KR102634337B1 - 생분해성고분자 미세 입자 제조방법, 생분해성 고분자미세입자, 및 조직수복용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자 제조방법으로, (A) 상기 유효성분을 상기 생분해성고분자와 공유결합에 의해 연결하여 공유결합물을 형성하는 공유결합물 형성 단계; (B) 상기 공유결합물을 용매에 분산하여 용액 중 분산된 미세입자를 형성하는 미세입자 분산 단계; 및 (C) 상기 미세입자를 상기 용액에서 분리하는 미세입자분리단계를 포함하는 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자 제조방법을 제공한다. 본 발명은 유효성분이 지연방출될 수 있도록 생분해성 고분자 미세입자를 효과적으로 제조할 수 있다는 장점을 갖는다.
Description
본 발명은 조직수복에 사용될 수 있는 생분해성 고분자 미세입자 제조방법, 생분해성 고분자 미세입자, 및 조직수복용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분이 보다 효과적으로 방출되어 효과를 발휘하도록 유효성분을 탑재하여 생분해성 고분자 미세입자를 제조할 수 있는 유효성분이 탑재된 생분해성 고분자 미세입자 제조방법, 생분해성 고분자 미세입자 및 조직수복용 조성물에 관한 것이다.
성형보형물(예, 필러), 골 충진제와 같은 조직수복용 생분해성 재료는 생분해성 고분자만으로 이루어지지 않고, 비타민과 같은 유효성분이 추가로 포함되기도 한다. 예를 들어, L-아스코르브산과 같은 유효성분을 봉입한 미립구가 개발된 바 있다(대한민국 등록특허 제10-2034871호 참조). 이와 같은 기술에 의할 때, 조직수복시 유효성분의 작용도 기대할 수는 있었으나, 미립구에 단순히 봉입된 유효성분이 비교적 초기에 모두 방출되게 되므로, 유효성분의 지속적이고 적절한 효과를 기대하기는 어려운 한계가 있었다.
본 발명이 해결하고자 하는 하나의 과제는 유효성분이 보다 효과적으로 방출되어 효과를 발휘하도록 유효성분을 탑재하여 생분해성 고분자 미세입자를 제조할 수 있는, 유효성분이 탑재된 생분해성 고분자 미세 입자제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 하나의 과제는 유효성분이 보다 효과적으로 방출될 수 있도록 유효성분이 탑재된 생분해성 고분자 미세 입자를 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 하나의 과제는 유효성분이 보다 효과적으로 방출될 수 있도록 유효성분이 탑재된 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 조직수복용 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자 제조방법으로, (A) 상기 유효성분을 상기 생분해성고분자와 공유결합에 의해 연결하여 공유결합물을 형성하는 공유결합물 형성 단계; (B) 상기 공유결합물을 용매에 분산하여 용액 중 분산된 미세입자를 형성하는 미세입자 분산 단계; 및 (C) 상기 미세입자를 상기 용액에서 분리하는 미세입자분리단계를 포함하는 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제조방법으로 제조된 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세 입자를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 생분해성고분자 미세입자를 포함하는 조직수복용 조성물을 제공한다.
본 발명은 유효성분이 지연방출될 수 있도록 생분해성 고분자 미세입자를 효과적으로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 생분해성 고분자 미세입자 내지 조직 수복용 조성물은 유효성분을 보다 효과적으로 방출하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 유효성분의 효과적 방출이 가능하므로, 조직 수복에 미치는 효과 유지시간도 조절할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예를 설명하기 위한 순서도이다.
도 2는 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(공유결합물/CDCl3) 그래프이다.
도 3은 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(생분해성고분자/CDCl3) 그래프이다.
도 4는 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(유효성분/D2O) 그래프이다.
도 5는 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(공유결합물/D2O) 그래프이다.
도 6은 실험례 2에서 고분자 분해 특성을 나타낸 그래프이다.
도 7은 실험례 2에서 유효성분 방출 특성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(공유결합물/CDCl3) 그래프이다.
도 3은 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(생분해성고분자/CDCl3) 그래프이다.
도 4는 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(유효성분/D2O) 그래프이다.
