CN103834054B

CN103834054B - 聚乳酸中空微球的制备方法

Info

Publication number: CN103834054B
Application number: CN201210492154.8A
Authority: CN
Inventors: 欧阳芬; 张艳红; 彭凯; 河野俊司
Original assignee: Toray Advanced Materials Research Laboratories China Co Ltd
Current assignee: Toray Advanced Materials Research Laboratories China Co Ltd
Priority date: 2012-11-27
Filing date: 2012-11-27
Publication date: 2018-05-11
Anticipated expiration: 2032-11-27
Also published as: CN103834054A

Abstract

本发明提供了一种聚乳酸中空微球的制备方法。该方法包括以下步骤：(1)将聚乳酸与水溶性聚合物溶解在有机溶剂中，得到产生相分离的混合液;(2)将上述的混合液降温至‑10～40℃，加入聚乳酸沉淀剂，形成聚乳酸中空微球；其中，所述聚乳酸为聚D,L‑乳酸，以D乳酸重复单元和L乳酸重复单元质量总计100%，其中6%≤D‑乳酸重复单元质量含量≤94%。该聚乳酸中空微球的制备方法简单，可以应用于化妆品，药物缓释等领域。

Description

聚乳酸中空微球的制备方法

技术领域

本发明涉及一种聚乳酸微球，具体涉及一种聚乳酸中空微球的制备方法。

背景技术

聚乳酸是一种优良的环境友好降解性的高分子材料，具有良好的生物相容性和生物降解性，因此在化妆品行业、组织工程材料和药物传递与释放的载体方面都有重要的应用价值。

作为聚乳酸微粒的研制技术，当前主要集中在以聚合物为基材的自顶向下工序(top-down process)。这主要是由于聚乳酸的聚合条件比较苛刻，需要真空、无水，通常不能采用构建工序(building-up process)，例如像乳化聚合一样边聚合边成粒的方法来制备聚乳酸微粒。作为top-down process法制备聚乳酸微粒，已公知的技术主要为乳化-固化法，其实施手段为将聚乳酸溶解在有机溶剂中，搅拌下借助表面活性剂将其稳定分散在水溶液中，形成乳液，随着溶剂的挥发，聚乳酸液滴逐渐固化成形。专利文献1~4均公开了这种技术。需要注意的是，由于溶剂挥发过程中聚乳酸液滴会发生收缩，因此通常乳化-固化法制备的微粒为实心微粒，表面光滑无孔(专利文献3，专利文献4)。而随着聚乳酸微粒用途的不断开发，例如从目前的药物包封到化妆品基材再到催化吸附，聚乳酸多孔材料和聚乳酸中空材料正成为研究的热点。当前，聚乳酸多孔微粒的制备方法已有报道，主要有致孔剂法，复乳法(W_in/O/W_out)及溶剂致相分离法，专利文献5中公知了一种利用大孔间隔子材料例如氯化钠作为致孔剂来制备多孔聚乳酸微粒的技术，专利文献6利用溶液致相分离法和乳化-固化法相结合的手段制备了数百微米的多孔聚乳酸微粒。这两种方法都是制备聚乳酸多孔微球，孔隙率相对较低，负载能力不高；并且由于多孔微球内外孔隙是相贯通的，负载材料很容易从孔隙中流出来，无法达到精准的缓释效果。

目前尚未有报道制备聚乳酸中空材料，即内部由少数体积较大的空穴构成的中空微球。

现有的技术文献：

专利文献1：中国专利，公开号101305985；

专利文献2：中国专利，公开号101292961；

专利文献3：中国专利，公开号101392064；

专利文献4：中国专利，公开号102211008A；

专利文献5：中国专利，公开号102143996A；

专利文献6：中国专利，公开号1586704。

发明内容

鉴于现有技术中存在的问题，本发明提供了一种聚乳酸中空微球的制备方法，可以最大程度提高聚乳酸微球对添加剂或药物的加载能力。

本发明提供一种外壁为聚乳酸，内部含有1-10个空穴，且每个空穴的直径大于整个微球直径的1/5的聚乳酸中空微球的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将聚乳酸与水溶性聚合物溶解在有机溶剂中，得到产生相分离的混合液;

