JP2022511030A - 注射可能な製剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、毒性アルデヒドの存在を特徴とする、疾患、障害または状態を処置する、それらのリスクを軽減するまたはこれらを予防するための、治療用化合物および製剤に関する。本開示の医薬組成物は、注射可能な組成物、例えば、皮下、皮内、眼内（例えば、硝子体内または眼周囲）、経筋肉、腹腔内、または一部の実施形態では、静脈内に投与することができる組成物である。前記医薬組成物は、本開示の化合物および粘度増強剤を含む。前記粘度増強剤は、ヒアルロナート、ヒアルロン酸または薬学的に許容されるその塩である。

Description

１． 関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月５日出願の米国仮出願第６２／７７５，７７９号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下での利益を主張し、この米国仮出願のすべての全内容が、それへの参照により本明細書に組み込まれる。
２． 背景
細胞における代謝過程および炎症過程は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、４－ヒドロキシ－２－ノネナール（ＨＮＥまたは４－ＨＮＥ）、グリオキサールおよびアセトアルデヒドなどの毒性アルデヒドの形成をもたらす恐れがある。ＭＤＡ、ＨＮＥおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコール、スフィンゴ脂質、糖脂質、フィトール、脂肪酸、アラキドン酸代謝（Rizzo et al., 2007, Mol Genet Metab. 90(1):1-9）、ポリアミン代謝（Wood et al., 2006, Brain Res. 1122(1):184-90）、脂質過酸化、酸化的代謝（Buddi et al., 2002, Histochem Cytochem. 50(3):341-51; Zhou et al., 2005, Exp Eye Res. 80(4):567-80; Zhou et al., 2005, J Biol Chem. 280(27):25377-82）およびグルコース代謝（Pozzi et al., 2009, J Am Soc Nephrol. 20(10):2119-25）を含めた、多数の代謝機構によって生成する。
アルデヒドは、タンパク質、炭水化物、脂質およびＤＮＡと高度に反応性があり、化学修飾された生物学的分子、ＮＦ－カッパＢなどの炎症性メディエータの活性化および多種多様な組織の損傷をもたらす。アルデヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物およびＤＮＡ上の一級アミノ基および他の化学部分と反応し、多くの場合、突然変異誘発および発癌（Marnett, 2002, Toxicology 181-182:219-22）ならびに急性または慢性炎症などの有害な生物学的結果をもたらす恐れがある。多数の疾患兆候における毒性アルデヒドの関わりを考慮すると、毒性アルデヒドの存在に関連する疾患、障害もしくは状態を処置する、これを予防するおよび／またはそれらのリスクを低減するための治療剤および医薬組成物が必要とされている。
Rizzo et al., 2007, Mol Genet Metab. 90(1):1-9 Wood et al., 2006, Brain Res. 1122(1):184-90） Buddi et al., 2002, Histochem Cytochem. 50(3):341-51 Zhou et al., 2005, Exp Eye Res. 80(4):567-80 Zhou et al., 2005, J Biol Chem. 280(27):25377-82 Pozzi et al., 2009, J Am Soc Nephrol. 20(10):2119-25 Marnett, 2002, Toxicology 181-182:219-22
３． 概要
本開示は、毒性アルデヒドの存在を特徴とする疾患、障害および状態を処置するための、アルデヒドと反応する化合物の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、１種またはそれより多種の毒性アルデヒドは、これらの疾患、障害または状態において増加または向上する。特に、本医薬組成物は、注射可能な組成物、例えば、皮下、皮内、眼内（例えば、硝子体内または眼周囲）、経筋肉、腹腔内、または一部の実施形態では、静脈内に投与することができる組成物である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、デポ製剤である。
一態様では、本医薬組成物は、式Ｉの化合物：
Figure 2022511030000001
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺはそれぞれ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ－ＮＨ２から独立して選択され、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つはＣ－ＮＨ２であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができ、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される）
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式ＩＩの化合物：
Figure 2022511030000002
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
Figure 2022511030000003
 であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８の１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８の他の１つは、
Figure 2022511030000004
 であり、
Ｒ２は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ３は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ５は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される）
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022511030000005
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｑ、ＴおよびＶは、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｏまたは－Ｃ－Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
Figure 2022511030000006
 であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の他の１つは、
Figure 2022511030000007
 であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル；８～１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される）
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－２２の化合物：
Figure 2022511030000008
 または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物：
Figure 2022511030000009
 または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－６の化合物：
Figure 2022511030000010
 または薬学的に許容されるその塩を含む。
一態様では、本医薬組成物は、本化合物および粘度増強剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、１ｋｃＰ～２００ｋｃＰの間の粘度を有する。一部の実施形態では、本医薬組成物は、ヒアルロナート、ヒアルロン酸または薬学的に許容されるその塩、架橋ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、グリセロールおよびそれらの混合物から選択される、粘度増強剤を有する。
一部の実施形態では、粘度増強剤は、ヒアルロナート、ヒアルロン酸または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ヒアルロナートまたはヒアルロン酸または薬学的に許容されるその塩は、約５００，０００～約５×１０６ダルトンの分子量を有する。
一部の実施形態では、本化合物および粘度増強剤を含む医薬組成物は、等張化剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む。
別の態様では、本医薬組成物は、リポソームに製剤化されている化合物を含む。一部の実施形態では、リポソームは、サブミクロンサイズ、例えば約２０ｎｍから約１ｕｍまたはそれ未満の平均粒子サイズのリポソームである。
一部の実施形態では、本化合物を含有するリポソームは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ガングリオシド、糖脂質、ホスファチジルグリセロールおよびコレステロールのうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、リポソームは、Ｌ－α－ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－Ｏ－エチル－３－ホスホコリン、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つのホスファチジルコリンを含む。一部の実施形態では、ホスファチジルコリンまたはその誘導体に加え、リポソームは、コレステロール、またはリポソームを形成するのに好適なその誘導体をさらに含む。
一部の実施形態では、リポソームは、（ａ）１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）；（ｂ）卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）およびｌ－α－ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）；（ｃ）卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）または１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）およびコレステロールまたはその誘導体；（ｄ）ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）およびコレステロール；または（ｅ）ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、パルミトイル－オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）およびコレステロールを含む。
別の態様では、本医薬組成物は、マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化されている化合物を含み、マイクロ粒子またはナノ粒子は、生分解性ポリマーを含む。
一部の実施形態では、マイクロ粒子またはナノ粒子は、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（カーボネート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミド）、ポリ（ウレタン）、ポリ（オルト－エステル）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（ホスファゼン）およびそれらの組合せから選択される生分解性ポリマーを含む。
一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む。一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、ポリ（エステルアミド）を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、マイクロ粒子に製剤化されている化合物を含み、マイクロ粒子は生分解性ポリマーを含む。一部の実施形態では、マイクロ粒子は、約１ｕｍ～約２５０ｕｍの平均粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、ナノ粒子に製剤化されている化合物を含み、ナノ粒子は生分解性ポリマーを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子は、１ｕｍ未満の平均粒子サイズを有する。
さらなる態様では、本医薬組成物は、リン酸カルシウム粒子に製剤化されている化合物を含む。
一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）またはヒドロキシアパタイトを含む。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、１ｕｍ未満の平均粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、ポリエチレングリコールまたは脂質のコーティングを有する。一部の実施形態では、本化合物は、リン酸カルシウム粒子の表面に配置または吸収されている。
別の態様では、本医薬組成物は、本化合物と、およびポリアミノ酸、ガラクトマンナンポリマーまたは陽イオン性ガラクトマンナンポリマー、セルロースポリマー、四級アンモニウムポリマーおよびそれらの組合せから選択される錯化剤とを含む。
一部の実施形態では、錯化剤は、ポリアミノ酸である。一部の実施形態では、ポリアミノ酸は、ポリ－Ｌ－リシンである。
一部の実施形態では、錯化剤は、ガラクトマンナンポリマーまたは陽イオン性ガラクトマンナンポリマーである。
別の態様では、本医薬組成物は、本化合物およびシクロデキストリンを含み、該組成物は、非経口投与、特に眼内投与に好適である。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、カルボキシアルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびアルキルシクロデキストリンから選択される。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、β－シクロデキストリンは、ヒドロキシアルキル－β－シクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリンである。
さらなる態様では、本医薬組成物は、ヒドロゲルに製剤化されている化合物を含む。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、熱応答性、イオン応答性またはｐＨ応答性ヒドロゲルである。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、ポリエチレンオキシド；ポリプロピレンオキシド；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー４０７およびポロキサマー１８８）；以下に限定されないが、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ）などのアクリルポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ゼラチン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ポリ－ＨＥＭＡまたはＰＨＥＭＡ）；セルロース；アルギネート；キチンまたはそれらの組合せから構成される。
一部の実施形態では、上述の医薬組成物は、等張化剤、粘度増強剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む。
別の態様では、本医薬組成物は、毒性アルデヒドの増加またはそのレベルの向上を特徴とする疾患、障害または状態の処置に使用される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、毒性アルデヒドの増加またはそのレベルの向上を特徴とする、眼疾患、障害または状態を処置する、それらのリスクを低減する、またはそれらの発生を予防するために使用される。一部の実施形態では、眼疾患、障害または状態は、病理的な炎症応答の存在を特徴とする。
一部の実施形態では、眼疾患、障害または状態は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性を含む黄斑変性；シュタルガルト病；ドライアイ症候群または疾患；白内障；円錐角膜；水泡性および他の角膜症；フックス内皮ジストロフィー；アレルギー性結膜炎；眼部瘢痕性類天疱瘡；涙腺機能不全；前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎および汎ぶどう膜炎を含むぶどう膜炎；強膜炎；眼スティーヴンス－ジョンソン症候群；マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない眼型酒さ；糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、非臨床的に深刻な黄斑浮腫（非ＣＳＭＥ）および臨床的に深刻な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）を含む黄斑浮腫；眼内炎；ならびに眼損傷に伴う炎症および／または線維症を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物により処置または予防する眼疾患、障害または状態は、眼への外傷または眼手術などの眼損傷に伴う炎症および／または線維症である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、毒性アルデヒドの増加またはそのレベルの向上を特徴とする、非眼疾患、障害または状態を処置する、それらのリスクを低減する、またはそれらの発生を予防するために使用される。一部の実施形態では、毒性アルデヒドのレベルの向上した非眼疾患、障害または状態は、非眼炎症性疾患または障害；自己免疫疾患または障害；神経学的または神経変性疾患または障害；慢性肝疾患または障害；慢性閉塞性肺疾患または障害および非眼線維化疾患または障害を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物により処置するための疾患、障害または状態は、アルデヒド代謝の欠損を有し、毒性アルデヒドの増加またはそのレベル向上をもたらす遺伝状態である。一部の実施形態では、遺伝疾患、障害または状態は、シェーグレン－ラルソン症候群またはコハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＳＳＡＤＨ）欠乏症である。
図１Ａおよび図１Ｂは、ビヒクル、化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２により局所処置されたラットにおける、エンドトキシン誘導性ぶどう膜炎の眼炎症スコアの総計を示す図である。
図２Ａおよび図２Ｂは、ビヒクル、化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２により局所処置されたラットにおける、エンドトキシン誘導性ぶどう膜炎の前眼房炎症スコアを示す図である。
図３Ａおよび図３Ｂは、ビヒクル、化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２により局所処置されたラットにおける、エンドトキシン誘導性ぶどう膜炎の網膜－脈絡膜炎症スコアを示す図である。
図４Ａおよび図４Ｂは、ビヒクル、化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２により硝子体内処置されたラットにおける、エンドトキシン誘導性ぶどう膜炎の眼炎症スコアの総計を示す図である。
図５Ａおよび図５Ｂは、ビヒクル、化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２により硝子体内処置されたラットにおける、エンドトキシン誘導性ぶどう膜炎の前眼房炎症スコアを示す図である。
図６Ａおよび図６Ｂは、ビヒクル、化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２により硝子体内処置されたラットにおける、エンドトキシン誘導性ぶどう膜炎の網膜－脈絡膜炎症スコアを示す図である。
図７は、ａｂｃｒ－／－マウスの網膜における、Ａ２Ｅの形成に及ぼす化合物Ｉ－５および化合物Ｉ－２２の硝子体内投与の影響を示す図である。
図８は、未処置対照動物、またはビヒクルもしくは化合物Ｉ－２２の硝子体内投与により処置した化学誘導糖尿病を有する動物の網膜厚さを示す図である。
図９は、未処置対照動物の眼、またはビヒクルまたは化合物Ｉ－２２の硝子体内投与により処置した、化学誘導糖尿病を有する動物の眼における好中球浸潤に及ぼす影響を示す図である。
図１０は、未処置対照動物の眼、またはビヒクルまたは化合物Ｉ－２２の硝子体内投与により処置した、化学誘導糖尿病を有する動物の眼における網膜の血管分布に及ぼす影響を示す図である。
４． 詳細な説明
本開示は、アルデヒド捕捉活性を有する化合物の医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、注射可能な組成物、特に、皮下、皮内、筋肉内、眼内（例えば、硝子体内）および腹腔内投与などの非経口製剤である。ある特定の実施形態では、本組成物は、好適な場合、静脈内投与向けに製剤化される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、毒性アルデヒドの存在を特徴とする、疾患、障害または状態を処置するために使用される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、病理的炎症反応を特徴とする、疾患、障害または状態を処置するために使用される。
４．１． 定義
本開示の化合物は、本明細書において一般に上に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によりさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、"Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および"March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds., John Wiley & Sons, New York (2001)に記載されている。
「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換または無置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残部への１つの結合点を有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指し、これは、分子の残部への１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、直鎖もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。
「低級アルキル」は、Ｃ１～４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルである。
「低級ハロアルキル」は、１個またはそれより多くのハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１～４アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態を含む；任意の塩基性窒素または複素環式環の置換可能な窒素の四級化形態、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような））のうちの１つまたは複数を意味する。
「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたはそれより多くの不飽和単位を有することを意味する。
「二価のＣ１～８（またはＣ１～６）飽和または不飽和な、直鎖状または分岐状炭化水素鎖」とは、本明細書において定義されている、二価の直鎖状または分岐状アルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素原子が置換基により置きかえられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して、以下に記載されているものを含む。
「アルケニレン」とは、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個またはそれより多くの水素原子が置換基により置きかえられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して、以下に記載されているものを含む。
「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」における場合のようなより大きな部分の一部として使用されている「アリール」は、合計が５～１４個の環メンバーを有する単環式環系または二環式環系を指し、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３～７個の環メンバーを含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」における場合のような、より大きな部分の一部として使用されている「アリール」は、合計が５～１０個の環メンバーを有する単環式環系および二環式環系を指し、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３～７個の環メンバーを含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたはそれより多くの置換基を有することがある、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む芳香族環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲には、本明細書において使用されている通り、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、１つまたはそれより多くの非芳香族環に縮合している基も含まれる。
