CN114345252B

CN114345252B - 一种聚合物微球及其制备方法

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Publication number: CN114345252B
Application number: CN202111631974.6A
Authority: CN
Inventors: 苏江伟; 吴万福; 潘存才; 沈延臻; 刘建建
Original assignee: Bloomage Biotech Co Ltd
Current assignee: Bloomage Biotech Co Ltd
Priority date: 2021-12-28
Filing date: 2021-12-28
Publication date: 2022-09-02
Anticipated expiration: 2041-12-28
Also published as: CN114345252A

Abstract

本发明提供一种聚合物微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将第一聚合物溶于有机溶剂，得到第一溶液；将第二聚合物溶于甘油，得到第二溶液；将所述第一溶液和所述第二溶液混合，得到第三溶液；将所述第三溶液在冰浴中搅拌，并在‑40℃到‑20℃下冷藏；向冷藏后的第三溶液中加入冰水，过滤并干燥，得到聚合物微球；其中，所述有机溶剂能够溶于水。本发明工艺简单，易于生产。本发明通过将混合溶液在冰浴中搅拌，制备的混合溶液中液滴更小，同时减少了混合溶液降温到‑20℃的时间，减少了混合溶液中液滴融合现象，使制备的微球更小更均匀。本发明在甘油中加入透明质酸进一步增强了甘油粘度，易于得到形状规则均一的球。

Description

一种聚合物微球及其制备方法

技术领域

本发明属于材料科学领域，具体地，涉及一种聚合物微球及其制备方法。

背景技术

聚合物微球是指直径在纳米级至微米级，形状为球形或其它类似球形的几何体的高分子材料或高分子复合材料。目前聚合物微球主要应用在以下几个方面：1)作为药物载体，在合适的时间和合适的地点将贮存的药物释放；2)作为微分离器，即有选择地吸附某种物质让指定的物质通过；3)作为某一材料的微结构单元，即将微球作为材料的组成部分，从而达到改善或提高材料性能的效果。

聚乳酸是一种生物可降解材料，由于其来源广泛、无毒、体内完全降解成CO₂和H₂O等优点，近年来得到人们的广泛关注。采用聚乳酸做成的微球在诸多领域具有广泛的应用前景，特别是在药物载体和组织工程领域。

目前有许多方法被用于制备聚乳酸微球，如溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法等。聚乳酸微球的制备多采用水包油的溶剂挥发法制备，这种方法需要加入表面活化剂，形成稳定的水包油乳液。表面活化剂在溶剂挥发过程中容易留存在微球内，而该类物质往往具有过敏性和致癌性，应用在药物载体和组织工程领域具有一定风险。

热致相分离技术制备聚乳酸微球，聚乳酸溶解后经低温淬火，低温过程中聚乳酸溶液失去流动性，形成凝胶状。在低温条件下，聚乳酸溶度逐渐下降，聚乳酸微晶形成，从而实现相转变。该法在制备过程中不需要表面活性剂的加入，去除了表面活性剂残留的风险。

发明专利CN111166726A一种聚乳酸纳米微球的制备方法采用的溶剂挥发法制备聚乳酸纳米微球，将PLA加入二氯甲烷中构成有机相，表面活性剂Tween20溶于水中得到水相，然后将有机相缓慢滴加进水相中，搅拌均匀后超声乳化；搅拌使有机溶剂完全挥发，离心收集纳米微球。该法在制备过程中加入表面活性剂Tween20，在溶剂挥发过程中Tween20会残留在微球之中，对于应用在药物载体和组织工程领域具有一定风险。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种聚合物微球及其制备方法。

具体来说，本发明涉及如下方面：

1、一种聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将第一聚合物溶于有机溶剂，得到第一溶液；

将第二聚合物溶于甘油，得到第二溶液；

将所述第一溶液和所述第二溶液混合，得到第三溶液；

将所述第三溶液在冰浴中搅拌，并在-40℃到-20℃下冷藏；

向冷藏后的第三溶液中加入冰水，过滤并干燥，得到聚合物微球；

其中，所述有机溶剂能够溶于水。

2、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述第一聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、以及聚乳酸-羟基乙酸的中的一种。

