PL188550B1 - Sposób zmniejszania ilości resztkowego rozpuszczalnika organicznego i zastosowanie ulegających degradacji biologicznej, biologicznie zgodnych mikrocząstek - Google Patents

Abstract

1. Sposób zmniejszania ilosci resztkowego rozpuszczalnika organicznego zawarte- go w ulegajacych biodegradacji, biologicznie zgodnych mikroczastek do 2% lub mniej ciezaru mikroczastek, przy czym mikroczastki skladaja sie z ulegajacej biodegradacji, biologicznie zgodnej matrycy polimerycznej zawierajacej srodek aktywny i resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych weglowodorów, znamienny tym, ze albo: (a) mikroczastki doprowadza sie do zetkniecia z wodnym ukladem rozpuszczalniko- wym, skladajacym sie z samej wody i utrzymuje sie wodny uklad rozpuszczalnikowy w temperaturze w zakresie 25-40°C przez co najmniej czesc czasu stykania sie tego ukladu z mikroczastkami; lub (b) mikroczastki doprowadza sie do zetkniecia z wodnym ukladem rozpuszczalniko- wym zawierajacym wode i mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik dla wspomnianego resztkowego rozpuszczalnika organicznego. 16. Zastosowanie ulegajacych degradacji biologicznej, biologicznie zgodnych mikro- czastek wytworzonych sposobem okreslonym w zastrz. 15, do wytwarzania leku do sto- sowania w diagnostyce i terapii. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób zmniejszania ilości resztkowego rozpuszczalnika organicznego i zastosowanie ulegających degradacji biologicznej, biologicznie zgodnych mikrocząstek. Nowy sposób prowadzi do otrzymania mikrocząstek o lepszej trwałości przy przechowywaniu. Mikrocząstki te znajdują zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej i o lepszej przechowywalności, przy czym mikrocząstki zawierające substancje czynne są zamknięte w polimerycznej matrycy.

Związki można zamknąć w postaci mikrocząstek (na przykład cząstek o średniej wielkości od nanometrów do milimetrów, korzystnie od 1 do 50θ pm, a zwłaszcza od 25 do 180 pm) różnymi znanymi sposobami. Szczególnie korzystne jest zamykanie biologicznie czynnego albo farmaceutycznie czynnego środka w zgodnym biologicznie, ulegającym degradacji biologicznej materiale tworzącym ściankę (na przykład polimerze), zapewniając podtrzymywane lub opóźnione wydzielanie się leków lub innych środków czynnych. W takich sposobach zamykany materiał (lek lub inny środek czynny) rozpuszcza się, dysperguje lub emulguje, stosując znane techniki mieszania, w rozpuszczalniku zawierającym materiał tworzący ściankę. Następnie rozpuszczalnik usuwa się z mikrocząstek uzyskując produkt mikrocząstkowy.

188 550

Rozpuszczalniki stosowane w znanych procesach zamykania są często chlorowcowanymi węglowodorami, zwłaszcza chloroformem lub chlorkiem metylenu, które działają jako rozpuszczalnik zarówno dla środka czynnego, jak i polimeru zamykającego. Obecność nieznacznych, lecz wykrywalnych resztek chlorowcowanego węglowodoru w produkcie końcowym jest jednak niepożądana z powodu ich ogólnej toksyczności i możliwego działania rakotwórczego.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5478564 ujawniono sposób wytwarzania mikrocząstek, w którym przemywanie mikrocząstek wodą prowadzi się w 37°C, a jednym z resztkowych rozpuszczalników organicznych, który jest usuwany, jest dichlorometan, a więc chlorowcowany węglowodór. Rozwiązanie to różni się od rozwiązania według niniejszego wynalazku tym, że resztkowy organiczny rozpuszczalnik jest wolny od chlorowcowanych węglowodorów.

W europejskim opisie patentowym nr EP-0669128 ujawniono cząstki o przedłużonym uwalnianiu zawierające środek antypsychotyczny oraz sposób wytwarzania takich cząstek za pomocą sposobu ujawnionego w wyżej wymienionym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki. W sposobie tym prowadzi się etap, w którym odparowuje się dichlorometan. Przemywanie cząstek wykonuje się wodą destylowaną. Jednakże, nie ujawniono temperatury tego procesu. Nie wymieniono tam także problemu związanego z trwałością cząstek.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4389330 dotyczy zwiększania względnego obciążenia mikrocząstek substancją czynną. Rozwiązanie to wymaga prowadzenia dwóch etapów usuwania rozpuszczalnika, tj., zarówno etapu ogrzewania jak i etapu dodatkowej ekstrakcji, podczas gdy rozwiązanie według niniejszego wynalazku nie wymaga obydwu tych etapów w celu zmniejszenia zawartości rozpuszczalnika w mikrocząstkach. Tak więc, w opisie tym nie ujawniono sposobu wytwarzania, w którym zawartość rozpuszczalnika organicznego w mikrocząstkach zmniejszano by do 2% lub mniej w odniesieniu do ciężaru mikrocząstek.

Ze zgłoszenia patentowego nr WO 95/13799 jest znany sposób wytwarzania ulegających degradacji biologicznej, zgodnych biologicznie mikrocząstek zawierających ulegające biodegradacji i zgodne biologicznie spoiwo polimeryczne oraz środek biologicznie czynny, w których do rozpuszczenia zarówno środka, jak i polimeru, stosuje się mieszaninę co najmniej dwóch w zasadzie nietoksycznych rozpuszczalników wolnych od chlorowcowanych węglowodorów. Taką mieszaninę rozpuszczalników dysperguje się w wodnym roztworze tworząc emulsję, którą dodaje się następnie do wodnego medium ekstrakcyjnego, zawierającego korzystnie co najmniej jeden z rozpuszczalników mieszanki, dzięki czemu reguluje się szybkość ekstrakcji każdego rozpuszczalnika. W ten sposób tworzą się podatne na biodegradację, zgodne biologicznie mikrocząstki zawierające biologicznie czynny składnik.

Ze zgłoszenia patentowego nr WO 95/13814 jest również znany risperidon zamknięty w mikrocząstkach wytwarzanych z zastosowaniem układu rozpuszczalników alkohol benzylowy/octan etylu.

Ustalono, że takie produkty w postaci mikrocząstek rozkładają się jednak w czasie przechowywania. Stąd istnieje potrzeba opracowania środka, za pomocą którego można zmniejszyć szybkość rozkładu, a zatem wydłużyć przechowalność produktu i zwiększyć jego handlową dostępność.

Niespodziewanie ustalono, że szybkość rozkładu produktu można zmniejszyć obniżając zawartość resztkowego rozpuszczalnika technologicznego. Sądzi się, że jeden z występujących procesów rozkładu jest wynikiem, przynajmniej częściowo, hydrolizy matrycy polimerycznej, oraz że na szybkość hydrolizy ma bezpośredni wpływ zawartość resztkowego rozpuszczalnika technologicznego (na przykład alkoholu benzylowego) w produkcie. Przez zmniejszenie zawartości rozpuszczalnika resztkowego w mikrocząstkach zmniejsza się szybkość rozkładu, a zatem wydłuża okres przechowalności.

Przedmiotem wynalazku jest sposób zmniejszania ilości resztkowego rozpuszczalnika organicznego zawartego w ulegających biodegradacji, biologicznie zgodnych mikrocząstek do 2%

188 550 lub mniej ciężaru mikrocząstek, przy czym mikrocząstki składają się z ulegającej biodegradacji, biologicznie zgodnej matrycy polimerycznej zawierającej środek aktywny i resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych węglowodorów, który polega na tym, że albo:

(a) mikrocząstki doprowadza się do zetknięcia z wodnym układem rozpuszczalnikowym, składającym się z samej wody i utrzymuje się wodny układ rozpuszczalnikowy w temperaturze w zakresie 25-40°C przez co najmniej część czasu stykania się tego układu z mikrocząstkami; lub (b) mikrocząstki doprowadza się do zetknięcia z wodnym układem rozpuszczalnikowym zawierającym wodę i mieszający się z wodą rozpuszczalnik dla wspomnianego resztkowego rozpuszczalnika organicznego.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, dodatkowo prowadzi się etap odzyskiwania mikrocząstek z wodnego układu rozpuszczalnikowego.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, etap (b) prowadzi się w temperaturze w zakresie 5-40°C.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, w etapie (b) stosuje się wodny układ rozpuszczalnikowy zawierający 5-50% wagowo alkoholu.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, w przypadku zmniejszania ilości resztkowego rozpuszczalnika organicznego w ulegających biodegradacji, zgodnych biologicznie mikrocząstkach do 2% lub mniej ciężaru mikrocząstek, mikrocząstki zawierające resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny do chlorowcowanych węglowodorów wytwarza się zgodnie z następującym postępowaniem:

(A) wytwarza się pierwszą fazę zawierającą:

(1) ulegające biodegradacji, biologicznie zgodne polimeryczne spoiwo zamykające, oraz (2) środek czynny o ograniczonej rozpuszczalności w wodzie, rozpuszczony lub zdyspergowany w pierwszym rozpuszczalniku organicznym wolnym do chlorowcowanych węglowodorów;

(B) wytwarza się wodną drugą fazę, w której pierwsza faza jest w zasadzie nierozpuszczalna;

(C) łączy się pierwszą fazę i drugą fazę za pomocą urządzenia mieszającego z utworzeniem emulsji, w której faza pierwsza jest nieciągła, a faza druga jest ciągła;

(D) oddziela się nieciągłą pierwszą fazę od ciągłej drugiej fazy w postaci mikrocząstek zawierających ulegające biodegradacji polimeryczne spoiwo zamykające zawierające środek czynny i resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych węglowodorów.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, ponadto pomiędzy etapem (C) i etapem (D) prowadzi się etap hartowania.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako urządzenie mieszające stosuje się mieszalnik statyczny.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych węglowodorów, który jest mieszaniną przynajmniej dwóch wzajemnie mieszających się rozpuszczalników organicznych i wodną drugą fazę zawierającą wodę i ewentualnie hydrofilowy koloid lub środek powierzchniowo czynny.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako jeden z dwóch wzajemnie mieszających się rozpuszczalników organicznych stosuje się ester, a jako drugi stosuje się alkohol benzylowy.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się mieszaninę rozpuszczalników składającą się z octanu etylu i alkoholu benzylowego, drugą fazę składającą się z polialkoholu winylowego, a jako polimeryczne spoiwo zamykające stosuje się spoiwo wybrane z grupy obejmującej polikwas glikolowy, d,l-polikwas mlekowy, 1-pohkwas mlekowy oraz ich kopolimery.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako środek czynny stosuje się środek zawierający co najmniej jedno ugrupowanie zasadowe.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako środek czynny stosuje się środek wybrany z grupy obejmującej risperidon, 9-hydroksyrisperidon oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