単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ（heteroar-）」は、５～１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子、環式配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有する基であって、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ（heteroar-）」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、１つもしくはそれより多くのアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基を含み、ラジカルまたは結合点は、複素芳香族環上に存在する。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基であって、アルキル部分およびヘテロアリール部分が、独立して、必要に応じて置換されている、アルキル基を指す。
「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用されており、飽和または部分不飽和のいずれかである、安定な５～７員の単環式複素環式部分または７～１０員の二環式複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個またはそれより多くの、好ましくは１～４個の上で定義したヘテロ原子を有する、上記の複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する場合、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合のような）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のような）または＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルの場合のような）であってもよい。
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合することができ、これらの環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用されており、同様に、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１つまたはそれより多くのアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合しており、これらのラジカルまたは結合点が、ヘテロシクリル環上に存在している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有することがある。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前にあろうがなかろうが、指定部分の１個またはそれより多くの水素が好適な置換基により置きかえられていることを意味する。特に示さない限り、「必要に応じて置換されている」基は、この基の置換可能な各位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つより多い位置が、指定基から選択される１つより多い置換基により置換されていてもよい場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある特定の実施形態では、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のために、その回収、精製および使用を可能にする条件に供された場合に実質的に変質しない化合物を指す。
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；Ｒ°により置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ°により置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ°により置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°により置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１～４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１～４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、Ｒ°はそれぞれ、以下に定義されている通り置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、または上記の定義である場合でも、独立して存在する２つのＲ°が、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和単環式環もしくは二環式環、部分不飽和単環式環もしくは二環式環、またはアリール単環式環もしくは二環式環を形成し、これらは、以下に定義されている通り置換されていてもよい。
Ｒ°上の好適な一価の置換基（または、独立して存在する２つのＲ°が、それらの介在原子と一緒になることにより形成される環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または－ＳＳＲ●であり、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合、１個またはそれより多くのハロゲンのみによって置換されており、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の飽和環、部分的不飽和環またはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
「必要に応じて置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－が含まれ、独立して存在するＲ＊はそれぞれ、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する無置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環から選択される。「必要に応じて置換されている」基の隣接する置換可能な炭素に結合している好適な二価の置換基には、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が含まれ、独立して存在するＲ＊はそれぞれ、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する無置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２または－ＮＯ２が含まれ、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、または「ハロ」が前に付いている場合、１個またはそれより多くのハロゲンのみによって置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、Ｒ†はそれぞれ、独立して、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、無置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する無置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義であっても、独立して存在する２つのＲ†は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、無置換の３～１２員の飽和単環式環もしくは二環式環、部分不飽和単環式環もしくは二環式環、またはアリール単環式環もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２または－ＮＯ２であり、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、または「ハロ」が前に付いている場合、１個またはそれより多くのハロゲンのみによって置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、妥当な医療的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、またはイオン交換などの当分野において使用されている他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体配座）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体配座異性体を含むことがやはり意図されている。したがって、単一立体化学異性体、ならびに本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体配座）異性体の混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。
「生体内分解性ポリマー」とは、ｉｎ ｖｉｖｏで分解するポリマーを指す。経時的なポリマーの浸食により、活性剤の放出がもたらされる。例として、および非限定的に、ポリマー膨潤により薬物を放出するよう働くメチルセルロースなどのヒドロゲルは、用語「生体内分解性（または生分解性）ポリマーから具体的に除外される。語「生体内分解性」および「生分解性」は、同義であり、本明細書において互換的に使用される。
「薬学的に許容される」とは、例えば、製剤の他の成分と適合可能であり、かつそのレシピエントへの投与に一般に安全であるか、または投与すると、望ましくない有害物理反応を引き起こさない、担体、希釈剤または賦形剤を意味する。
４．２． 医薬組成物用の化合物
一態様では、非経口製剤向けなどの本明細書における医薬組成物は、式Ｉの化合物：
Figure 2022511030000011
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺはそれぞれ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ－ＮＨ２から独立して選択され、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つはＣ－ＮＨ２であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができ、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される）
を含む。
一部の実施形態では、－Ｃ－ＮＨ２基および－ＣＲａＲｂＯＨ基は、式Ｉの図示されている環の隣接炭素原子に存在する。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｗは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ－ＮＨ２から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｗは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｗは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｗは、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｃ－ＮＨ２である。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ－ＮＨ２から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｘは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｘは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ－ＮＨ２である。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ－ＮＨ２から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｙは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｙは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｙは、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ－ＮＨ２である。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ－ＮＨ２から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｚは、Ｎである。一部の実施形態では、ＺはＯである。一部の実施形態では、ＺはＳである。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ－ＮＨ２である。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、ｋは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｋは０である。一部の実施形態では、ｋは１である。一部の実施形態では、ｋは２である。一部の実施形態では、ｋは３である。一部の実施形態では、ｋは４である。
上で定義した通り、および本明細書に記載されている通り、Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｕは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｕは、フッ素である。一部の実施形態では、Ｕは、塩素である。一部の実施形態では、Ｕは、臭素である。
一部の実施形態では、Ｕは、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｕは、水素である。一部の実施形態では、Ｕは、重水素である。一部の実施形態では、Ｕは、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｕは、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｕは、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｕは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｕは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｕは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６～１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｕは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７～１０員の二環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｕは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｕは、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｕは、必要に応じて置換されているフェニル環である。一部の実施形態では、Ｕは、ハロゲンにより必要に応じて置換されているフェニル環である。一部の実施形態では、Ｕは、フッ素により必要に応じて置換されているフェニル環である。一部の実施形態では、Ｕは、塩素により必要に応じて置換されているフェニル環である。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができる。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個またはそれより多くのハロゲン原子により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フッ素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、塩素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２個のフッ素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２個の塩素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フッ素および塩素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、５～６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている、５～６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フェニルにより必要に応じて置換されている、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、トシルにより必要に応じて置換されている、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、Ｃ１～６脂肪族により必要に応じて置換されている、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、Ｃ１～６アルキルにより必要に応じて置換されている、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、シクロプロピルにより必要に応じて置換されている、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フェニルにより必要に応じて置換されている、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フェニルにより必要に応じて置換されている、２個の窒素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子を含有する、６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、キナゾリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているキナゾリニルである。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、キノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、１～２個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、１個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、フッ素により必要に応じて置換されているキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、塩素により必要に応じて置換されているキノリニルである。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルにより必要に応じて置換されているベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルおよびハロゲン原子により必要に応じて置換されているベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルおよび塩素により必要に応じて置換されているベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、トシルおよび塩素により必要に応じて置換されているベンゾオキサゾリルである。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルにより必要に応じて置換されているベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、シクロプロピルおよびハロゲン原子により必要に応じて置換されているベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、シクロプロピルおよび塩素により必要に応じて置換されているベンゾイソオキサゾリルである。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルにより必要に応じて置換されているベンゾチアゾリルである。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾイソチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているベンゾイソチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルにより必要に応じて置換されているベンゾイソチアゾリルである。
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に存在する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルにより必要に応じて置換されているベンゾイミダゾリルである。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、フェニル環をもたらす。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、存在するｋ個のＵにより置換されているフェニル環をもたらす。Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがフェニル環をもたらす一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは、－Ｃ－ＮＨ２である。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ピリジニル環をもたらす。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、存在するｋ個のＵにより置換されている、ピリジニル環をもたらす。Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがピリジニル環をもたらす一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは、－Ｃ－ＮＨ２である。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは０である。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸまたはＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは０である。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはフッ素である。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは塩素である。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは臭素である。
一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、ハロゲンにより必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、塩素により必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、フッ素により必要に応じて置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはハロゲンにより必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは塩素により必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはフッ素により必要に応じて置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、ハロゲンにより必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、塩素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フッ素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。