3、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、以及二噁烷中的一种或两种。

4、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述第二聚合物为水溶性聚合物，选自透明质酸、羧甲基纤维素、明胶、以及琼脂糖中的一种或两种以上，优选透明质酸，进一步优选地，所述透明质酸的分子量为5-500kDa，优选为8-20kDa。

5、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中第一聚合物的质量含量为0.01-5％，优选为0.5-4％，优选地，所述第二溶液中第二聚合物的质量含量为0.01％-1％，优选为0.1-0.5％。

6、根据项1所述的制备方法，其特征在于，在得到第三溶液的步骤中，所述第一溶液和所述第二溶液以1:2-1:5的体积比混合。

7、根据项1所述的制备方法，其特征在于，将所述第三溶液在冰浴中搅拌时的搅拌速度为100-1500rpm，优选为600-1500rpm，搅拌时间为10-90min。

8、根据项1所述的制备方法，其特征在于，将所述第一溶液和所述第二溶液混合之前，将所述第二溶液在45-65℃下预热。

9、一种聚合物微球，其通过权利要1-8中任一项所述的方法制备。

10、一种化妆品，其包括项9所述的聚合物微球。

与现有技术相比，本发明具有以下优势：

1、本发明在微乳液法的基础上结合热致相分离技术制备一种聚乳酸微球，工艺简单，易于生产。

2、本发明通过将混合溶液在冰浴中搅拌，冰浴下甘油的粘度增加，混合溶液可以获得更大的剪切力，制备的混合溶液中液滴更小，同时减少了混合溶液降温到-20℃的时间，减少了混合溶液中液滴融合现象，使制备的微球更小更均匀。

3、本发明在甘油中加入透明质酸进一步增强了甘油粘度，使混合溶液中液滴不易聚合，解决了因甘油的粘度不够造成混合溶液中液滴融合现象，含聚乳酸液滴在溶液中具有稳定的结构，易于得到形状规则均一的球。现有技术中，因为甘油的粘度不够，液滴容易上浮、聚集，需要每隔一段时间对混合溶液进行搅拌，以维持液滴稳定、均匀的存在于混合溶液中。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。

除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不用来限制本发明的范围。

本发明提供一种聚合物微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

将第一聚合物溶于有机溶剂，得到第一溶液；

将第二聚合物溶于甘油，得到第二溶液；

将所述第一溶液和所述第二溶液混合，得到第三溶液；

将所述第三溶液在冰浴中搅拌，并在-40℃到-20℃下冷藏；

其中，所述有机溶剂能够溶于水。

其中，第一聚合物为可以溶于有机溶剂的聚合物。在一个具体的实施方式中，第一聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙丙交酯、聚丙交酯-己内酯共聚物中的一种。

其中，聚乳酸，又称聚丙交酯，是以乳酸为主要原料聚合得到的聚酯类聚合物，是一种新型的生物降解材料。聚乳酸的热稳定性好，加工温度170～230℃，有好的抗溶剂性，可用多种方式进行加工，如挤压、纺丝、双轴拉伸，注射吹塑。由聚乳酸制成的产品除能生物降解外，生物相容性、光泽度、透明性、手感和耐热性好。

所述有机溶剂可以选自四氢呋喃、以及二恶烷中的一种或两种。

在一个具体的实施方式中，所述第一溶液中第一聚合物的质量含量为0.01％-5％，例如可以为0.01％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％，优选为0.5-4％。

本发明的第二聚合物为水溶性聚合物。水溶性聚合物的加入可以增强第二溶液即甘油和第二聚合物组成的混合溶液的粘度。在一个具体的实施方式中，所述第二聚合物选自透明质酸、羧甲基纤维素、明胶、以及琼脂糖中的一种或两种以上，优选透明质酸。其中，本发明所述的透明质酸涵盖透明质酸本身及其盐等各种形式。

透明质酸，又称玻尿酸，分子式是(C₁₄H₂₁NO₁₁)n，是D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位糖胺聚糖，是一种酸性粘多糖。在一个具体的实施方式中，所述透明质酸的分子量为5-500kDa，例如可以为5kDa、8kDa、10kDa、15kDa、20kDa、50kDa、100kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa，优选为8-20kDa。

