KR20190085499A - 비타민 c가 함유된 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 - Google Patents

비타민 c가 함유된 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비타민 C를 함유한 폴리카프로락톤 미립구, 이를 포함하는 필러와 그의 제조 방법에 관한 것으로, 비타민 C를 봉입시킨 폴리카프로락톤 미립구에 봉입시킴으로써, 생체에 주입하는 경우, 콜라겐 형성 효과가 빨리 발현되면서도 높은 조직 수복 특성을 나타낼 뿐 아니라, 장기간 동안 상기 효과가 유지되어 나타나, 볼, 가슴, 코, 입술 및 엉덩이 등과 같은 연조직의 수복 또는 부피 확대 및 주름개선 특성이 우수한 폴리카프로락톤 미립구 필러를 제공할 수 있다.

Description

비타민 C가 함유된 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법{Dermal filler of polycaprolactone microspheres containing vitamin C and method for preparing the same}
본 발명은 비타민 C를 함유하는 폴리카프로락톤 미립구 필러와 그의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 비타민 C를 함유하여 비타민 C의 생체 내 안정성 문제를 해결하였을 뿐 아니라, 생체에 적용 시 시술 후 콜라겐 재생 효과 및 볼륨 증가 효과가 빨리 발현되면서도 효과의 유지기간이 긴 비타민 C를 포함하는 폴리카프로락톤 미립구 필러와 그의 제조 방법에 관한 것이다.
피부용 필러는 인체에 안전한 재료를 얼굴 진피 층에 주입하여 주름을 개선하고 미관상으로 볼륨을 찾아주는 등 피부 조직을 보충해주는 주사 타입의 의료기기로서 보툴리눔 톡신(보톡스), 자가지방이식, 실리프팅, 마이크로니들, 레이저치료, 박피술 등을 비롯한 이른바 안티에이징 시술에 사용된다.
최초로 개발된 1세대 피부용 필러는 동물유래 콜라겐 필러로 시술 후 효과의 지속기간이 2~4개월로 짧고 시술 한 달 전 피부과민반응검사를 해야 한다는 번거로움 때문에 최근에는 거의 사용되고 있지 않다.
2세대 피부용 필러는 히알루론산(Hyaluronic acid) 필러로 콜라겐 필러보다 효과 지속시간이 길고 인체의 구성성분과 유사한 다당질로 구성되어 피부과민반응 등의 부작용이 현저히 적어 콜라겐 필러와 같이 피부반응 검사를 요하지 않는다는 점에서 현재 가장 많이 사용되는 필러이다. 특히, 히알루론산은 시술 및 제거가 용이하고, 점탄성(viscoelasticity)이 뛰어나며, 피부의 수분을 유지하고 피부의 볼륨 및 탄력성을 유지하여 피부용 필러의 원료로 매우 적합하다. 최근에는 히알루론산의 가교결합(cross-link)을 유도하여 입자의 크기 및 분자량을 증가시킴으로써 지속 기간을 연장시키도록 하는 연구가 활발하나 유지시간이 6~12개월로 비교적 짧기 때문에 6~12개월마다 반복하여 시술하여야 하는 번거로움이 있다.
3세대 필러는 폴리락트산(Polylactic acid, PLA) 또는 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 등의 합성고분자 필러로 인체에서 아주 서서히 분해되기 때문에 흡수성 필러인 콜라겐, 히알루론산 필러에 비하여 보다 장기간에 걸친 효과를 나타내기 위한 목적으로 사용되고 있다. 특히 폴리카프로락톤은 인체에 100% 흡수되어 안전한 성분이고, 피부내 이식 후 폴리락트산보다 흡수되는 속도가 느리며, 콜라겐의 생성을 촉진하여서 이물감이 없이 부드러운 느낌의 조직으로 효과가 1~4년 지속된다는 장점이 있다. 하지만, 폴리카프로락톤 필러는 미립구 형태의 필러로 카복시메틸셀룰로오즈(Carboxymethylcellulose, CMC) 등과 같은 겔 캐리어에 현탁하여 투여하여야 하며 피부 내에 주입 후 6~8주 이후에야 효과가 나타나 시술 후 즉각적인 효과가 나타나는 히알루론산 필러보다는 시술의 만족도가 떨어진다는 단점이 있다.
한편, 비타민 C 또는 L-아스코르빈산(L-ascorbic acid), 그 유도체 및 그들의 염은 인체의 면역 기능을 높여주고, 콜라겐(collagen)의 생성을 촉진하며 히알루론산 생산의 유지 또는 항진 효과를 나타냄으로써, 나이 듦에 따른 피부의 주름, 잔주름, 기미, 처짐 등을 예방 또는 개선하는 안티에이징 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 하지만 비타민 C는 생체내외에서 아주 불안정하며 공기, 특히 산소와 열, 빛 등의 외부환경에 민감하게 반응하여 산화에 의해 쉽게 분해되는 문제점을 가지고 있어 여러가지 유도체 등 안정화된 형태를 이용하여 콜라겐 형성, 주름개선 등의 목적으로는 화장품 등에 국한하여 사용하고 있는 실정이다.