188 550

W sposobie według wynalazku, korzystnie, w etapie (b) stosuje się wodny układ rozpuszczalnikowy zawierający wodę i Ct-4-alkohol.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako Ci-4-alkohol stosuje się etanol.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, w przypadku zmniejszania ilości resztkowego rozpuszczalnika organicznego w ulegających biodegradacji, zgodnych biologicznie mikrocząstkach do 2% lub mniej ciężaru mikrocząstek, mikrocząstki zawierające resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych węglowodorów wytwarza się zgodnie z wyżej określonym etapem (b), zgodnie z następującymi etapami:

(A) wytwarza się pierwszą fazę zawierającą:

(1) ulegające biodegradacji, biologicznie zgodne spoiwo zamykające wybrane z grupy obejmującej polikwas glikolowy, d,l-polikwas mlekowy, 1-polikwas mlekowy i ich kopolimery, oraz (2) środek czynny wybrany z grupy obejmującej risperidon, 9-hydroksyrisperidon oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, rozpuszczone lub zdyspergowane w rozpuszczalniku organicznym wolnym od chlorowcowanych węglowodorów składającym się z mieszaniny ' octanu etylu i alkoholu benzylowego;

(B) wytwarza się drugą fazę składającą się z polialkoholu winylowego rozpuszczonego w wodzie;

(C) łączy się pierwszą fazę z fazą drugą w statycznym urządzeniu mieszającym z utworzeniem emulsji, w której pierwsza faza jest nieciągła, natomiast druga faza jest ciągła;

(D) zanurza się pierwszą i drugą fazę w cieczy hartującej;

(E) wyodrębnia się nieciągłą pierwszą fazę w postaci mikrocząstek składających się z ulegającego biodegradacji, zgodnego biologicznie spoiwa zamykającego zawierającego środek czynny i resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych węglowodorów.

Wynalazek dotyczy także zastosowania ulegających degradacji biologicznej, biologicznie zgodnych mikrocząstek wytworzonych wyżej zdefiniowanym sposobem, do wytwarzania leku do stosowania w diagnostyce i terapii.

W sposobie według wynalazku początkowa zawartość rozpuszczalnika organicznego w cząstkach wynosi na ogól powyżej 3,5%, a zwłaszcza powyżej 4% całkowitego ciężaru cząstek. W tym sposobie zmniejsza się tę zawartość do mniej niż 2%, korzystnie do mniej niż 1,5%, a zwłaszcza mniej niż 1%. Przedmiotowy rozpuszczalnik organiczny zawiera korzystnie grupę hydrofobową zawierającą co najmniej 5 atomów węgla, na przykład grupę arylową, taką jak naftyl, a zwłaszcza grupę fenylową.

Rozpuszczalnik organiczny w cząstkach jest na ogół obecny w wyniku procesu tworzenia się cząstek, w którym cząstki wytworzono z roztworu materiału polimerycznego tworzącego matrycę w rozpuszczalniku organicznym albo w mieszaninie rozpuszczalników, albo w mieszaninie zawierającej rozpuszczalnik organiczny, wolny od chlorowcowanych węglowodorów. Rozpuszczalnik organiczny jest korzystnie rozpuszczalnikiem mieszającym się przynajmniej częściowo z wodą, takim jak alkohol (na przykład alkohol benzylowy), liniowy lub cykliczny eter, keton lub ester (na przykład octan etylu).

Tam, gdzie jest stosowany, mieszający się z wodą rozpuszczalnik w wodnym układzie rozpuszczalnikowym (to jest w cieczy przemywającej) jest podobnie korzystnie rozpuszczalnikiem niechlorowcowanym, a zwłaszcza rozpuszczalnikiem mieszającym się przynajmniej częściowo z wodą, takim jak alkohol (na przykład Ct-4-alkanol, taki jak etanol), liniowy lub cykliczny eter, keton lub ester.

Stykanie się z wodnym układem rozpuszczalników można dokonać w jednym lub kilku etapach, to jest w jednorazowym zetknięciu się lub w szeregu przemywań, ewentualnie za pomocą różnie utworzonych wodnych układów rozpuszczalników. Całkowity czas stykania się wynosi korzystnie od 1θ minut do kilku godzin, na przykład od 1 do 48 godzin.

Aby cząstki nie rozpuszczały się całkowicie w układzie rozpuszczalników w czasie stykania się, materiał polimeryczny tworzący matrycę powinien mieć oczywiście dostatecznie ograniczoną rozpuszczalność w stosowanym wodnym układzie rozpuszczalników.

Cząstki stosowane w sposobie według wynalazku wytwarza się szczególnie korzystnie przez wytworzenie ciekłego układu dwufazowego, w którym pierwsza nieciągła faza ciekła znajduje się w drugiej ciągłej fazie ciekłej. Pierwsza faza ciekła zawiera tworzący matrycę polimer rozpuszczony w pierwszym układzie rozpuszczalników, w którym jest rozpuszczony

188 550 lub zdyspergowany środek czynny. Pierwszy układ rozpuszczalników zawiera rozpuszczalnik organiczny, ewentualnie i korzystnie razem z jednym lub więcej niż jednym rozpuszczalnikiem towarzyszącym, przy czym różne rozpuszczalniki są korzystnie alkoholami, eterami, estrami lub ketonami i korzystnie nie zawierają żadnych rozpuszczalników chlorowcowanych. Jeden z rozpuszczalników w pierwszym układzie rozpuszczalników zawiera korzystnie grupę hydrofitową, na przykład grupę arylową, taką jak grupa fenylowa, i jest on szczególnie korzystnie alkoholem benzylowym. Drugi rozpuszczalnik o wyższej rozpuszczalności w wodzie, na przykład octan etylu, jest korzystnie obecny w pierwszym układzie rozpuszczalników. Druga faza ciekła zawiera korzystnie jeden lub więcej rozpuszczalników, talach jak woda, i jest korzystnie taka, że polimer jest w niej mniej rozpuszczalny niż w pierwszym układzie rozpuszczalników, lecz taka, że rozpuszczalniki pierwszego układu rozpuszczalników są w niej przynajmniej częściowo rozpuszczalne, umożliwiając tworzenie się cząstek drogą dyfuzji rozpuszczalnika z pierwszej fazy ciekłej do drugiej fazy ciekłej. Druga faza ciekła może korzystnie zawierać hydrokoloid lub środek powierzchniowo czynny.

Sposób według niniejszego wynalazku można realizować stosując wstępnie utworzone cząstki albo, jeszcze korzystniej, może on dodatkowo obejmować wytwarzanie cząstek wykorzystując dogodnie fazę ciekłą zawierającą jako rozpuszczalnik łub współrozpuszczalnik wymieniony wyżej rozpuszczalnik organiczny, jak również polimer tworzący matrycę oraz środek czynny. Tworzenie się cząstek można przeprowadzić na przykład drogą suszenia rozpyłowego albo zwłaszcza drogą tworzenia emulsji z wykorzystaniem drugiej fazy ciekłej, na przykład fazy wodnej, przy czym pierwsza faza ciekła jest nieciągła, a druga faza ciekła jest ciągła, tak jak opisano wyżej.

Sposobem według wynalazku można wytwarzać drobny materiał skła.dający się z mikrocząstek ulegających biodegradacji i zgodnej biologicznie matrycy polimerycznej zawierającej środek czynny i rozpuszczalnik organiczny, przy czym rozpuszczalnik organiczny jest zawarty w wymienionych mikrocząstkach w ilości 2% lub mniej w stosunku do całkowitego ciężaru mikrocząstek.

Mikrocząstki wytworzone sposobem według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej wspomniane mikrocząstki razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozczynnikiem.

Tak więc, mikrocząstki o zmniejszonej zawartości resztkowego rozpuszczalnika znajdują zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci mikrocząstek, przeznaczonej do kontrolowanego uwalniania skutecznej ilości leku w ciągu wydłużonego okresu czasu, dzięki czemu kompozycja ma podwyższoną przechowalność. Dla mikrocząstek wytworzonych sposobem według niniejszego wynalazku użyteczną przechowalność można wydłużyć do około dwóch lub więcej lat. Taka kompozycja, która składa się co najmniej z jednego środka czynnego, co najmniej jednego zgodnego biologicznie, ulegającego biodegradacji spoiwa zamykającego i mniej niż około dwóch procentów wagowo rozpuszczalnika resztkowego, przy czym rozpuszczalnik resztkowy pochodzi od rozpuszczalnika stosowanego do wytwarzania mikrocząstek.

W korzystnym rozwiązaniu sposób według wynalazku polega na:

(A) wytwarzaniu pierwszej fazy zawierającej:

(1) ulegające biodegradacji, zgodne biologicznie zamykające spoiwo polimeryczne, i (2) środek czynny o ograniczonej rozpuszczalności w wodzie, rozpuszczony lub zdyspergowany w pierwszym rozpuszczalniku, (B) wytwarzaniu drugiej fazy wodnej, (C) łączeniu pierwszej i drugiej fazy za pomocą urządzenia mieszającego z utworzeniem emulsji, w której faza pierwsza jest nieciągła, a faza druga jest ciągła, (D) oddzielaniu nieciągłej fazy pierwszej od ciągłej fazy drugiej, oraz (E) przemywaniu nieciągłej fazy pierwszej za pomocą (1) wody w temperaturze od około 25°C do około 40°C, lub (2) roztworu wodnego składającego się z wody i drugiego rozpuszczalnika dla resztkowego pierwszego rozpuszczalnika w pierwszej fazie, przez co zmniejsza się zawartość resztkowego pierwszego rozpuszczalnika do mniej niż około 2% wagowo mikrocząstek.

188 550

W korzystnym aspekcie wyżej opisanego sposobu pomiędzy etapami (C) i (D) prowadzi się dodatkowo etap hartowania.

Wodna druga faza może być wodnym roztworem hydrofitowego koloidu lub środkiem powierzchniowo czynnym. Wodna druga faza może być wodą.