一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、ハロゲンにより必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フッ素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、塩素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、塩素およびフッ素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＸ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２位において塩素により必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、５～６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている、５～６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されている６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合ピリジン環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合ピリジン環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されている６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合ピリミジン環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合ピリミジン環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２個のヘテロ原子を有する縮合アリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、５員の縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フェニルにより必要に応じて置換されている５員の縮合オキサゾール環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、フェニルにより必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、トシルにより必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、シクロプロピルにより必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フェニルにより必要に応じて置換されている縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、トシルにより必要に応じて置換されている縮合オキサゾール環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合イソオキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フェニルにより必要に応じて置換されている縮合イソオキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、シクロプロピルにより必要に応じて置換されている縮合イソオキサゾール環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、フェニルにより必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合チアゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フェニルにより必要に応じて置換されている縮合チアゾール環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合イミダゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、フェニルにより必要に応じて置換されている縮合イミダゾール環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、フェニルにより必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、トシルにより必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、必要に応じて置換されている、縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、フェニルにより必要に応じて置換されている縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、トシルにより必要に応じて置換されている縮合オキサゾール環を形成する。
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、必要に応じて置換されている、縮合イソオキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは－Ｃ－ＮＨ２であり、それ以外のＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、シクロプロピルにより必要に応じて置換されている縮合イソオキサゾール環を形成する。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているエチルである。一部の実施形態では、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、ハロゲンにより必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、フッ素により必要に応じて置換されているフェニルである。
上で一般に記載されている通り、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個の重水素原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルである。
上に一般に定義されている通り、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個の重水素原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
上に一般に定義されている通り、一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のヘテロシクリル環を形成する。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアジリジンを形成する。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式ＩＩの化合物：
Figure 2022511030000012
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
Figure 2022511030000013
 であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８の１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８の他の１つは、
Figure 2022511030000014
 であり、
Ｒ２は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ３は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ５は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される）
を含む。
一部の実施形態では、－ＮＨ２基および－ＣＲａＲｂＯＨ基は、式ＩＩの化合物の隣接炭素原子上に存在する。
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個の重水素原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルである。
上に一般に定義されている通り、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
式ＩＩの一部の実施形態では、ＲｂはＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個の重水素原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
式ＩＩの一部の実施形態では、ＲｂはＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
上に一般に定義されている通り、一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
式ＩＩの一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のヘテロシクリル環を形成する。
式ＩＩの一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアジリジンを形成する。
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８のうちの１つの上の－ＮＨ２、ならびにそれ以外のＲ１、Ｒ７およびＲ８上のカルビノールは、ピリジン部分の隣接炭素原子上に存在する。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩ－ａ、ＩＩ－ｂまたはＩＩ－ｃの化合物：
Figure 2022511030000015
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、存在する場合、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
Figure 2022511030000016
 であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、
Figure 2022511030000017
 であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ＲｂおよびＲは、式ＩＩに関して定義されている通りである）
である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式ＩＩ－ｄ、ＩＩ－ｅ、ＩＩ－ｆまたはＩＩ－ｇの化合物：
Figure 2022511030000018
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ＲｂおよびＲは、式ＩＩに関して定義されている通りである）
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022511030000019
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｑ、ＴおよびＶは、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｏまたは－Ｃ－Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
Figure 2022511030000020
 であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の他の１つは、
Figure 2022511030000021
 であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル；８～１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される）
を含む。
式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つの上の－ＮＨ２、ならびにそれ以外のＲ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８上のカルビノールは、フェニル部分の隣接炭素原子上に存在する。
式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｑ、ＴおよびＶのうちの１つはＮであり、それ以外のＱ、ＴおよびＶは、Ｏである。一部の実施形態では、ＱはＯであり、ＶはＮであり、ＴはＣ－Ｒである。一部の実施形態では、ＱはＮであり、ＴはＯであり、ＶはＣ－Ｒである。
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ－ａまたはＩＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022511030000022
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、存在する場合、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
Figure 2022511030000023
 であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、
Figure 2022511030000024
 であり、
Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）
である。
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ－ｃ、ＩＩＩ－ｄまたはＩＩＩ－ｅの化合物：
Figure 2022511030000025
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、存在する場合、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族であり、
Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）
である。
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ－ｆ、ＩＩＩ－ｇ、ＩＩＩ－ｈまたはＩＩＩ－ｉの化合物：
Figure 2022511030000026
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、存在する場合、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
Figure 2022511030000027
 であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、
Figure 2022511030000028
 であり、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）である。
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ－ｊ、ＩＩＩ－ｋ、ＩＩＩ－ｌ、ＩＩＩ－ｌ’、ＩＩＩ－ｍまたはＩＩＩ－ｍ’の化合物：
Figure 2022511030000029
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、存在する場合、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）
である。
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ－ｎの化合物：
Figure 2022511030000030
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
Figure 2022511030000031
 であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の他の１つは、
Figure 2022511030000032
 であり、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）
である。
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ－ｏ、ＩＩＩ－ｐ、ＩＩＩ－ｑまたはＩＩＩ－ｒの化合物：
Figure 2022511030000033
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、存在する場合、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
Figure 2022511030000034
 であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、
Figure 2022511030000035
 であり、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）
である。
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ－ｓ、ＩＩＩ－ｔ、ＩＩＩ－ｕ、ＩＩＩ－ｖ、ＩＩＩ－ｗまたはＩＩＩ－ｘの化合物：
Figure 2022511030000036
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、存在する場合、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）
である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式ＩＶの化合物：
Figure 2022511030000037
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
環Ａは、１～３個の窒素原子、１個もしくは２個の酸素原子、１個の硫黄原子または１個の窒素および１個の硫黄原子を含有する５員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香族環；あるいは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香族環；あるいは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する７員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香族環であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲまたは必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ３は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される）
を含む。
上に一般に定義されている通り、環Ａは、１～３個の窒素原子、１個もしくは２個の酸素原子、１個の硫黄原子または１個の窒素および１個の硫黄原子を含有する５員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香族環；あるいは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香族環；あるいは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する７員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香族環である。
一部の実施形態では、環Ａは、１～３個の窒素原子、１個もしくは２個の酸素原子、１個の硫黄原子、または１個の窒素および１個の硫黄原子を含有する、５員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香族環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、６員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香族環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、７員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香族環である。
一部の実施形態では、環Ａは、イミダゾールまたはトリアゾールである。一部の実施形態では、環Ａは、チアゾールである。一部の実施形態では、環Ａは、チオフェンまたはフランである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンまたは１，２，４－トリアジンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジンである。
上に一般に定義されている通り、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲまたは必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。
一般に上で記載されている通り、Ｒ２は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、存在しない。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６～１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７～１０員の二環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
上に一般に定義されている通り、Ｒ３は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、存在しない。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６～１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７～１０員の二環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
上に一般に定義されている通り、Ｒ４は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、存在しない。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６～１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７～１０員の二環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。
上で一般に記載されている通り、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個の重水素原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルである。
上に一般に定義されている通り、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個の重水素原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
上に一般に定義されている通り、一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のヘテロシクリル環を形成する。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアジリジンを形成する。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｖの化合物：
Figure 2022511030000038
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２は、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ３は、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ５は、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であるか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される）
を含む。
一般に上記の通り、Ｒ２は、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６～１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７～１０員の二環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
上に一般に定義されている通り、Ｒ３は、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６～１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７～１０員の二環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
上に一般に定義されている通り、Ｒ４は、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６～１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７～１０員の二環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。
上に一般に定義されている通り、Ｒ５は、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６～１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７～１０員の二環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。
上で一般に記載されている通り、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個の重水素原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルである。
上に一般に定義されている通り、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個の重水素原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
上に一般に定義されている通り、一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のヘテロシクリル環を形成する。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアジリジンを形成する。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、ＶＩ－ｃまたはＶＩ－ｄの化合物：
Figure 2022511030000039
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単一および組合せの両方で、本明細書において定義され、本明細書中の実施形態に記載されている通りである）
を含む。
一部の実施形態では、本化合物は、上記の式ＶＩ－ａである。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルであるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－ＮＲ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＯ２Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルである。
別の態様では、本化合物は、式ＶＩ－ｅ、ＶＩ－ｆ、ＶＩ－ｇまたはＶＩ－ｈの化合物
Figure 2022511030000040
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである）
である。
別の態様では、本化合物は、式ＶＩ－ｉ、ＶＩ－ｊ、ＶＩ－ｋ、ＶＩ－ｌ、ＶＩ－ｍまたはＶＩ－ｎの化合物：
Figure 2022511030000041
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されている通りである）
である。
別の態様では、本医薬組成物は、式ＶＩＩ－ａの化合物：
Figure 2022511030000042