도 5는 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(공유결합물/D2O) 그래프이다.
도 6은 실험례 2에서 고분자 분해 특성을 나타낸 그래프이다.
도 7은 실험례 2에서 유효성분 방출 특성을 나타낸 그래프이다.
본 발명의 이점 및 특징 그리고 그것들을 달성하기 위한 방법들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 단지 청구항에 의해 정의될 뿐이다.
이하에서는 도 1을 참조하여 본 발명의 일 실시예인 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자 제조방법에 대하여 보다 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예를 설명하기 위한 순서도이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시예인 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자 제조방법은 (A) 공유결합물 형성 단계; (B) 미세입자 분산 단계; 및 (C) 미세입자분리단계를 포함한다.
(A) 단계는 유효성분을 생분해성고분자와 공유결합에 의해 연결하여 공유결합물을 형성하는 단계이다. 이와 같은 단계에서, 공유결합물을 형성함으로써, 유효성분이 생분해성고분자와 강하게 결합된 상태로 미세입자를 이루게 된다. 그 결과, 유효성분의 방출을 지연시킬 수 있고, 적절하게 방출시키는 것이 가능하게 된다. 이는 실험례로부터도 확인된다. 즉, 실험례로부터도 확인되는 바와 같이, 공유결합물은 유효성분 방출이 장기간 지연될 뿐만 아니라, 일정 기간 경과시에는 효과적으로 유효성분을 방출할 수 있게 된다.
예를 들어, 공유결합물은 유효성분 방출량이 150일까지 50% 이하일 수 있다. 또한, 공유결합물은 유효성분 방출량이 210일까지 80% 이상일 수 있다. 이와 같이, 유효성분 방출이 장기간 지연될 수 있을 뿐만 아니라, 일정 기간 경과 후에는 불필요하게 잔류하는 것을 피할 수 있다. 공유결합물은 상기 유효성분 방출속도가 상기 생분해성고분자 분해속도보다 빠른 구간을 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 구간은 인산완충생리식염수 중 섭씨 36도 온도조건에서, 100일 이후 150일까지 기간일 수 있다. 이와 같이, 유효성분이 생분해성고분자 분해속도보다 빠르게 방출됨으로써, 생분해성고분자가 조직수복작용을 유지하는 상태에서 유효성분이 작용을 지속할 수 있다.
유효성분은 조직수복과정에서 유효성분의 활성에 따라 효과를 나타낼 수 있는 성분이다. 그와 같은 효과는 예를 들어, 피부미백 또는 주름 개선 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
유효성분은 이로써 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 하이드로퀴논, 알부틴, 비타민 또는 그 유도체 또는 그 염, 마그네슘 아스코르빌포스페이트 (Magnesium ascorbylphosphate), 칼슘 아스코르빌포스페이트 (Calcium ascorbylphosphate), 아스코르브산 폴리펩티드 (Ascorbic acid polypeptide), 에틸아스코르빌에테르 (Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌디팔미테이트 (Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌팔미테이트 (Ascorbyl palmitate), 아스코르빌글루코사이드 (Ascorbyl glucoside), 아스코르빌에틸실라놀펙티네이트 (Ascorbylethylsilanol pectinate), 코직산, 알파하이드록시난, 나이아신아니드로, 동백오일 추출물, 페오니플 로린, 포스파티딜이노시톨, 코스투놀리드, 소이펩타이드, 연어추출물, 헬리피론, 이소소르비드, 토코페롤, 베타카로틴, 피토스테롤, 및 레티놀로 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
비타민은 예를 들어, 비타민 A, 비타민 C, 및 비타민 E 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
이 때, 비타민 A의 유도체는 레티노인산, 트레티노인산 등을 포함할 수 있다. 비타민 A는 아이오논 구조를 기본으로 하고 아이소프렌 가지를 곁가지로 가지는 유기화합물을 통칭하며, 레티놀, 레티날, 레틴산, 카로텐 유사체(carotenoid) 등을 포함한다.