W innym korzystnym rozwiązaniu sposób według wynalazku polega na wytwarzaniu pierwszej fazy nieciągłej (nazywanej tu także „fazą oleistą” lub „fazą organiczną”), zawierającej od około 5% wagowo do około 50% wagowo substancji stałych, z których od około 5 do około 95% wagowo jest roztworem ulegającego biodegradacji, zgodnego biologicznie zamykającego spoiwa polimerycznego, wprowadzaniu od około 5 do około 95% wagowo, w stosunku do polimerycznego spoiwa, środka czynnego w mieszaninie rozpuszczalników, przy czym mieszanina zawiera pierwszy i drugi mieszające się ze sobą współrozpuszczalniki, z których każdy ma rozpuszczalność w wodzie wynoszącą od około 0,1 do około 25% wagowo w temperaturze 20°C, wytwarzaniu emulsji zawierającej 1 część wagowo pierwszej fazy w 1 do 10 częściach wagowo emulsyjnego medium technologicznego, przez co tworzą się mikrokropelki kompozycji nieciągłej fazy pierwszej w medium technologicznym ciągłej lub „wodnej” fazy drugiej, dodawaniu połączonej fazy pierwszej i drugiej do wodnej ekstrakcyjnej cieczy hartującej w ilości od około 0,1 do około 20 litrów wodnej cieczy hartującej na gram polimeru i środka czynnego, przy czym ciecz hartująca zawiera bardziej rozpuszczalny w wodzie współrozpuszczalnik mieszaniny w ilości od około 20% do około 70% stanu nasycenia bardziej rozpuszczalnego w wodzie współrozpuszczalnika w cieczy hartującej w stosowanej temperaturze, odzyskiwaniu mikrocząstek z cieczy hartującej oraz na przemywaniu nieciągłej fazy pierwszej za pomocą wody w podwyższonej temperaturze (to jest powyżej temperatury pokojowej) albo za pomocą wodnego roztworu składającego się z wody i rozpuszczalnika dla rozpuszczalnika resztkowego w fazie pierwszej, zmniejszając przez to zawartość rozpuszczalnika resztkowego w mikrocząstkach. Ilość rozpuszczalnika resztkowego w mikrocząstkach zmniejsza się korzystnie do około 2% wagowo mikrocząstek.

W innym korzystnym rozwiązaniu sposób według wynalazku polega na:

(A) wytwarzaniu pierwszej fazy składającej się z:

(1) ulegającego biodegradacji, zgodnego biologicznie zamykającego spoiwa polimerycznego wybranego z grupy obejmującej polikwas glikolowy, d,1-polikwas mlekowy, 1-pollkwas mlekowy i ich kopolimery, oraz (2) środek czynny wybrany z grupy obejmującej risperidon, 9-hydroksyrisperidon i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, rozpuszczone lub zdyspergowane w mieszaninie składającej się z octanu etylu i alkoholu benzylowego, przy czym mieszanina jest wolna od chlorowcowanych węglowodorów, (B) wytwarzaniu drugiej fazy składającej się z polialkoholu winylowego rozpuszczonego w wodzie, (C) łączeniu fazy pierwszej z fazą drugą w statycznym urządzeniu mieszającym z utworzeniem emulsji, w której faza pierwsza jest nieciągła, a faza druga jest ciągła, (D) zanurzaniu pierwszej i drugiej fazy w cieczy hartującej, (E) wydzielaniu pierwszej fazy nieciągłej w postaci mikrocząstek, oraz (F) przemywaniu nieciągłej fazy pierwszej za pomocą wodnego roztworu składającego się z wody i etanolu, zmniejszając w ten sposób zawartość alkoholu benzylowego do mniej niż około 2% wagowo mikrocząstek.

W innym korzystnym rozwiązaniu sposób według wynalazku polega na:

(A) wytwarzaniu fazy pierwszej, przy czym faza pierwsza składa się ze środka czynnego (to jest środka biologicznie czynnego), ulegającego biodegradacji, zgodnego biologicznie polimeru oraz pierwszego rozpuszczalnika, (B) wytwarzaniu drugiej fazy, z którą pierwsza faza w zasadzie nie miesza się, (c) przepuszczaniu pierwszej fazy przez statyczne urządzenie mieszające z pierwszą prędkością przepływu, (D) przepuszczaniu drugiej fazy przez wymienione statyczne urządzenie mieszające z drugą prędkością przepływu, tak że pierwsza i druga faza przepływają jednocześnie przez wymienione statyczne urządzenie mieszające tworząc mikrocząstki zawierające środek czynny, (E) wydzielaniu mikrocząstek, oraz

188 550 (F) przemyweniu mikrocząsrek ąa porno cą wodą w podwyższoyżj zemp ereftirer lur e a pomocą wodnego roztworu składającego się z wody i drugiego rozpuszczalnika dla resztkowego pierwszego rozpuszczalnika w wikrokząalkach, zmniejszając przez to zawartość resztkowego pierwszego rozpuszczalnika Po mniej niż około 2% wagowo mikrocząstek.

W dalszych rozwiązaniach wynalazku pierwszą fazę można wytwarzać drogą rozpuszczania biologicznie czynnego środka w roztworze polimeru rozpuszczonego w rozpuszczalniku wolnym oP chlorowcowanych węglowodorów oraz wytwarzania dyspersji składającej się ze środka czynnego w roztworze polimeru albo wytwarzania emulsji składającej się ze środka czynnego w roztworze polimeru.

Kompozycja farmaceutyczna składająca się z ulegających biodegradacji, zgodnych biologicznie mikrokząslek w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Mikrocząstki składają się z polimerocznego spoiwa zamykającego, zawierającego zPosyergewano lub rozpuszczony w nim środek czynny oraz mniej niż około 2% wagowo rozpuszczalnika resztkowego, przy czym rozpuszczalnik resztkowy pochodzi od rozpuszczalnika stosowanego przy wytwarzaniu mikrocząstek.

Kompozycja farmaceutyczna składająca się z ulegających biodegradacji, zgodnych biologicznie mikrocząstek, o wielkości od około 25 do około 180 mikronów, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Mikrocząstki składają się z kopolimeru polikwasu glikolowego i P,l-yolikwaau mlekowego, gdzie stosunek molowy laktyPu Po glikoliPu wynosi oP około 85 : 15 do około 50 : 50, w którym jest zdyspergowane lub rozpuszczone od około 35 Po około 40% środka czynnego, takiego jak risperidon lub 9-hoZroka^^ί-risperiden, oraz od około 0,5 do około 1,5% wagowo alkoholu benzylowego.

Zaleta sposobu według niniejszego wynalazku polega na tym, że można go wykorzystać Po wytwarzania między innuwi ulegającego biodegradacji, zgodnego biologicznie układu, który można wstrzyknąć pacjentowi. Sposób umożliwia mieszanie wikrokząstek zawierających różne leki, wytwarzanie wikrocząstek wolnych od resztek chlewcewanych węglowodorów oraz programowanie szybszego lub wolniejszego wydzielania leku w zależności od potrzeb (to znaczy jest możliwe uzyskanie wielofazowego wzorca wydzielania). Co więcej, stosując sposób uzyskuje się lepszą trwałość przy przechowywaniu wynikającą z mniejszej zawartości resztkowego rozpuszczalnika w produkcie końcowym.

Zaleta produktów wytwarzanych sposobem według niniejszego wynalazku polega na tym, że czasy trwania działania wynoszą od 7 Po więcej niż 200 Pni, na przykład można uzyskać czasy działania od 14 Po 100 Pni w zależności od typu wybranych wikrocząatek. W korzyslnoch rozwiązaniach mikrocząstki mogą być przeznaczone do leczenia pacjentów w czasie trwania działania od 14 do 60 Pni, od 20 do 60 dni, oP 30 Po 60 dni i oP 60 do 100 dni. Za szczególnie korzystny uważa się czas trwania działania wynoszący 90 Pni. Czas trwania działania można regulować drogą manipulowania kompozycją yeliwerokzna, stosunkiem polimer : lek, wielkością wikrokzastek i stężeniem rozpuszczalnika resztkowego pozostałego w wikrokzastce po obróbce.

Inna ważna zaleta wikrocząstek wytwarzanych sposobem według niniejszego wynalazku polega na tym, że pacjentowi podaje się praktycznie cały środek czynny, ponieważ polimer stosowany w sposobie według wynalazku ulega biodegradacji, a zatem umożliwia wydzielenie Po organizmu pacjenta całego zamkniętego w nim środka czynnego.

Jeszcze inna ważna zaleta wikrocząatek wytwarzanych sposobem według niniejszego wynalazku polega na tym, że zawartość rozpuszczalnika resztkowego (rozpuszczalników resztkowych) w końcowej wikrokząstce można zmniejszyć w przybliżeniu o rząd wielkości, dzięki czemu użyteczną przechewalność produktu można wydłużyć od około sześciu miesięcy, dla produktów wytwarzanych bez etapu przemywania (to jest stykania się) według niniejszego wynalazku, Po około dwóch lub więcej lat dla cząstek wytwarzanych z etapem przemywania.

Dalsza korzyść stosowania sposobu według niniejszego wynalazku polega na Iow, że może się on okazać korzystny przy regulowaniu charakterystyki wydzielania się środka czynnego in vivo albo przy zmniejszaniu zawartości niepożądanego lub potencjalnie szkodliwego rozpuszczalnika.

Dla zapewnienia jasności następującego dalej opisu wprowadza się następujące określenia. Przez „mikrocząstki” lub „mikrokulki” rozumie się stałe cząstki, które zawierają środek

188 550 czynny zdyspergowany lub rozpuszczony w ulegającym biodegradacji, zgodnym biologicznie polimerze, który służy jako matryca cząstki. Przez „ograniczoną rozpuszczalność w wodzie” rozumie się rozpuszczalność w wodzie wynoszącą od około 0,1 do około 25% wagowo w temperaturze 20°C. Przez „węglowodory chlorowcowane” rozumie się chlorowcowane rozpuszczalniki organiczne, na przykład chlorowcowane Ci-C4-alkany, na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek metylu, czterochlorek węgla, dwuchloroetylen, chlorek etylenu, 2,2,2-trójchloroetan, itp. Przez „ulegający biodegradacji” rozumie się materiał, który w procesach przebiegających w organizmie powinien rozkładać się do produktów, które są łatwo zagospodarowywane przez organizm i nie powinny nagromadzać się szkodliwie w organizmie. Produkty biodegradacji powinny być także zgodne biologicznie z organizmem. Przez pojęcie „zgodny biologicznie” rozumie się, że przedmiotowy materiał nie jest toksyczny dla organizmu człowieka, jest dopuszczalny farmaceutycznie, nie jest rakotwórczy i nie powoduje znacznego zapalenia w tkankach organizmu. Przez „% wagowo” rozumie się części wagowe w stosunku do całego ciężaru mikrocząsteczki. Na przykład 10% wagowo środka oznacza 10' części wagowych środka i 90 części wagowych polimeru. Jeżeli nie podano inaczej, to procenty oznaczają tu procenty wagowe, jeżeli nie jest to jasne z treści, co tu jednak nie ma miejsca.