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ３、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されている通りである）
を含む。
一部の実施形態では、本化合物は、以下の表１ａに図示されているものから選択される式Ｉの化合物：
表1a
Figure 2022511030000043
Figure 2022511030000044
Figure 2022511030000045

または薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、本化合物は、
Figure 2022511030000046
 または薬学的に許容されるその塩から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、以下の表１ｂに図示されている化合物
表1b
Figure 2022511030000047
Figure 2022511030000048

または薬学的に許容されるその塩から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、以下の表１ｃに図示されている化合物
表1c:式IVの例示的な化合物
Figure 2022511030000049
Figure 2022511030000050

または薬学的に許容されるその塩から選択される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2022511030000051
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｑ、ＴおよびＶはそれぞれ、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから独立して選択され、
Figure 2022511030000052
 は、環内の２つの二重結合を表し、これは、この環に存在する原子およびヘテロ原子の原子価要件に適合し、
ｋは、０、１、２または３であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができ、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、あるいはＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される）
を含む。
ｋ、ＵおよびＲはそれぞれ、上に定義および記載されている通りである。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｑは、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｑは、ＮまたはＮＨである。一部の実施形態では、Ｑは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｑは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｑは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｑは、ＣＨである。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｔは、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｔは、ＮまたはＮＨである。一部の実施形態では、Ｔは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｔは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｔは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｔは、ＣＨである。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｖは、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｖは、ＮまたはＮＨである。一部の実施形態では、Ｖは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｖは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｖは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｖは、ＣＨである。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、ｋは、０、１、２または３である。一部の実施形態では、ｋは０である。一部の実施形態では、ｋは１である。一部の実施形態では、ｋは２である。一部の実施形態では、ｋは３である。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、
Figure 2022511030000053
 は、環内の２つの二重結合を表し、これは、この環に存在する原子およびヘテロ原子の原子価要件に適合する。一部の実施形態では、形成される環はチオフェンである。一部の実施形態では、形成される環はオキサゾールである。一部の実施形態では、形成される環はイソチアゾールである。
一部の実施形態では、ＱおよびＶのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＴはＳであり、
Figure 2022511030000054
 は、チオフェンを形成するよう配列されており、ｋは０である。一部の実施形態では、Ｑのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＴはＮまたはＮＨであり、ＶはＯであり、
Figure 2022511030000055
 は、イソオキサゾールを形成するよう配列されており、ｋは０である。一部の実施形態では、Ｑのうちの１つまたは複数は、Ｓであり、ＴおよびＶは、ＣＨであり、
Figure 2022511030000056
 は、チオフェンを形成するよう配列されており、ｋは１であり、Ｕは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｑのうちの１つまたは複数は、Ｓであり、ＴおよびＶは、ＣＨであり、
Figure 2022511030000057
 は、チオフェンを形成するよう配列されており、ｋは１であり、Ｕは、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｑのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＴはＮまたはＮＨであり、ＶはＳであり、
Figure 2022511030000058
 は、イソチアゾールを形成するよう配列されており、ｋは０である。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の表２に図示されているものから選択される。
表2:式VIIIの例示的な化合物
Figure 2022511030000059
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＸ－ＡまたはＩＸ－Ｂの化合物：
Figure 2022511030000060
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
ｋは、０、１，２または３であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、５～６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができ、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される）である。
ｋ、ＵおよびＲはそれぞれ、上に定義および記載されている通りである。
一部の実施形態では、式ＩＸ－ＡまたはＩＸ－Ｂの化合物は、以下の表３に図示されているものから選択される。
表3:式IXの例示的な化合物
Figure 2022511030000061
４．３． 重水素化化合物
一部の実施形態では、本化合物は、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩の重水素化形態である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｘの化合物：
Figure 2022511030000062
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）
を含む。
一部の実施形態では、本化合物は、式Ｘ－Ａの化合物：
Figure 2022511030000063
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素および重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＩ－ＡまたはＸＩ－Ｂの化合物：
Figure 2022511030000064
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素および重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、式ＸＩ－Ａ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－ＢまたはＸＩＩ－Ｃの化合物：
Figure 2022511030000065
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素および重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＩＩＩの化合物：
Figure 2022511030000066
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素および重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＩＶの化合物：
Figure 2022511030000067
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素および重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＶ－ＡまたはＸＶ－Ｂの化合物：
Figure 2022511030000068
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、水素および重水素であり、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素および重水素から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＶＩ－ＡまたはＸＶＩ－Ｂの化合物：
Figure 2022511030000069
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素および重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ８は、水素および重水素から選択される）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＶＩＩ－ＡまたはＸＶＩＩ－Ｂの化合物：
Figure 2022511030000070
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、水素および重水素であり、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素および重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ８は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＶＩＩＩ－ＡまたはＸＶＩＩＩ－Ｂの化合物：
Figure 2022511030000071
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素および重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＩＸの化合物：
Figure 2022511030000072
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素および重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）
である。
以下の実施形態は、前述の式Ｘ－ＸＩＸの各々に適用可能である。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｒ１は、－ＮＨ２、－ＮＨＤおよび－ＮＤ２から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＤである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＤであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＤ２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＤ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ａは、水素および重水素から選択される。
一部の実施形態では、Ａは、水素である。一部の実施形態では、Ａは水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ａは、重水素である。一部の実施形態では、Ａは重水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｒ２は、水素および重水素から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｄであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨＤ２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨＤ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｒ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２および－ＣＤ３から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｄであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨＤ２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨＤ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｒ５は、水素および重水素から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ５は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｒ６は、水素および重水素から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ６は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｒ７は、水素および重水素から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ７は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ７は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ７は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
上で定義されており、本明細書に記載されている通り、Ｒ８は、水素および重水素から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８は水素である。一部の実施形態では、Ｒ８は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ８は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ８は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
一部の実施形態では、本化合物は、式Ｘ、Ｘ－Ａ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩ－Ｃ、ＸＩＩＩもしくはＸＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、上で定義され、本明細書に記載されている通りであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、以下の表４ａ中に記載されているエントリーにおいて定義されている通りである。
表4a:式X、X-A、XI-A、XI-B、XII-A、XII-B、XII-C、XIIIまたはXIVの例示的な化合物
Figure 2022511030000073
Figure 2022511030000074
一部の実施形態では、本化合物は、式Ｘ、Ｘ－Ａ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩ－Ｃ、ＸＩＩＩもしくはＸＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、上で定義され、本明細書に記載されている通りであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、以下の表４ｂ中に記載されているエントリーにおいて定義されている通りである。
表4b:式X、X-A、XI-A、XI-B、XII-A、XII-B、XII-C、XIIIまたはXIVの例示的な化合物
Figure 2022511030000075
Figure 2022511030000076
一部の実施形態では、本化合物は、式Ｘ、Ｘ－Ａ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩ－Ｃ、ＸＩＩＩもしくはＸＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、上で定義されており、本明細書に記載されている通りであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、以下の表４ｃ中に記載されているエントリーにおいて定義されている通りである。
表4c:式X、X-A、XI-A、XI-B、XII-A、XII-B、XII-C、XIIIまたはXIVの例示的な化合物
Figure 2022511030000077
一部の実施形態では、本化合物は、式Ｘ、Ｘ－Ａ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩ－Ｃ、ＸＩＩＩもしくはＸＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、上記の表４ａに記載されているエントリー中に定義されている通りであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、上記の表４ｂに記載されているエントリー中に定義されている通りであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、上記の表４ｃ中に記載されているエントリーにおいて定義されている通りである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、表４ａ、表４ｂまたは表４ｃのいずれかに列挙されているものから選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、以下の表５に図示されている化合物から選択される式Ｘの化合物
表5:式Xの代表的な化合物
Figure 2022511030000078
Figure 2022511030000079
Figure 2022511030000080
 または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、上の表５に図示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、いずれかの利用可能な水素において重水素に富む、以下の表６に図示されている化合物の重水素に富む類似体、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
表6:式Xの代表的な化合物
Figure 2022511030000081
Figure 2022511030000082
一部の実施形態では、本化合物は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の重水素原子を含む、本明細書に記載されている化合物のいずれかである。
一部の実施形態では、本化合物は、単離形態の上および本明細書に記載されている任意の化合物である。本明細書で使用する場合、用語「単離された」は、化合物が、その化合物の通常の環境に存在し得る、他の化合物から分離されている形態で提供されることを意味する。一部の実施形態では、単離化合物は、固体形態である。一部の実施形態では、提供される化合物は、重水素を約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の量で含む。本明細書で使用する場合、重水素に富むという文脈において、この用語「約」は、±２％を意味する。
４．４． 他の化合物
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式ＸＸの化合物：
Figure 2022511030000083
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である）
を含む。
上に一般に定義されている通り、Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒである。
上に一般に定義されている通り、Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。
上に一般に定義されている通り、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｉである。
上に一般に定義されている通り、Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒである。
上に一般に定義されている通り、Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｂｒである。
上に一般に定義されている通り、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により置換されているＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルである。
上に一般に定義されている通り、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により置換されているＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、ＲｂはＣ１～４脂肪族である。一部の実施形態では、ＲｂはＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のフッ素原子により必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルである。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＸ－ａの化合物：
Figure 2022511030000084
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単一および組合せの両方で、上で定義されており、本明細書中の実施形態に記載されている通りである）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＸ－ｂの化合物：
Figure 2022511030000085
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単一および組合せの両方で、上で定義されており、本明細書中の実施形態に記載されている通りである）である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅまたはＸＸ－ｆの化合物：
Figure 2022511030000086
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単一および組合せの両方で、上で定義されており、本明細書中の実施形態に記載されている通りである）である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉまたはＸＸ－ｊの化合物：
Figure 2022511030000087
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単一および組合せの両方で、上で定義されており、本明細書中の実施形態に記載されている通りである）
である。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＸＸ－ｋまたはＸＸ－ｌの化合物：
Figure 2022511030000088
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単一および組合せの両方で、上で定義されており、本明細書中の実施形態に記載されている通りである）
である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物：
Figure 2022511030000089
 または薬学的に許容されるその塩であって、少なくとも１つの式ＸＸの化合物：
Figure 2022511030000090
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族である）と組み合わせた、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋまたはＸＸ－ｌによる少なくとも１つの化合物；または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物：
Figure 2022511030000091
 または薬学的に許容されるその塩、および以下から選択される化合物：
Figure 2022511030000092