또한, 비타민 C의 유도체는 소듐 아스코르빌포스페이트(Sodium ascorbylphosphate), 마그네슘 아스코르빌포스페이트 (Magnesium ascorbylphosphate), 칼슘 아스코르빌포스페이트 (Calcium ascorbylphosphate), 아스코르브산 폴리펩티드 (Ascorbic acid polypeptide), 에틸아스코르빌에테르 (Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌디팔미테이트 (Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌팔미테이트 (Ascorbyl palmitate), 아스코르빌글루코사이드 (Ascorbyl glucoside), 아스코르빌에틸실라놀펙티네이트 (Ascorbylethylsilanol pectinate)를 포함할 수 있다.
또한, 비타민 E(토코페롤)의 유도체는,토코페릴아세테이트와 α-, β-, γ-, δ- 토코페롤 및 α-, β-, γ-, δ- 토코트리에놀, 토코페릴 리놀리에이트(Tocopheryl Linoleate), 토코페릴 올리에이트(Tocopheryl Oleate), 토코페릴 니코티네이트(Tocopheryl Nicotinate), 토코페릴 석시네이트(Tocopheryl Succinate)등을 포함할 수 있다.
생분해성고분자는 단일 고분자이거나, 이종 성분의 블록 공중합체일 수 있다. 단일 고분자는 폴리디옥사논 (Polydioxanone), 폴리락트산 (Polylactic acid), 폴리글리콜산 (Polyglycolic acid), 및 폴리카프로락톤 (Polycaprolactone) 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 또한, 블록 공중합체는 PLGA(poly(lactic acid-co-glycolic acid)), PLCL (poly(lactic acid-co-εcaprolactone)), PDLGA (poly(D-lactic acid-co-glycolic acid)), PLLA-PDLA (poly(L-lactic acid-co-D-lactic acid)), GA-TMC (poly(glycolic acid-co-trimethylene carbonate)), PDO-PGA-TMC (poly(dioxanone-co-glycolic acid-co-trimethylene carbonate)), PLA-PEG (Polylactic acid-co-Polyethylene glycol), PGA-PEG (poly glycolic acid-polyethylene glycol), PCL-PEG (Poly(ε-carprolactone)-poly(ethylene glycol)), PEG-PLGA (polyethylene glycol-polylactic acid-co-glycolic acid), 및 PDO-PEG (Polydioxanone-co-polyethylene glycol) 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
생분해성고분자의 분자량은 바람직하게는 10kDa 내지 300kDa일 수 있다. 이와 같은 범위에서, 조직수복에 바람직할 수 있기 때문이다.
공유결합은 이로써 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 에스테르화 반응 또는 아마이드드 커플링 중에서 선택된 하나 이상에 의해 형성될 수 있다.
이 때, 유효성분은 생분해성고분자와 에스테르화반응 가능한 수산화기를 갖는 것일 수 있다. 또한, 생분해성고분자는 유효성분과 에스테르화반응 가능한 카르복실기를 갖는 것일 수 있다.
또한, 유효성분은 생분해성고분자와 아마이드 커플링 가능한 것일 수 있다.
구체적으로, 공유결합물 형성단계는 생분해성고분자와 커플링제를 용매에 용해시킨 후, 유효성분을 투입하여 혼합하고 세척한 후 건조하는 과정을 포함할 수 있다.
커플링제는 예를 들어, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide; DCC), TBTU(2-(1H_benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate), TATU(2-(1H-7-azabenzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate), COMU(1-[(1-(cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneamiooxy)dimethylaminomorpholino methylene)]methanaminium hexafluorophosphate, N-하이드록시벤조트리아졸 (hydroxybenzotriazole; HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(1-Hydroxy-7-azabenzotriazole; HOAt), 설포-N-하이드록시숙신이미드(Sulfo-NHS) 및 N-하이드록시숙신이미드(NHS) 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
또한, 커플링제에 촉매를 추가하는 과정을 더 포함할 수 있다.
촉매는 예를 들어, 디메틸아미노피리딘(Dimethylaminopyridine), 피롤리디닐피리딘(4-(1-pyrrolidinyl)pyridine), 2-할로피리딘염(2-halopyridinium salts), N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDAC), 및 1-토실이미다졸(1-tosylimidazole) 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예로, 커플링제 중 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide; DCC), TBTU(2-(1H_benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate), TATU(2-(1H-7-azabenzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate), 및 COMU(1-[(1-(cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneamiooxy)dimethylaminomorpholino methylene)]methanaminium hexafluorophosphate 중에서 선택된 하나 이상과 상기 촉매에 의해 에스테르화반응이 이루어질 수 있다.