W sposobie według niniejszego wynalazku rozpuszczalnik, korzystnie wolny od chlorowcowanych węglowodorów, można stosować do wytwarzania ulegających biodegradacji, zgodnych biologicznie mikrocząstek zawierających przynajmniej jeden biologicznie czynny środek. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina rozpuszczalników składająca się przynajmniej z dwóch rozpuszczalników. Pierwszy składnik mieszaniny rozpuszczalników jest korzystnie rozpuszczalnikiem słabym dla środka czynnego, lecz dobrym dla ulegającego biodegradacji, zgodnego biologicznie polimeru. Drugi składnik mieszaniny rozpuszczalników jest korzystnie rozpuszczalnikiem dobrym dla środka czynnego. Środek czynny rozpuszcza się lub dysperguje w rozpuszczalniku. Polimeryczny materiał matrycy dodaje się do medium zawierającego środek czynny w takiej ilości w stosunku do środka czynnego, która daje produkt o pożądanej zawartości środka czynnego. Wszystkie składniki produktu mikrocząstkowego można mieszać ze sobą w środowisku mieszaniny rozpuszczalników-.

Korzystny układ rozpuszczalnikowy jest mieszaniną co najmniej dwóch rozpuszczalników, przy czym te rozpuszczalniki korzystnie:

(1) mieszają się ze sobą, (2) są zdolne, po zmieszaniu, do rozpuszczania lub dyspergowania środka czynnego, (3) są zdolne, po zmieszaniu, do rozpuszczania polimerycznego materiału matrycy, (4) są obojętne chemicznie względem środka czynnego, (5) są zgodne biologicznie, (6) w zasadzie nie mieszają się z jakąkolwiek stosowaną cieczą hartującą, na przykład mają rozpuszczalność od około 0,1 do 25%, oraz (7) są rozpuszczalnikami innymi niż chlorowcowane węglowodory.

Idealna mieszanina rozpuszczalników do zamykania środka czynnego powinna mieć wysoką rozpuszczalność względem polimerycznego środka zamykającego rzędu co najmniej około 20% wagowo w temperaturze 20°C. Górna granica rozpuszczalności nie jest punktem krytycznym, lecz jeżeli ponad około 50% wagowo roztworu stanowi polimer zamykający, to roztwór może być zbyt lepki do skutecznego i dogodnego obchodzenia się z nim. Zależy to oczywiście od natury polimeru zamykającego i jego ciężaru cząsteczkowego.

Układ rozpuszczalników, chociaż w zasadzie nie mieszający się z medium technologicznym fazy ciągłej i jakąkolwiek cieczą hartującą, która jest zwykle wodą lub na bazie wody, ma korzystnie ograniczoną w nich rozpuszczalność. Gdyby układ rozpuszczalników był nieograniczenie rozpuszczalny w medium technologicznym, to mikrocząstki nie byłyby zdolne do tworzenia się w czasie fazy emulsji. Gdyby jednakże rozpuszczalność układu rozpuszczalników w ekstrakcyjnej cieczy hartującej była zbyt niska, to byłyby konieczne duże ilości medium hartującego. Do stosowania tu są na ogół dopuszczalne rozpuszczalności rozpuszczalników od około 0,1 do około 25% w medium technologicznym i w jakimkolwiek medium hartującym. Do regulowania szybkości utraty pierwszego rozpuszczalnika z mikrocząstek do medium hartującego często jest korzystne dla medium hartującego, jeżeli jest stosowane, gdy zawiera ono od około 70 do około 20% wagowo materiału odpowiadającego punktowi nasycenia

188 550 pierwszego rozpuszczalnika, to jest rozpuszczalnika o wyższej rozpuszczalności w medium hartującym.

Dodatkowe rozważania nad doborem składnika mieszaniny rozpuszczalników według niniejszego wynalazku obejmują temperaturę wrzenia (to jest łatwość, z jaką rozpuszczalniki można odparować, jeżeli jest to pożądane, z utworzeniem produktu końcowego) oraz ciężar właściwy (skłonność nieciągłej lub oleistej fazy do unoszenia się na powierzchni w czasie emulgowania i gaszenia). Wreszcie układ rozpuszczalników powinien mieć niską toksyczność.

Na ogół dwuskładnikowa kompozycja mieszaniny rozpuszczalników zawiera od około 25 do około 75% wagowo pierwszego rozpuszczalnika oraz odpowiednio od około 75 do około 25% wagowo drugiego rozpuszczalnika.

Doświadczenia z użyciem samego alkoholu benzylowego jako rozpuszczalnika dały w wyniku regulację wielkości mikrocząstek oznaczonej drogą badania zawartości zbiornika hartującego za pomocą mikroskopii optycznej. Jednakże po suszeniu stwierdzano na ogół niską jakość, odzyskiwanie było często utrudnione z powodu kleistości, a resztki rozpuszczalników miały także skłonność do zwiększenia się. Stosowanie układu rozpuszczalnikowego octan etylu/alkohol benzylowy dla fazy nieciągłej lub oleistej polepszało jakość mikrocząstek i charakterystykę wydzielania.

Mieszanina rozpuszczalników według wynalazku jest korzystnie mieszaniną co najmniej dwóch z następujących rozpuszczalników: ester, alkohol i keton. Korzystne estry mają budowę R^OOR², gdzie R¹ i R² są wybrane niezależnie z grupy obejmującej ugrupowania alkilowe zawierające od 1 do 4 atomów węgla, to jest metyl, etyl, propyl, butyl i ich izomery. Najkorzystniejszym estrem do stosowania jako jeden ze składników mieszaniny rozpuszczalników stosowanej w praktyce niniejszego wynalazku jest octan etylu.

Korzystne alkohole mają budowę R³CH20H, gdzie R³ jest wybrane z grupy obejmującej wodór, alkil zawierający od 1 do 3 atomów węgla oraz aryl zawierający od 6 do 10 atomów węgla. Najkorzystniej R3 jest arylem. Najkorzystniejszym alkoholem do stosowania jako jeden ze składników mieszaniny rozpuszczalników stosowanej w praktyce niniejszego wynalazku jest alkohol benzylowy.

Korzystne ketony mają budowę R⁴COR\ gdzie R⁴ jest wybrane z grupy obejmującej ugrupowania alkilowe zawierające od 1 do 4 atomów węgla, to jest metyl, etyl, propyl, butyl i ich izomery, a R⁵ jest wybrane z grupy obejmującej ugrupowania alkilowe zawierające od 2 do 4 atomów węgla, to jest etyl, propyl, butyl i ich izomery. Najkorzystniejszym ketonem do stosowania jako jeden ze składników mieszaniny rozpuszczalników stosowanej w praktyce niniejszego wynalazku jest metyloetyloketon.

Polimeryczny materiał matrycy mikrocząstek wytwarzanych sposobem według niniejszego wynalazku jest zgodny biologicznie i ulegający biodegradacji. Materiał matrycy powinien ulegać biodegradacji w tym sensie, że powinien rozkładać się w procesach przebiegających w organizmie do produktów łatwo zagospodarowywanych przez organizm i nie powinien gromadzić się w organizmie. Produkty biodegradacji powinny być także zgodne biologicznie z organizmem, podobnie jak i każdy rozpuszczalnik resztkowy, który może pozostać w mikrocząstkach.

Do korzystnych przykładów polimerycznych materiałów matrycy należy polikwas glikolowy, d,1-polikwas mlekowy, 1-polikwas mlekowy, ich kopolimery, itp. W sposobie według wynalazku można stosować różne dostępne w handlu materiały poli(laktydoko-glikolidowe) (PLGA). Na przykład dostępny w handlu w firmie Medisorb Technologies International L.P. polikwas d,1-mlekowo-koglikolowy jest 50:50 polikwasem d,1-mlekowo-koglikolowym znanym jako MEDISORB® 50:50 DL. Ten produkt ma molowy skład procentowy 50% laktydu i 50% glikolidu. Do innych dostępnych w handlu odpowiednich produktów należy MEDISORB® 65:35 DL, 75:25 DL, 85:15 DL i polikwas d,1-mlekowy (d,1-PLA). Poli(laktydo-koglikolidy) są także wprowadzone do handlu przez firmę Boehringer Ingelheim, na przykład · PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) i d,1-PLA (Resomer® RG 206) oraz przez firmę Birmingham Polymers.

Te polimery są dostępne w szerokim zakresie ciężarów cząsteczkowych i stosunków kwasu mlekowego do kwasu glikolowego.

188 550

Najkorzystniejszym polimerem stosowanym w praktyce niniejszego wynalazku jest kopolimer poli(d,1-laktydo-koglikolid). W takim kopolimerze stosunek molowy laktydu do glikolidu wynosi korzystnie od około 85:15 do około 35:65, a zwłaszcza od około 75:25 do około 50:50, na przykład 85:15, 75:25, 65:35 lub 50:50.

Należy rozumieć, że problemem, który rozwiązuje sposób według wynalazku jest niepożądanie krótka przechowalność spowodowana przez działanie środka czynnego na polimer matrycy, gdzie rozpuszczalnik, albo przynajmniej jeden z rozpuszczalników mieszaniny, stosowany do wytwarzania mikrocząstek pozostaje w produkcie końcowym w stężeniu wystarczającym do pogorszenia degradującego współdziałanie pomiędzy środkiem czynnym i polimerem. Ten problem jest widoczny na przykład w przypadku środka czynnego zawierającego ugrupowanie zasadowe, takiego jak risperidon, i polimeru matrycy zawierającego grupę albo wiązanie podatne na hydrolizę katalizowaną zasadami. Dla specjalistów w tej dziedzinie jest jednak oczywiste, że koncepcja niniejszego wynalazku jest szersza niż opisany problem przechowalności i jest raczej skierowana na bardziej ogólne opracowanie produktów przemywających zawierających szczególnie mocno trzymające się resztki rozpuszczalnika z cieczą przemywającą zawierającą wodę i mieszający się z wodą rozpuszczalnik dla mocno trzymającego się rozpuszczalnika (rozpuszczalników) w produkcie.