 または薬学的に許容されるその塩
を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにＸＸ－１、ＸＸ－２、ＸＸ－３、ＸＸ－４およびＸＸ－５から選択される１つの追加の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにＸＸ－１、ＸＸ－２、ＸＸ－３、ＸＸ－４およびＸＸ－５から選択される２つの追加の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにＸＸ－１、ＸＸ－２、ＸＸ－３、ＸＸ－４およびＸＸ－５から選択される３つの追加の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにＸＸ－１、ＸＸ－２、ＸＸ－３、ＸＸ－４およびＸＸ－５から選択される４つの追加の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにＸＸ－２、ＸＸ－３およびＸＸ－４から選択される１つの追加の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにＸＸ－２、ＸＸ－３およびＸＸ－４から選択される２つの追加の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本組成物は、ＸＸ－２、ＸＸ－３およびＸＸ－４、または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ－１または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩およびＸＸ－２または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩およびＸＸ－３または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩およびＸＸ－４または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩およびＸＸ－５または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、以下の表７に図示されているものから選択される式ＸＸの化合物を含む。
表7:式XXの代表的な化合物
Figure 2022511030000093
一部の実施形態では、本医薬組成物は、上の表７に図示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物において使用するための化合物は、単離形態の上記および本明細書において記載されている任意の化合物である。本明細書で使用する場合、用語「単離された」は、化合物が、化合物の通常の環境に存在し得る他の構成成分から分離されている形態で提供されることを意味する。一部の実施形態では、単離化合物は、固体形態である。一部の実施形態では、単離化合物は、好適なＨＰＬＣ方法によって決定すると、少なくとも約５０％純粋である。ある特定の実施形態では、単離化合物は、好適なＨＰＬＣ方法によって決定すると、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、９９．９９％または９９．９９９％である。ある種の本発明の化合物に適用可能な調製方法は、参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年７月２５日に公表されている、ＵＳ２０１３／０１９０５００に開示されている。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも約９７、９７．５、９８、９８．５、９９．０、９９．５、９９．８、９９．９、９９．９５または９９．９９９重量％の量で含み、この場合、百分率は、前記化合物の遊離塩基および該組成物の総重量に基づいている。他の実施形態では、本組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約２．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下しか含有していないか、または他の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５、１．２５、１、０．７５、０．５、０．２５、０．２、０．１、０．０１、０．００５または０．００１ＨＰＬＣ面積パーセント以下しか含有していない。
他の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１つの式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋまたはＸＸ－ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、本組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩を約１重量％～約９９重量％の量で含有し、百分率は、前記化合物の遊離塩基および該組成物の総重量に基づいている。他の実施形態では、本組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物の合計が約２．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下しか含有していないか、または他の実施形態では、有機不純物の合計が約１．５、１．２５、１、０．７５、０．５、０．２５、０．２、０．１、０．０１、０．００５または０．００１ＨＰＬＣ面積パーセント以下しか含有していない。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩は約９８％を構成し、式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩は、該化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量、または概化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした合計ＨＰＬＣピーク面積の約２％を構成する。一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩は、約９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、９９．９９％または９９．９９９％を構成し、式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩は、該化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量、または該化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした合計ＨＰＬＣピーク面積の約１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、０．０１％または０．００１％を構成する。一部の実施形態では、式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩は、該化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量の約１００ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、１ｐｐｍ、５００ｐｐｂ、１００ｐｐｂまたは１０ｐｐｂを占める。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩は、約９９％～９９．９９９９％、９９．５～９９．９９９９％、９９．６～９９．９９９９％、９９．７～９９．９９９９％、９９．８～９９．９９９９％、９９．９～９９．９９９９％、９９．９５～９９．９９９９％、９９．９９～９９．９９９９％または９９．９９９～９９．９９９９％を構成し、式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩は、化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量の約１０ｐｐｍ～２％、１００ｐｐｍ～１％、０．０００１～０．５％、０．０００１～０．４％、０．０００１～０．３％、０．０００１～０．２％、０．０００１～０．１％、０．０００１～０．０５％、０．０００１～０．０１％または０．０００１～０．００１％を構成する。
一部の実施形態では、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩は、約９８：２、９９：１、９９．５：０．５、９９．６：０．４、９９．７：０．３、９９．８：０．２、９９．９：０．１、９９．９５：０．０５、９９．９９：０．０１または９９．９９９：０．００１の比で存在する。
一部の実施形態では、式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌのいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩に対して、ＨＰＬＣクロマトグラムが約０．０１～０．２０面積パーセントを構成する。一部の実施形態では、式ＸＸ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸ－ｅ、ＸＸ－ｆ、ＸＸ－ｇ、ＸＸ－ｈ、ＸＸ－ｉ、ＸＸ－ｊ、ＸＸ－ｋもしくはＸＸ－ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩は、式Ｉ－５の化合物または薬学的に許容されるその塩に対して、ＨＰＬＣクロマトグラムが約０．０２～０．１８、０．０３～０．１６、０．０５～０．１５、０．０７５～０．１３、０．０９～０．１、０．１～０．２または０．１５～０．２面積パーセントを構成する。一部の実施形態では、上述のＨＰＬＣクロマトグラムの面積百分率を、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して測定する。
本医薬組成物のための化合物は、当業者が利用可能な工程およびスキームを使用して合成することができる。合成スキームおよび工程は、例えば、すべてが参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００６１２７９４５、ＷＯ２０１４１００４２５、ＷＯ２０１４１１６５９３、ＷＯ２０１７０３５０７７、ＷＯ２０１７０３５０８２、ＷＯ２０１８０３９１９２およびＷＯ２０１８０３９１９７に記載されている。
本医薬組成物において、該医薬組成物中の化合物の量は、対象に投与すると、治療有効量を実現するのに十分な量である。一部の実施形態では、本化合物は、医薬組成物の部分として、約０．０１％ｗ／ｖ、０．０２％ｗ／ｖ、０．０５％ｗ／ｖ、０．０７％ｗ／ｖ、０．１％ｗ／ｖ、０．１５％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．３％ｗ／ｖ、０．４％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、０．６％ｗ／ｖ、０．７％ｗ／ｖ、０．８％ｗ／ｖ、０．９％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、１．５％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、３％ｗ／ｖ、４％ｗ／ｖ、５％ｗ／ｖ、６％ｗ／ｖ、７％ｗ／ｖ、８％ｗ／ｖ、９％ｗ／ｖまたは１０％ｗ／ｖを構成することができる。
一部の実施形態では、本医薬組成物中の化合物の量は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．０７％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．１５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖである。
一部の実施形態では、本医薬組成物中の化合物の量は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ～約９％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ～約８％ｗ／ｖ、約０．０７％ｗ／ｖ～約７％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約６％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ～約４％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ～約３％ｗ／ｖまたは約０．５％ｗ／ｖ～約２％ｗ／ｖである。
４．５． 粘度増強剤およびヒアルロナート製剤
一部の実施形態では、本医薬組成物は、上記の化合物のいずれかと粘度増強剤とを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、該組成物が投与される部位から医薬組成物中に含有する治療剤の持続的拡散を低下させるため、および／または化合物の遅延放出を実現するため十分な粘度を有する。好適な粘度増強剤は、とりわけ、ヒアルロナート、ヒアルロン酸または薬学的に許容されるその塩；架橋ヒアルロン酸；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、グリセロール；およびそれらの混合物から選択される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物と反応させることが可能な反応性アルデヒド基を有していない粘度増強剤が選択される。
一部の実施形態では、粘度増強剤は、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ナトリウムヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。粘度増強構成成分は、組成物への所望の粘度を実現するのに有効な量で存在する。
一部の実施形態では、粘度増強剤の量は、使用される薬剤に基づいており、一般に、約０．０５～３０％ｗ／ｖの量になる。一部の実施形態では、粘度増強剤の濃度は、約０．０５～３０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖ、約０．２５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖ、約０．７５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖまたは約１．０％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖである。
一部の実施形態では、本医薬組成物中の粘度増強剤の量は、０．０５％ｗ／ｖ～１．５％ｗ／ｖ；０．０５％ｗ／ｖ～０．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ～３．０％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ～１．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ～１．０％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ～１％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ～２．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ～３．０％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ～１．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ～１．２５％ｗ／ｖ；１．２５％ｗ／ｖ～１．５％ｗ／ｖ；または１．５％ｗ／ｖ～３．０％ｗ／ｖである。
一部の実施形態では、本医薬組成物中の粘度増強剤の量は、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．７５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．１％ｗ／ｖ、約１．１５％ｗ／ｖ、約１．２０％ｗ／ｖ、約１．２５％ｗ／ｖ、約１．３０％ｗ／ｖ、約１．３５％ｗ／ｖ、約１．４０％ｗ／ｖ、約１．４５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖまたは約３０％ｗ／ｖである。
一部の実施形態では、粘度増強剤の分子量は、ポリマーの場合、約５００，０００～約５×１０６ダルトン；約５００，０００ダルトン～約３×１０６ダルトン；約５００，０００～約２×１０６ダルトン；約５００，０００～約１×１０６ダルトン；約５００，０００～約２×１０６ダルトン；約１×１０６ダルトン～約３×１０６ダルトン；約１×１０６ダルトン～約２．５×１０６ダルトン；約１×１０６ダルトン～約２×１０６ダルトン；または約１．２×１０６ダルトン～約１．８×１０６ダルトンである。一部の実施形態では、分子量は、数平均分子量であり、他の実施形態では、分子量は重量平均分子量である。
一部の実施形態では、本医薬組成物の粘度は、約３００ｋｃＰ、約２５０ｋｃＰ、約２００ｋｃＰ、約１５０ｋｃＰ、約１４０ｋｃＰ、約１３０ｋｃＰ、約１２０ｋｃＰ、約１１０ｋｃＰ、約１００ｋｃＰ、約９０ｋｃＰ、約８０ｋｃＰ、約７０ｋｃＰ、約４０ｋｃＰ、約３０ｋｃＰ、約２５ｋｃＰ、約２０ｋｃＰ、約１０ｋｃＰ、約５ｋｃＰまたは約１ｋｃＰである。
一部の実施形態では、組成物の粘度は、約１ｋｃＰ～約３００ｋｃＰ；約１ｋｃＰ～約２００ｋｃＰ、約１ｋｃＰ～約１００ｋｃＰ；約１ｋｃＰ～約５０ｋｃＰ；約１ｋｃＰ～約１０ｋｃＰ；約１０ｋｃＰ～約５０ｋｃＰ；約１０ｋｃＰ～約１００ｋｃＰ；約５０ｋｃＰ～約１００ｋｃＰ；約１００ｋｃＰ～約３００ｋｃＰ；約５０ｋｃＰ～約２００ｋｃＰ；約７５ｋｃＰ～約１８０ｋｃＰ；約１００ｋｃＰ～約１５０ｋｃＰ；約１５０ｋｃＰ～約２００ｋｃＰ；約２００ｋｃＰ～約２５０ｋｃＰ；または約２５０ｋｃＰ～約３００ｋｃＰである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、本開示の化合物、およびヒアルロン酸またはヒアルロン酸の薬学的に許容される塩を含む。ヒアルロン酸はグリコサミノグリカンであり、その分子量は、５０，０００ダルトン～約８，０００，０００ダルトンと様々であり得、粘度の高い溶液を形成する。一部の実施形態では、製剤中に含有するヒアルロン酸は、その酸形態であるか、またはヒアルロン酸アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などのその薬学的に許容される塩の形態の１つ、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウムなどの形態どちらか一方とすることができる。一部の実施形態では、ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸ナトリウムの形態である。一部の実施形態では、ヒアルロナートは、クエン酸塩、例えばクエン酸三ナトリウムと組み合わせたヒアルロン酸ナトリウム溶液である。
本医薬組成物の一部の実施形態では、ヒアルロナートは、高分子量（ＨＭＷ）ヒアルロン酸または薬学的に許容されるその塩である。本明細書で使用する場合、ＨＭＷヒアルロン酸とは、少なくとも約１×１０６～約５×１０６ダルトンの分子量を有するヒアルロン酸物質を指す。一部の実施形態では、ＨＭＷヒアルロン酸は、１×１０６～約５×１０６ダルトン；１．５×１０６～約４×１０６ダルトン、２×１０６～約４×１０６ダルトン；２×１０６～約４×１０６ダルトン；１×１０６～約３×１０６ダルトン；または１．５×１０６～約２×１０６ダルトンである。一部の実施形態では、本医薬組成物中のＨＭＷヒアルロン酸は、約１×１０６ダルトンの分子量を有することができる。一部の実施形態では、ＨＭＷヒアルロン酸は、約２．８×１０６ダルトンの分子量を有することができる。一部の実施形態では、ヒアルロン酸またはその塩は、１×１０６ダルトン未満ではない重量平均分子量、より好ましくは１．３×１０６～３×１０６ダルトンの範囲の平均分子量を有する。一部の実施形態では、分子量は約１．７×１０６ダルトンである。
一部の実施形態では、ヒアルロナートは、低分子量（ＬＭＷ）ヒアルロン酸または薬学的に許容されるその塩である。本明細書で使用する場合、ＬＭＷヒアルロン酸とは、約１×１０６ダルトン未満の分子量を有する、ヒアルロン酸物質を指す。一部の実施形態では、ＬＭＷヒアルロン酸は、約２００，０００から約１×１０６ダルトン未満の間、例えば約３００，０００～約７５０，０００ダルトンの間の分子量を有することができる。一部の実施形態では、平均分子量は、約７５０，０００未満である。一部の実施形態では、ヒアルロナート構成成分の平均分子量は、約５０，０００、または約１００，０００ダルトン～約７５０，０００ダルトンの範囲にある。
一部の実施形態では、ヒアルロン酸またはその塩の平均分子量は、約１０，０００ダルトン、または約２×１０６ダルトン未満の範囲にある。一部の実施形態では、ヒアルロン酸の平均分子量は、約１００，０００ダルトン、または約２００，０００ダルトン～約１×１０６ダルトンまたは約２００，０００ダルトン～約１×１０６ダルトンの範囲にある。一部の実施形態では、ヒアルロン酸構成成分の分子量は、組成物の所望の最終粘度を得るため、大きな範囲にわたり様々となり得る。一部の実施形態では、ヒアルロン酸の２つまたはそれより多い異なる分子量範囲を使用して、組成物のずり減粘属性を向上することができる。一部の実施形態では、ヒアルロナートは、ヒアルロン酸アルカリ金属塩、ヒアルロン酸アルカリ土類金属塩およびそれらの混合物から好ましくは選択されるヒアルロン酸金属塩構成成分であり、さらにより好ましくは、ヒアルロン酸ナトリウムまたはヒアルロン酸カリウムおよびそれらの混合物から選択される。
一部の実施形態では、ヒアルロナートまたはヒアルロン酸または薬学的に許容されるそれらの塩の分子量は、約５００，０００～約５×１０６ダルトン；約５００，０００～約３×１０６ダルトン；約５００，０００～約２×１０６ダルトン；約５００，０００～約１×１０６ダルトン；約５００，０００～約２×１０６ダルトン；約１×１０６～約３×１０６ダルトン；約１×１０６～約２．５×１０６ダルトン；約１×１０６～約２×１０６ダルトン；または約１．２×１０６～約１．８×１０６ダルトンである。
一部の実施形態では、本医薬組成物中のヒアルロナートの量は、約０．０５％ｗ／ｖ；約０．１％ｗ／ｖ、約０．２５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．７５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．１％ｗ／ｖ、約１．１５％ｗ／ｖ、約１．２０％ｗ／ｖ、約１．２５％ｗ／ｖ、約１．３０％ｗ／ｖ、約１．３５％ｗ／ｖ、約１．４０％ｗ／ｖ、約１．４５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ；約２％ｗ／ｖ；約２．５％ｗ／ｖ；約３％ｗ／ｖ；約３．５％ｗ／ｖ；または約４％ｗ／ｖである。
一部の実施形態では、本医薬組成物中のヒアルロナートの量は、約０．０５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ；約０．０５％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ；約０．１％ｗ／ｖ～約４．０％ｗ／ｖ；約０．１％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ；約０．１％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ；約０．１％ｗ／ｖ～約１．０％ｗ／ｖ；約０．５％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖ；約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ；約１．０％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ；約１．０％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ；約１．０％ｗ／ｖ～約１．２５％ｗ／ｖ；約１．２５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ；または約１．５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖである。
一部の実施形態では、ヒアルロナートは、約０．０５％～約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量にある。一部の実施形態では、ヒアルロナートは、約１％～約４％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。より高い濃度では、高い粘度は、眼への注射時などの、溶解した溶質の粒子沈殿および拡散を緩徐するゲルをもたらすことができる。このような組成物は、投与を容易とするため、事前充填シリンジ中に提供され得る。
一部の実施形態では、ヒアルロン酸は、架橋ヒアルロン酸である。一部の実施形態では、ヒアルロン酸は、架橋ヒアルロン酸の形態で約５０重量％～９９重量％または７０重量％～９５重量％、遊離形態または薬学的に許容されるその塩で存在するヒアルロン酸が、１重量％～５０重量％、好ましくは５重量％～３０重量％で存在する。一部の実施形態では、ヒアルロン酸が架橋化されている場合、架橋ヒアルロン酸は、０．１～２０％、好ましくは０．４～１０％の範囲の修飾度を有することができる。一部の実施形態では、粘着性の架橋化ヒアルロン酸をベースとするゲルは、体積基準で約１％～約１０％以下の遊離ヒアルロン酸物質、例えば、約５％以下の遊離ヒアルロン酸物質を含む。
一部の実施形態では、架橋ヒアルロン酸は、とりわけ、ジヒドラジド（dihyrazide）の使用、光架橋、酵素架橋、エポキシ架橋およびクリックケミストリーによって調製することができる。「修飾度」は、ヒアルロン酸に結合した架橋剤のモル数とヒアルロン酸形成性の前記架橋化ヒアルロン酸ゲルのモル数との間の比を指す。遊離ヒアルロン酸は、一般に水溶性であり、本明細書で使用する場合、マクロ分子構造の「非架橋化」またはわずかに架橋化した構成成分として定義することができる。架橋ヒアルロン酸およびそれらの調製方法は、とりわけ、それらのすべての全体が参照により本明細書に組み込まれている、Schramm et al., 2012, Invest Ophthalmol Vis Sci. 53:613-621; Schramm et al., 2011, Invest Ophthalmol Vis Sci. 52:452; Egbu et al., 2018, Eur J Pharm Biopharm. 124:95-103；米国特許第８３５７７９５号；米国特許第９，９２５，３０９号に記載されている。