따라서, 기존 폴리카프로락톤 미립구 필러의 특성을 활용하고, 폴리카프로락톤 미립구로 비타민 C를 봉입함으로 인해 비타민 C의 생체내 안정성 문제를 해결하여 보다 효능이 개선된 새로운 폴리카프로락톤 미립구 필러의 개발이 요구된다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 비타민 C의 생체내 안정성 문제를 해결하고 폴리카프로락톤 미립구 필러의 효능을 개선하기 위해 안출된 것으로, 생체에 적용 시 시술 후 효과가 빨리 발현되면서도 효과의 유지기간이 긴 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구, 이를 포함하는 필러와 이를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서,
본 발명은 비타민 C 함량이 폴리카프로락톤 미립구에 비타민 C가 함유된 미립구의 전체 100 중량%를 기준으로 0.01~6.5중량%의 비타민 C를 포함하며, 평균입도가 10~100 μm인 폴리카프로락톤 미립구를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, (a) 폴리카프로락톤을 제1용매에 용해하고 비타민 C를 제2용매에 용해시켜 각각의 용액을 제조한 후, 상기 두 용액을 균일하게 섞어 단일용액으로 제조하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 분산상을 계면활성제를 함유한 수용액(연속상)과 혼합하여 에멀젼을 제조하는 단계; (c) 상기 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 만드는 단계; 및 (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하는 단계를 포함하는, 비타민 C를 함유하는 폴리카프로락톤 미립구를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 본 발명의 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구; 및 약제학적으로 허용 가능한 수성 담체 및 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러가 제공된다.
본 발명에 따른 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러는 생체에 적용 시 콜라겐 형성 효과가 빨리 발현되고, 높은 조직 수복 특성을 나타낼 뿐 아니라, 장기간 동안 상기 효과가 유지되어, 볼, 가슴, 코, 입술 및 엉덩이 등과 같은 연조직의 수복 또는 부피 확대 및 주름개선 특성과 같은 필러로서의 효과가 우수하다.
도 1a는 실시예 1-4에 따라 제조된 아스코르브산 함유 폴리카프로락톤 미립구의 형상을 광학현미경으로 촬영한 사진이다. 사진에서 확인할 수 있는 바와 같이, 생성된 미립구들은 표면에 다공성의 형태학적 특성을 가지고 있으면서도 구형을 유지하고 있음을 확인할 수 있다.
도 1b는 비교예 1-1에 따라 과량의 아스코르브산을 사용하여 제조된 폴리카프로락톤 미립구의 형상을 광학현미경으로 촬영한 사진이다. 생성된 미립구들은 구형의 형태를 유지하지 못하고 미립구가 뭉치거나 깨진 형태학적 특성을 나타낸다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에서 “비타민 C”라 함은 L-아스코르빈산(L-ascorbic acid)뿐만 아니라 그의 유도체 및 그들의 염을 총칭하는 용어로 사용된다. 비타민 C는 L-아스코르빈산(L-ascorbic acid), 소듐아스코르빌포스페이트(Sodium ascorbylphosphate), 마그네슘아스코르빌포스페이트(Magnesium ascorbylphosphate), 칼슘아스코르빌포스페이트(Calsium ascorbylphosphate), 아스코르브산폴리펩티드(Ascorbic acid polypeptide), 에틸아스코르빌에테르(Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌디팔미테이트(Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌팔미테이트 (Ascorbyl palmitate), 아스코르빌글루코사이드(Ascorbyl glucoside) 및 아스코르빌에틸실라놀펙티네이트(Ascorbyl ethylsilanol pectinate) 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 L-아스코르빈산(L-ascorbic acid)을 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구 중의 비타민 C의 봉입량은 미립구 총 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 6.5 중량%, 바람직하게는 0.02 내지 6.0 중량%일 수 있다. 이러한 봉입량은 비타민 C의 생체 내 안정성을 확보하면서도 비타민 C에 특징적으로 생리활성이 주입 부위에서 상승적인 효과를 나타낼 수 있도록 최적화된 것이다.
본 발명에서는 이러한 비타민 C를 폴리카프로락톤 미립구에 봉입시켜 함께 필러에 사용하여, 히알루론산의 생산과 콜라겐 합성과 같은 다양한 생물학적 기능을 촉진시키는 것을 특징으로 한다
본 발명의 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구는 생분해성 고분자인 폴리카프로락톤의 고유점도가 0.16~1.90 dL/g의 폴리카프로락톤을 사용하여 제조한다. 본 발명에서 사용한 폴리카프로락톤의 고유점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도계를 이용하여 25℃에서 클로로포름에서 측정된 것을 말한다. 상기한 폴리카프로락톤 고분자의 예로는, 에보닉(Evonik)사의 레조머(Resormer) C209, C212 및 C217 와 코비온(Corbion)사의 퓨라솔브(Purasorb) PC02, PC04, PC08, PC12 및 PC17 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구는 평균입도가 10 μm 이상이며 100 μm 이하, 예를 들어, 10 내지 30 μm, 10 내지 50 μm, 또는 10 내지 100 μm, 20 내지 50 μm, 30 내지 60 μm, 또는 40 내지 70 μm 인 것이 바람직하다. 본원에서 사용한 평균입도라 함은 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도로서, 평균입경(Median Diameter) 을 의미하는 것으로 D50 또는 D(v, 0.5)로 표시한다.