Do pewnego stopnia ma znaczenie ciężar cząsteczkowy polimerycznego materiału matrycy. Ciężar cząsteczkowy powinien być dostatecznie wysoki dla umożliwienia tworzenia się zadowalających powłok polimerycznych, to jest polimer powinien być dobrym środkiem błonotwórczym. Zadowalający ciężar cząsteczkowy wynosi zwykle od 5000 do 500000 daltonów, korzystnie od 50000 do 400000, zwłaszcza od 100000 do 300000, szczególnie od 100000 do 200000, a przede wszystkim około 150000 daltonów. Ponieważ jednak właściwości błonki zależą także częściowo od stosowanego szczególnego polimerycznego materiału matrycy, to jest bardzo trudno podać przedział ciężarów cząsteczkowych, odpowiedni dla wszystkich polimerów. Ciężar cząsteczkowy polimeru jest także ważny z punktu widzenia jego wpływu na szybkość biologicznego rozkładu polimeru.

W przypadku dyfuzyjnego mechanizmu wydzielania leku polimer powinien pozostawać nietknięty do czasu całkowitego wydzielenia leku z mikrocząstek, a następnie ulec rozkładowi. Lek powinien także wydzielać się z mikrocząstek w miarę biologicznej erozji rozczynnika polimerycznego. Drogą odpowiedniej selekcji materiałów polimerycznych można przygotować kompozycję mikrocząstek, w której uzyskane mikrocząstki wykazują właściwości zarówno wydzielania dyfuzyjnego, jak i rozkładu biologicznego. Jest to użyteczne przy stosowaniu wzorów wydzielania wielofazowego.

Dla specjalistów w tej dziedzinie jest oczywiste, że usunięcie resztkowego rozpuszczalnika w etapie przemywania według niniejszego wynalazku może mieć wpływ na szybkość wydzielania się leku, co może być albo szkodliwe, albo korzystne, w zależności od warunków. Na przykład tam, gdzie rozpuszczalnik resztkowy działa jako plastifikator polimeru matrycy, można zauważyć obniżenie temperatury przejścia w stan szklisty, a zatem możliwe przyspieszenie szybkości wydzielania środka czynnego. W danej sytuacji, jeżeli jest pożądane szybsze wydzielanie, to taki wynik jest korzystny. Jeżeli jednak szybkość wydzielania ma dostatecznie duży wpływ ujemny na pożądane działanie środka czynnego dla pacjenta, to od pracownika sporządzającego kompozycję będzie zależeć zastosowanie środka łagodzącego zwiększoną szybkość wydzielania. Takie modyfikacje sposobu, jeżeli są wymagane, mieszczą się w umiejętnościach specjalistów w odnośnych dziedzinach i można je zrozumieć bez zbędnego eksperymentowania.

Kompozycja wytworzona sposobem według niniejszego wynalazku zawiera środek czynny zdyspergowany w mikrocząstkowym polimerycznym materiale matrycy. Ilość takiego środka wprowadzonego do mikrocząstek wynosi zwykle od około 1% wagowo do około 90% wagowo, korzystnie od 30 do 50% wagowo, a zwłaszcza od 35 do 40% wagowo. Przez % wagowo rozumie się ciężar środka jako procent całkowitego ciężaru mikrocząstek. Na przykład 10% wagowo środka oznacza 10 części wagowych środka i 90 części wagowych polimeru.

Przy realizacji sposobu według niniejszego wynalazku, obejmującym tworzenie się mikrocząstek, polimer zamykający powinien być w zasadzie w 100% rozpuszczony w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników w czasie emulgowania roztworu. Środek czynny

188 550 można dyspergować lub rozpuszczać w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników w czasie dodawania do medium technologicznego fazy ciągłej. Zawartość materiału normalnie stałego (środka czynnego plus polimeru zamykającego) w mieszaninie rozpuszczalników w czasie pierwszego emulgowania powinna wynosić co najmniej 5% wagowo, a zwłaszcza co najmniej 20% wagowo. Minimalizowanie zawartości rozpuszczalnika w fazie nieciągłej lub oleistej daje mikrocząstki o lepszej jakości i wymaga mniejszej ilości medium ekstrakcyjnego.

Do korzystnych środków czynnych, które można zamknąć sposobem według wynalazku, należą te, które zawierają co najmniej jedno ugrupowanie zasadowe, na przykład trzeciorzędową grupę aminową. Szczególnie korzystnymi środkami czynnymi, które można zamknąć sposobem według wynalazku, są 1,2-benzazole, a zwłaszcza 3-piperydynylo-podstawione 1,2-benzizoksazole i 1,2-benzizotiazole. Najkorzystniejszymi środkami czynnymi tego rodzaju do obróbki sposobem według niniejszego wynalazku należy 3-|2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizo-ksazolilo-3)-1-piperydynylo]-etylo]-6,7,8,9-cztero-wodo ro-2 -metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidy-non-4 („risperidon”) i 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolilo-3j-1-piperydynylo]etylo]-6,7,8,9-cztero-wodoro-9-hy<droksy-2-metylo~4H-pirydo[1,2-a]pirymidynon-4 („9-hydrOksyrisperidon”) i ich farmaceutycznie akceptowalne sole, przy czym najkorzystniejszy jest risperidon (stosowane tu określenie obejmuje jego farmaceu-tycznie dopuszczalne sole).

Do innych biologicznie czynnych środków, które można wprowadzić realizując sposób według niniejszego wynalazku, należą żołądkowo-jelitowe środki terapeutyczne, takie jak wodorotlenek glinowy, węglan wapniowy, węglan magnezowy, węglan sodowy, itp., niesterydowe środki przeciw płodności, środki parasympatomimetyczne. środki psychoterapeutyczne, takie jak haloperidol, bromperidol, fluphenazine, sulpiride, carpipramine, clocapramine, mosapramine, olanzepine i sertindole, większość leków uspokajających, takich jak chlorpromazine, HCl, clozapine, mesoridazine, metiapine, reserpine, thioridazine, itp., większość leków uspokajających, takich jak chlordiazepokside, diazepam, meprobamate, temazepan, itp, rynologiczne leki zmniejszające przekrwienie, leki uspokajająco-nasenne, takie jak kodeina, phenobarbital, pentobarbital sodowy, secobarbital sodowy, itp., sterydy, takie jak testosteron i propionian testosteronu, sulfonamidy, środki sympatomimetyczne, szczepionki, witaminy i środki odżywcze, takie jak podstawowe aminokwasy, podstawowe tłuszcze, itp., środki przeciwmalaryczne, takie jak 4-aminochinoliny, 8-aminochinoliny, pyrimethamine, itp., środki przeciwmigrenowe, takie jak mazindol, phentermine, summatriptan, itp., środki przeciw chorobie Parkinsona, takie jak L-dopa, środki przeciwskurczowe, takie jak atropina, bromek methscopolamine, itp., środki przeciwskurczowe i przeciwcholinergiczne, takie jak terapia żółciowa, środki wspomagające trawienie, enzymy, itp., środki przeciwkaszlowe, takie jak dextromethorphan, noscapine, itp., leki rozszerzające oskrzela, środki sercowo-naczyniowe, takie jak związki przeciw nadciśnieniu, alkaloidy z Rauwolfia, środki rozszerzające naczynia wieńcowe, nitrogliceryna, azotany organiczne, czteroazotan pentaerytrytu, itp., środki zastępcze elektrolitu, takie jak chlorek potasowy, alkaloidy sporyszu, takie jak ergotamine z lub bez kofeiny, uwodornione alkaloidy sporyszu, metanosulfonian dwuwodoroergocristine, metanosulfonian dihydroergokroyptine oraz ich połączenia, alkaloidy, takie jak siarczan atropiny, belladona, bromowodorek hioscyny, itp., środki przeciwbólowe, środki narkotyczne, takie jak kodeina, dwuwodorocodienone, meperidine, morfina, itp., środki nienarkotyczne, takie jak salicylany, aspiryna, acetaminophen, d-propoksyphene, itp., antybiotyki, takie jak cefalosporyny, chloranphenical, gentamicin, Kanamycin A, Kanamycin B, penicyliny, ampicylina, streptomycyna A, antymycyna A, chloropamtheniol, metromidazole, oksytetracyklina, penicylina G, tetracykliny, itp., środki przeciwrakowe, środki przecidrgawkowe, takie jak mephenytoin, phenobarbital, trimethadione, środki przeciwwymiotne, takie jak thiethylperazine, środki przeciwnistaminowe, takie jak chiorophinazine, dimenhydrinate, diphenhydramine, perphenazine, tripelennamine, itp., środki przeciwzapalne, takie jak środki hormonalne, hydrokortizon, prenisolone, prenisone, środki niehormonalne, allopurinol, aspiryna, indomethacin, phenylbutazone, itp., prostaglandyny, leki cytotoksyczne, takie jak thiotepa, chlorambucil, cyclophospamide, melphalan, iperyt azotowy, methotrexate, itp., antygeny takich drobnoustrojów, jak Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, wirusa opryszczkowego (humonis, typ 1 i 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, grupa B Streptococcus ecoli, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Granuloma inguinale,

188 550

Lymphopathia venereum, Trepone mapallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, wirusa opryszczkowego koni 1, wirusa zakaźnego zapalenia tętnic koni, wirusa IBR-IBP, wirusa BVD-MB, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli., Actinobacillus equui, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterlum equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobacillus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani, itp., przeciwciała, które przeciwdziałają powyższym drobnoustrojom, oraz enzymy, takie jak rybonukleaza, neuramidynaza, trypsyna, glikogen, fosforylaza, dehydrogenaza mlekowa spermy, hialuronidaza spermy, adenozyno-trójfosfataza, fosfataza alkaliczna, esteraza fosfatazy alkalicznej, aminopeptydaza, trypsyna, chymotrypsyna, amylaza, muramidaza, proteinaza akrosomowa, dwuesteraza, dehydrogenaza kwasu glutaminowego, dehydrogenaza kwasu bursztynowego, beta-glikofosfataza, lipaza, alfa-peptano-glikofosfataza ATP-azy, dehydrogenaza sterydo-beta-3-olu i dwuaproraza DPN.

Do innych odpowiednich środków czynnych należą estrogeny, takie jak dwuetylostylbestrol, 17-beta-estradiol, estrone, estradiol etynylu, mestranol, itp., progestyny, takie jak norethindrone, norgestryl, dwuoctan etynodiolu, lynestrenol, octan medroksyprogesteronu, dimesthisterone, octan megesterolu, octan ehlormadinone, norgestimate, norethisterone, ethisterone, melengestrol, norethynodrel, itp., oraz związki spemicydowe, takie jak glikol nonylofenoksypolioksyetylenowy, chlorek benzethonium, chlorindanol, itp.