(2)将上述的混合液降温至-10～40℃，加入聚乳酸沉淀剂，形成聚乳酸中空微球；

其中，所述聚乳酸为聚D,L-乳酸，以D乳酸重复单元和L乳酸重复单元质量总计100%，其中6%≤D-乳酸重复单元质量含量≤94%。

如果D-乳酸重复单元质量含量低于6%，则空间结构越规整，外消旋作用越弱，在相同条件下做出来的聚乳酸微球为多孔微球，聚乳酸微球的内部和外部由很多个小孔相互连接贯通。同理，如果D-乳酸重复单元质量含量大于94%，则空间结构越规整，外消旋作用越弱，也是制备出聚乳酸多孔微球。

聚乳酸中D-乳酸的含量可以通过以下两种方法得到，但不仅仅局限于这两种方法。方法一：将聚乳酸配成浓度为0.5g/的氯仿溶液，通过旋光仪测试样品的旋光度，测试温度为25℃。由于纯光学活性的聚L-乳酸（PLLA）的旋光度为-156°，用样品的旋光度与100%纯光学活性的PLLA的旋光度的比值，可以得到聚乳酸样品中D-乳酸的含量。

方法二，由于聚乳酸很容易降解，可以先将聚乳酸大分子链在高温高湿条件下，或者在酸性或碱性条件下将其快速降解得到乳酸单体或者丙交酯，然后将其溶解在有机溶解中，再通过手性高效液相色谱（HPLC）将D-乳酸和L-乳酸分开，通过分峰面积计算D-乳酸的含量。

本发明中，对于相分离的判断如下：将乳酸和水溶性聚合物溶解在有机溶剂中时，用肉眼观察溶液是否浑浊的，如果浑浊则认为是相分离；如果用肉眼无法判断，则可以取一滴样品，滴在载玻片上，然后用盖玻片上盖主，放在光学显微镜下观察，观察到稳定的圆形液滴，则说明发生了相分离，一般所观察到的液滴尺寸在1～100微米范围内。

本发明中，聚乳酸、水溶性聚合物和有机溶剂的总质量为100份，其中：

聚乳酸 1～20质量份，

水溶性聚合物 1～20质量份，

有机溶剂 60～98质量份。

本发明对于聚乳酸与水溶性聚合物的溶解温度没有特别限定，不高于溶剂的沸点温度即可。当聚乳酸溶解后，将混合液降至低温，温度范围为-10～40℃。温度低于-10℃时，聚合物的链段运动受阻，且沉淀剂的扩散能力也不好，产物粒径分布宽；温度高于40℃时，所产生的聚乳酸微球为实心微球，并非本发明的中空微球。

在溶解过程中伴有一定的剪切力，可以是高剪切速率，也可以是低剪切速度，剪切速率的大小影响最后聚合物微球的大小。在高剪切作用下，分散在溶液中的聚乳酸液滴越小，最后沉淀出来的聚乳酸微球也越小；而在低剪切作用下，聚乳酸液滴越大，最后沉淀出来的聚乳酸微球也越大。

本发明中，当温度达到设定温度后，滴加聚乳酸沉淀剂，并且该沉淀剂优选为能与水很好的互溶。所述的聚乳酸沉淀溶剂优选为醇类溶剂或水的一种或几种；其中醇类溶剂选自于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇或仲丁醇的一种或几种。

本发明对于加入聚乳酸沉淀剂的方式没有特别限定，可以选自于连续滴加法、分批添加法或一次性添加法中的任意一种或几种。为了在添加聚乳酸沉淀剂时，不出现由于溶解液凝聚、融合或合并而使粒径分布变宽或生成大于1000μm的块状物的情况，优选连续滴加法、或分批滴加法中的任一种方法。最优选使用连续滴加法。

本发明中水溶性聚合物优选为聚乙烯醇、聚（乙烯醇-乙烯）共聚物、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉改性物、聚乙烯基吡咯烷酮或聚丙烯酰胺中的一种或几种。