비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구의 평균입도가 10 μm 미만일 경우에는 생체 내에 투여 시 대식세포에 의해 탐식될 수 있으며, 100 μm 보다 클 경우에는 주사기로 주입 시 주사능이 떨어지고 주사바늘이 두꺼워짐으로 인해 주사 시 통증이 커져 바람직하지 못하다.
본 발명의 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 미립구는 불균일한 미립구에 비해 주사 시 잔류량의 편차도 작고 막힘현상도 적어 더 가는 주사바늘을 사용할 수 있다. 본 발명의 폴리카프로락톤 미립구의 크기분포도 또는 Span value가 1.0 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 크기분포도가 0 이상 0.8 이하인 것이 바람직하다. 본원에서 사용한 크기분포도 또는 스팬값(Span value)이라 함은 미립구의 입자크기의 균일성을 나타내는 지표로서, 크기분포도(Span value)=(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 Dv0.1은 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다. 본 발명에 따른 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구는 10 μm 이상, 100 μm 이하의 입도를 나타내면서도 균일한 크기분포도를 나타내어 주사바늘 막힘이 감소하여 주사능이 향상되는 것을 특징으로 한다. 이상과 같은 입경 범위와 스팬값은 폴리카프로락톤 미립구 중의 비타민 C가 적절한 양으로 장기간 용출될 수 있도록 하는 봉입량을 포함할 수 있도록 최적화된 것이다.
본 발명에 따른 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구는 일례로 "용매 추출 및 증발법"을 사용하여 제조할 수 있으나 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구 제조방법의 구체적인 일례로, 이러한 제조방법은 (a) 폴리카프로락톤을 제1용매에 용해하고 비타민 C를 제2용매에 용해시켜 각각의 용액을 제조한 후, 상기 두 용액을 균일하게 섞어 단일용액으로 제조하여 분산상을 제조하는 단계, (b) 상기 분산상을 계면활성제를 함유한 수용액(연속상)과 혼합하여 에멀젼을 제조하는 단계, (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계, 및 (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 비타민 C가 함유된 폴리카프로락톤 미립구를 제조하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (a)에서 폴리카프로락톤의 고유점도는 0.16~1.90 dL/g의 범위가 바람직하다.
상기 단계 (a)에서 폴리카프로락톤을 용해시키는 데 사용되는 제1용매는 물과 혼화되지 않는 성질을 가지는 것이 바람직하다. 유기용매의 물과 혼화되지 않는 성질을 이용함으로써, 후술하는 단계 (b)에서 연속상인 계면활성제를 함유한 수용액에 분산상을 균질하게 혼합 및 분산시켜 에멀젼을 형성할 수 있다. 이러한 폴리카프로락톤을 용해시키는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 단계 (a)에서 비타민 C를 용해시키는 제2용매는 디메틸설폭사이드, 메틸알콜, 에틸알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며 바람직하게는 디메틸설폭사이드, 메틸알콜 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 단계 (a)에서 폴리카프로락톤과 비타민 C 용액을 섞어서 균일한 혼합용액을 만들어 분산상을 제조한다. 폴리카프로락톤과 비타민 C 혼합 용액은 균질하게 용해되는 것이 바람직하다. 일례로, 폴리카프로락톤 용매로 디클로로메탄을 사용하고 비타민 C 용매로 디메틸설폭사이드를 사용할 경우, 디메틸설폭사이드의 사용량은 디클로로메탄의 3중량% 내지 40중량%가 바람직하다. 디메틸설폭사이드의 양이 3중량% 미만일 경우에는 비타민 C가 디클로로메탄에 의해서 용해도가 떨어져 석출될 가능성이 높으며 40중량%를 초과할 경우에는 분산상의 소수성 성질이 감소하여 과량의 디메틸설폭사이드가 연속상으로 급격히 방출되면서 연속상과 혼합되지 않는 액적 형태의 분산상 형성이 어려워 바람직하지 않다.
상기 단계 (b)에서 분산상과 계면활성제를 함유한 수용액을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 고속 교반기, 인라인 믹서기, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법 등을 이용하여 수행할 수 있다. 일례로 멤브레인 에멀젼법을 이용하여 혼합하는 경우, 상기 단계 (a)에서 제조된 분산상을 균일한 크기의 미세 구멍을 갖는 막을 통과시켜 계면활성제를 함유한 연속상으로 이동시켜 에멀젼을 만든다. 막의 미세 구멍은 5~50 μm의 크기가 바람직하다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 분산상이 연속상 내에서 안정한 액적의 에멀젼을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리비닐알콜을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 포함하는 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함하는 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.1 w/v% 내지 5 w/v%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 1 내지 5 w/v%의 폴리비닐알콜을 사용하여 비타민 C를 포함하는 폴리카프로락톤 미립구를 제조하였다.