Do jeszcze dalszych makrocząsteczkowych środków biologicznie czynnych, które można wprowadzić, należą, lecz nie są do nich ograniczone, czynniki krzepnienia krwi, czynniki krwiotwórcze, cytokiny, interleukiny, czynniki stymulujące rozwój kolonii bakteryjnych, czynniki wzrostu oraz ich fragmenty i analogi.

Przy podawaniu pacjentowi środka czynnego mikrocząstki można mieszać według wielkości albo rodzaju, w sposób wielofazowy i ewentualnie w taki sposób, że dostarczają pacjentowi różne środki czynne w różnych czasach, albo mieszaninę środków czynnych w tym samym czasie. Na przykład antybiotyki wtórne, szczepionki lub każdy inny pożądany środek czynny, albo w postaci mikrocząstek, albo w konwencjonalnej, niezamkniętej postaci, można mieszać z pierwotnym środkiem czynnym i podawać pacjentowi.

Mieszaninę składników w układzie rozpuszczalników fazy nieciągłej lub oleistej emulguje się w medium technologicznym o fazie nieciągłej, przy czym medium o fazie nieciągłej jest takie, że w medium o fazie ciągłej tworzy się dyspersja mikrocząstek zawierających wskazane składniki.

Chociaż nie jest to absolutnie konieczne, to korzystne jest nasycenie medium technologicznego o fazie ciągłej przynajmniej jednym z rozpuszczalników tworzących układ rozpuszczalników o fazie nieciągłej lub oleistej. Zapewnia to trwałą emulsję, zapobiegając transportowi rozpuszczalnika z mikrocząstek przed hartowaniem. Podobnie z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4389330 jest znane zastosowanie zmniejszonego ciśnienia. Tam, gdzie składnikami układu rozpuszczalników jest octan etylu i alkohol benzylowy, wodna lub ciągła faza emulsji zawiera korzystnie od 1 do 8% wagowo octanu etylu i od 1 do 4% wagowo alkoholu benzylowego.

Celem zapobieżenia skupianiu się mikrokropelek rozpuszczalnika i regulowania wielkości mikrokropelek rozpuszczalnika w emulsji, do medium technologicznego o fazie ciągłej dodaje się zwykle środek powierzchniowo czynny lub koloid hydrofilowy. Przykładem związków, które można stosować jako środki powierzchniowo czynne lub koloidy hydrofilowe jest, lecz nie tylko do nich ograniczony, polialkohol winylowy, karboksymetyioceluloza, żelatyna, poliwinylopirolidon, Tween® 80, Tween® 20, itp. Stężenie środka powierzchniowo czynnego lub koloidu hydrofitowego w medium technologicznym powinno wystarczać do ustabilizowania emulsji i będzie mieć wpływ na wielkość końcową mikrocząstek. Stężenie środka powierzchniowo czynnego lub koloidu hydrofitowego w medium technologicznym wynosi od 0,1% do około 10% wagowo w stosunku do medium technologicznego, w zależności od środka powierzchniowo czynnego lub koloidu hydrofitowego, układu rozpuszczalników o fazie nieciągłej lub oleistej oraz medium technologicznego. Korzystnym połączeniem

188 550 medium dyspergującego jest roztwór o zawartości od 0,1 do 10% wagowo, a zwłaszcza od 0,5 do 2% wagowo polialkoholu winylowego w wodzie.

Emulsję można wytwarzać drogą mechanicznego mieszania zmieszanych faz lub drogą dodawania małych kropli fazy nieciągłej, która zawiera środek czynny i materiał tworzący ścianki, do medium technologicznego o fazie ciągłej. Temperatura w czasie tworzenia się emulsji nie jest punktem szczególnie krytycznym, lecz może mieć wpływ na wielkość i jakość mikrocząstek i rozpuszczalność środka czynnego w fazie ciągłej. Oczywiście jest pożądana możliwie mała zawartość środka czynnego w fazie ciągłej. Co więcej, w zależności od mieszaniny rozpuszczalników i stosowanego medium technologicznego o fazie ciągłej, z przyczyn praktycznych temperatura nie powinna być zbyt niska lub rozpuszczalnik i medium technologiczne nie powinno być stałe lub stać się zbyt lepkie. Z drugiej strony nie może ona być na tyle wysoka, że medium technologiczne odparowuje lub że nie jest utrzymywane w stanie ciekłym. Co więcej, temperatura nie może być na tyle wysoka, aby wpływać niekorzystnie na trwałość poszczególnego środka czynnego wprowadzonego do mikrocząstek. Zgodnie z tym proces dyspergowania można prowadzić w każdej temperaturze, w której są utrzymywane trwałe warunki robocze, korzystnie od około 20°C do około 60°C, w zależności od wybranego środka czynnego i rozczynnika.

Jak stwierdzono wyżej, do wytworzenia mikrocząstek zawierających składnik czynny łączy się fazę organiczną lub oleistą (nieciągłą) i fazę wodną. Faza organiczna i wodna w znacznym stopniu lub zasadniczo nie mieszają się ze sobą, przy czym faza wodna stanowi fazę ciągłą emulsji. Faza organiczna zawiera środek czynny oraz polimer tworzący ściankę, to jest polimeryczny materiał matrycy. Fazę organiczną wytwarza się drogą rozpuszczania lub dyspergowania środka czynnego (środków czynnych) w układzie rozpuszczalników organicznych według niniejszego wynalazku. Fazę organiczną i fazę wodną łączy się korzystnie za pomocą urządzenia mieszającego, korzystnie statycznego urządzenia mieszającego. Połączoną fazę organiczną i fazę wodną pompuje się korzystnie przez statyczne urządzenie mieszające, tworząc emulsję składającą się z mikrocząstek zawierających składnik czynny zamknięty w polimerycznym materiale matrycy, a następnie do dużej objętości cieczy hartującej celem uzyskania mikrocząstek zawierających środek czynny zamknięty w polimerycznym materiale matrycy. Mikrocząstki miesza się wtedy korzystnie w zbiorniku zawierającym roztwór hartujący w celu usunięcia z mikrocząstek większości rozpuszczalnika organicznego, co daje w wyniku utworzenie się stwardniałych mikrocząstek. Szczególnie korzystny sposób mieszania za pomocą statycznego urządzenia mieszającego jest znany ze zgłoszenia patentowego nr WO 95/13799 dla Ramstacka et al.

Jedna z korzyści stosowania statycznego urządzenia mieszającego polega na tym, że można dokonać dokładnego i niezawodnego przejścia od skali laboratoryjnej do skali handlowej, uzyskując wąski i dobrze zdefiniowany rozkład wielkości mikrocząstek zawierających środki czynne biologicznie lub farmaceutycznie. Dalsza korzyść tego sposobu polega na tym, że to samo wyposażenie można wykorzystać do tworzenia się mikrocząstek zawierających środki czynne o dobrze określonym rozkładzie wielkości dla różnych wielkości partii. Oprócz polepszenia technologii procesu statyczne urządzenia mieszające wymagają mniej konserwacji i mniej przestrzeni niż dynamiczne urządzenia mieszające, a także mają mniejsze zapotrzebowanie energii i porównywalnie niskie koszty inwestycji.

Postępując za ruchem mikrocząstek od statycznego urządzenia mieszającego i wejścia do zbiornika hartującego medium technologiczne o fazie ciągłej rozcieńcza się i wiele rozpuszczalnika usuwa się z mikrocząstek drogą ekstrakcji. W tym ekstrakcyjnym etapie hartowania mikrocząstki można zawiesić w tym samym medium technologicznym o fazie ciągłej, co i stosowanym w czasie emulgowania, z koloidem hydrofilowym lub bez koloidu hydrofilowego albo środka powierzchniowo czynnego, albo w innej cieczy. Medium eskstrakcyjne usuwa z mikrocząstek znaczną część rozpuszczalnika, lecz nie rozpuszcza ich. W czasie ekstrakcji medium ekstrakcyjne zawierające rozpuszczony rozpuszczalnik można ewentualnie usunąć i zastąpić świeżym medium ekstrakcyjnym.

Po zakończeniu etapu hartowania mikrocząstki można wydzielić, jak przedstawiono wyżej, a następnie, jeżeli jest to pożądane, wysuszyć przez wystawienie na działanie powietrza lub innymi znanymi technikami suszenia, takimi jak suszenie próżniowe, suszenie nad

188 550 środkiem suszącym, itp. Taki proces jest bardzo skuteczny przy zamykaniu środka czynnego, ponieważ można uzyskać obciążenia rdzeniowe aż do około 80% wagowo, a zwłaszcza do około 50% wagowo.

Gdy do tworzenia w emulsji kropelek fazy organicznej lub oleistej stosuje się mieszaninę rozpuszczalników, to w przypadku korzystnej mieszaniny octan etylu/alkohol benzylowy jeden z rozpuszczalników mieszaniny, to jest pierwszy rozpuszczalnik, octan etylu, będzie ekstrahowany w etapie hartowania szybciej niż drugi rozpuszczalnik. Stąd pozostają wysokie zawartości drugiego rozpuszczalnika (w tym przypadku alkoholu benzylowego). Na skutek wysokiej temperatury wrzenia alkoholu benzylowego nie jest łatwo usunąć go przez wystawienie mikrocząstek na powietrze lub za pomocą innych konwencjonalnych środków suszenia. Dla polepszenia skuteczności takiego postępowania do hartującego medium ekstrakcyjnego można przed dodaniem emulsji dodać pewną ilość szybciej wyekstrahowanego rozpuszczalnika. Stężenie szybciej wyekstrahowanego rozpuszczalnika w hartującym medium ekstrakcyjnym wynosi na ogół od około 20 do około 70% punktu nasycenia rozpuszczalnika ' w medium w temperaturze stosowanej do ekstrakcji. Zatem, gdy dodaje się emulsję do cieczy hartującej, to opóźnia się ekstrakcję szybciej ekstrahowanego rozpuszczalnika i usuwa więcej drugiego, wolniej ekstrahowanego rozpuszczalnika.

Dokładna ilość tej szybciej ekstrahowanej „frakcji” rozpuszczalnikowej, dodanej do cieczy hartującej, jest ważna dla końcowej jakości mikrocząstek. Zbyt dużo rozpuszczalnika (to jest blisko punktu nasycenia) daje porowate mikrocząstki z widocznym na powierzchni środkiem czynnym, co powoduje niepożądanie wysoką szybkość wydzielania. Zbyt mało rozpuszczalnika w medium hartującym daje w wyniku wysoką zawartość resztkową wolniej ekstrahowanego rozpuszczalnika i niską jakość mikrocząstek. Znaczenie ma także temperatura medium hartującego, ponieważ ma wpływ na rozpuszczalność rozpuszczalnika i szybkość ekstrakcji.