加入上述水溶性聚合物，能够使聚乳酸从溶剂中相分离出来，形成稳定的聚乳酸液滴，这是本发明方法中非常重要的一个环节。同时，由于聚乳酸沉淀剂选自水或醇的一种或几种，上述水溶性聚合物能与聚乳酸沉淀剂互溶，最终能被聚乳酸沉淀剂带走，使得最终的聚乳酸微球不含残留的其他物质。

有机溶剂优选为四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二乙二醇二甲醚、环丁砜、甲基吡啶或1,4-二氧己烷中的一种或几种。上述有机溶剂能在低温或高温下溶解聚乳酸，且能与聚乳酸沉淀剂互溶，最终能被聚乳酸沉淀剂洗涤，去除聚乳酸微球中残余的有机溶剂。

利用该方法可以得到聚乳酸中空微球，其外壁为聚乳酸，内部含有1～10个的空穴，且内部空穴的直径大于整个微球直径的1/5。通过本发明制备的聚乳酸微球平均粒径为1～100微米，粒度分布为1～2，吸油率为100ml/100g～800ml/100g。

本发明的制备方法的优点在于：借助于诱导剂，用简单的溶解析出过程就可以制备出具有均匀粒径分布的聚乳酸中空微粒，操作过程简单，条件温和，对设备要求低。本发明的另一个优点是不需要添加任何成孔剂，可以降低成本，并且消除了成孔剂残留的问题。

本发明的聚乳酸中空微球，可以广泛应用在化妆品、生物支架、药物缓释等领域。

附图说明

图1是本发明实施例1制备过程中的光学显微镜图；

图2是本发明实施例1的透射电镜照片，观察微球内部结构；

图3是本发明实施例1的扫描电镜照片，观察微球外部形貌；

图4是本发明实施例1的粒度分布图，观察微球粒径大小及分布；

图5是本发明实施例2制备过程中的光学显微镜图；

图6是本发明实施例2的透射电镜照片，观察微球内部结构；

图7是本发明实施例2的扫描电镜照片，观察微球外部形貌；

图8是本发明实施例2的粒度分布图，观察微球粒径大小及分布；

图9是本发明对比例1的扫描电镜照片，观察微球外部形貌；

图10是本发明对比例2的扫描电镜照片，观察微球外部形貌。

具体实施方式

下面通过具体的实施例来进一步说明本发明，以下实施例在本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

由于聚乳酸原始原料乳酸中L-乳酸的含量通常在98%以上，所以一般市售的聚乳酸多为L-乳酸含量高的聚乳酸。所以实施例中D-乳酸含量低（＜30%）的聚乳酸直接购自于NatureWorks公司，而D-乳酸含量高（≥30%）的聚乳酸由实验室自制得到。聚乳酸的制备方法参考专利CN2605260，将D-乳酸和L-乳酸直接缩聚合得到。

羟丙基纤维素购自于TCI上海化成工业发展有限公司，二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、环丁砜和甲醇均购自于国药集团化学试剂有限公司。

实施例的具体的测试方法如下：

聚乳酸的内部结构可以通过透射电镜来表征。将聚乳酸微球分散在环氧单体或丙烯酸单体中，在加固化剂在室温下或低温下将其固化。将固化好的块状物切割成100纳米以下的薄片，聚乳酸微球被切开，内部结构可以通过透射电镜观察。

聚乳酸的内部结构还可以通过光学显微镜来观察。聚乳酸在溶解过程中，

形成稳定的小液滴，加入沉淀剂后，聚乳酸分子链向外部扩散，形成中空的微球。该过程可以通过光学显微镜来观察。加入沉淀剂后，取一滴样品滴在载玻片上，用盖玻片盖上，然后在光学显微镜下观察，可以看到中空的聚乳酸微球。