상기 단계 (c)에서, 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 2 시간 내지 48 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상인 액적 형태의 폴리카프로락톤-비타민 C 용액으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 연속상 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 용액으로부터 유기 용매가 제거되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되고 미립구가 형성되게 되어, 미립구를 포함하는 현탁액(미립구 현탁액) 형태가 얻어지게 된다.
상기 단계 (c)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나 5 내지 39.6℃, 바람직하게는 10 내지 35℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 30℃로 온도를 유지하면서 48시간 이내, 바람직하게는 1 내지 36 시간, 더욱 바람직하게는 3 내지 24 시간 정도 교반 등을 통해 유기 용매를 제거할 수 있다.
상기 단계 (d)에서, 폴리카프로락톤 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 미립구를 회수할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이 상기 단계 (b)에서 고속교반기, 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성한 경우, 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 체과 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체막을 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 미립구를 걸러내서 균일한 크기의 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 본 발명의 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구; 및 약제학적으로 허용 가능한 수성 담체 및 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러가 제공된다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 수성 담체로는, 예컨대, 정제수, 생리식염수, 또는 인산 완충액 등의 주사용 수용액을 사용할 수 있다. 또한, 상기 필러는 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구 및 약제학적으로 허용 가능한 수성 담체와 함께 필요에 따라 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 등의 셀룰로오스 유도체, 히알루론산, 리도카인(lidocaine), 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN), 폴리뉴클레오타이드(PN) 등의 용질, 글리세린 등의 윤활제를 하나 이상 더 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 히알루론산이며, 히알루론산을 더 포함하여 조합하는 경우 초기 투여시의 볼륨이 더욱 오래 유지될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러에 포함되는 각 성분의 함량은, 필러 제형 총 100중량%를 기준으로, 상기 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구 2~50중량%(폴리카프로락톤 미립구 내 비타민 C 함량은 0.01~6중량%), 약학적으로 허용 가능한 수성 담체 15~97.9중량%, 용질 0.1~5중량%, 윤활제 0~48중량%일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 히알루론산을 용질로 추가할 경우에는 가교율이 0~5%의 히알루론산을 사용할 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 비타민 C를 함유하는 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러는 시술 직후부터 시술 부위에서 콜라겐 형성 효과가 빨리 발현되고, 자연스럽고 이상적인 볼륨감을 나타내는 조직 수복 특성을 나타낼 뿐 아니라, 비타민 C의 생체 내 안정성이 유지되며, 주사투여능도 좋고 유지 기간도 긴 탁월한 특성을 나타내는바, 미용 또는 치료적 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
구체적인 예시로서, 이러한 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러는, 생물학적 조직의 필링(filling), 주름의 필링(filling wrinkle)을 통한 주름개선, 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 입술, 코, 엉덩이, 볼 또는 가슴과 같은 연조직의 용적(volume)의 수복 또는 증가 등에 사용될 수 있다. 상기 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러는 이러한 용도에 알맞은 투여형태로 투여될 수 있고, 바람직하게는 주사제일 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러가 충진된 프리필드 시린지를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.9975 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.0025 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 19.99 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 1.70 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 1 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1200 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 1-1: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.985 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.015 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 19.94 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 1.70 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 1 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1200 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 1-2: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.85 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.15 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 19.4 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 1.76 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 1 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1200 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 1-3: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 18 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 2.95 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 2 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1100 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 1-4: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.0 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 1.0 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 16 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 5.23 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 3 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1000 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 2: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 02(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 12.85 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 2.95 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 2 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1200 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 2-1: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 12(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 25 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 2.95 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 2 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1500 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 2-2: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 17(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 37.5 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 2.95 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 5 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 2250 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 3: 고속교반기를 이용한 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 18 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 2.95 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 2 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 조제용기에 연속상 1100 mL를 넣고 장치된 고속믹서기를 4500 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 7 mL 유속으로 주입하였다. 미립구 현탁액은 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 25 μm와 150 μm 체눈을 가진 메쉬를 동시에 사용하여 미립구를 선별한 뒤 동결건조 하였다.