생분해성고분자와 커플링제가 용해되는 용매는 유효성분과 생분해성고분자간에 공유결합이 진행될 수 있는 매질인 한 제한되지 않으나, 극성 용매, 비극성 용매, 친수성 용매, 소수성용매일 수 있다. 또한, 유효성분의 물성에 따라 수계 용매, 유기 용매, 이들을 혼합한 공용매일 수 있다.
(B)단계는 (A)단계에서 형성된 공유결합물을 용매에 분산하여 용액 중 분산된 미세입자를 형성하는 단계이다. 이와 같은 단계에서, 미세입자를 형성할 수 있으며, 크기와 형태 등도 조절할 수 있다.
이 때, 분산은 진동장치, 유화기, 및/또는 교반기 등으로 실시할 수 있다.
분산은 용매에서 실시할 수 있으며, 용매는 이로써 제한되는 것은 아니나, 유기용매일 수 있다. 이 때, 유기용매는 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran), 헥사플루오로이소프로판올 (hexafluoroispropanol), 에탄올 (ethanol), 메탄올 (methanol), 아세톤 (acetone), 클로로포름 (chloroform), 및 디클로로메탄 (dichloromethane) 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
또한, 용액은 용매에 유화제 및 안정화제가 추가된 것일 수 있다.
유화제는 유화작용을 나타낼 수 있는 한 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원공중합체를 포함할 수 있다.
안정화제 역시 안정화 작용을 나타낼 수 있는 한 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 폴리비닐알코올을 포함할 수 있다.
이와 같은 용액은 공유결합물 0.5 중량% 내지 1.5중량%, 유화제 1.5중량% 내지 2.5중량%, 안정화제 2.5중량% 내지 4.0중량% 및 잔량의 용매를 포함할 수 있다. 공유결합물이 상기 범위를 벗어날 때, 분산상(에멀젼)이 형성되기 어려울 염려가 있다. 또한, 유화제 및/또는 안정화제가 상기 범위를 벗어날 때, 미세입자의 형태를 조절하기 어려울 염려가 있다. 예를 들어, 공유결합물이 섬유 형태가 되어 구형과 같은 형태가 되기 어려울 수 있는 것이다.
(C)단계는 (B)단계에서 형성된 미세입자를 용액에서 분리하는 단계이다. 이와 같은 단계에서, 미세입자를 분리된 상태로 얻을 수 있으며, 순도를 조절할 수 도 있다.
(C)단계에서, 분리는 용액을 여과하는 과정을 포함할 수 있다. 이 때, 여과는 자동진동여과기 등에 의할 수 있다. 미세입자분리단계는 용액을 여과하고 남은 여과물을 동결건조하여 얻어진 건조물에 대하여, 제1세척, 제2세척, 및 제3세척을 연속적으로 실시하는 과정을 포함할 수 있다. 이 때, 제1세척은 인산완충생리식염수(Phosphate-buffered saline, PBS)를 이용하고, 제2세척은 멸균수를 이용하며, 제3세척은 에탄올을 이용할 수 있다. 구체적으로, 건조물 100중량부에 대하여 PBS 500 내지 1,000중량부, 멸균수 10,000중량부 내지 20,000중량부, 에탄올 용액 500 중량부 내지 1,000중량부 함량으로, 제1세척, 제2세척, 제3세척 각각을 실시할 수 있다. 또한, 미세입자분리단계는 제3세척이 종료된 제3세척물을 건조하는 과정을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예인 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자는 본 발명의 일 실시예인 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같은 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자는 평균입경이 1um 내지 200um일 수 있다. 이와 같은 범위를 벗어날 때, 조직수복용 생분해성 재료로 사용하기 어려울 염려가 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예인 조직수복용 조성물은 본 발명의 일 실시예인 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자를 포함한다. 이와 같은 조직수복용조성물은 성형보형물, 골 충진제 또는 조직공학용지지체일 수 있다.