通过透射电镜或光学显微镜的照片可以统计出聚乳酸中空微球的空穴数量。本发明所指的空穴为直径大于整个微球直径1/5的空穴，小于这个直径的空穴不予以考虑。

聚乳酸微球的粒径大小可以通过扫描电镜，透射电镜或者光学显微镜来观察，再统计粒径大小及分布。计算公式为：

PDI=Dv/Dn

PDI为分布系数，Dv为体积粒径，Dn为数均粒径，其中Dn可以直接通过显微镜照片来测量。

聚乳酸微球的粒径大小也可以利用激光粒度分布仪来测定，粒径大小及分布系数（体积平均直径/数均直径）均可由仪器直接给出。

聚乳酸微球的吸油量的测试方法根据国标GB5211.15-88颜料吸油量的标准测试。以每100g多孔聚乳酸微粒在规定条件下所吸收的精制亚麻仁油量为计算值。

上述的测试方法所用到的仪器的具体型号：

样品制备过程中的形貌采用Leica公司的DM4000M光学显微镜测试。

样品内部结构采用日本电子(JEOL)JSM-2010型透射电镜测试。

样品外部形貌采用日本电子(JEOL)JSM-6700F型扫描电镜测试。

粒径大小及分布采用Microtrac S3500型激光粒度分布仪测得。

实施例1

在500ml的三口烧瓶中加入5g聚乳酸(D乳酸质量含量12%，型号为Ingeo^TMBiopolymer 4060D)，5g羟丙基纤维素(3~6mPa·s,20°C时2%的水溶液)，90g二乙二醇二甲醚，加热到80°C溶解2小时。然后将溶液温度降至30°C，加入100g去离子水。加水过程伴有低速搅拌。

滴加结束，将所得的悬浊液过滤，用去离子水100g洗净，过滤，对滤得物在45°C下进行12小时真空干燥，得到白色聚乳酸粉末4.89g，产率为97%。

用光学显微镜观察中空微球在制备过程中的形貌(图1)；用扫描电镜观察所得粉末的表面(图2)；用透射电镜观察粉末的内部结构(图3)；用粒度分布仪器测量粉末的大小和分布，其中体积平均直径为21.6μm，粒径分布指数为1.28（图4）；根据GB5211.15-88的标准测量粉末的吸油率，吸油率为350mL/100g。

通过图1统计聚乳酸中空微球的空穴个数，图1共有64个微球，其中含有一个空穴的微球有26个，占40%；含有两个空穴的微球有11个，占22%；含3-5个空穴的微球有21个，占28%；含5-10个空穴的微球有6个，占10%。

实施例2

在500ml的三口烧瓶中加入5g聚乳酸(D乳酸质量含量12%，型号为Ingeo^TMBiopolymer 4060D)，5g聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30），90g二甲基亚砜，加热到80°C溶解1小时。然后将溶液降温至30°C，将100g去离子水匀速滴加入溶液中，滴加1小时。

滴加结束，将所得的悬浊液过滤，用去离子水100g洗净，过滤，对滤得物在45°C下进行12小时真空干燥，得到白色聚乳酸粉末4.3g，产率为86%。

用光学显微镜观察中空微球在制备过程中的形貌(图5)；用扫描电镜观察所得粉末的表面(图6)；用透射电镜观察粉末的内部结构(图7)；用粒度分布仪器测量粉末的大小和分布，其中体积平均直径为18.5μm，粒径分布指数为1.25（图8）；根据GB5211.15-88的标准测量粉末的吸油率，吸油率为470mL/100g。