실시예 4: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 18 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 2.95 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 2 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1100 mL를 직경 5 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 4-1: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 18 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 2.95 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 2 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1100 mL를 직경 30 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 4-2: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 18 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 2.95 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 2 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1100 mL를 직경 50 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 5: 소듐 아스코르빌 포스페이트(Sodium ascorbyl phosphate)가 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 sodium ascorbyl phosphate(제조사: BASF Care Creations, 독일) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 18 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 3.15 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 2 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1100 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 5-1: 아스코르빌 팔미테이트(Ascorbyl palmitate)가 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 Ascorbyl palmitate(제조사: Thermo Fisher Scientific, 미국) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 18 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 1.6 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 2 w/v % 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1100 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 6: 카르복시메틸셀룰로오스를 용질로 사용한 폴리카프로락톤 미립구 필러 제조
폴리카프로락톤 미립구 필러는 미립구 현탁을 위한 용액을 제조 후 미립구를 혼합하여 제조하였다. 카르복시메틸셀룰로오스(제조사: Ashland, 미국) 2 g은 75℃ 인산완충액에 넣고 3시간동안 100 rpm으로 교반하면서 녹여주고 냉각시킨다. 용액 온도가 25℃가 되면 글리세린 18 g을 넣고 실시예 1-3에서 제조한 미립구를 30%(w/w)으로 섞어 폴리카프로락톤 미립구 필러를 완성하였다.
실시예 6-1: 히알루론산을 용질로 사용한 폴리카프로락톤 미립구 필러 제조
폴리카프로락톤 미립구 필러는 미립구 현탁을 위한 용액을 제조 후 미립구를 혼합하여 제조하였다. 히알루론산(제조사: Bloomage Freda Biopharm, 중국) 1 g은 55℃ 인산완충액에 넣어 녹여주고 냉각시킨다. 용액 온도가 25℃가 되면 글리세린 18 g을 넣고 실시예 1-3에서 제조한 미립구를 30%(w/w)으로 섞어 폴리카프로락톤 미립구 필러를 완성하였다.
비교예 1: 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 5 g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 20 g에 혼합하여 준비하였다.
연속상은 1 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1200 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
비교예 1-1: 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 3.5 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 1.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 14 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 9.95 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 3 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1000 mL를 직경 10 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득하여 미립구를 동결건조 하였다.
비교예 2: 고속교반기를 이용한 아스코르브산이 봉입된 폴리카프로락톤 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PC 04(제조사: Corbion, 네덜란드) 4.5 g 및 아스코르브산(제조사: Tokyo Chemical Industries, 일본) 0.5 g을 각각 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 18 g과 디메틸설폭사이드(제조사: 시그마알드리치, 미국) 2.95 mL에 녹이고 두 용액을 혼합하여 준비하였다.
연속상은 2 w/v% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 조제용기에 연속상 1100 mL를 넣고 장치된 고속믹서기를 4500 rpm 속도로 교반하면서 분산상을 분당 7 mL 유속으로 주입하였다. 미립구 현탁액은 150 rpm 속도로 교반 하였으며, 조제용기 온도는 25℃를 유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 150 rpm속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
비교예 3: 카르복시메틸셀룰로오스를 용질로 사용한 폴리카프로락톤 미립구 필러 제조
폴리카프로락톤 미립구 필러는 미립구 현탁을 위한 용액을 제조 후 미립구를 혼합하여 제조하였다. 카르복시메틸셀룰로오스(제조사: Ashland, 미국) 2 g은 75℃ 인산완충액에 넣고 3시간동안 100 rpm으로 교반하면서 녹여주고 냉각시킨다. 용액 온도가 25℃가 되면 글리세린 18 g을 넣고 비교예 1에서 제조한 미립구를 30%(w/w)으로 섞어 폴리카프로락톤 미립구 필러를 완성하였다.
비교예 3-1: 히알루론산을 용질로 사용한 폴리카프로락톤 미립구 필러 제조
폴리카프로락톤 미립구 필러는 미립구 현탁을 위한 용액을 제조 후 미립구를 혼합하여 제조하였다. 히알루론산(제조사: Bloomage Freda Biopharm, 중국) 1 g은 55℃ 인산완충액에 넣어 녹여주고 냉각시킨다. 용액 온도가 25℃가 되면 글리세린 18 g을 넣고 비교예 1에서 제조한 미립구를 30%(w/w)으로 섞어 폴리카프로락톤 미립구 필러를 완성하였다.
실험예 1: 광학현미경을 활용한 미립구 형태 관찰
미립구의 형태학적 분석을 위하여, 광학현미경을 사용하여 실시예 1-4 및 비교예 1-1에서 각각 제조된 미립구의 형태를 관찰하고자 하였다. 구체적으로, 슬라이드글라스에 미립구 현탁액을 떨어뜨리고 광학현미경(제조사: 올림푸스 BH-2, 일본)재물대에 슬라이드글라스를 위치시키고 x100 배율(대물렌즈 x10, 대안렌즈 x10)로 미립구 형태를 관찰하였다.
도 1a 및 도 1b에 나타난 것과 같이 실시예 1-4는 미립구 표면에 다공성의 형태학적 특성을 가지고 있으면서도 구형의 형태를 유지하고 있는 반면 비교예 1-1의 미립구는 구형의 형태를 유지하지 못하고 미립구가 뭉치거나 깨진 형태학적 특성을 관찰할 수 있었다. 이는 비교예 1-1에 사용된 과량의 디메틸설폭사이드가 연속상으로 급격히 방출되면서 연속상과 혼합되지 않는 분산상 특성을 감소시켜 온전한 미립구 유지를 어렵게 하는 것으로 예측되었다.
