kan imidlertid stoppvolumet variere fra ca 2 til ca 20 ganger metningsvolumet. I tillegg er det beleilig å beskri-ve stoppvolumkravet relativt til vertsstørrelsen (rnikropartikkelprodukt). Dette forhold er en indikasjon på effektiviteten av ekstraksjonstrinn og, i noen tilfeller, bestemmer den vertsstørrelsen for et gitt sett av utstyr. Jo større forholdet er jo større volum kreves per produktvekt. På den annen side, med et lavere forhold, kan mer produkt oppnås fra den samme mengde av stoppvolum. Dette forhold kan variere fra ca 0,1 til ca 101 stoppvolum per gram mikropartikler produsert. Fremgangsmåter med en forhold mindre enn ca 11 per gram er foretrukket.

Når den foretrukne løsermddelkombinasjonen av benzylalkohol og etylacetat anvendes, synes etylacetatinnholdet av stoppvæsken å påvirke residualløsemiddelnivået i pro-duktmikropartiklene. Ved lave etylacetatinnhold i stoppvæsken er benzylalkoholrestene i mikropartiklene høye mens etylacetat kan være nesten ikke-detekterbart. Ved høye etylacetatinnehold i stoppvæsken kan mer etylacetat holdes tilbake av mikropartiklene enn benzylalkohol. Ved et stoppvolum på ca 11 per gram aktivt middel og polymert innkapslingsmateriale som blir stoppet, er 2-4 vekt % etylacetat i stoppvæsken optimalt vedO-10°C.

Etter stopptrinnet isoleres mikropartiklene fra den vandige stoppløsningen på enhver beleilig separasjonsmåte - væsken kan dekanteres fra mikropartiklene eller mikropar-tikkelsuspensjonen kan filtreres, f.eks., kan det anvendes en sivkolonne. Forskjellige andre kombinasjoner av separasj onsteknikker kan anvendes, hvis ønsket Filtrering er foretrukket.

De filtrerte mikropartiklene underkastes deretter for vasketrinnet av den foreliggende oppfinnelse for å ytterligere redusere nivået med resdøsemiddel(er) deri, fortrinnsvis til et nivå i området fra ca 0,2 til 2,0%. I praksis har det blitt funnet at i det foretrukne etylacetat/benzylalkohol-dobbelløsemiddeltilfelle, er fremdeles restbenzylalkoholnivåene generelt i området 4-8% uten vasketrinnet av den foreliggende oppfinnelse. Dette nivå med restløsemiddel i mikropartiklene synes å være tilstrekkelig til å akselerere degraderingsprosessen, og derved redusere holdbarheten. Degradering av mikropartiklene kan skje, f. eks, ved uønsket hydrolyse av de hydroliserbare bindingene av matrisepolymer med et basisk aktivt middel. Således anvendes vasketrinnet(ene) av den foreliggende oppfinnelse for å redusere det residuale benzylalkohol eller annet løsemiddelinnhold i mikropartiklene for å retardere degraderingsprosessen.

Som angitt over omfatter vaskeløsningen enten vann alene eller, fortrinnsvis, vann og et løsemiddel blandbart dermed som også er godt løsemiddel for restløsemidlet i mikropartiklene. Hvor, som t den foretrukne fremgangsmåte av foreliggende oppfinnelse, restlø-semidlet er benzylalkohol er C1-C4 alifatiske alkoholer foretrukket for anvendelse i vas-keløsningen. Disse alkoholer er metanol, etanol, propanol, butanol og isomerer av de foregående. Den mest foretrukne alkohol er etanol.

Konsentrasjonen av alkoholen i vaskeløsningen kan variere avhengig av de spesielle omstendighetene. Generelt vil alkoholen omfatte mindre enn 50 vekt % med en nedre grense på ca 5%. Således vil et foretrukket område for alkoholkonsentrasjonen normalt være fra ca 5% til ca 50 vekt %. Mer foretrukket vil konsentrasjonen ligge i området fra 15% til ca 30%.

Temperaturen av vaskeløsningen er også viktig for effektiviteten av vasketrinnet Generelt vil økning av temperaturen senke tiden som trengs for vasken for å senke det gjenværende restinnhold til ønsket nivå.