根据实施例1的统计方法，其中含有1个空穴的微球占25%；含有2个空穴的微球占20%；含3-5个空穴的微球占24%；含5-10个空穴的微球占31%。

实施例3～11的具体制备方法及测试结果列举于表格1中，根据实施例1的统计方法，统计中空微球的空穴数量及分配。

实施例3

制备的中空微球，含有1个空穴的微球占38%；含有2个空穴的微球占27%；含3-5个空穴的微球占25%；含5-10个空穴的微球占10%。

实施例4

制备的中空微球，含有1个空穴的微球占29%；含有2个空穴的微球占23%；含3-5个空穴的微球占37%；含5-10个空穴的微球占11%。

实施例5

制备的中空微球，含有1个空穴的微球占46%；含有2个空穴的微球占24%；含3-5个空穴的微球占16%，含5-10个空穴的微球占14%。

实施例6

制备的中空微球，含有1个空穴的微球占18%；含有2个空穴的微球占27%；含3-5个空穴的微球占24%；含5-10个空穴的微球占31%。

实施例7

制备的中空微球，含有1个空穴的微球占23%；含有2个空穴的微球占18%；含3-5个空穴的微球占41%；含5-10个空穴的微球占18%。

实施例8

制备的中空微球，含有1个空穴的微球占64%；含有2个空穴的微球占14%；含3-5个空穴的微球占22%。

实施例9

制备的中空微球，含有1个空穴的微球占29%；含有2个空穴的微球占34%；含3-5个空穴的微球占26%；含5-10个空穴的微球占11%。

实施例10

制备的中空微球，含有1个空穴的微球占54%；含有2个空穴的微球占14%；含3-5个空穴的微球占13%；含5-10个空穴的微球占19%。

实施例11

制备的中空微球，含有1个空穴的微球占39%；含有2个空穴的微球占34%；含3-5个空穴的微球占10%；含5-10个空穴的微球占17%。

对比例1

在500ml的三口烧瓶中加入3g聚乳酸(D乳酸质量含量4.25%,型号为Ingeo^TMBiopolymer 4043D)，5g羟丙基纤维素(3~6mPa·s,20°C时2%的水溶液)，92g二乙二醇二甲醚，加热到80°C，并且伴有机械搅拌，溶解2小时。然后将溶液降温至30°C，将100g去离子水匀速滴加入溶液中，滴加1小时。

所得的样品过滤，洗涤并且烘干，得到白色聚乳酸粉末2.78g，产率为92%。

用扫描电镜观察所得粉末，呈现球状多孔结构(图9)，体积平均直径为39μm，粒径分布指数为1.4，吸油量为140mL/100g。

对比例2

在500ml的三口烧瓶中加入5g聚乳酸(D乳酸质量含量12%，型号为Ingeo^TMBiopolymer 4060D)，5g羟丙基纤维素(3~6mPa·s,20°C时2%的水溶液)，90g二乙二醇二甲醚，加热到80°C，并且伴有机械搅拌溶解2小时。将100g去离子水匀速滴加入溶液中，滴加1小时。

所得的样品过滤，洗涤并且烘干，得到白色聚乳酸粉末4.44g，产率为89%。用扫描电镜观察所得粉末，呈现实心球结构(图10)，体积平均直径为20.4μm，粒径分布指数为1.38，吸油量为60mL/100g。

Claims

1.一种外壁为聚乳酸，内部含有1-10个空穴，且每个空穴的直径大于整个微球直径的1/5的聚乳酸中空微球的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

(1)将聚乳酸与水溶性聚合物溶解在二甲基亚砜中，得到产生相分离的混合液；

其中，所述聚乳酸为聚D,L-乳酸，以D-乳酸重复单元和L乳酸重复单元质量总计100％，其中6％≤D-乳酸重复单元质量含量≤94％。

2.根据权利要求1所述的制备聚乳酸中空微球的方法，其特征在于：聚乳酸、水溶性聚合物和有机溶剂的总质量为100份，其中：

聚乳酸 1～20质量份，

水溶性聚合物 1～20质量份，

有机溶剂 60～98质量份。

3.根据权利要求1或2所述的制备聚乳酸中空微球的方法，其特征在于：所述的水溶性聚合物选自聚乙烯醇、聚(乙烯醇-乙烯)共聚物、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉改性物、聚乙烯基吡咯烷酮或聚丙烯酰胺中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的制备聚乳酸中空微球的方法，其特征在于：所述的聚乳酸沉淀剂为醇类溶剂或水的一种或几种；其中，醇类溶剂选自于甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇或仲丁醇的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的制备聚乳酸中空微球的方法，其特征在于：制备的聚乳酸微球平均粒径为1～100微米，粒度分布为1～2，吸油率为100ml/100g～800ml/100g。