실험예 2: 레이저 회절법을 이용한 미립구 입도 분석
본 실험은 미립구의 평균 입도 및 분포도를 정량적으로 측정하여 입자의 균일성을 확인하기 위하여 실시하였다. 실험 절차는 다음과 같다.
미립구 50 mg을 1 mL 초순수와 혼합하여 20초간 볼텍스 믹서로 혼합한 후 1분간 초음파발생기에 넣고 분산시켰다. 미립구 분산액을 입도분석장치(Microtrac Bluewave, Japan)에 넣고 20초간 측정하였다. 입도크기 균일성의 지표로 스팬값은 아래와 같은 수학식 1로 구하였다.
[수학식 1]
스팬값(Span Value) = (Dv,0.9 - Dv, 0.1) / Dv,0.5
Dv,0.5 (μm) 스팬값(Span Value)
실시예 1 36.7 0.61
실시예 1-1 36.2 0.60
실시예 1-2 36.8 0.62
실시예 1-3 35.6 0.66
실시예 1-4 35.4 0.73
실시예 2 34.8 0.62
실시예 2-1 35.1 0.65
실시예 2-2 37.3 0.64
실시예 3 32.7 0.92
실시예 4 13.9 0.59
실시예 4-1 62.8 0.69
실시예 4-2 101.8 0.73
실시예 5 36.2 0.61
실시예 5-1 36.4 0.63
비교예 1 35.2 0.58
비교예 2 30.1 1.43
위 표 1과 같이 실시예 1, 실시예 1-1, 실시예 1-2, 실시예 1-3, 실시예 1-4 및 비교예 1는 각기 다양한 양의 아스코브르산을 사용하여 제조하였으나 평균 입도는 약 35 μm로 유사한 입도를 가지고 있었다. 따라서 분산상 제조에 사용된 아스코브르산은 입도에 큰 영향을 끼치지 않는 것으로 확인되었다.
실시예 4, 실시예 4-1 및 실시예 4-2는 유화장치에 장착된 다공성 멤브레인 변화에 따른 입도 조절이 가능한 것을 확인 할 수 있었다.
실시예 1-3과 비교예 2는 미립구 제조 과정에서 분산상과 계면활성제를 함유한 수용액을 균질하게 혼합하는 방법의 차이를 가지고 있으며, 이들을 따라 제조된 미립구는 상이한 평균입도 및 스팬값 차이를 보였다. 더욱 자세하게는 비교예 2의 경우 고속교반기를 사용하여 제조한 미립구로서 실시예 1-3과 비교하여 상대적으로 평균입도는 감소하면서, 스팬값은 1.43로 넓은 입도분포를 가진 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 폴리카프로락톤 미립구에 봉입된 아스코브르산 분석
본 실험은 폴리카프로락톤 미립구에 봉입된 아스코브르산 정량 분석을 위해 고성능 액체크로마트그래피를 활용하여 실시하였다. 자세한 실험 절차는 다음과 같다.
고성능 액체크로마토그래피에 사용된 이동상은 0.1 v/v% 트리클로로아세트산이 포함된 40 v/v% 아세토니트릴 용액을 0.5 mL/min 유속으로 흘려주었으며 C18 충진제가 충진된 컬럼(Inertsil ODS-3, 5 um, 4.5 x 150 mm, 제조사: GL Science, 일본)을 사용하였다. 미립구 10 mg을 N-메틸피롤리돈과 아세토니트릴 혼합액(8:2, v/v)에 희석하여 고성능 액체크로마토그래피에 주입하여 245 nm 파장에서 UV 흡광검출기를 사용하여 측정하였다.
봉입량(중량%)
실시예 1 0.02
실시예 1-1 0.13
실시예 1-2 1.02
실시예 1-3 3.24
실시예 1-4 5.60
비교예 1-1 7.54
위 표 2에 나타난 바와 같이 실시예 1, 실시예 1-1, 실시예 1-2, 실시예 1-3 및 실시예 1-4는 분산상 제조에 사용된 아스코르브산 양 증가에 따라 함량 역시 비례하여 증가하는 것을 확인 할 수 있었다. 특히 실시예 1-4는 같이 온전한 미립구 형태를 유지하면서 최대 아스코르브산 봉입량은 5.60중량%를 보였다.
반면 비교예 1-1은 7.54%로 상대적으로 더 높은 아스코르브산이 봉입량을 보였으나 미립구의 형태가 일정하지 않고 엉겨 붙는 현상이 있어 아스코브르산 봉입 및 전달 제제로는 적합하지 않는 것을 확인하였다.
실험예 4: 폴리카프로락톤 미립구 필러 지속성 평가
본 실험은 폴리카프로락톤 미립구 필러의 지속성 평가를 위해 실험동물에 필러 투여 후 부피를 분석하였다.