一部の実施形態では、粘度増強剤は、デキストランを用いて架橋化したヒアルロン酸である（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Yu et al., 2015, Transl Vis Sci Technol. 4(2):5を参照されたい）。デキストランを用いて架橋化したヒアルロン酸の合成は、官能基化ヒアルロン酸とチオール化デキストランとの間の化学架橋により行うことができる。一部の実施形態では、粘度増強剤は、加水分解可能なエステルリンカーを介して結合したヒアルロン酸とポリ（グリセリルグリセロール）（ＰＧＧ）側鎖とのコポリマーである（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Borke et al., 2018, Macromolecular Bioscience 18:1700200を参照されたい）。
一部の実施形態では、眼内、例えば、硝子体内製剤の場合、ヒアルロナートの眼内投与組成物は、組成物が投与される部位から組成物に含有している薬物の大きな拡散を低減するのに十分な粘度を有する。一部の実施形態では、本医薬組成物は、０．１／秒のせん断速度において、少なくとも約１０ｃｐｓ、または少なくとも約１００ｃｐｓ、または少なくとも約１０００ｃｐｓ、より好ましくは少なくとも約１０，０００ｃｐｓ、およびさらにより好ましくは少なくとも約７０，０００ｃｐｓもしくはそれより大きい、例えば最大で約２００，０００ｃｐｓもしくは約２５０，０００ｃｐｓ、または約３００，０００ｃｐｓもしくはそれより高い粘度を有する。一部の実施形態では、本組成物は、例えば、２７ゲージのニードルにより、または３０ゲージのニードルによる場合でさえも、構造化または形成されるが、ヒトまたは動物の眼の後区に注射可能となるのに十分な粘度を有する。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物および粘度増強剤を含む医薬組成物は、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、賦形剤は、等張化剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤、抗酸化剤および第１の粘度増強剤とは異なる追加の粘度増強剤のうちの１つまたは複数である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、等張化剤をさらに含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、緩衝化剤をさらに含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、キレート剤をさらに含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、保存剤をさらに含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、第１の粘度増強剤とは異なる追加の粘度増強剤をさらに含む。一部の実施形態では、賦形剤は、眼内投与、例えば硝子体内投与に好適である。
４．６． リポソーム製剤
一部の実施形態では、医薬組成物は、リポソームに製剤化されている本開示の化合物を含む。リポソームは、サイズおよび構造の様々な人工の自己閉鎖性ベシクル構造であり、１つまたはいくつかの膜が、水性コアをカプセル封入する。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物と反応することが可能なアルデヒド基を有していないリポソーム組成物が選択される。
一部の実施形態では、リポソームのタイプは、多重ラメラベシクル（ＭＬＶ）またはオリゴラメラベシクル（ＯＬＶ）、単一ラメラベシクル（ＳＵＶ）および大型単一ラメラベシクル（ＬＵＶ）を含む。一般に、単層リポソームは、チャンバ内に水溶液を含有する、両親媒性脂質の単一二重層を有するリポソームまたはこのような脂質の混合物である。一般に、ＭＬＶは、１つを超える脂質二重層を有しており、ＭＬＶの脂質二重層は、水溶液によって互いに他のものと分離されている。
一部の実施形態では、小型単一ラメラリポソーム／ベシクル（ＳＵＶ）は、最大で、１００ｎｍ、例えば２０ｕｍ～約１００ｕｍの直径を有する。大型単一ラメラリポソーム／ベシクル（ＬＵＶ）は、１００ｎｍより大きな直径および最大で数マイクロメートル（μｍ）を有することができ、後者は、時として、巨大単一ラメラベシクル（ＧＵＶ）と称される。ＭＬＶは、２００ｎｍ～３ｕｍ、例えば０．５ｕｍを超える直径を有することができる。一部の実施形態では、直径は平均直径である。本明細書で使用する場合、「平均直径」は、一般に、一組の直径の算術平均値を指し、各直径は、リポソーム集団では各リポソームと見なす。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、好ましくは、小型単一ラメラベシクル（ＳＵＶ）または大型単一ラメラベシクル（ＬＵＶ）または多重ラメラベシクル（ＭＬＶ）として、リポソームに製剤化された本開示の化合物を含む。一部の実施形態では、リポソームは、約１ｕｍ（すなわち、サブミクロンサイズのリポソーム）未満の平均直径を有する。
一部の実施形態では、リポソームは、約２０ｎｍ～約１ｕｍまたはそれ未満；約２０ｎｍ～約９００ｎｍ；約２０ｎｍ～約８００ｎｍ；約２０ｎｍ～約７００ｎｍ、約２０ｎｍ～約６００ｎｍ；約２０ｎｍ～約５００ｎｍ；約２０ｎｍ～約４５０ｎｍ；約２０ｎｍ～約４００ｎｍ；約２０ｎｍ～約３５０ｎｍ；約２０ｎｍ～約３００ｎｍ；約２０ｎｍ～約２５０ｎｍ；約２０ｎｍ～約２００ｎｍ；約２０ｎｍ～約１５０ｎｍ；約２０ｎｍ～約１２５ｎｍ；約２０ｎｍ～約１００ｎｍ；約２０ｎｍ～約８０ｎｍ；約２０ｎｍ～約７０ｎｍ；または約２０ｎｍ～約５０ｎｍの平均直径を有する。
一部の実施形態では、リポソームは、約５０ｎｍ～約９００ｎｍ；約５０ｎｍ～約８００ｎｍ；約５０ｎｍ～約７００ｎｍ；約７５ｎｍ～約６００ｎｍ；約７５ｎｍ～約５００ｎｍ；約１００ｎｍ～約４００ｎｍ；または１００ｎｍ～約３００ｎｍの平均直径を有する。
一部の実施形態では、リポソームは、約１ｕｍ、９００ｎｍ、８５０ｎｍ、８００ｎｍ；７５０ｎｍ；７００ｎｍ；６５０ｎｍ；６００ｎｍ；５５０ｎｍ；５００ｎｍ、４５０ｎｍ、４００ｎｍ、３５０ｎｍ、３００ｎｍ、２５０ｎｍ、２００ｎｍ、１５０ｎｍ、１２５ｎｍ、１１０ｎｍ、１００ｎｍ、９５ｎｍ、９０ｎｍ、８５ｎｍ、８０ｎｍ、７５ｎｍ、７０ｎｍ、６５ｎｍ、６０ｎｍ、５５ｎｍ、５０ｎｍ、４０ｎｍ、３０ｎｍもしくは２０ｎｍのサイズ、または約１ｕｍ、９００ｎｍ、８５０ｎｍ、８００ｎｍ；７５０ｎｍ；７００ｎｍ；６５０ｎｍ；６００ｎｍ；５５０ｎｍ；５００ｎｍ、４５０ｎｍ、４００ｎｍ、３５０ｎｍ、３００ｎｍ、２５０ｎｍ、２００ｎｍ、１５０ｎｍ、１２５ｎｍ、１１０ｎｍ、１００ｎｍ、９５ｎｍ、９０ｎｍ、８５ｎｍ、８０ｎｍ、７５ｎｍ、７０ｎｍ、６５ｎｍ、６０ｎｍ、５５ｎｍ、５０ｎｍ、４０ｎｍ、３０ｎｍもしくは２０ｎｍ未満のサイズを有する。
様々な実施形態の文脈において、用語「リポソーム製剤」とは、リポソームの製剤であって、リポソームが、脂質二重層から作製される人工に調製されたベシクルである。脂質二重層は、単一もしくは１つの脂質二重層、または複数の脂質二重層の形態であり得る。リポソームには、薬物が充填され得、または薬物がロードされ得る。一般に、リポソームは、天然起源または合成起源のリン脂質などの両親媒性脂質から構成される。一部の実施形態では、膜特性は、ステロールまたはコール酸誘導体などの他の脂質の組込みによって修飾され得る。一部の実施形態では、リポソームは、脂肪アシル、グリセロ脂質、リン脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノ脂質、サッカロ脂質およびポリケチド脂質のうちの１つまたは複数を含む。
一部の実施形態では、リポソームは脂質を含み、脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ガングリオシド、糖脂質、ホスファチジルグリセロールおよびコレステロールのうちの１つまたは複数を含む。ホスファチジルコリンには、とりわけ、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびジステアロイルホスファチジルコリンが含まれる。ホスファチジルエタノールアミンには、とりわけ、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンおよびジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが含まれる。ホスファチジン酸には、とりわけ、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジン酸およびジセチルリン酸が含まれる。ガングリオシドには、とりわけ、ガングリオシドＧＭ１、ガングリオシドＧＤ１ａおよびガングリオシドＧＴ１ｂが含まれる。糖脂質には、とりわけ、ガラクトシルセラミド、グルコシルセラミド、ラクトシルセラミド、リン脂質およびグロボシドが含まれる。ホスファチジルグリセロールには、とりわけ、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールおよびジステアロイルホスファチジルグリセロールが含まれる。
一部の実施形態では、ホスファチジルコリンは、Ｌ－α－ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－Ｏ－エチル－３－ホスホコリン、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）およびそれらの混合物から選択される。ホスファチジルコリンは、単独で、または他の脂質と組み合わせて使用されてもよい。
様々な実施形態では、ホスファチジルコリンは、それぞれ少なくとも１つの不飽和脂肪酸部分を含むことができる。例えば、ホスファチジルコリンは、Ｌ－α－ホスファチジルコリンまたは９５％卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）をそれぞれ含むことができる。一部の実施形態では、スフィンゴ脂質は、それぞれ少なくとも１つの不飽和脂肪酸部分を含むことができる。例えば、スフィンゴ脂質は、ヘキサデカノイルスフィンゴミエリンまたは卵スフィンゴミエリンをそれぞれ含むことができる。
一部の実施形態では、リポソームは、親水性ポリマーにより誘導された脂質を含む。一部の実施形態では、親水性ポリマーは、特に、眼内投与などの身体への注射向けの生体適合性ポリマーである。好適な親水性ポリマーには、とりわけ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアスパルタミド、ポリ－Ｌ－リシンおよび親水性ペプチド配列体が含まれる。
一部の実施形態では、リポソーム中の脂質は、ポリエチレングリコールにより誘導体化される。一部の実施形態では、ＰＥＧ鎖は、約３００～約５，０００ダルトンの分子量を有する。
一部の実施形態では、リポソームは、ポリ－Ｌ－リシンにより表面修飾されている。一部の実施形態では、ポリ－Ｌ－リシンは、約１５，０００～３０，０００の分子量を有する（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Sasaki et al., 2013, Eur J Pharm Biopharm. 83(3):364-9を参照されたい）。
親水性ポリマーにより誘導体化された脂質を調製する方法は、例えば、それらのすべての全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５３９５６１９号；米国特許第５５５６９４８号；米国特許第６２９６８７０号；ＷＯ２０１４０３１４２９に記載されている。
一部の実施形態では、リポソームは、コレステロールまたはその誘導体をさらに含む。一部の実施形態では、コレステロール誘導体は、コレステアノール（cholestanol）、ジヒドロコレステロール、コレステリルエステル、フィトステロール、シトステロール、スチグマステロール、カンペステロールまたはそれらの混合物とすることができる。コレステロールまたはその誘導体を含有するリポソームでは、量は、必要または所望の特性に応じて様々となり得る。一部の実施形態では、リポソーム中のコレステロールまたはコレステロール誘導体の含有率は、約０重量％～約５０重量％のリポソーム、約０重量％～約４０重量％のリポソーム、約０重量％～約３０重量％のリポソーム、約０重量％～約２０重量％のリポソーム、約０重量％～約１０重量％のリポソーム、約１０重量％～約５０重量％のリポソーム、約１０重量％～約４０重量％のリポソーム、約１０重量％～約３０重量％のリポソーム、約１０重量％～約２０重量％のリポソーム、約２０重量％～約５０重量％のリポソーム、約２０重量％～約４０重量％のリポソーム、約２０重量％～約３０重量％のリポソーム、または約３０重量％～約４０重量％のリポソームである。一部の実施形態では、リポソームのコレステロール含有率は、約１０重量％～約４０重量％のリポソームである。
一部の実施形態では、リポソームは、陽イオン性脂質を含む。一部の実施形態では、リポソームは、陽イオン性リポソームである。一部の実施形態では、陽イオン性脂質は、直鎖Ｃ８～Ｃ２０アルキルまたはアルケニルアミンである。一部の実施形態では、「Ｃ８～Ｃ２０アルキル」は、８～２０個の炭素原子を有する直鎖状炭化水素基を指す。「Ｃ８～Ｃ２０アルケニル」とは、１つまたはそれより多くの二重結合を含有し、かつ８～２０個の炭素原子を有する直鎖状炭化水素基を指す。直鎖Ｃ８～Ｃ２０アルキルアミンまたはアルケニルアミンには、非限定的に、ドデシルアミン、獣脂アミン、ステアリルアミン、ココナッツアミン、オクタデシルアミン、Ｎ－オクチルオクタン－１－アミン、２－ノネニルアミン、ジ（２－ノネニル）アミンおよびそれらの混合物が含まれる。これらの直鎖Ｃ８～Ｃ２０アルキルアミンまたはアルケニルアミンは、単独でまたは組み合わせて使用されてもよい。一部の実施形態では、直鎖Ｃ８～Ｃ２０アルキルアミンまたはアルケニルアミンは、ステアリルアミンである。例えば、ＤＰＰＣは、ステアリルアミンを添加してもよく、これを添加しなくてもよい。一部の実施形態では、陽イオン性脂質は、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ）、１，２－ジオレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、ジオクタデシルジ－メチルアンモニウム（ＤＯＤＡ（Ｂｒ）／ＤＤＡＢ）、塩化ジオクタデシルジメチルアンモニウム（ＤＯＤＡＣ）、１，２－ジミリストイルオキシプロピル－１，３－ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム（ＤＭＲＩＥ）、アシル鎖部分の異なる組成を有するこれらの分子の２，３－ジオレオイルオキシ－Ｎ－［２（スペルミンカルボキサミド）エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパンアミウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）類似体である。一部の実施形態では、陽イオン性リポソームは、１つまたはそれより多くの非陽イオン性脂質を含む。一部の実施形態では、非陽イオン性脂質は、中性脂質、例えばコレステロール（Ｃｈｏｌ）またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）である。
一部の実施形態では、リポソームは、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）を含む。
一部の実施形態では、リポソームは、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）およびｌ－α－ジステアロイルホスファチジルコリンを含む。
一部の実施形態では、リポソームは、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）または１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、およびコレステロールまたはその誘導体を含む。
一部の実施形態では、リポソームは、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）およびコレステロール、またはそれらの誘導体を含む。
一部の実施形態では、リポソームは、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、パルミトイル－オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）およびコレステロールを含む。
様々な実施形態では、リポソームは、当分野において利用可能な様々な方法によって調製することができる。一部の実施形態では、リポソームは、機械式撹拌、凍結乾燥、マイクロ乳化、超音波処置、フレンチ圧力セル、膜押出成形または凍結融解を施した水溶液中の脂質を使用して調製することができる。一部の実施形態では、リポソームは、エーテル注入、エタノール注入または二重エマルションを含めた、溶媒分散工程によって調製することができる。リポソームを調製する方法は、とりわけ、国際特許公開ＷＯ９２／１０１６６；米国特許公開第２００８０２７４１７２号；米国特許第４７４４９８９号；米国特許第５３９５６１９号；米国特許第５５５６９４８号；米国特許第５５４９９１０号；米国特許第６２９６８７０号；および米国特許第８５９１９４２号に記載されている。
一部の実施形態では、リポソームへの薬物化合物のロードは、例えば、リポソーム中の化合物をカプセル封入するため、リポソームの形成中に存在する化合物を有することによって行われる。一部の実施形態では、本化合物は、脂質膜、特に疎水性化合物中に存在し得る。一部の実施形態では、本化合物は、リポソームの形成後にリポソームに組み込まれ得る。
一部の実施形態では、リポソーム中に本開示の化合物を含む医薬組成物は、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、賦形剤は、等張化剤、粘度増強剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤のうちの１つまたは複数である。一部の実施形態では、リポソーム医薬組成物は、等張化剤をさらに含む。一部の実施形態では、リポソーム医薬組成物は、緩衝化剤をさらに含む。一部の実施形態では、リポソーム医薬組成物は、粘度増強剤をさらに含む。一部の実施形態では、リポソーム医薬組成物は、キレート剤をさらに含む。一部の実施形態では、リポソーム医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、リポソーム医薬組成物は、保存剤をさらに含む。一部の実施形態では、リポソーム医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含む。一部の実施形態では、賦形剤は、眼内投与、例えば硝子体内投与に好適である。
一部の実施形態では、化合物と共に製剤化されているリポソームは、本明細書においてさらに記載されている、少なくとも粘度増強剤をさらに含む。一部の実施形態では、粘度増強剤は、ヒアルロナートまたはヒアルロン酸または本明細書に記載されている薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、本化合物により製剤化されるリポソームは、非イオン性界面活性ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））中で分散させる。一部の実施形態では、リポソームは、Ｐ１２４、Ｐ１８８、Ｐ２３７、Ｐ３３８、Ｐ４０７およびそれらの混合物から選択されるポロキサマー中に分散される。一部の実施形態では、ポロキサマーは、Ｐ１８８、Ｐ４０７またはそれらの混合物である（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Fattal et al., 2004, Int J Pharm. 277(1-2):25-30を参照されたい）。
４．７． 生分解性マイクロ粒子およびナノ粒子
別の態様では、本開示の化合物は、特に生体内分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化される。以下に限定されないが、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（カーボネート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミド）、ポリ（ウレタン）、ポリ（オルト－エステル）、ポリ（イミノカーボネート）およびポリ（ホスファゼン）を含む、様々なタイプの生体適合性生体内分解性ポリマーを、それら自体または組み合わせて使用することができる。ポリマーは、架橋化または非架橋化とすることができる。架橋化されている場合、ポリマーは、５％未満の架橋化、通常１％未満の架橋化され得る。一部の実施形態では、マイクロ粒子およびナノ粒子組成物は、本明細書において記載されている化合物と反応させることが可能な、遊離アルデヒド基を有さない。
一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、ホモポリマーもしくはコポリマー、および／または多糖を含む。一部の実施形態では、ポリマーは、Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、カプロラクトンおよびそれらの組合せのホモポリマーまたはコポリマーである。一部の実施形態では、組成物のポリマーは、とりわけ、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン（例えば、ポリ（ε－カプロラクトン；ＰＣＬ）、ポリバレロラクトン、ポリホスファゼンおよびポリオルトエステルを含む。一部の実施形態では、ＰＬＡは、ポリＤ－乳酸（ＰＤＬＡ）またはポリＬ－乳酸（ＰＬＬＡ）を含むことができる。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、ポリエステルとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とのブロックコポリマーを含む。ＰＬＧＡ／ＰＥＧブロックコポリマーは、ジブロック（ＰＬＧＡ－ＰＥＧ）、またはＡＢＡ（ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡ）とＢＡＢ（ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ）タイプの両方を有するトリブロック分子として加工されている。ジブロックコポリマーでは、ＰＥＧ鎖は、ミセルにおける外部水相の方向にＰＥＧ鎖自体が向いており、こうして、カプセル封入した化学種を取り囲んでいる。ＰＥＧの層は障壁として作用し、保存安定性を強化するための立体反発および水和反発による他の分子との相互作用を低下させる。トリブロックコポリマーでは、ＡＢＡおよびＢＡＢタイプのポリマーは、エステル連結基によりＢ－ブロックと共有結合により連結したＡブロックとのサーモゲルとして働くことができる。コポリマーは、通常、低温で自由流動溶液であり、体温で高い粘度のゲル剤を形成することができる。これらの温度応答性コポリマーである、ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡまたはＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧは、疎水性ＰＬＧＡセグメントおよび親水性ＰＥＧセグメントから構成される、あるタイプのブロックコポリマーである。疎水性ＰＬＧＡセグメントは、会合性架橋を形成し、親水性ＰＥＧセグメントは、コポリマー分子を溶液中に留まらせることを可能にする。より低い温度では、親水性ＰＥＧセグメントと水分子との間の水素結合は、水溶液で優勢になり、水へのその溶解をもたらす。温度が増加するにつれて、水素結合は弱くなる一方、ＰＬＧＡセグメント間の疎水力は強力になり、溶液－ゲル遷移をもたらす。
一部の実施形態では、ポリマーは、グリコール酸と乳酸（例えば、ＰＬＧＡ）のコポリマーである。一部の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックス分解速度のモジュレートに有用な、親水性末端ＰＬＧＡおよび疎水性末端ＰＬＧＡの混合物を含む。キャップされたまたはキャップ端部とも称される疎水部が末端の場合、ＰＬＧＡは、ポリマー末端におけるエステル連結基の疎水性性質を有する。典型的な疎水性末端基は、以下に限定されないが、アルキルエステルおよび芳香族エステルを含む。キャップされていないとも称される親水部が末端である場合、ＰＬＧＡは、ポリマー末端において末端基の親水性性質を有する。ポリマー末端において親水性末端基を有するＰＬＧＡは、水を取り込んで、一層速い速度で加水分解を受けるので、疎水性末端ＰＬＧＡよりも通常、速く分解する（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Tracy et al., 1999, Biomaterials 20:1057-1062を参照されたい）。加水分解を高めるために組み込まれ得る好適な親水性末端基の例は、以下に限定されないが、カルボキシル、ヒドロキシルおよびポリエチレングリコールを含む。
一部の実施形態では、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール）酸（ＰＬＧＡ）コポリマー中の各モノマーの割合は、０～１００％、約１５～８５％、約２５～７５％または約３５～６５％とすることができる。一部の実施形態では、ＰＬＧＡポリマーは、約１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０；３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０／５０、６０：４０；６５：３５；７０：３０ ７５：２５または８０：２０のラクチド対グリコリドの比を有することができる。一部の実施形態では、ポリマー中のグリコール酸の百分率を使用して、分解速度を調節する。グリコール酸の百分率を増加させると、一般に、ポリマーの重量低下が大きくなる。例えば、ＰＬＧＡ ５０：５０（ＰＬＡ／ＰＧＡ）は、一層高い親水性により与えられるグリコール酸部分の優先分解のため、ＰＬＧＡ６５：３５よりも速い分解を示す。ＰＬＧＡ ６５：３５は、ＰＬＧＡ ７５：２５よりも速く分解し、ＰＬＧＡ ７５：２５は、ＰＬＧＡ ８５：１５よりも速く分解することを示す。グリコール酸含有率は、マトリックスの親水性にも影響を及ぼし、したがって、分解速度および薬物放出速度に影響を及ぼす。
