CN110721339A - 一种可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法 - Google Patents

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赵楠
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朱虹
成磊
张译心
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Abstract

本发明公开一种可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，包括如下步骤：(1)将左旋聚乳酸树脂粒料经液氮冷冻，然后破碎；(2)对破碎后的微粒进行筛分，取粒径100μm以下的微粒，在高速搅拌下，将其分散到水溶性高分子溶液中，所得溶液冷冻干燥后，即得可注射左旋聚乳酸微粒。本发明的制备方法制备效率高，可以大量规模化制备左旋聚乳酸微粒；而且，制备所得左旋聚乳酸微粒在体内的降解会明显慢于现有乳化法制备的空心微球，可在体内保持长的降解时间；另外，该方法制备过程无需使用有机溶剂，与常规的乳化法相比，绿色环保。

Description

一种可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法
技术领域
本发明涉及一种可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，属于医学美容材料领域。
背景技术
左旋聚乳酸微球经皮下注射进入体内后，可刺激人体细胞产生大量的细胞外基质，以弥补因细胞老化导致的胶原流失，从而可以起到体内填充和除皱等医学美容作用(Clinics in Dermatology 2009，27，S3-S12；Dermatol Surg 2005，31，1511-1518)。
左旋聚乳酸微球作为疏水性生物降解高分子，其在水中容易团聚，因此，需通过添加分散剂提高其在水中的分散性。表面活性剂如聚乙烯醇、十二烷基磺酸钠、吐温、司班、泊洛沙姆、羧甲基纤维素等通常用于左旋聚乳酸微球在水中的分散。中国发明专利(公开号CN201810972205.4)公开了将左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素钠和甘露糖混合水溶液中的方法，使左旋聚乳酸微球获得了在水中良好的分散性。
左旋聚乳酸微粒的制备几乎都是采用乳液法，将其溶于有机溶剂，滴加到含有表面活性剂(也称为乳化剂)的水中，在搅拌的情况下，通过溶剂的挥发，获得空心的左旋聚乳酸微球，这种方法制备左旋聚乳酸微粒效率低，难以大规模制备，且需用到有机溶剂，容易产生环境污染。而且，乳化法制备的左旋聚乳酸微球多为空心微粒，其在体内的降解很快，无法保持长期有效性。
发明内容
发明目的：针对现有的左旋聚乳酸微粒制备方法存在的效率低、需用到有机溶剂产生污染、降解快等问题，本发明提供一种可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法。
技术方案：本发明所述的一种可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，包括如下步骤：
(1)将左旋聚乳酸树脂粒料经液氮冷冻，然后破碎；
(2)对破碎后的微粒进行筛分，取粒径100μm以下的微粒，在高速搅拌下，将其分散到水溶性高分子溶液中，所得溶液冷冻干燥后，即得可注射左旋聚乳酸微粒。
优选的，步骤(1)中，左旋聚乳酸树脂粒的特性粘数为1.0～7.0g/dL。进一步的，液氮冷冻的时间为2～30分钟。
步骤(2)中，对破碎后的微粒进行筛分时，最好取粒径20～100μm的微粒进行后续的分散。高速搅拌时，搅拌速度最好控制在1000～10000转/分钟。
较优的，水溶性高分子溶液中，溶质水溶性高分子为羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、聚乙二醇、海藻酸钠、透明质酸等中的至少一种。进一步的，水溶性高分子溶液的质量体积浓度为2～20％。将微粒分散到水溶性高分子溶液中时，微粒的质量不超过其与水溶性高分子质量之和的50％。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优点在于：(1)本发明的制备方法制备效率高，可以大量规模化制备左旋聚乳酸微粒；(2)本发明制备的左旋聚乳酸微粒为实心微粒，其在体内的降解会明显慢于现有乳化法制备的空心微球，可在体内保持长的降解时间；(3)本发明的制备方法无需使用有机溶剂，与常规的乳化法相比，制备过程绿色环保。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的聚乳酸微粒的形貌图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
将特性粘数为3.8g/dL的左旋聚乳酸树脂粒料经液氮冷冻后20分钟后，放入高速破碎机，对破碎后的微粒进行筛分，取粒径20～100微米的微粒，在3000转/分钟的高速搅拌下，按照微粒与透明质酸质量比1:1将其分散到质量体积浓度为20％的透明质酸溶液中，将得到的溶液冷冻干燥后，获得可注射左旋聚乳酸微粒，其微观形貌如图1。
实施例2
将特性粘数为5.5g/dL的左旋聚乳酸树脂粒料经液氮冷冻后15分钟后，放入高速破碎机，对破碎后的微粒进行筛分，取粒径20～100微米的微粒，在7000转/分钟的高速搅拌下，按照微粒与海藻酸钠质量比1:1将其分散到质量体积浓度为7％的海藻酸钠溶液中，将得到的溶液冷冻干燥后，获得可注射左旋聚乳酸微粒，其微观形貌与实施例1中相近。
对比例
采用乳化法制备可注射左旋聚乳酸微球，制备过程如下：将特性粘数为5.5g/dL的PLLA称取1克溶于三氯甲烷配成1g/L浓度的溶液。将分子量为20000Da的聚乙烯醇溶于蒸馏水，配成浓度为1.5wt％的溶液。将PLLA的三氯甲烷溶液在搅拌下缓慢滴加到聚乙烯醇的水溶液中，两种溶液的体积比为1:50。持续搅拌48小时，以10000转/分钟离心后，用蒸馏水离心洗涤5次，冷冻干燥后，即可得到可注射左旋聚乳酸微球。
对实施例2制备的可注射左旋聚乳酸微粒与对比例乳化法制得的可注射左旋聚乳酸微球分别进行降解失重实验，实验结果如下表1。可以看到，与乳化法制备的左旋聚乳酸空心微球相比，本发明制备的可注射左旋聚乳酸微粒降解速度明显较慢，可保持更长的降解时间。
表1本实施例样品与对比例样品降解失重的对比
Figure BDA0002251576320000031
下表2为本发明的可注射左旋聚乳酸微粒快速制备方法与现有制备可注射左旋聚乳酸微球的乳化法的比较，可以看到，与传统乳化法相比，本发明的制备方法制备效率显著提高，同时，整个制备过程中所用设备简单，且无需额外使用溶剂、助剂等原料，不仅绿色环保，而且大大降低了制备成本，非常适用于工业上连续大规模化制备。
表2乳化法和本发明制备方法的比较
Figure BDA0002251576320000032
实施例3
将特性粘数为1.0g/dL的左旋聚乳酸树脂粒料经液氮冷冻后2分钟后，放入高速破碎机，对破碎后的微粒进行筛分，取粒径20～100微米的微粒，在1000转/分钟的高速搅拌下，按照微粒与羧甲基纤维素钠质量比2:3将其分散到质量体积浓度为2％的羧甲基纤维素钠溶液中，将得到的溶液冷冻干燥后，获得可注射左旋聚乳酸微粒，其微观形貌与实施例1中相近。
实施例4
将特性粘数为7.0g/dL的左旋聚乳酸树脂粒料经液氮冷冻后30分钟后，放入高速破碎机，对破碎后的微粒进行筛分，取粒径20～100微米的微粒，在10000转/分钟的高速搅拌下，按照微粒与葡聚糖质量比1:3将其分散到质量体积浓度为20％的葡聚糖溶液中，将得到的溶液冷冻干燥后，获得可注射左旋聚乳酸微粒，其微观形貌与实施例1中相近。
实施例5
将特性粘数为5.0g/dL的左旋聚乳酸树脂粒料经液氮冷冻后15分钟后，放入高速破碎机，对破碎后的微粒进行筛分，取粒径20～100微米的微粒，在5000转/分钟的高速搅拌下，按照微粒与聚乙二醇质量比2:3将其分散到质量体积浓度为10％的聚乙二醇溶液中，将得到的溶液冷冻干燥后，即可获得可注射左旋聚乳酸微粒，其微观形貌与实施例1中相近。
实施例6
将特性粘数为2.5g/dL的左旋聚乳酸树脂粒料经液氮冷冻后10分钟后，放入高速破碎机，对破碎后的微粒进行筛分，取粒径20～100微米的微粒，在2500转/分钟的高速搅拌下，按照微粒与羧甲基纤维素钠质量比1:1将其分散到质量体积浓度为5％的羧甲基纤维素钠溶液中，将得到的溶液冷冻干燥后，即可获得可注射左旋聚乳酸微粒，其微观形貌与实施例1中相近。