폴리카프로락톤 미립구 필러는 실시예 6, 실시예 6-1, 비교예 3 및 비교예 3-1과 같이 제조하였으며, 생후 6주의 SKH1-Hrhr hairless mouse에 100 μL씩 피하에 주사하고 미리 정해진 기간(투여직후, 1주, 4주 및 8주)에 투여부위의 부피 분석을 실시하였다. 부피 측정은 PRIMOSLITE(GFMesstechnikGmbH, 독일)을 이용하였으며 분석 프로그램은 PRIMOS 5.6을 사용하였다.
투여 직후 1 주 4 주 8 주
실시예 6 100 94 88 79
실시예 6-1 101 114 106 100
비교예 3 100 % 64 % 62 % 58 %
비교예 3-1 102 % 86 % 83 81
위 표 3에 나타난 바와 같이 실시예 6 및 실시예 6-1은 주사제용 필러 조성의 차이에 따라 부피 변화에 차이가 있는 것을 확인하였다. 실시예 6-1에 사용된 히알루론산은 카르복시메틸셀룰로오스보다 부피 유지에 상대적으로 더욱 효과적인 것으로 확인되었다.
실시예 6-1과 비교예 3-1 결과에 나타난 것과 같이 아스코르브산이 봉입된 미립구가 사용된 실시예 6-1의 경우 투여 후 8주동안 부피 감소가 상대적으로 적었으며, 초기 부피 증가 현상을 확인할 수 있었다. 이는 미립구에 봉입된 아스코르브산이 히알루론산 생산, 콜라겐 합성 같은 다양한 생물학적 기능을 촉진하는 것으로 예측되었다.

Claims (19)

  1. 폴리카프로락톤 미립구에 비타민 C가 함유된 미립구의 전체 100 중량%를 기준으로 0.01~6.5중량%의 비타민 C를 포함하며, 평균입도가 10~100 μm 인 폴리카프로락톤 미립구.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리카프로락톤의 고유점도가 0.16~1.90 dL/g인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구.
  3. 제1항에 있어서, 상기 미립구의 스팬값(Span value)이 1.0 이하인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비타민 C는 L-아스코르빈산(L-ascorbic acid), 소듐아스코르빌포스페이트(Sodium ascorbylphosphate), 마그네슘아스코르빌포스페이트(Magnesium ascorbylphosphate), 칼슘아스코르빌포스페이트(Calsium ascorbylphosphate), 아스코르브산폴리펩티드(Ascorbic acid polypeptide), 에틸아스코르빌에테르(Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌디팔미테이트(Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌팔미테이트 (Ascorbyl palmitate), 아스코르빌글루코사이드(Ascorbyl glucoside) 및 아스코르빌에틸실라놀펙티네이트(Ascorbyl ethylsilanol pectinate)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구.
  5. (a) 폴리카프로락톤을 제1용매에 용해하고 비타민 C를 제2용매에 용해시켜 각각의 용액을 제조한 후 상기 두 용액을 균일하게 섞어 단일용액으로 제조하여 분산상을 제조하는 단계;
    (b) 상기 분산상을 계면활성제를 함유한 수용액(연속상)과 혼합하여 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 폴리카프로락톤 미립구를 제조하는 단계를 포함하는, 비타민 C 함유 폴리카프로락톤 미립구의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리카프로락톤은 고유점도가 0.16~1.90 dL/g인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 비타민 C는 L-아스코르빈산(L-ascorbic acid), 소듐아스코르빌포스페이트(Sodium ascorbylphosphate), 마그네슘아스코르빌포스페이트(Magnesium ascorbylphosphate), 칼슘아스코르빌포스페이트(Calsium ascorbylphosphate), 아스코르브산폴리펩티드(Ascorbic acid polypeptide), 에틸아스코르빌에테르(Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌디팔미테이트(Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌팔미테이트 (Ascorbyl palmitate), 아스코르빌글루코사이드(Ascorbyl glucoside) 및 아스코르빌에틸실라놀펙티네이트(Ascorbyl ethylsilanol pectinate)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 (a) 단계의 제1용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구의 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 (a) 단계의 제2용매는 디메틸설폭사이드, 메틸알콜, 에틸알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구의 제조방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 단계 (b)의 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구의 제조방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기 단계 (b)의 계면활성제는 계면활성제를 포함한 수용액의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%인 것인, 폴리카프로락톤 미립구의 제조방법.
  12. 전체 폴리카프로락톤 미립구 필러 100 중량%에 대해, 비타민 C 함량이 전체 미립구 중량 대비 0.01~6.5중량%이고 평균입도가 10~100 μm 인 폴리카프로락톤 미립구 2~50중량%; 용질 0.1~5중량%; 윤활제 0~48중량%; 및 약학적으로 허용 가능한 수성 담체 15~97.9중량%;를 포함하는 폴리카프로락톤 미립구 필러.