한편, 조직수복용 조성물은 본 발명의 일 실시예인 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자를 0.1 내지 99.9중량% 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 담체를 추가로 포함할 수 있다. 담체는 수성 담체일 수 있으며, 수성담체는 예를 들어, 정제수, 생리식염수, 또는 인산 완충액 등의 주사용 수용액일 수 있다. 또한, 조성물은 용질, 및/또는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 용질은 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 등의 셀룰로오스 유도체, 히알루론산, 리도카인(lidocaine), 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN), 폴리뉴클레오타이드(PN) 등일 수 있으며, 윤활제는 예를 들어, 글리세린일 수 있다.
별도 언급이 없는 한, 본 발명의 제조방법, 생분해성고분자 미세입자, 및 조직수복용 조성물에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한, 동일성 범위에서 서로 동일하게 적용된다.
이하 실시예와 실험례를 통해, 본 발명의 일 실시예인 제조방법, 생분해성고분자 미세입자, 및 조직수복용 조성물에 대해 보다 상세하게 살펴본다.
이하, 실시예와 실험례에서 사용한 시약, 재료는 시중에서 구할 수 있는 것으로, 최상품을 사용하였으며, 별도의 언급이 없는 한, Sigma-aldrich사에서 구입한 것을 사용하였다.
<실시예 1> 단일 생분해성고분자에 유효성분이 탑재된 미세입자 제조
중량 평균 분자량이 10kDa인 PLA 90g 과 DCC(2.04g, 1.1eq)와 DMAP(0.11g, 0.1eq)를 혼합하여 1800g의 클로로포름에 용해시킨 뒤 1시간 교반한다. 여기에 비타민C(L-ascorbic acid) 10g을 투입하고 6시간 교반한다. 이어서, dialysis tubing (cut off 5KDa)에 투입하여 6시간 간격으로 증류수를 교체하면서 3일간 세척한다. 세척된 물질을 동결건조하여 약한 노란색을 띄는 물질(공유결합물)을 얻는다. 이 물질에 대해서는 실험례 1에서 NMR 분석을 통해, 공유결합물임을 확인하였다. 한편, 해당물질 100g을 클로로포름 0.4L에 녹이고, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원공중합체 200g을 투입하여 12시간 이상 교반시킨다. 그 후 폴리비닐알코올 함유량이 300g인 10L 수용액에 고분자 용액을 투입하고 교반기로 12시간 에멀젼화한 용액이 생성되어 유지될 때까지 교반하였다. 에멀젼화한 용액 상태의 미세입자를 자동진동여과기에 투입하여 분리하고 동결건조하였다. 건조된 미세입자 100g을 3,000g의 인산완충생리식염수(PBS)로 세척하였다. 이어서 30 내지 40℃로 유지된 60,000g의 멸균수로 세척하였다. 세척이 완료된 미세입자 100g을 70 내지 80 중량%의 에탄올 500g을 사용하여 세척 및 건조하여 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자(평균입경 약 5~20um)를 제조하였다.
<실험례 1> NMR 분석
실시예 1에서 얻어진 공유결합물에 대해, CDCl3 또는 D2O를 이용하여 NMR 분석을 하였다. 또한, PLA와 비타민C 각각에 대해서도, CDCl3 또는 D2O를 이용하여 NMR 분석을 하였다. NMR 분석은 핵자기공명분광기(JNM-ECZ500R/S1, JEOL, 500MHz)를 이용하였으며, 용매는 도 2 내지 도 5에 기재된 바와 같다.
그 결과는 도 2 내지 5에 도시한 바와 같다. 도 2는 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(공유결합물/CDCl3) 그래프이고, 도 3은 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(생분해성고분자/CDCl3) 그래프이고, 도 4는 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(유효성분/D2O) 그래프이며, 도 5는 실험례 1에서 실시한 NMR 분석(공유결합물/D2O) 그래프이다. 그 결과{PLA(5.2ppm, 1.6ppm), 비타민 C(4.1ppm)}로부터, 실시예 1에서 제조된 공유결합물은 PLA와 비타민 C가 공유결합으로 이루어진 화합물임을 알 수 있다.