在一个具体的实施方式中，所述第二溶液中第二聚合物的质量含量为0.01-1％，例如可以为0.01％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％，优选为0.1-0.5％。

第一溶液和第二溶液可以任何体积比混合，形成第三溶液。在一个具体的实施方式中，所述第一溶液和所述第二溶液以1:2-1:5的体积比混合，例如体积比可以为1:2、1:3、1:4、1:5，优选为1:3。

在将第一溶液和所述第二溶液混合之前，需要将所述第二溶液在45-65℃下预热。这是由于聚乳酸通常需要在45-65℃下在有机溶剂中溶解，透明质酸在甘油中的溶解也通常在45-65℃下进行。如果第二溶液不预热，第一溶液加入含有甘油的常温第二溶液中，可能会导致聚乳酸析出。

将所述第三溶液在冰浴中搅拌时的搅拌速度为100-1500rpm，例如可以为100rpm、200rpm、300rpm、400rpm、500rpm、600rpm、700rpm、800rpm、900rpm、1000rpm、1100rpm、1200rpm、1300rpm、1400rpm、1500rpm，优选为600-1500rpm。搅拌时间为10-90min，例如可以为10min、20min、30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min。

搅拌后将第三溶液进行冷藏，冷藏温度为-40℃到-20℃冷藏2-5h，例如可以为-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃。

本发明将第三溶液置于冰浴中搅拌，并在低温下冷藏，一方面在低温条件下能增加甘油黏度，另一方面低温可以作为微球晶核形成的驱动力，促进微球的形成。

随着温度的降低，聚乳酸在有机溶剂中的溶解度逐渐下降，聚乳酸微晶逐渐形成，从而可以实现液相到固相的相转变。在这一过程中第三溶液的黏度尤为重要，如果黏度低，就会造成乳液液滴的慢慢聚集，造成粒径大小不均一。而透明质酸溶于甘油后会明显增强甘油溶液的黏度，保证了乳液的稳定，从而有助于制备出粒径均一的微球。

在向冷藏后的第三溶液中加入冰水，过滤并干燥，得到聚合物微球的步骤中，所选用的特定有机溶剂可以溶于水，并随水分离出体系，随着溶解聚合物的有机溶剂的减少，聚合物析出，形成微球。

本发明还提供上述方法制备得到的聚合物微球。

本发明还提供包括上述聚合物微球的化妆品。

实施例

下述实施例中所用透明质酸及透明质酸酶均来自华熙生物科技股份有限公司。

实施例1

1)取1g聚乳酸溶解在50g的四氢呋喃中。

2)取0.3g分子量为10kDa的透明质酸钠溶于150g甘油中，将含有聚乳酸的四氢呋喃加入其中，搅拌成混合溶液。

3)将混合溶液置于冰浴中，以800rpm的搅拌速度搅拌30min，转移到-40℃到-20℃下冷藏4h。

4)冰浴下向混合溶液中加入冰水，直至白色固体析出，过滤后真空干燥，得到聚乳酸微球。

实施例2-4

实施例2-4与实施例1的不同在于，聚乳酸的加入量不同，其他反应条件和实施例1相同。具体地，在实施例2中，聚乳酸的加入量为0.25g；在实施例3中，聚乳酸的加入量为2.0g；在实施例4中，聚乳酸的加入量为2.5g。具体地，主要反应参数如表1所示。

实施例5-6

实施例5-6与实施例1的不同在于，甘油的加入量不同，透明质酸在甘油中的含量不变，其他反应条件和实施例1相同。具体地，在实施例5中，甘油的加入量为100g，透明质酸钠的加入量为0.2g；在实施例6中，甘油的加入量为250g，透明质酸钠的加入量为0.5g。具体地，主要反应参数如表1所示。