  13. 제12항에 있어서, 상기 비타민 C가 L-아스코르빈산(L-ascorbic acid), 소듐아스코르빌포스페이트(Sodium ascorbylphosphate), 마그네슘아스코르빌포스페이트(Magnesium ascorbylphosphate), 칼슘아스코르빌포스페이트(Calsium ascorbylphosphate), 아스코르브산폴리펩티드(Ascorbic acid polypeptide), 에틸아스코르빌에테르(Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌디팔미테이트(Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌팔미테이트 (Ascorbyl palmitate), 아스코르빌글루코사이드(Ascorbyl glucoside) 및 아스코르빌에틸실라놀펙티네이트(Ascorbyl ethylsilanol pectinate)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구 필러.
  14. 제12항에 있어서, 상기 용질이 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히알루론산, 리도카인(lidocaine), 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN), 폴리뉴클레오타이드(PN) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구 필러.
  15. 제12항에 있어서, 상기 윤활제가 글리세린인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구 필러.
  16. 제12항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 수성 담체가 정제수, 생리식염수 또는 인산완충액인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구 필러.
  17. 제12항에 있어서, 상기 필러는 주름 개선, 연조직 수복 또는 부피 확대, 또는 윤곽 교정용인, 폴리카프로락톤 미립구 필러.
  18. 제12항에 있어서, 상기 필러는 주사제용인 것인, 폴리카프로락톤 미립구 필러.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항의 폴리카프로락톤 미립구 필러가 충진된 프리필드 시린지.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114225104B (zh) * 2020-09-09 2024-09-27 渼颜空间(河北)生物科技有限公司 一种可生物降解的注射填充剂微球及其制备方法和其应用
CN112076346A (zh) * 2020-10-16 2020-12-15 干开丰 用于生物组织工程的聚己内酯包被过氧化钙的产氧颗粒
CN113209372A (zh) * 2021-06-08 2021-08-06 青岛杰圣博生物科技有限公司 一种聚乳酸软组织填充微米粒乳化制备方法
CN113769164B (zh) * 2021-09-24 2022-05-17 杭州科腾生物制品有限公司 一种聚己内酯微球及其制备方法和用途
CN114081994A (zh) * 2021-11-22 2022-02-25 宁波市医疗中心李惠利医院 一种聚乳酸-羟基乙酸共聚物包被过氧化钙的产氧颗粒的制备方法
CN114225105A (zh) * 2021-12-20 2022-03-25 南京思元医疗技术有限公司 微孔结构聚己内酯/聚乙二醇-聚消旋乳酸复合微球、可注射软组织填充剂的制备方法
CN114146020B (zh) * 2022-02-10 2022-04-29 中国远大集团有限责任公司 一种注射美容产品及其制备方法和应用
CN115414528B (zh) * 2022-09-23 2023-05-26 杭州科腾生物制品有限公司 一种复合透明质酸钠微球凝胶及其制备方法和应用
CN115779144B (zh) * 2022-09-27 2024-07-19 成都奇璞生物科技有限公司 可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂
CN115926259B (zh) * 2022-12-13 2024-05-28 江苏西宏生物医药有限公司 一种聚己内酯微球凝胶
KR102527600B1 (ko) * 2022-12-21 2023-05-02 주식회사 이오바이오 의료용 생분해성 고분자를 이용한 필러용 미립구의 제조방법
CN116115826A (zh) * 2023-03-06 2023-05-16 北京林业大学 一种包载京尼平苷酸的聚己内酯凝胶填充材料及其制备方法
KR102634337B1 (ko) 2023-07-24 2024-02-07 마테리아노바코리아 주식회사 생분해성고분자 미세 입자 제조방법, 생분해성 고분자미세입자, 및 조직수복용 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140135337A (ko) * 2013-05-15 2014-11-26 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구
KR20170075070A (ko) * 2015-12-22 2017-07-03 주식회사 삼양바이오팜 생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008504258A (ja) * 2004-06-28 2008-02-14 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド 不飽和官能化多価アルコールエステルからの注射可能マイクロスフェア
PL2170287T3 (pl) * 2007-07-26 2014-04-30 Aqtis Ip Bv Mikrocząstki zawierające PCL i ich zastosowania
RU2491096C9 (ru) 2007-09-13 2014-02-10 Басф Се Применение гидрофобин-полипептидов в качестве усилителя пенетрации
US20100168856A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Howmedica Osteonics Corp. Multiple piece tissue void filler
KR101249716B1 (ko) * 2010-07-13 2013-04-05 코웨이 주식회사 이중 쉘 구조를 갖는 나노 구조체를 포함하는 화장료 조성물
EP4257202A3 (en) * 2011-11-09 2023-12-20 Trustees of Tufts College Injectable silk fibroin particles and uses thereof
CN102429876B (zh) * 2011-12-14 2014-12-24 深圳翰宇药业股份有限公司 利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法
CN103073703B (zh) * 2013-01-29 2014-10-01 武汉大学 L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）及其合成方法和控制释放方法
KR101696646B1 (ko) * 2015-03-05 2017-01-17 주식회사 덱스레보 조직 고정용 필라멘트

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140135337A (ko) * 2013-05-15 2014-11-26 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구
KR20170075070A (ko) * 2015-12-22 2017-07-03 주식회사 삼양바이오팜 생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러

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