한편, 도 3 내지 도 4에 도시된 바와 같이, 비타민 C와 PLA는 각각 용해되는 용매(D2O, CDCl3)에서 피크를 관찰할 수 있다(도 3, 도 4 참조). 그러나, 비타민 C는 독립된 상태에서 수용성용매(D2O)에서 나타나던 피크가 PLA와 공유결합된 상태에서 수용성용매(D2O)에서는 피크가 나타나지 않고(도 5 참조), 대신 PLA의 피크가 나타나는 용매(CDCl3)에서 PLA에 해당하는 피크와 함께 비타민 C에 해당하는 피크가 나타난다(도 2 참조). 이와 같은 결과로부터, 비타민 C는 PLA와 공유결합에 의해 연결된 결과, 원래 용해되던 용매(D2O)가 아닌 PLA가 용해되는 용매(CDCl3)에서 해당 부분이 한 개의 물질로 인식이 되어 용해되게 되는 것으로 볼 수 있다. 이와 같이 생분해성고분자와 공유결합으로 결합된 유효성분은 실험례 2에서와 같이, 단순히 생분해성고분자와 혼합된 유효성분과는 다른 거동을 나타내게 되는 것으로도 볼 수 있다. 즉, 단순 혼합에 의한 혼합물(혼합에 의해 미립구에 봉입된 유효성분)의 경우, 유효성분을 혼합상태로 계속 유지하기 어려우므로, 유효성분이 초기에 방출될 수 밖에 없는 상태이나, 본 발명은 유효성분의 방출을 지연시킬 수 있기 때문이다.
<실험례 2> 유효성분 방출거동 분석
실시예 1에서 얻어진 공유결합물 5g을 분취하여, 인산완충생리식염수(PBS) 2mL에 녹여 섭씨 36도 오븐에 보관한 후, 15일 간격으로 고분자의 분해상태를 GPC(Waters, 2414 RI detector)를 이용하여 확인하고, 비타민C의 방출량은 HPLC(Waters, 2489 UV detector)를 이용하여 확인하였다. 구체적으로, 인산완충생리식염수 중 섭씨 36도 온도조건에서, 공유결합물 중 유효성분 방출량 내지 방출속도와 생분해성고분자 분해속도를 파악하였다. 도 6 내지 도 7에 210일 간의 분해거동과 방출거동을 나타내었다. 도 6은 실험례 2에서 고분자 분해 특성을 나타낸 그래프{시간별 분자량 측정결과 그래프, x축 시간(일), y축 분자량(PS(polystyrene) 표준)}이고, 도 7은 실험례 2에서 유효성분 방출 특성을 나타낸 그래프{시간별 비타민C 함량 측정결과 그래프, x축 시간(일), y축 VC함량(%)}이다.
도 6 내지 도 7에서 확인되는 바와 같이, 공유결합물은 유효성분 방출이 장기간 지연될 뿐만 아니라, 일정 기간 경과시에는 효과적으로 상당량의 유효성분을 방출할 수 있게 된다. 즉, 공유결합물은 유효성분 방출량이 150일까지 50% 이하이고, 210일까지 80% 이상으로 나타난다. 이와 같이, 유효성분 방출이 장기간 지연될 수 있을 뿐만 아니라, 일정 기간 경과 후에는 불필요하게 유효성분이 잔류하는 것을 피할 수 있다. 따라서, 유효성분이 지속적으로 방출하여 효과를 지속할 수 있을 뿐만 아니라, 일정 시간 경과 후에는 유효성분이 불필요하게 잔류하지 않고 효과를 발휘할 수 있게 된다. 또한, 공유결합물은 유효성분 방출속도가 생분해성고분자 분해속도보다 빠른 구간을 갖는다. 즉, 인산완충생리식염수 중 섭씨 36도 온도조건에서, 적어도 100일 이후 150일까지 기간에서, 유효성분 방출속도가 생분해성고분자 분해속도보다 빠름을 알 수 있다. 이와 같이, 유효성분이 생분해성고분자 분해속도보다 빠르게 방출됨으로써, 생분해성고분자가 조직수복작용을 유지하는 상태에서 유효성분이 작용을 지속할 수 있다.