一部の実施形態では、マイクロ粒子またはナノ粒子は、ポリ（エステルアミド）（「ＰＥＡ」）を含む（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Andres-Guerrero et al., 2015, J Controlled Release 211, 10:105-117を参照されたい）。ＰＥＡは、疎水性Ｌ－アミノ酸、脂肪族ジカルボン酸およびα，ωジオールなどの生体適合性ビルディングブロックから構成される合成重縮合生成物である（例えば、米国特許公開第２０１７０１１９８１３（Ａ１）号；Tsitlanadze, et al., 2004, J. Biomater. Sci. Polym. Edn. 15:1-24; 米国特許第９，８７３，７６４号;およびRodriguez-Galin et al., Biodegradable Poly (Ester Amide)s: Synthesis and Applications," In Biodegradable Polymer: Processing and Degradation, G. Felton ed., Chapter 4, pages 207-272, Nova Science Publishers (2011)を参照されたい；すべての出版物の全体が参照により本明細書に組み込まれている）。一部の実施形態では、ＰＥＡは、α－アミノ酸（例えば、グリシン、４－アミノ酪酸、Ｌ－アラニン、Ｌ－フェニルアラニンなど）を含む。一部の実施形態では、ＰＥＡはＬ－アラニンを含む。一部の実施形態では、α－アミノ酸含有率は、約１００％、約９０％、約８０％、約７０％、約５０％または約３０％である。
一部の実施形態では、ＰＥＡは、α－ヒドロキシ酸とα－アミノ酸とのコポリマーを含む。一部の実施形態では、ＰＥＡは、ポリ［（ｅ－カプロラクタム）－ｃｏ－（ｅ－カプロラクトン）を含む。一部の実施形態では、ＰＥＡは、ランダム脂肪族ポリ（エステルアミド）（例えば、アジピン酸、６－アミノヘキサン酸および１，４－ブタンジオールをベースとする）である。
一部の実施形態では、コポリマーを含むポリマーの重量平均分子量（ＭＷ）は、約１０，０００～約４００，０００ダルトンの範囲、または約６０，０００～約２５０，０００ダルトンの範囲にあり得る。一部の実施形態では、ポリマーの重量平均分子量（ＭＷ）は、約８０００～約１４０００ダルトンであり、分子量は、約１３０００～約１６０００ダルトンである。より長いポリマー鎖を有する、より高い分子量を有するポリマーを使用して、分解速度を低下させる。しかし、これは、結晶化度と分子量とが反比例するため、ＰＬＬＡの場合、反対となり得る。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、マイクロスフィア粒子、マイクロカプセル粒子またはマイクロ粒子である。一部の実施形態では、マイクロ粒子は、約１～約２５０ｕｍ、約１～約２００μｍ；約１～約１５０μｍ；約１～約１００μｍ；約１～約５０μｍ；約１～約４０μｍ；約１～約３０μｍ；約１～約２０μｍ；約１～約１０μｍ；または約１～約５ｕｍの平均粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、生体分解性医薬組成物は、ナノ粒子の形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、ほぼ約１ｕｍ未満（サブミクロン）の平均サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満または約１００ｎｍ未満の平均サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均粒子サイズは、約１００～約２００ｎｍ；約２００～約３００ｎｍ；約３００～約４００ｎｍ；または約４００～約５００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均粒子サイズは、約５０～約９００ｎｍ、約５０～約８００ｎｍ、約５０～約７００ｎｍ、約５０～約６００ｎｍ、約５０～約５００ｎｍ、約５０～約４００ｎｍ、約５０～約３００ｎｍ、約５０～約２００ｎｍまたは約５０～約１００ｎｍである。一部の実施形態では、平均粒子サイズは、約５０～約５００ｎｍである。他の実施形態では、平均粒子サイズは、約５０～約４００ｎｍである。さらなる実施形態では、平均粒子サイズは、約５０～約３００ｎｍである。さらなる実施形態では、平均粒子サイズは、約５０～約２００ｎｍである。さらなる実施形態では、平均粒子サイズは、約５０～約１００ｎｍである。さらなる実施形態では、平均粒子サイズは、約５０～約７５ｎｍである。一部の実施形態では、平均粒子サイズは、約５０～約６０ｎｍである。
ＰＬＧＡを含有するナノ粒子の一部の実施形態では、ＰＬＧＡは、約２，０００～約１０，０００ダルトンの平均分子量を有する。他の実施形態では、ＰＬＧＡは、２，０００～約７，０００ダルトンの平均分子量を有する。他の実施形態では、ＰＬＧＡは、約２，０００～約５，０００ダルトンの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＬＧＡは、約４，０００～約２０，０００ダルトンまたは約４，０００～約１０，０００ダルトンまたは約４，０００～約５，０００ダルトンの平均分子量を有する。さらに他の実施形態では、ＰＬＧＡは、約２，０００ダルトン、約４，５００ダルトン、約５，０００ダルトン、約７，０００ダルトンまたは約１０，０００ダルトンの平均分子量を有する。
一部の実施形態では、マイクロ粒子またはナノ粒子は、関連する非活性剤を有することができる。一部の実施形態では、非活性剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、脂肪酸、アミノ酸、脂肪族または非脂肪族分子、脂肪族チオール、脂肪族アミンのうちの１つまたは複数などである。一部の実施形態では、非活性剤は、異なる鎖長のＰＥＧである。一部の実施形態では、非活性剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などの安定剤である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、（ａ）約８ｕｍ～約１４ｕｍの平均径を有する複数のマイクロ粒子、および（ｂ）マイクロスフィア用の水性ビヒクルを含む生体適合性の注射可能な眼内薬物送達系であり、マイクロスフィアは、（１）本明細書において開示されている化合物であって、約０．１重量％～約１０重量％のマイクロ粒子を構成する化合物、および（２）ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーを含む、約０．４ｄＬ／ｇｍ～約０．８ｄＬ／ｇｍの間の粘度を有するＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーを含む１つまたはそれより多くの生分解性ポリマーであって、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーが、約８５重量％～約９９．５重量％のマイクロスフィアを構成し、薬物送達系が、２０～２６ゲージのシリンジニードルにより眼内位置に注射することができる上記の生分解性ポリマーを含む。
一部の実施形態では、マイクロ粒子およびナノ粒子は、油／水エマルション、溶媒／油／水エマルション、油／油エマルションおよび噴霧乾燥などの様々な方法により調製することができる。方法は、参照により本明細書に組み込まれている、例えば、Wischke and Schwendeman, 2008, "Principles of encapsulating hydrophobic compounds in PLA/PLGA microparticles," Intl J Pharmaceutics 364:298-327；および特許公開ＵＳ２０１６０１４３８５１（Ａ１）に記載されている。一部の実施形態では、マイクロ粒子は、水非混和性揮発性有機溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または酢酸エチルなど）中、ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）を溶解し、次に、本化合物を溶解（時として、調製溶液中の粒子（例えば、２０～３０ｕｍ）として調製される）し、または代替として混和性共溶媒中に本化合物を溶解し、混合することによって水中油エマルション過程によって調製される。共溶媒は、一般に、一次有機溶媒中で高い溶解度を示さない薬物の場合に使用される。次に、得られた有機油相は、適切な乳化剤、例えばポリビニルアルコールを含有する水溶液（連続相）中で乳化される。水相に含まれる乳化剤は、水中油型エマルションの場合、安定剤として働くことができる。次に、エマルションに油液滴を固化する溶媒蒸発または抽出過程のどちらかによる溶媒除去を施す。一般に、揮発性溶媒は、気相への溶媒蒸発によって、または任意の場合、連続相への抽出によってこのようなエマルションから除去され得る。例えば、前者の溶媒蒸発の場合では、エマルションは、減圧または大気圧に維持し、揮発性溶媒が蒸発することが可能となるように昇温しながら、撹拌速度を低下させる。後者の連続相への抽出の場合、エマルションを大量の水（界面活性剤を含むまたは含まない）または他のクエンチ用媒体に移送し、ここに油液滴を伴う溶媒を拡散させる。溶媒蒸発と抽出の組合せも適用可能である。そうして得られた固体マイクロスフィアを次に洗浄して、ふるいがけにより採集する。次に、これらを真空乾燥または凍結乾燥によるなどの適切な条件下で乾燥する。
一部の実施形態では、マイクロ粒子は、溶媒／油／水エマルションにより調製され、これは、本化合物が担体溶媒または溶媒混合物に溶解することができない場合、または連続相への大幅な薬物喪失が共溶媒系を使用した場合に回避することができない場合に使用することができる。溶媒／油／水エマルションの場合、本化合物は、有機溶媒または溶媒の混合物の油相、およびこの相に溶解したポリマーに分散させる。ｓ／ｏ／ｗ法は、一般に、薬物結晶の完全なカプセル封入を可能にするため、小さな薬物粒子サイズを使用する。
一部の実施形態では、マイクロ粒子は、油／油エマルションによって調製される。この方法は、疎水性と分類されるが、水性媒体中ではある程度の溶解度を示す化合物の場合に使用することができる。カプセル封入されている化合物およびポリマーは、有機溶媒（例えば、アセトニトリル）に溶解し、次に、この溶液を油中、例えば、綿実油または鉱物油中、乳化剤（通常、ＨＬＢは＜８である）の溶液の連続相に乳化する。第１の油相溶媒（例えば、アセトニトリル）は、ポリマーと薬物の両方にとって非溶媒となり得る外部油相中に抽出される。代替方法は、ｓ／ｏ／ｗ法とｏ／ｏ法の概念を組み合わせたｓ／ｏ／ｏ技法に関するものである。連続相の除去は、ヘキサンまたは石油エーテルを用いて粒子を洗浄することによって行われ得る。エマルション化工程は、機械式撹拌、高せん断ミキサおよび／または静的ミキサによって実現することができる。
一部の実施形態では、マイクロスフィアまたはマイクロ粒子は、ポリマーの有機溶液中の化合物の溶液または懸濁液、例えば、油中固型分散液または油中水型エマルションを噴霧することによって調製することができる。一般に、噴霧乾燥は、フィードをガス状乾燥用媒体（例えば、加熱空気）に噴霧することによって、液体状態（溶液または分散液）からの乾燥微粒子形態へのフィードの変換として定義される。一部の実施形態では、様々な噴霧乾燥システムを使用することができ、このシステムは、ノズル設計に応じて、回転式噴霧化、圧縮噴霧化および二流体噴霧化として分類され得る。一部の実施形態では、噴霧乾燥過程は、単一シェル構造またはコアシェル構造のどちらかを有する単分散化マイクロ／ナノ粒子を生成する共軸キャピラリー流れ技法を使用する。
ナノ粒子を調製するため、マイクロ粒子を調製する際に使用される技法を使用することができる。通常、加工パラメータの調節によりナノ粒子の生成が可能となる。一部の実施形態では、この工程は、小さな分散相比および撹拌速度を使用する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、特に疎水性化合物をカプセル封入するため、エマルション化－溶媒蒸発工程により調製される。一層親水性の化合物に、二重または多重エマルションを使用することができる。高速撹拌、例えば高速ホモジナイザーでの乳化を使用して、形成した粒子サイズを小さくすることができる。
一部の実施形態では、ナノ粒子は、ナノ沈殿工程により調製される。一部の実施形態では、ポリマーおよび化合物は、有機溶媒（例えば、アセトン）に溶解し、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、特に、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８などの界面活性剤を含有する水溶液に加える。有機溶媒を適切な温度および減圧で溶媒蒸発させると、薬物化合物がポリマーによりカプセル封入されたナノ粒子が残る。塩析は、ポリマー、溶媒（通常、非クロロ化溶媒、例えばアセトン）、塩（例えば、酢酸マグネシウム四水和物）および安定剤を含有する油中水型エマルションを最初に形成させる別の方法である。次に、アセトンを水に拡散させるほど体積が十分となるまで、水を溶液に加えると、ナノ粒子製剤をもたらす。
一部の実施形態では、生分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子の形態の化合物の医薬組成物は、等張化剤、粘度増強剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む。
一部の実施形態では、生分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子の形態の化合物の医薬組成物は、等張化剤をさらに含む。一部の実施形態では、生分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子の形態の化合物の医薬組成物は、緩衝化剤をさらに含む。一部の実施形態では、生分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子の形態の化合物の医薬組成物は、粘度増強剤をさらに含む。一部の実施形態では、生分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子の形態の化合物の医薬組成物は、キレート剤をさらに含む。一部の実施形態では、生分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子の形態の化合物の医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、生分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子の形態の化合物の医薬組成物は、保存剤をさらに含む。一部の実施形態では、生分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子の形態の化合物の医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含む。一部の実施形態では、賦形剤は、眼内投与、例えば硝子体内投与に好適である。
４．８． リン酸カルシウム粒子
一部の実施形態では、本医薬組成物は、リン酸カルシウム粒子、特にリン酸カルシウムナノ粒子として製剤化された化合物を含む（例えば、特許公開ＷＯ２００４０５００６５Ａ１；Chen et al., 2010, Pharm Soc Japan 130(3):419-24；米国特許第８２８７９１４号；特許公開ＷＯ２００８１２９５６２；欧州特許公開第２０４１０２５（Ａ２）号を参照されたい；すべての出版物は、参照により本明細書に組み込まれている）。生理的条件におけるヒドロキシアパタイト（ＨＡ）タイプのリン酸カルシウム（ＣａＰ）の溶解度が低いので、ｉｎ ｖｉｖｏでの置換後、長期間維持することが可能となる。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、約２００ｎｍ～約４０００ｎｍの平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、約３００ｎｍ～約４０００ｎｍ；約３００ｎｍ～約２０００ｎｍ；約３００ｎｍ～約１０００ｎｍの平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子組成物は、本明細書において記載されている化合物と反応することが可能な、遊離アルデヒド基を有さない。
一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、１０００ｎｍ未満の平均粒子サイズ（サブミクロンサイズ）を有する。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、約２００から１０００ｎｍ未満まで；約２００～約９００ｎｍ；約２００～約８００ｎｍ；約２００～約６００ｍｍまたは約２００～約４００ｎｍの平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子のコア粒子は、一般におよび実質的に球状の形状となる幾何形状を有する。
一部の実施形態では、リン酸カルシウムナノ粒子は、様々な化学量論量のＣａ２＋およびＰＯ４ ３－イオンを有することができる。一部の実施形態では、Ｐ、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋およびＣＯ３ ２＋などのイオンによる結晶学的構造の一部のイオンの置換は、置換されたリン酸カルシウムに異なる特性をもたらすことができる。一部の実施形態では、リン酸カルシウムは、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）である。一般に、再吸収速度は、リン酸カルシウムの溶解度に比例し、これは、ｐＨによりやはり影響を受ける。一般に、ＣａＰは、以下：リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）＞リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）＞アモルファスリン酸カルシウム（ＡＣＰ）＞リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）＞α－リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ）＞リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）＞リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）＞ヒドロキシアパタイトの通りに溶解度が低下する順序となり得る。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸二カルシウム無水物、アモルファスリン酸カルシウム（ＡＣＰ）、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、α－リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）、リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）またはヒドロキシアパタイトを含む。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、リン酸カルシウム、カルシウムヒドロキシアパタイト、アルファリン酸三カルシウム、ベータリン酸三カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸四カルシウムまたはリン酸八カルシウムを含む。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、ヒドロキシアパタイトを含む。一部の実施形態では、リン酸カルシウムは、生体再吸収性であるβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）である。
一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、可溶性カルシウム塩と可溶性リン酸塩とを反応させることによって、より詳細には、塩化カルシウムとリン酸ナトリウムを無菌条件下で反応させることによって、水性媒体中の懸濁液として調製することができる。例えば、濃度約５ｍＭ～約３００ｍＭの間を有する塩化カルシウムの水溶液を、約５ｍＭ～約３００ｍＭの間の濃度を有する、好適な蒸留水をベースとするクエン酸ナトリウムの溶液からなる水溶液と混合することによって一緒にする。クエン酸ナトリウムの存在が、コア粒子周囲の静電層の形成に寄与し、これにより、コア粒子間の引力および反発力を安定化する一助となり、物理的に安定なリン酸カルシウムコア粒子をもたらす。次に、約５ｍＭ～約３００ｍＭの間の濃度を有するリン酸水素二ナトリウムの水溶液を塩化カルシウム／クエン酸ナトリウム溶液と混合する。この溶液は、一般に、濁り、そのことが、リン酸カルシウムコア粒子の形成を示す。一部の実施形態では、少なくとも約４８時間、または懸濁液をサンプリングし、公知の方法を使用してコア粒子サイズを測定することによって決定される、好適なコア粒子サイズが得られるまで、混合を一般に継続する。コア粒子は、さらなる使用前に、必要に応じて保管されてもよく、ある十分な期間、例えば、約７日間、室温で平衡にし、サイズおよびｐＨの安定化を実現することができる。
一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、約１～４００、約２～４００、約５～４００、約１０～４００、約１５～４００、約２０～４００、約２５～４００、約５０～４００、約７５～４００、約１００～４００、約１５０～４００または約２００～４００の範囲から選択される、カルシウム／リン酸塩モル比を有する。一部の実施形態では、リン酸塩に対するカルシウムのモル比は、約２～３５０、約５～３００、約１０～２５０、約１５～２００、約２０～１５０、約２５～１００または約５０～７５である。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、カルシウム／リン酸塩のモル比（Ｃａ／Ｐ）が１、２、５、１０． １５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０または４００を有する。
一部の実施形態では、粒子は、少なくとも部分的に、薬理学的活性剤によりコーティングされ得、もしくは薬理学的活性剤を含浸させられ得、またはこれらの両方がされ得、この場合、薬理学的活性剤は、コア粒子の表面に置かれ、必要に応じて、薬剤をコア粒子に結合させるのに十分な表面修飾剤によって適切な位置に保持される。一部の実施形態では、粒子中で使用するのに好適な表面修飾剤には、改変炭水化物、炭水化物誘導体、および多量の－ＯＨ側鎖基を特徴とする炭水化物様構成成分を有する他のマクロ分子；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；およびＰＥＧ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタキスホスフェート（ＰＥＧ－ＩＰ５）など修飾ＰＥＧが含まれる。表面修飾剤は、例えば、米国特許第５，４６０，８３０号；同第５，４６２，７５１号；同第５，４６０，８３１号；同第５，２１９，５７７号；Huang et al., 2017, ACS Appl. Mater. Interfaces 9 (12):10435-10445に記載されている。これらの各々の全内容が、参照により本明細書に組み込まれている。
一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子は、脂質によりコーティングされている（例えば、Huang et al., 2018, J Drug Targeting 26(5-6)を参照されたい）。一部の実施形態では、脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ガングリオシド、糖脂質、ホスファチジルグリセロールおよびコレステロールのうちの１つまたは複数である。一部の実施形態では、ホスファチジルコリンは、Ｌ－α－ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－Ｏ－エチル－３－ホスホコリン、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）およびそれらの混合物である。
一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子表面の脂質コーティングは、１，２ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）およびコレステロールである。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子表面の脂質コーティングは、ダイズレシチンおよびコレステロールである。
薬理学的活性剤によるコア粒子のコーティングは、分散した表面修飾剤を含有する溶液、例えば、約０．１～約３０重量％の表面修飾剤を含有する溶液中にコア粒子を懸濁することによって行われ得る。コアは、好適な期間、一般に約１時間、表面修飾剤の溶液中に維持され、例えば、揺動または超音波処理によって撹拌され得る。コーティング済みコア粒子は、遠心分離によって任意の未結合の表面修飾剤に由来するものを含め、懸濁液から分離され得る。コーティング済みコア粒子は、次に、少なくとも部分的にコーティングされているコア粒子に接着した薬理学的活性剤を含有する溶液中に再度懸濁させることができる。必要に応じて、表面修飾剤の第２の層を粒子に接着した薬理学的活性剤にやはり適用してもよい。
一部の実施形態では、リン酸カルシウムナノ粒子として製剤化されている、本開示の化合物を含む医薬組成物は、１種またはそれより多種の好適な賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、賦形剤は、等張化剤、緩衝化剤、粘度増強剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤のうちの１つまたは複数である。
一部の実施形態では、リン酸カルシウムナノ粒子組成物は、等張化剤をさらに含む。一部の実施形態では、リン酸カルシウムナノ粒子組成物は、緩衝化剤をさらに含む。一部の実施形態では、リン酸カルシウムナノ粒子医薬組成物は、粘度増強剤をさらに含む。一部の実施形態では、リン酸カルシウムナノ粒子医薬組成物は、キレート剤をさらに含む。一部の実施形態では、リン酸カルシウムナノ粒子医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、リン酸カルシウムナノ粒子医薬組成物は、保存剤をさらに含む。一部の実施形態では、リン酸カルシウム粒子医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含む。一部の実施形態では、賦形剤は、眼内投与、例えば硝子体内投与に好適である。
４．９． 錯化剤
一部の実施形態では、本開示の化合物は、錯化剤を含む医薬組成物として調製される。錯化剤は、粘度の向上した塊を形成するため、硝子体などの組織または組織流体の１種またはそれより多種の内因性構成成分と錯体を形成することができる。錯化は、錯化剤と組織の１種またはそれより多種の構成成分との間のイオン性相互作用により起こり得るが、他の相互作用（例えば、化学反応）が、代替としてまたはさらに錯体を形成することがある。一部の実施形態では、錯化剤は、陽イオン的（すなわち、陽性）に電荷を帯びており、こうして、錯化剤は、内因性ヒアルロン酸、コラーゲンと、またはこれらの両方と、組織または組織流体中でイオン性錯体を形成して、粘度の向上した塊を形成することができる。一部の実施形態では、錯化剤は正帯電ポリマーとすることができる。一部の実施形態では、錯化剤と内因性組織構成成分（例えば、ヒアルロン酸）との間に形成される錯体およびそれらにより形成した粘度の向上した塊は、組織内で生体内分解性であり、それらの形成後の塊および／または錯体の段階的な分解の一助となる。一部の実施形態では、錯化剤の医薬組成物は、本明細書において記載されている化合物と反応することが可能な、遊離アルデヒド基を有さない。