Claims (8)

1.一种可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将左旋聚乳酸树脂粒料经液氮冷冻，然后破碎；
(2)对破碎后的微粒进行筛分，取粒径100μm以下的微粒，在高速搅拌下，将其分散到水溶性高分子溶液中，所得溶液冷冻干燥后，即得可注射左旋聚乳酸微粒。
2.根据权利要求1所述的可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述左旋聚乳酸树脂粒料的特性粘数为1.0～7.0g/dL。
3.根据权利要求1所述的可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述液氮冷冻的时间为2～30分钟。
4.根据权利要求1所述的可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，其特征在于，步骤(2)中，对破碎后的微粒进行筛分，取粒径20～100μm的微粒分散到水溶性高分子溶液中。
5.根据权利要求1所述的可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述高速搅拌的速度为1000～10000转/分钟。
6.根据权利要求1所述的可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水溶性高分子溶液的溶质为羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、聚乙二醇、海藻酸钠、透明质酸中的至少一种。
7.根据权利要求1或6所述的可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水溶性高分子溶液的质量体积浓度为2～20％。
8.根据权利要求1所述的可注射左旋聚乳酸微粒的快速制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将粒径100μm以下的微粒分散到所述水溶性高分子溶液中时，微粒的质量不超过其与水溶性高分子质量之和的50％。
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