<실시예 2> 이종 공중합체인 생분해성고분자에 유효성분이 탑재된 미세입자 제조
중량 평균 분자량이 10kDa, 100kDa, 200kDa, 또는 300kDa인 PEG-PLA 90g 과 DCC(2.04g, 1.1eq)와 DMAP(0.11g, 0.1eq)를 혼합하여 1800g의 클로로포름에 용해시킨 뒤 1시간 교반한다. 여기에 비타민C(L-ascorbic acid) 10g을 투입하고 6시간 교반한다. 이어서, dialysis tubing (cut off 5KDa)에 투입하여 6시간 간격으로 증류수를 교체하면서 3일간 세척한다. 세척된 물질을 동결건조하여 약한 노란색을 띄는 물질(공유결합물)을 얻는다. 해당물질 100g을 클로로포름 0.4L에 녹이고, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원공중합체 200g을 투입하여 12시간 이상 교반시킨다. 그 후 폴리비닐알코올 함유량이 300g인 10L 수용액에 고분자 용액을 투입하고 교반기로 12시간 에멀젼화한 용액이 생성되어 유지될 때까지 교반하였다. 에멀젼화한 용액 상태의 미세입자를 자동진동여과기에 투입하여 분리하고 동결건조하였다. 건조된 미세입자 100g을 3,000g의 인산완충생리식염수(PBS)로 세척하였다. 이어서 30 내지 40℃로 유지된 60,000g의 멸균수로 세척하였다. 세척이 완료된 미세입자 100g을 70 내지 80 중량%의 에탄올 500g을 사용하여 세척 및 건조하여 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자를 제조하였다. 제조된 미세입자에 대해, 입경분석기(1064 L, CILAS)로 평균입경을 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
<참고예 1> 이종 공중합체인 생분해성고분자에 유효성분이 탑재되지 않은 미세입자 제조
중량 평균 분자량이 10kDa, 100kDa, 200kDa, 또는 300kDa인 PEG-PLA 100g을 0.4L의 클로로포름에 녹이고, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원공중합체 200g을 투입하여 12시간 이상 교반시킨다. 그 후 폴리비닐알코올 함유량이 300g인 10L 수용액에 고분자 용액을 투입하고 교반기로 12시간 에멀젼화한 용액이 생성되어 유지될 때까지 교반하였다. 에멀젼화한 용액 상태의 미세입자를 자동진동여과기에 투입하여 분리하고 동결건조하였다. 건조된 미세입자 100g을 3,000g의 인산완충생리식염수(PBS)로 세척하였다. 이어서 30 내지 40℃로 유지된 60,000g의 멸균수로 세척하였다. 세척이 완료된 미세입자 100g을 70 내지 80 중량%의 에탄올 500g을 사용하여 세척 및 건조하여 유효성분이 탑재되지 않은 생분해성고분자 미세입자를 제조하였다. 제조된 미세입자에 대해, 입경분석기(1064 L, CILAS)로 평균입경을 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
| 구분 | 분자량(kDa) | 평균입경(um) |
| 실시예 2 |
10 | 12±10 |
| 100 | 48±13 | |
| 200 | 78±18 | |
| 300 | 195±13 | |
| 참고예 1 |
10 | 10±7 |
| 100 | 45±15 | |
| 200 | 75±20 | |
| 300 | 190±10 |
표 1에서와 같이, 고분자 분자량 증가에 따라 평균입경이 커짐을 알 수 있다. 또한, 유효성분 탑재에 따라 역시 평균입경이 커짐을 알 수 있다. 이와 같이, 유효성분과 고분자 분자량을 조절하여, 입자의 크기와 형태도 조절 가능함을 알 수 있다. 이와 같은 효과 역시 유효성분이 봉입된 미립구의 경우 가질 수 없는 효과라 할 수 있다. 본 발명의 경우, 유효성분이 생분해성 고분자와 공유결합에 의해 연결되므로, 유효성분 탑재량의 조절이 용이하며, 그로 인한 미세입자 크기 조절 또한 용이하나, 미립구에 유효성분을 단순 봉입하는 경우, 그와 같은 효과를 기대하기 어렵기 때문이다. 따라서, 본 발명에 의할 때, 의도한 대로 미세입자의 크기, 유효성분 탑재량, 유효성분 방출양상 등을 조절할 수 있다.