Dla korzystnej charakterystyki pożądanego produktu końcowego, to jest wytwarzania silnie porowatych, szybko wydzielających mikrocząstek, albo wolno wydzielających mikrocząstek o niskiej porowatości, można nastawiać zarówno temperaturę, jak i ilość frakcji rozpuszczalnikowej.

Ciecz hartująca może być zwykłą wodą, roztworem wodnym lub inną odpowiednią cieczą, której objętość, ilość i rodzaj zależy od rozpuszczalników stosowanych w fazie emulsyjnej. Ciecz hartująca jest korzystnie wodą. Na ogół objętość cieczy hartującej jest rzędu 10 objętości w stanie nasycenia (to jest 10 objętości cieczy hartującej koniecznej do całkowitego pochłonięcia objętości rozpuszczalnika w emulsji). Jednak w zależności od układu rozpuszczalników objętość cieczy hartującej może zmieniać się od około 2 do około 20 razy objętości odpowiadającej stanowi nasycenia. Poza tym jest dogodnie opisywać wymagania co do objętości cieczy hartującej względem wielkości partii (produkt mikrocząstkowy). Taki stosunek jest wskazówką skuteczności etapu ekstrakcji i w pewnych przypadkach wyznacza wielkość partii materiału dla danego zestawu wyposażenia. Im większy jest stosunek, tym większa objętość jest wymagana w stosunku do ciężaru produktu. Z drugiej strony przy mniejszym stosunku można uzyskać więcej produktu z tej samej objętości cieczy hartującej. Ten stosunek może zmieniać się od około 0,1 do około 10 litrów objętości cieczy hartującej na jeden gram wytworzonych mikrocząstek, przy czym są korzystne procesy biegnące przy stosunku mniejszym niż około 1 litr na jeden gram.

Przy stosowaniu korzystnego połączenia rozpuszczalników alkohol benzylowy/octan etylu zawartość octanu etylu w cieczy hartującej wydaje się mieć wpływ na poziom resztkowego rozpuszczalnika w mikrocząstkach produktu. Przy niskich zawartościach octanu etylu w cieczy hartującej zawartość resztek alkoholu bezyiowego w mikrocząstkach jest wysoka, natomiast octan etylu może być prawie niewykrywalny. Przy wysokich zawartościach octanu etylu w cieczy hartującej można zatrzymać w mikrocząstkach więcej octanu etylu niż alkoholu benzylowego. Przy objętości cieczy hartującej około 1 litra na gram środka czynnego i hartowanego polimerycznego materiału zamykającego optymalne jest około 2-4% wagowo octanu etylu w cieczy hartującej w temperaturze 0-10°C.

Po etapie hartowania mikrocząstki wydziela się z wodnego roztworu hartującego jakimkolwiek dogodnym sposobem oddzielania. Ciecz można na przykład zdekantować znad

188 550 mikrocząstek lub zawiesinę mikrocząstek można odfiltrować na przykład za pomocą kolumny sitowej. Jeżeli jest to pożądane, to można także wykorzystać i inne techniki rozdzielania, przy czym korzystna jest filtracja.

Odfiltrowane mikrocząstki można następnie poddać etapowi przemywania według niniejszego wynalazku w celu dalszego zmniejszenia w nich poziomu rozpuszczalnika (rozpuszczalników) resztkowego, korzystnie do poziomu wynoszącego od około 0,2 do 2,0%. W praktyce ustalono, że w korzystnym przypadku podwójnego rozpuszczalnika octan etylu/alkohol benzylowy, bez etapu przemywania według niniejszego wynalazku, resztkowe poziomy alkoholu benzylowego zawierają się na ogół wciąż w granicach 4-8%. Taki poziom rozpuszczalnika resztkowego w mikrocząstkach wydaje się być wystarczający do przyspieszenia procesu rozkładu, skracając okres przechowalności. Rozkład mikrocząstek może wystąpić na przykład wskutek niepożądanej hydrolizy ulegających hydrolizie wiązań polimeru matrycy przez zasadowy środek czynny. Stąd etap (etapy) przemywania według niniejszego wynalazku wykorzystuje się do zmniejszenia poziomu resztkowego alkoholu benzylowego lub zawartości innego rozpuszczalnika w mikrocząstkach celem opóźnienia procesu rozkładu.

Jak stwierdzono wyżej, roztwór przemywający zawiera albo samą wodę, albo korzystnie wodę i rozpuszczalnik mieszający się z wodą, który jest także dobrym rozpuszczalnikiem dla resztkowego rozpuszczalnika w mikrocząstkach. Tak jak w korzystnym sposobie według niniejszego wynalazku, tam, gdzie rozpuszczalnik resztkowy jest alkoholem benzylowym, do stosowania w roztworze przemywającym stosuje się korzystnie alkohole Cu-alifatyczne. Do takich alkoholi należy metanol, etanol, propanol, butanol i ich izomery, prz.y czym najkorzystniejszym alkoholem jest etanol.

Stężenie alkoholu w roztworze przemywającym może zmieniać się w zależności od szczególnych warunków. Na ogół alkohol stanowi mniej niż 50%, z dolną granicą około 5%. Zatem korzystny przedział stężenia alkoholu wynosi normalnie od około 5% do około 50% wagowo, a zwłaszcza od około 15% do około 30%.

Na skuteczność etapu przemywania ma także istotny wpływ temperatura roztworu przemywającego. Na ogół wzrost temperatury skraca czas konieczny do przemywania dla obniżenia pozostałej zawartości resztkowej do pożądanego poziomu.

Z drugiej strony zbyt wysoka temperatura może być szkodliwa w tym sensie, że można zbliżyć się do temperatury mięknienia polimeru matrycy mikrocząstek lub ją przekroczyć, powodując zbrylanie się lub kleistość. I odwrotnie, temperatura zbyt niska może spowodować, że materiał matrycy staje się zbyt twardy, opóźniając szybkość, przy której można ekstrahować resztki, przez co proces może stać się niedopuszczalnie kosztowny. Ustalono, że dogodny i skuteczny jest zakres temperatury wynoszący od około 5°C do około 40°C. Stosowana temperatura obejmuje korzystnie temperaturę pokojową, to jest od około 10°C do około 30°C. Tam, gdzie stosuje się tylko wodę jako rozpuszczalnik do przemywania, stosuje się ją w podwyższonej temperaturze, to jest około temperatury pokojowej, korzystnie od około 25°C do około 40°C, a zwłaszcza około 37°C.

Normalnie pożądane jest stosowanie więcej niż jednego etapu przemywania, typowo dwóch lub trzech. Po każdym takim przemyciu mikrocząstki oddziela się od roztworu przemywającego znanymi sposobami rozdzielania, to jest drogą filtracji, dekantacji, wirowania, itp., przy czym korzystna jest filtracja.

Po każdym etapie oddzielania mikrocząstki można, jeżeli jest to pożądane, całkowicie lub częściowo wysuszyć korzystając z konwencjonalnych środków suszenia w temperaturach w zasadzie zbliżonych do temperatur poprzedniego roztworu do przemywania. Ustalono, że szczególnie użyteczne i dogodne jest zastosowanie korzystnie suchego sprężonego powietrza w temperaturach od około 10°C do około 30°C.

Produkt mikrocząstkowy jest zwykle złożony z cząstek o kształcie sferycznym, chociaż czasami mikrocząstki mogą mieć kształt nieregularny. Mikrocząstki mogą zmieniać się pod względem wielkości od średnic submikronowych do milimetrowych. Korzystnie wytwarza się mikrocząstki o wielkości 1-500 mikronów, a zwłaszcza 25-180 mikronów, dzięki czemu mikrocząstki można podawać pacjentowi za pomocą standardowej skalibrowanej igły.

188 550

Mikrocząstki zawierające lek podaje się pacjentom w pojedynczej operacji podawania, wydzielając lek do organizmu pacjenta w stały lub impulsowy sposób i eliminując potrzebę powtarzania zastrzyków.

Mikrocząstki zawierające środek czynny wytwarza się i przechowuje w postaci suchego materiału. Przed podaniem pacjentowi suche mikrocząstki można zawiesić w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku, takim jak 2,5% wagowo roztwór karboksymetylocelulozy, a następnie wstrzyknąć zawiesinę do organizmu pacjenta.

Mikrocząstki można mieszać według wielkości lub typu zapewniając doprowadzenie środka czynnego do organizmu pacjenta w sposób wielofazowy i ewentualnie w taki sposób, że zapewnia się pacjentowi w różnych czasach różne środki czynne albo mieszaninę różnych środków czynnych w tym samym czasie. Na przykład wtórne antybiotyki, szczepionki lub jakikolwiek pożądany środek czynny, albo w postaci mikrocząstek, albo w konwencjonalnej postaci niezamkniętej, można mieszać z pierwotnym środkiem czynnym i podawać pacjentowi.

W przypadku tych materiałów, które nie zawierają grup szkodliwych dla integralności polimeru matrycy, może okazać się korzystny dodatkowy etap (etapy) przemywania według niniejszego wynalazku w taki sposób, że reguluje się charakterystykę wydzielania środka czynnego in vivo lub zmniejsza zawartość niepożądanego lub potencjalnie szkodliwego rozpuszczalnika.

Wynalazek będzie dalej ilustrowany za pomocą następujących, nieograniczających przykładów i w odniesieniu do towarzyszących rysunków, na których: fig. 1 przedstawia wykres pokazujący zmniejszenie się poziomu alkoholu benzylowego w produkcie końcowym w zależności od stężenia etanolu (5%, 15%, 20%, 25%) w mieszaninie przemywającej etanol:woda. fig. 2 - wykres pokazujący wpływ stężenia mikrocząstek na poziom resztkowego alkoholu benzylowego (BA) w produkcie końcowym, fig. 3 - wykres pokazujący wpływ temperatury w etapie przemywania na poziom resztkowego alkoholu benzylowego (BA) w produkcie końcowym, a fig. 4 - wykres pokazujący wpływ poziomu resztkowego rozpuszczalnika (alkoholu benzylowego) na spadek ciężaru cząsteczkowego matrycy polimerycznej.