På en annen side kan en fornøyet temperatur være ugunstig ved at mykningstemperatu-ren til matrisepolymeren til mikropartiklene kan nås eller overskrides, og derved forårsake klumping eller klebrighet. Omvendt kan en for lav temperatur forårsake at matrisematerialet blir for hardt, og derved retarderer hastigheten som restene kan ekstraheres med, hvorved fremgangsmåten kan Hi hindrende dyr. Det er blitt funnet at et tempera-turområde på fra ca 5°C til ca 40°C er passende og effektivt. Fortrinnsvis vil temperaturen som anvendes henge sammen med romtemperatur, dvs. fra ca 10°C til ca 30°C. Der vann anvendes alene som vaskeløsemidlet vil det anvendes ved en hevet temperatur, dvs. over romtemperatur, fortrinnsvis i et område fra ca 25°C til ca 40°C, mest foretrukket ca 37°C.

Normalt vil det være ønskelig å anvende mer enn ett vasketrinn, typisk to eller tre. Etter hvert slikt trinn vil mikropartiklene separeres fra vaskeløsningen med velkjente separa-sjonsmåter, feks. filtrering, dekantering, sentrifugering, og lignende. Filtrering er foretrukket.

Etter hvert separasjonstrinn kan mikropartiklene, hvis ønsket, bli helt eller delvis tørket ved å anvende konvensjonelle tørkemidler ved en temperatur vesentlig tilsvarende de til den tidligere vaskeløsningen. Anvendelsen av tørr komprimert luft ved temperaturer som strekker seg fra ca 10°C til ca 30°C har blitt funnet spesielt nyttig og beleilig, og er foretrukket

Mikropartikkelproduktet utgjøres vanligvis av partikler med en sfærisk form, selv om mikropartiklene noen ganger kan være irregulært formet. Mikropartiklene kan variere i størrelse som strekker seg fra submikroen til millimeterdiametere. Fortrinnsvis fremstilles mikropartikler av 1-500 mikroner, mer foretrukket 25-180 mikroner, hvorved administrasjon av mikropartiklene til en pasient kan utføres ved en standard "gauge"-nål.

Fortrinnsvis dispergeres de legemiddellastede mikropartiklene til pasienter i en enkel administrasjon, og frigir legemidlet på en konstant eller pulset måte inn i pasienten og eliminerer behovet for gjentatte injeksjoner.

Det aktive middel som bærer mikropartiklene oppnås og lagres som et tørt materiale. Før administrasjon til en pasient kan de tørre mikropartiklene suspenderes i et akseptabelt farmasøytisk flytende vehikkel, slik som en 2,5 vekt %-løsning av karboksymetylcellulose, hvorved suspensjonen injiseres inn i kroppen.

Mikropartiklene kan blandes etter størrelse eller etter type for således å fremskaffe leveringen av aktivt middel til pasienten på en multifasisk måte og/eller på en måte som

fremskaffer forskjellige aktive midler til pasienten til forskjellige tider, eller en blanding av aktive midler på samme tid. F.eks. kan sekundære antibiotika, vaksiner, eller ethvert ønsket aktivt middel, enten i mikropartikkelform eller i konvensjonell, uinnkapslet form blandes med et primært aktivt middel og fremskaffes til pasienten.

For de materialene som ikke har noen grupper som er ugunstige for integriteten til matrisepolymeren kan uUleggsvasketrinnet(ene) av den foreliggende oppfinnelse vise seg fordelaktige på måter slik som å kontrollere frigivelseskarakteristikkene av aktivt middel in vivo, eller å redusere et uønsket eller muligens skadelig løsemiddel.

Oppfinnelsen vil nå illustreres ytterligere ved de følgende ikke-begrensende eksemplene og med referanse til de ledsagende tegningene, hvor: Figur 1 er en graf som viser reduksjonen i benzylalkoholnivåer i et ferdigprodukt som en funksjon av etanolkonsentrasjonen (5%; 15%; 20%; 25%) i en etanol: vannvask; Figur 2 er en graf som viser virkningen av mikropartikkelkonsentrasjonen på nivået med restbenzylalkohol (BA) i det ferdige produkt; Figur 3 er en graf som viser virkningen av temperatur på vasketrinnet på nivået av restbenzylalkohol (BA) i det ferdige produkt; og Figur 4 er en graf som viser effekten av nivået med restløsemidlet (benzylalkohol) på desintegrasjonen i molvekt av polymermatrisen.