또한, 앞서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의해, 단일 생분해성고분자는 물론 이종 공중합체인 생분해성고분자에 유효성분이 공유결합에 의해 탑재된 미세입자를 효과적으로 제조할 수 있음을 알 수 있다. 또한, 본 발명은 생분해성고분자가 조직수복작용을 유지하는 상태에서, 유효성분이 지속적으로 효과를 발휘할 수 있을 뿐만 아니라, 일정 시간 경과 후에는 불필요하게 잔류하지 않아, 당초 계획된 방식으로 효과를 발휘할 수 있음을 알 수 있다.
Claims (3)
- 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자 제조방법으로,
(A) 상기 유효성분을 상기 생분해성고분자와 공유결합에 의해 연결하여 공유결합물을 형성하는 공유결합물 형성 단계;
(B) 상기 공유결합물을 용매에 분산하여 용액 중 분산된 미세입자를 형성하는 미세입자 분산 단계; 및
(C) 상기 미세입자를 상기 용액에서 분리하는 미세입자분리단계를 포함하고,
상기 생분해성고분자는 폴리락트산이고,
상기 용액은 상기 공유결합물 0.5 중량% 내지 1.5중량%, 유화제 1.5중량% 내지 2.5중량%, 및 안정화제 2.5중량% 내지 4.0중량%를 포함하며,
상기 공유결합물은 상기 유효성분 방출량이 150일까지 50% 이하이고, 210일까지 80% 이상인 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세입자 제조방법. - 제1항의 제조방법으로 제조된 유효성분이 탑재된 생분해성고분자 미세 입자.
- 제2항의 생분해성고분자 미세입자를 포함하는 조직수복용 조성물.
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050093236A (ko) * | 2004-03-18 | 2005-09-23 | 주식회사 태평양 | 난용성 약물 함유 서방성 미세입자 및 그 제조방법 |
| KR100752702B1 (ko) * | 2006-03-08 | 2007-08-29 | 한양대학교 산학협력단 | 생분해성 고분자 나노입자 및 그 제조방법 |
| US20170136145A1 (en) * | 2011-06-03 | 2017-05-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| KR102034871B1 (ko) | 2018-01-10 | 2019-11-08 | 주식회사 지투지바이오 | 비타민 c가 함유된 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 |
| KR20200099069A (ko) * | 2017-10-10 | 2020-08-21 | 이.엔.에이. 임펙케이블 스킨케어 솔루션스 엘티디 | 히알루론산 및 하이드록시 아파타이트를 함유하는 피부 필러 조성물 및 제조방법 |
| KR20210129531A (ko) * | 2020-04-20 | 2021-10-28 | 한국화학연구원 | 락트산 또는 글리콜산을 포함하는 미립구형 서방출 제제 및 그의 제조방법 |
-
2023
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050093236A (ko) * | 2004-03-18 | 2005-09-23 | 주식회사 태평양 | 난용성 약물 함유 서방성 미세입자 및 그 제조방법 |
| KR100752702B1 (ko) * | 2006-03-08 | 2007-08-29 | 한양대학교 산학협력단 | 생분해성 고분자 나노입자 및 그 제조방법 |
| US20170136145A1 (en) * | 2011-06-03 | 2017-05-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| KR20200099069A (ko) * | 2017-10-10 | 2020-08-21 | 이.엔.에이. 임펙케이블 스킨케어 솔루션스 엘티디 | 히알루론산 및 하이드록시 아파타이트를 함유하는 피부 필러 조성물 및 제조방법 |
| KR102034871B1 (ko) | 2018-01-10 | 2019-11-08 | 주식회사 지투지바이오 | 비타민 c가 함유된 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 |
| KR20210129531A (ko) * | 2020-04-20 | 2021-10-28 | 한국화학연구원 | 락트산 또는 글리콜산을 포함하는 미립구형 서방출 제제 및 그의 제조방법 |
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