Przykład 1

Dla typowej 125-gramowej partii w 275 g alkoholu benzylowego i 900,25 g octanu etylu, jako fazy organicznej, rozpuszczono 75 g kopolimeru laktyd : glikolid Medisorb® 75:25 i 50 g risperidon. Faza wodna zawiera 90,0 g polialkoholu winylowego, 8910 g wody, 646,4 g octanu etylu i 298,3 g alkoholu benzylowego. Fazę organiczną i wodną pompuje się przez statyczne urządzenie mieszające wytwarzając emulsję. Uzyskaną emulsję przepuszcza się do cieczy hartującej zawierającej 17 kg wody, 4487,8 g octanu etylu, 371,0 g węglanu sodowego i 294,0 g wodorowęglanu sodowego. Następnie po 20 godzinach w temperaturze w przybliżeniu 10°C otrzymane mikrokulki przemywa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 10°C pierwszym roztworem przemywającym składającym się z 11,25 kg etanolu i 33,75 kg wody. Z kolei mikrokulki filtruje się i przemywa w ciągu 6 godzin w temperaturze 25°C za pomocą roztworu składającego się z 11,25 kg etanolu i 33,75 kg wody. Następnie przefiltrowany produkt przemywa się trzeci raz w ciągu jednej godziny za pomocą roztworu składającego się z 756 g kwasu cytrynowego, 482 g fosforanu sodowego i 45,0 g wody, po czym produkt przemywa się wodą, filtruje i suszy. Trzy partie wytworzone według tego postępowania dawały zawartość risperidone 37,4%, 37,0% i 36,6% wagowo. Poziomy alkoholu benzylowego wynosiły odpowiednio 1,36%), 1,26% i 1,38% wagowo. Poziomy octanu etylu wynosiły odpowiednio 0,09%, 0,08% i 0,09% wagowo.

Przykład 2

Wpływ przemywania na charakterystykę mikrocząstek

Próbkę mikrokulek zawierających risperidone poddano szeregowi doświadczeń z przemywaniem celem określenia jego wpływu na charakterystykę produktu końcowego oraz zidentyfikowania korzystnych warunków przemywania. Próbka zawierała risperidone zamknięty w kopolimerze laktyd:glikolid Medisorb 75:25. Zawartość leku wynosiła 36,8% wagowo, a poziom alkoholu benzylowego wynosił przed doświadczeniami z przemywaniem około 5,2% wagowo. Mikrokulki przenoszono do mediów przemywających, próbki oddzielano w wybranych okresach czasu i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

188 550

Na fig. 1 przedstawiono zmniejszenie się poziomów alkoholu benzylowego w produkcie końcowym w zależności oP stężeń etanolu (5%, 15%, 20% i 25%) w roztworze przemywającym etanel:woda. Wyższe poziomy etanolu powodowały niższy resztkowy alkohol benzylowy w produkcie końcowym.

Na fig. 2 pokazano, że w przedziale od 0,1 do 1,0 litrów roztworu na gram mikrokulek, stężenie mikrokulek w etapie przemywania nie miało wpływu na poziom resztkowego alkoholu benzylowego (BA) w produkcie końcowym.

Na fig. 3 przedstawiono wpływ temperatury w etapie przemywania na poziom resztkowego alkoholu benzylowego w produkcie końcowym.

W tabeli 1 przedstawiono wzrost temperatury przejścia w stan szklisty (Tg) końcowych mikrokulek w miarę wzrostu czasu przemywania, wzrostu stężenia etanolu i odpowiedniego wzrostu stężenia alkoholu benzylowego.

Tabela 1

Wpływ czasu przemywania etanolem i stężenia na temperaturę przejścia w stan szklisty Tg

Czas przemywania (godziny)	5% Etanol	15% Etanol	20% Etanol	25% Etanol
0,75	24,2°C	26,5°C	30,1°C	30,8°C
3	26,5°C	26,5°C	32,5°C	35,1°C
24	30,9°C	28,7°C	37,3°C	40,1°C

Przy badaniach trwałości wikrokulki zawierające risperiPone o różnych zawartościach alkoholu benzylowego umieszczano w temperaturze pokojowej. Na fig. 4 pokazano, że na proces rozkładu mierzony szybkością hydrolizy ulegającego degradacji biologicznej, zgodnego biologicznie polimeru ma silny wpływ poziom rozpuszczalnika resztkowego w produkcie końcowym. Stałą zmniejszania się ciężaru cząsteczkowego wykreślono w funkcji poziomu resztkowego alkoholu benzylowego Pla dziesięciu różnych próbek mikrokulek.

188 550 o

o· o

Alkohol benzylowy resztkowy

Alkohol benzylowy resztkowy w zależności od.temperatury

FIG. 3

188 550

Alkohol benzylowy resztkowy ( /oj (^_3feTsefui) ofisMoifzosąstzo ηαΕ?&το Sts etuezsCstuuiz e?b4S

188 550

Wpływ etanolowego roztworu przemywającego na rozpuszczalnik resztkowy

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (16)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób zmniejszania ilości resztkowego rozpuszczalnika organicznego zawartego w ulegających biodegradacji, biologicznie zgodnych mikrocząstek do 2% lub mniej ciężaru mikrocząstek, przy czym mikrocząstki składają się z ulegającej biodegradacji, biologicznie zgodnej matrycy polimerycznej zawierającej środek aktywny i resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych węglowodorów, znamienny tym, że albo:

   (a) mikrocząstki doprowadza się do zetknięcia z wodnym układem rozpuszczalnikowym, składającym się z samej wody i utrzymuje się wodny układ rozpuszczalnikowy w temperaturze w zakresie 25-40°C przez co najmniej część czasu stykania się tego układu z mikrocząstkami; lub (b) mikrocząstki doprowadza się do zetknięcia z wodnym układem rozpuszczalnikowym zawierającym wodę i mieszający się z wodą rozpuszczalnik dla wspomnianego resztkowego rozpuszczalnika organicznego.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo prowadzi się etap odzyskiwania mikrocząstek z wodnego układu rozpuszczalnikowego.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w temperaturze w zakresie 5-40°C.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (b) stosuje się wodny układ rozpuszczalnikowy zawierający 5-50% wagowo alkoholu.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku zmniejszania ilości resztkowego rozpuszczalnika organicznego w ulegających biodegradacji, zgodnych biologicznie mikrocząstkach do 2% lub mniej ciężaru mikrocząstek, mikrocząstki zawierające resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny do chlorowcowanych węglowodorów wytwarza się zgodnie z następującym postępowaniem:

   (A) wytwarza się pierwszą fazę zawierającą:

   (1) ulegające biodegradacji, biologicznie zgodne polimeryczne spoiwo zamykające, oraz (2) środek czynny o ograniczonej rozpuszczalności w wodzie, rozpuszczony lub zdyspergowany w pierwszym rozpuszczalniku organicznym wolnym do chlorowcowanych węglowodorów;

   (B) wytwarza się wodną drugą fazę, w której pierwsza faza jest w zasadzie nierozpuszczalna;

   (C) łączy się pierwszą fazę i drugą fazę za pomocą urządzenia mieszającego z utworzeniem emulsji, w której faza pierwsza jest nieciągła, a faza druga jest ciągła;

   (D) oddziela się nieciągłą pierwszą fazę od ciągłej drugiej fazy w postaci mikrocząstek zawierających ulegające biodegradacji polimeryczne spoiwo zamykające zawierające środek czynny i resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych węglowodorów;
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że ponadto pomiędzy etapem (C) i etapem (D) prowadzi się etap hartowania.
7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako urządzenie mieszające stosuje się mieszalnik statyczny.
8. 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych węglowodorów, który jest mieszaniną przynajmniej dwóch wzajemnie mieszających się rozpuszczalników organicznych i wodną drugą fazę zawierającą wodę i ewentualnie hydrofitowy koloid lub środek powierzchniowo czynny.
9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako jeden z dwóch wzajemnie mieszających się rozpuszczalników organicznych stosuje się ester, a jako drugi stosuje się alkohol benzylowy.

   188 550
10. 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę rozpuszczalników składającą się z octanu etylu i alkoholu benzylowego, drugą fazę składającą się z polialkoholu winylowego, a jako polimeryczne spoiwo zamykające stosuje się spoiwo wybrane z grupy obejmującej polikwas glikolowy, d,1-polikwas mlekowy, 1-polikwas mlekowy oraz ich kopolimery.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek czynny stosuje się środek zawierający co najmniej jedno ugrupowanie zasadowe.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek czynny stosuje się środek wybrany z grupy obejmującej risperidon, 9-hydroksyrisperidon oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (b) stosuje się wodny układ rozpuszczalnikowy zawierający wodę i C^-alkohol.
14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako Ci-4-alkohol stosuje się etanol.
15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku zmniejszania ilości resztkowego rozpuszczalnika organicznego w ulegających biodegradacji, zgodnych biologicznie mikrocząstkach do 2% lub mniej ciężaru mikrocząstek, mikrocząstki zawierające resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych węglowodorów wytwarza się zgodnie z etapem (b) zdefinowanym w zastrz. 1, zgodnie z następującymi etapami:

    (A) wytwarza się pierwszą fazę zawierającą:

    (1) ulegające biodegradacji, biologicznie zgodne spoiwo zamykające wybrane z grupy obejmującej polikwas glikolowy, dj-polikwas mlekowy, 1-pobkwas mlekowy i ich kopolimery, oraz (2) środek czynny wybrany z grupy obejmującej risperidon, 9-hydroksyrisperidon oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, rozpuszczone lub zdyspergowane w rozpuszczalniku organicznym wolnym od chlorowcowanych węglowodorów składającym się z mieszaniny octanu etylu i alkoholu benzylowego;

    (B) wytwarza się drugą fazę składającą się z polialkoholu winylowego rozpuszczonego w wodzie;

    (C) łączy się pierwszą fazę z fazą drugą w statycznym urządzeniu mieszającym z utworzeniem emulsji, w której pierwsza faza jest nieciągła, natomiast druga faza jest ciągła;

    (D) zanurza się pierwszą i drugą fazę w cieczy hartującej;

    (E) wyodrębnia się nieciągłą pierwszą fazę w postaci mikrocząstek składających się z ulegającego biodegradacji, zgodnego biologicznie spoiwa zamykającego zawierającego środek czynny i resztkowy rozpuszczalnik organiczny wolny od chlorowcowanych węglowodorów.
16. 16. Zastosowanie ulegających degradacji biologicznej, biologicznie zgodnych mikrocząstek wytworzonych sposobem określonym w zastrz. 15, do wytwarzania leku do stosowania w diagnostyce i terapii.