EKSEMPEL 1

I en typisk 125 g batch, er 75 g 75:25 Medisorb® laktid:glykolidkopolymer og 50 g risperidon oppløst i 275 g benzylalkohol og 900,25 g etylacetat som den organiske fase. Den vandige fase omfatter 90,0 g polyvinylalkohol, 8.910 g vann, 646,4 g etylacetat og 298,3 g benzylalkohol. De organiske og vandige fasene pumpes gjennom en statisk blander for å danne en emulsjon. Den resulterende emulsjon passeres inn i en stoppvæske omfattende 17 kg vann, 4.487,8 g etylacetat, 371,0 g natriumkarbonat og 294,0 g natriumbikarbonat. Etter 201 ved ca 10°C, filtreres deretter de resulterende mikrosfærene og vaskes med en første vask med 11,25 kg etanol og 33,75 kg vann i 21 ved 10°C. Mikrosfærene filtreres deretter og vaskes med en løsning av 11,25 kg etanol og 33,75 kg vann i 61 ved 25°C. En tredje vask av 756 g sitronsyre, 482 g natriumfosfat og 45,0 kg vann anvendes deretter ved 25°C i 11 til det filtrerte produkt. Produktet vaskes deretter med vann, filtreres og tørkes. Tre batcher fremstilt i henhold til denne prosedyren fremskaffer risperidoninnhold på 37,4%, 37,0% og 36,6 vekt %. Benzylalkoholnivåer har 1,36%, 1,26% og 1,38 vekt %. Etylacetatnivåer var 0,09%, 0,08% og 0,09 vekt %.

EKSEMPEL 2

Effekt av vaskeprosessen på rdkropartikkelkarakteristikker

En prøve med risperidonlastede mikrosfærer ble underkastet en serie med vaskeekspe-rimenter for å bestemme virkningen på det ferdige produktets karakteristikker og identi-fisere fordelaktige vaskebetingelser. Prøven omfattet risperidon innkapslet i en 75:25 Medisorb® laktidrglykolidkopolymer. Legemiddelinnholdet var 36,8 vekt %, og benzyl-alkoholnivået var ca 5,2 vekt % før vaskeekspeirmentene. Mikrosfærene ble overført til vaskemediet, prøver ble tatt ut ved utvalgte tidspunkter og vakuumtørket. Figur 1 viser reduksjonen i benzylalkoholnivåer i det ferdige produkt som en funksjon av etanolkonsentrasjonene (5%; 15%, 20% og 25%) i etanol:vannvasken. Høyere etanomivåer førte til lavere restbenzylalkohol i det ferdige produkt. Figur 2 viser at i området fra 0,1 til 1,01 av løsning per gram mikrosfærer, påvirkes ikke konsentrasjonen av mikrosfærer i vasketrinnet nivået med restbenzylalkohol (BA) i det ferdige produkt. Figur 3 viser virkningen av en temperatur på vasketrinnet på nivået av restbenzylalkohol i det ferdige produkt.

Tabell 1 viser en økning i glass-transisjonstemperaturen (Tg) til de ferdige mikrosfærene ettersom vasketiden øker, og ettersom konsentrasjonen av etanol øker og den tilsvarende konsentrasjon av benzylalkohol avtar.

Risperidon-lastede mikrosfærer med forskjellige nivåer av benzylalkohol ble plassert i stabilitetsstudier ved romtemperatur. Figur 4 demonstrerer at degraderingsprosessen målt som hydrolysehastigheten av den biodegraderbare, biokompatible polymer påvirkes kraftig av nivået med restløsemiddel i det ferdige produkt. Molekylvektdesintegrasjons-konstanten ble plottet versus restbenzylalkoholnivået for ti forskjellige mikrosfæreprø-ver.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av biodegraderbare, biokompatible mikropartikler, mikropartiklene omfatter en biodegraderbar biokompatibel polymermatrise inneholdende et aktivt middel og et organisk løsemiddel fritt for halogenerte hydrokarboner, fremgangsmåten omfatter trinnene av å enten: (a) kontakte mikropartiklene med et vandig løsemiddelsystem og beholde det vandige løsemiddelsystemet ved en temperatur i området fra 25 °C til 40°C unde minst en del av tiden det er i kontakt med mikropartiklene, eller: (b) kontakte mikropartiklene med et vandig løsemiddelsystem omfattende vann og et vannblandbart løsemiddel for det organiske løsemiddel; til den utstrekning at innholdet av det organiske løsemiddelet i mikropartiklene reduseres til 2% eller mindre av vekten av mikropartiklene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ytterligere omfattende trinnet av å gjenvinne mikropartiklene fra det vandige løsemiddelsystemet.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvori det vandige løsemiddelsystemet i trinn (a) er vann.

4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvori trinnet (b) utføres ved en temperatur i området fra 5°C til 40°C.

5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 4, hvori det vandige løsemiddelsystemet i trinn (b) omfatter 5 til 50 vekt % alkohol.