实施例7-11

实施例7-11与实施例1的不同在于，透明质酸钠的加入量或分子量不同，其他反应条件和实施例1相同。具体地，在实施例7中，透明质酸钠的加入量为0.075g，分子量10kDa；在实施例8中，透明质酸钠的加入量为0.075g，分子量5kDa；在实施例9中，透明质酸钠的加入量为0.075g，分子量20kDa；在实施例10中，透明质酸钠的加入量为0.075g，分子量500kDa；在实施例11中，透明质酸钠的加入量为0.3g，分子量5kDa。具体地，主要反应参数如表1所示。

实施例12-16

实施例12-16与实施例1的不同在于，混合溶液在冰浴中的搅拌速度或搅拌时间不同，其他反应条件和实施例1相同。具体地，在实施例12中，搅拌速度为100rpm，在实施例13中，搅拌速度为600rpm，在实施例14中，搅拌速度为1500rpm，搅拌时间与实施例1相同。在实施例15中，搅拌时间为10min，在实施例16中，搅拌时间为90min，搅拌时间与实施例1相同。具体地，主要反应参数如表1所示。

对比例1

对比例1与实施例1的不同在于，在步骤2)中不加入透明质酸钠。

对比例2

对比例2与实施例1的不同在于，使用二氯甲烷代替四氢呋喃，其他反应条件和实施例1相同。

表1不同实施例和对比例的反应条件

试验例

(1)聚乳酸微球表征

对上述实施例和对比例制备得到的聚乳酸微球的粒径进行表征，具体的表征方法为：采用激光粒度分析仪(马尔文的Mastersizer 3000)进行分析。结果如表2所示。

表2

实施例编号	D10	D50	D90
				实施例1	16	21	29
实施例2	7	13	27
				实施例3	22	32	37
实施例4	12	54	121
				实施例5	10	32	63
实施例6	6	17	25
				实施例7	6	28	64
实施例8	4	41	107
				实施例9	10	32	95
实施例10	15	42	87
				实施例11	11	27	57
实施例12	20	79	132
				实施例13	17	25	31
实施例14	2	8	15
				实施例15	12	40	78
实施例16	8	18	35
				对比例1	11	83	221
对比例2	-	-	-

其中，D50表示一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％，也就是中值粒径、平均粒径。D10表示累计10％点的直径，D90表示累计90％点的直径，D10和D90越接近，说明样品的粒径分布越集中。

由表2结果可知，有机溶剂中聚乳酸的含量、甘油使用量、甘油中透明质酸钠的含量、搅拌转速都影响微球的粒径大小和集中度。随着有机溶剂中聚乳酸含量的增加，微球粒径逐渐增加，甘油使用量增加微球粒径逐渐减少，这可能是由于甘油使用量的增加使得液滴被更多的甘油包裹更容易形成均一乳液。通过实施例1与对比例1比较可知，透明质酸钠的加入极大的降低了粒径大小，这是由于透明质酸加入后增加了甘油的粘度，在搅拌过程中剪切力增大，打散成更小的液滴，同时粘度的增大减少了液滴与液滴之间的融合，微球变小也更集中。

Claims

1.一种聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将第一聚合物溶于有机溶剂，得到第一溶液；

将第二聚合物溶于甘油，得到第二溶液；

将所述第一溶液和所述第二溶液混合，得到第三溶液；

将所述第三溶液在冰浴中搅拌，并在-40℃到-20℃下冷藏；

其中，所述有机溶剂能够溶于水；

所述第一聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、以及聚乳酸-羟基乙酸的中的一种，

所述第二聚合物为透明质酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、以及二噁烷中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸的分子量为5-500kDa。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸的分子量为8-20 kDa。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中第一聚合物的质量含量为0.01-5%。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中第一聚合物的质量含量为0.5-4%。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶液中第二聚合物的质量含量为0.01%-1%。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶液中第二聚合物的质量含量为0.1-0.5%。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在得到第三溶液的步骤中，所述第一溶液和所述第二溶液以1:2-1:5的体积比混合。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述第三溶液在冰浴中搅拌时的搅拌速度为100-1500rpm，搅拌时间为10-90min。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，将所述第三溶液在冰浴中搅拌时的搅拌速度为600-1500rpm。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述第一溶液和所述第二溶液混合之前，将所述第二溶液在45-65℃下预热。