6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 5 for å fremstille biodegraderbare biokompatible mikropartikler omfattende å: A) fremstille en første fase omfattende: (1) et biodegraderbart, biokompatibelt polymert innkapslingsbindemiddel, og (2) et aktivt middel som har begrenset vannløselighet, løst eller dispergert i et første løsemiddel; B) fremstille en vandig andre fase; C) kombinere den første fasen og den andre fasen under innflytelsen av blandeanordninger for å danne en emulsjon hvor den første fasen er diskontinuerlig og den andre fasen er kontinuerlig; D) separere den diskontinuerlige første fasen fra den kontinuerlige andre fasen; og E) vaske den diskontinuerlige første fasen med (3) vann ved en temperatur i området fra 25°C til 40°C, eller (2) en vandig løsning inneholdende vann og et andre løsemiddel for resterende første-løsemiddel i den første fasen, for derved å redusere nivået av resterende første-løsemiddel til mindre enn omtrent 2 vekt % av mikropartiklene.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, ytterligere omfatter et stopptrinn mellom trinn C) og trinn D).

S. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 5, for å fremstille biodegraderbare, biokompatible mikropartikler, omfattende å: A) fremstille en første fase, der den første fasen omfatter et aktivt middel, en biodegraderbar, biokompatibel polymer og et første løsemiddel; B) fremstille en andre fase hvor den første fasen er hovedsakelig ikke-blandbar; C) strømme den første fasen gjennom en statisk blander ved en første strømningshastighet; D) strømme den andre fasen gjennom en statisk blander ved en andre strømningshastighet slik at den første fasen og den andre fasen strømmer samtidig gjennom den statiske blanderen som derved danner mikropartikler inneholdende det aktive middelet; E) isolere mikropartiklene; og F) vaske mikropartiklene med vann ved en hevet temperatur eller med en vandig løsning omfattende vann og et andre løsemiddel for resterende første-lø-semiddel i nevnte mikropartikler, for å derved å redusere nivået av resterende første-løsemiddel til mindre enn omtrent 2 vekt % av mikropartiklene.

9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 6 til 8, hvori det første løsemiddelet er en løsemiddelblanding av minst to innbyrdes blandbare organiske løsemidler og den andre fasen omfatter vann og valgfritt et hydrofilt kolloid eller en surfaktant.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori ett av de organiske løsemidlene er en ester og et annet er benzylalkohol.

11. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 9 og 10, hvori løsemiddelblandingen omfatter etylacetat og benzylalkohol, den andre fasen omfatter poly(vinylalkohoI) og polymeren eller bindemidlet velges fra poly(glykolsyre), poly(d,l-melkesyre), poly(l-melkesyre), og kopolymerer derav.

12. Fremgangsmåte ifølge ethvert foregående krav, hvori det aktive middelet omfatter minst en basisk andel.

13. Fremgangsmåte ifølge ethvert foregående krav, hvori det aktive middelet er valgt fra gruppen bestående av risperidon, 9-hydorksyirsperidon, og farmasøytiske akseptable salter derav.

14. Fremgangsmåte ifølge ethvert foregående krav, hvori den vandige løsningen eller det vandige løsemiddelsystemet omfatter vann og en C1-C4 alkohol.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvori C1-C4 alkoholen er etanol.

16. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 5 for å fremstille biodegraderbare, biokompatible mikropartikler omfattende å: A) fremstille en første fase omfattende: 1) et biodegraderbart, biokompatibelt polymert innkapslingsbindemiddel valgt fra poly(glykolsyre), poly(d,l-melkesyre), poly(l-melkesyre) og kopolymerer av det foregående, og 2) et aktivt middel valgt fra risperidon, 9-hydroksyirsperidon og farmasøytisk akseptable salter derav, løst eller dispergert i en blanding omfattende etylaceat og benzylalkohol, der blandingen er fri fra halogenerte hydrokarboner; B) fremstille en andre fase omfattende polyvinylalkohol løst i vann; C) kombinere den første fasen og den andre fasen i en statisk blander for å danne en emulsjon hvor den første fasen er diskontinuerlig og den andre fasen er kontinuerlig; D) senke den første og den andre fasen i en stoppvæske; E) isolere den diskontinuerlige første fasen i formen av mikropartikler; og F) vaske den diskontinuerlige første fasen med en vandig løsning omfattende vann og etanol, for derved å redusere nivået med benzylalkohol til mindre enn omtrent 2 vekt % av mikropartiklene.

17. Anvendelse av partikler fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 16 for fremstillingen av et medikament for anvendelse i en fremgangsmåte for diagnose eller terapi.