一部の実施形態では、錯化剤は、例としておよび非限定的に、ポリアミノ酸、ガラクトマンナン（例えば、陽イオン性誘導体化されているもの）、セルロースポリマー、アミン化合物、四級アンモニウム化合物またはそれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、錯化剤は、ポリマー形態および／または正に帯電した形態で提供することができる。錯化剤は、少なくとも０．０１ｗ／ｖ％、少なくとも０．１ｗ／ｖ％または少なくとも０．５ｗ／ｖ％の量で組成物中に存在することができる。一部の実施形態では、錯化剤の濃度はまた、通常、約１０ｗ／ｖ％以下、さらに通常には約３ｗ／ｖ％以下、さらに可能性として１．０ｗ／ｖ％以下となる。
一部の実施形態では、錯化剤は、アミノ酸の複数の繰り返し単位から形成されるポリアミノ酸である。例示的なポリ－アミノ酸錯化剤には、非限定的に、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリヒスチジンなどが含まれる。一部の実施形態では、ポリアミノ酸は、使用される場合、通常、少なくとも０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも０．２％ｗ／ｖ、少なくとも０．７％ｗ／ｖまたは少なくとも１％ｗ／ｖの濃度で組成物中に存在する。一部の実施形態では、ポリ－アミノ酸は、一般に、１０％ｗ／ｖ未満、５．０％ｗ／ｖ未満または１．４％ｗ／ｖ未満となる濃度である。例示的なポリリシンには、ポリ－Ｌ－リシン、ポリ－Ｄ－リシン、ラセミポリ－ＤＬ－リシン、それらの誘導体およびそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、アルファポリリシン、イプシロンポリリシン、ポリ－Ｌ－リシン、ポリ－Ｄ－リシン、任意のそれらの誘導体、それらの任意の組合せなどのいずれも、医薬組成物に使用されてもよい。一部の実施形態では、錯化剤は、ポリ－ｃ－Ｌ－リシンである。一部の実施形態では、組成物のリシンは、完全にまたは実質的に完全にポリｃ－Ｌ－リシンとすることができる。この用語は実質的に完全に、ポリ－ｃ－Ｌ－リシンと言うように、組成物のリシンの少なくとも７０重量％およびより好ましくは少なくとも９０重量％が、ポリ－ｃ－Ｌ－リシンであることを意味する。
一部の実施形態では、組成物中のポリリシンは、少なくとも５０，０００ダルトン、より通常には、少なくとも１５０，０００ダルトンまたは少なくとも３００，０００ダルトンの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ポリリシンの平均分子量は、約５０，０００～約５００，０００ダルトン；約５０，０００～約４００，０００ダルトン；または約５０，０００～約３００，０００ダルトンである。
一部の実施形態では、錯化剤は、正に帯電したアミン化合物、特に、正に帯電したアミンポリマーである。アミンポリマーは、一級アミン、二級アミン、三級アミン、またはそれらの組合せとすることができる。このようなアミン化合物またはアミンポリマーは、アニリン、ピリジンなどの芳香族または複素環式塩基性基を含むことができるか、またはこれらから誘導することができる。それらから誘導されるヌクレオシドおよびポリマーは、本発明の組成物にとって錯化剤として好適な１つの特に好ましいクラスのアミン化合物である。アミン基を含有する多糖もまた、本発明の組成物にとって好ましい。多糖を含有するアミンの例は、キトサンおよびキトサンの水溶性誘導体を含む。
一部の実施形態では、錯化剤は、正に帯電するようおよび／または水に溶解性となるように修飾されている、天然ポリマーの誘導体である。セルロースポリマーが、このクラス内で好ましい。一部の実施形態では、錯化剤は、正に帯電したセルロースポリマーを含む。一部の実施形態では、セルロースポリマーは、ポリエトキシ化セルロースまたは塩化ジメチルジアリルアンモニウムのコポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリマーは、ＣＥＬＱＵＡＴ ＳＣ－２３０Ｍ（登録商標）およびＣＥＬＱＵＡＴ ＳＣ－２４０Ｃ（登録商標）（Ａｋｚｏ－Ｎｏｂｅｌ）を含む。有利には、これらのポリマーは、様々な量の窒素（すなわち、窒素置換）を含むよう修飾され得るが、より多数のまたは少数の置換の使用により、錯化度をそれぞれ、向上または低下することができる。正に帯電した天然（例えば、セルロース）ポリマーは、これが含まれる場合、少なくとも０．０１ｗ／ｖ％、より通常、少なくとも０．０５ｗ／ｖ％、およびさらにより通常、少なくとも０．２ｗ／ｖ％の濃度で、および通常、４．０ｗ／ｖ％未満、より通常、１．０ｗ／ｖ％未満、さらにより通常、０．４ｗ／ｖ％未満の濃度で組成物中に通常、存在する。
一部の実施形態では、錯化剤は、四級アンモニウム化合物である。様々に四級化されている様々な四級コポリマーは、メチル、エチルまたはプロピル側鎖を有するアミノアクリレートのホモポリマーまたはコポリマーに基づいて合成され得る。これらのモノマーは、塩化２－メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムおよび臭化２－メタクリルオキシエチルメチルジエチルアンモニウムなどの四級アクリルホモポリマー、および四級アクリレートモノマーと水溶性モノマーとのコポリマーを含めた、他の非イオン性モノマーと共重合され得る。四級アンモニウム化合物は、これが含まれる場合、少なくとも約０．０１ｗ／ｖ％、より通常、少なくとも０．０５ｗ／ｖ％、およびさらにより通常、少なくとも０．２ｗ／ｖ％の濃度で、および通常、４．０ｗ／ｖ％未満、より通常、１．０ｗ／ｖ％未満、さらにより通常、０．４ｗ／ｖ％未満の濃度で組成物中に、存在することができる。
有用なポリマー錯化剤は、ヒドロキシエチルセルロースと塩化トリメチルアンモニウム置換エポキシドとの四級アンモニウム塩ポリマーである。この錯化剤は、四級アンモニウム化合物とセルロースポリマーの両方であり、ポリクオタニウム－１０というＣＴＦＡ名称を有する。好適なポリマーは、ＵＣＡＲＥ ＪＲ－３０Ｍという商標名で販売されており、これは、ＲｈｏｄｉａまたはＣＥＬＱＵＡＴ Ｌ－２００およびＨ－１００（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）から市販されている。一部の実施形態では、好適な四級アンモニウム／セルロース剤は、ポリクオタニウム－２４というＣＴＦＡ名を有する、ヒドロキシエチルセルロースおよび塩化トリメチルアンモニウム置換エポキシドとのアルキル修飾四級アンモニウム塩である。このようなポリマーの例は、ＱＵＡＴＲＩＳＯＦＴ ＬＭ－２００という商標名で販売されており、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｃｏｒｐ．、Ｅｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊから市販されている。四級アンモニウム化合物およびセルロースポリマーの両方である、他の有用なポリマー錯化剤は、ＳＯＦＴＣＡＴという商標名で販売されているヒドロキシエチルセルロースの様々な四級アンモニウム塩を含み、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．から市販されている。
一部の実施形態では、錯化剤は、ガラクトマンナンポリマー、例えば陽イオン性誘導体化ガラクトマンナンポリマーであり、これはまた、通常、セルロースポリマーと見なすことができる。有用なポリマーは、正に帯電したグアーである。正に帯電した化学部分により置換されているグアー（例えば、グアーガム）または他のガラクトマンナンポリマーを使用することができる。一部の実施形態では、ガラクトマンナンポリマーは、下限値０．０１％および上限値３．０％、好ましくは下限値０．１％または０．３％、および上限値２．５％を有する陽イオン性置換度（ＤＳ）を有することができる。特にグアーガムの場合、ガラクトマンナンは、下限値５０，０００および上限値約１，０００，０００、より好ましくは下限値１００，０００または３００，０００、および上限値約７００，０００を有する数重量平均分子量（ＭＷ）を通常、有する。例示的なガラクトマンナンは、塩化Ｏ－［２－ヒドロキシ－３－（トリメチルアンモニウム）プロピル］グアーなどの正に帯電したグアーガムであり、これはＣｏｓｍｅｄｉａからのＣ２６１Ｎという商標名で市販されている。一部の実施形態では、ガラクトマンナンポリマー（例えば、グアーガム）化合物は低い毒性を示す。一部の実施形態では、ガラクトマンナンポリマーは、少なくとも０．０４ｗ／ｖ％、より通常、少なくとも０．２０ｗ／ｖ％、およびさらにより通常、少なくとも０．５ｗ／ｖ％の濃度で、および通常、７．０ｗ／ｖ％未満、より通常、３．０ｗ／ｖ％未満、さらにより通常、１．２ｗ／ｖ％未満の濃度で組成物中に通常、存在する。
一部の実施形態では、目的の化合物を含む医薬組成物および錯化剤は、溶液剤または懸濁液剤として製剤化される。一部の実施形態では、本医薬組成物は水性であり、少なくとも５０％、より通常には少なくとも９５％の水を含む。
一部の実施形態では、眼内または硝子体内注射の場合、錯化剤を用いて調製された組成物は、錯化剤、治療用化合物および水だけから本質的になるか、または実質的になる。本明細書で使用する場合、実質的に、錯化剤、治療剤および水だけとは、該組成物が、錯化剤、治療剤および水以外の任意の成分を、５．０ｗ／ｖ％未満、より通常、４．０ｗ／ｖ％未満、さらにより好ましくは、２．０ｗ／ｖ％未満しか含まないことを意味する。
一部の実施形態では、本化合物および錯化剤の医薬組成物は、等張化剤、粘度増強剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む。
一部の実施形態では、懸濁化剤が使用されてもよい。一部の実施形態では、懸濁化剤は、非限定的に、多糖、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはカルボキシビニルポリマーである。
４．１０． シクロデキストリン組成物
一部の実施形態では、本開示の化合物は、シクロデキストリンを含む医薬組成物として製剤化される。アルデヒド捕捉化合物およびシクロデキストリンの製剤が、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第９，８１４，７０１号に開示されている。一部の実施形態では、本医薬組成物は、本開示の化合物、シクロデキストリン、および１種またはそれより多種の賦形剤を含む。一部の実施形態では、賦形剤は、眼内投与、例えば硝子体内投与に好適である。
一部の実施形態では、本方法および組成物において使用するためのシクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せから選択される。特に、本方法に使用するためのシクロデキストリンは、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびアルキルシクロデキストリンから選択される。様々な実施形態では、シクロデキストリン中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、α－シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル－α－シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル－α－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－α－シクロデキストリン、アルキル－α－シクロデキストリンおよびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、α－シクロデキストリン誘導体中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、β－シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、β－シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル－β－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、アルキル－β－シクロデキストリンおよびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、β－シクロデキストリン誘導体中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
一部の実施形態では、β－シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシアルキル－β－シクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル－β－シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、β－シクロデキストリンまたはその誘導体は、アルキル－β－シクロデキストリン、特に、メチル－β－シクロデキストリンである。メチル－β－シクロデキストリンを使用する一部の実施形態では、β－シクロデキストリンは、無作為にメチル化されたβ－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、γ－シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、γ－シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンおよびアルキル－γ－シクロデキストリンから選択される。一部の実施形態では、γ－シクロデキストリン誘導体中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、γ－シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシアルキル－γ－シクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル－γ－シクロデキストリンは、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンなどのヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、γ－シクロデキストリンまたはその誘導体は、Ｓ－２－カルボキシエチル－チオ－γ－シクロデキストリンなどのＳ－２－カルボキシアルキル－チオ－γ－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、シクロデキストリンの様々な塩またはシクロデキストリン誘導体の塩が、本明細書における組成物および方法に使用することができる。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩であり、これは、哺乳動物において使用するのに安全かつ有効であり、所望の生物活性を有する化合物、すなわちシクロデキストリンのそのような塩を指す。薬学的に許容される塩は、シクロデキストリン中に存在する酸性基または塩基性基の塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩には、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩が含まれる。好適な塩基塩には、以下に限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩が含まれる。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、ナトリウム塩またはカリウム塩の形態である。好適な薬学的に許容される塩およびその薬物製剤への用途に関するガイダンスは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., 1985およびBerge, et al., 1977, "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci. 66:1-19などの様々な参照文献に見出すことができ、これらのどちらも、参照により本明細書に組み込まれている。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリンの混合物である。そのような混合物は、α－シクロデキストリンとβ－シクロデキストリンの組合せ物（α－シクロデキストリンとβ－シクロデキストリン誘導体の組合せ物を含む）；α－シクロデキストリンとγ－シクロデキストリンとの組合せ物（α－シクロデキストリンとγ－シクロデキストリン誘導体の組合せ物を含む）；β－シクロデキストリンとγ－シクロデキストリンとの組合せ物（β－シクロデキストリンとγ－シクロデキストリン誘導体との組合せ物を含む）；またはα－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリンの組合せ物（α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン誘導体の組合せ物を含む）とすることができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物中などのシクロデキストリン（例えば、α－、β－またはγ－シクロデキストリン）は、約０．１％～約３０％ｗ／ｖ、約０．１％～約２５％ｗ／ｖ、約０．１％～約２０％ｗ／ｖ、約０．２％～約１５％ｗ／ｖ、約０．５％～約１０％ｗ／ｖ、約０．５％～約７．５％ｗ／ｖまたは約１％～約５％ｗ／ｖで存在する。例えば、例示的なシクロデキストリンは、約０．１％～約３０％ｗ／ｖ、約０．１％～約２５％ｗ／ｖ、約０．１％～約２０％ｗ／ｖ、約０．２％～約１５％ｗ／ｖ、約０．５％～約１０％ｗ／ｖ、約０．５％～約７．５％ｗ／ｖまたは約１％～約５％ｗ／ｖで存在することができる、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、例示的なシクロデキストリンは、約０．１％～約３０％ｗ／ｖ、約０．１％～約２５％ｗ／ｖ、約０．１％～約２０％ｗ／ｖ、約０．２％～約１５％ｗ／ｖ、約０．５％～約１０％ｗ／ｖ、約０．５％～約７．５％ｗ／ｖまたは約１％～約５％ｗ／ｖで存在することができる、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、例示的なシクロデキストリンは、約０．１％～約３０％ｗ／ｖ、約０．１％～約２５％ｗ／ｖ、約０．１％～約２０％ｗ／ｖ、約０．２％～約１５％ｗ／ｖ、約０．５％～約１０％ｗ／ｖ、約０．５％～約７．５％ｗ／ｖまたは約１％～約５％ｗ／ｖで存在することができる、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンである。
シクロデキストリンの混合物、例えばスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンとヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンとの混合物が使用される実施形態では、シクロデキストリンの総量は、約０．１％～約３０％ｗ／ｖ、約０．１％～約２５％ｗ／ｖ、約０．１％～約２０％ｗ／ｖ、約０．２％～約１５％ｗ／ｖ、約０．５％～約１０％ｗ／ｖ、約０．５％～約７．５％ｗ／ｖまたは約１％～約５％ｗ／ｖで存在することができる。
一部の実施形態では、本明細書における方法に使用するための、その組成物中、特に眼科用溶液剤などのシクロデキストリンは、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１１％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１３％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖまたは約３０％ｗ／ｖで存在する。例えば、β－シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンは、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１１％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１３％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖまたは約３０％ｗ／ｖで存在することができる。一部の実施形態では、β－シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１１％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１３％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖまたは約３０％ｗ／ｖで存在することができる。一部の実施形態では、γ－シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンは、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１１％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１３％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖまたは約３０％ｗ／ｖで存在することができる。
シクロデキストリンの混合物、例えば、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンとヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンとの混合物が使用される一部の実施形態では、シクロデキストリンの総量は、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１１％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１３％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖまたは約３０％ｗ／ｖで存在することができる。
投与するためのシクロデキストリンレベル（例えば、濃度）が、例示的なシクロデキストリンであるスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンに関して与えられているが、他の特定のシクロデキストリンの等価な濃度が、当業者によって容易に決定され得ることを理解すべきである。
シクロデキストリンを用いて製剤化した化合物を含有する様々な実施形態では、本組成物は、１種またはそれより多種の賦形剤を含む。一部の実施形態では、賦形剤は、等張化剤、緩衝化剤、粘度増強剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤のうちの１つまたは複数である。一部の実施形態では、シクロデキストリン組成物は、等張化剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリン組成物は、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリン組成物は、粘度増強剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリン組成物は、キレート剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリン組成物は、界面活性剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリン組成物は、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリン組成物は、保存剤を含む。
一部の実施形態では、１種またはそれより多種の賦形剤を含有する、本化合物およびシクロデキストリンの組成物は、眼内投与、例えば硝子体内投与に好適である。一部の実施形態では、１種またはそれより多種の賦形剤を含有する、本化合物およびシクロデキストリンの組成物は、皮下投与、皮内投与または筋肉内投与に好適である。一部の実施形態では、１種またはそれより多種の賦形剤を含有する、本化合物およびシクロデキストリンの組成物は、静脈内投与に好適となるよう製剤化されている。
一部の実施形態では、本化合物およびシクロデキストリンの医薬組成物は、カルボキシメチルセルロースを含まない。一部の実施形態では、本化合物およびシクロデキストリンの医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースを含まない。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在する場合、その濃度は１％ｗ／ｖより高い。
４．１１． 注射可能なヒドロゲル
一部の実施形態では、本医薬組成物は、本開示の化合物、およびヒドロゲル、特に注射可能なヒドロゲルを含む。一般に、注射可能なヒドロゲルは、「ゾル－ゲル」転移を受けることができ、この場合、この転移は環境条件の変化によって誘発される。一部の実施形態では、「ゾル－ゲル」転移に関する条件は、ｐＨ、温度、イオン性環境、グルコースまたはそれらの組合せなどの特性を含む。注射可能なヒドロゲルは、液体の形態で、組織、臓器（例えば、眼）または身体の部分に注射し、一旦、投与されると、ｉｎ ｓｉｔｕでゲル化を受ける（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、ＵＳ２０１６０３３１７３８；ＷＯ２００６１２２１８３Ａ２を参照されたい）。目的の化合物が組み込まれ、「ゾル」状態でヒドロゲルに懸濁させる。一部の実施形態では、ヒドロゲル組成物は、本明細書において記載されている化合物と反応させることが可能な、遊離アルデヒド基を有さない。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、投与前の条件において、組成物が液体となる濃度にあり、組織、臓器または身体部分に投与するとゲルを形成する。例えば、２０％ｗ／ｖまたはそれより高い濃度において、以下に記載されているポロキサマーＦ４０７の水溶液は、低温（＜１５℃）において液体のままであり、眼内投与すると、粘度の高い半固体ゲルへと転移する。
一部の実施形態では、注射可能なヒドロゲルは、ポリエチレンオキシド；ポリプロピレンオキシド；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー４０７およびポロキサマー１８８）；以下に限定されないが、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）（例えば、カルボマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐなど）などのアクリルポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、Ｎｅｋｔａｒから）；ゼラチン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ポリ－ＨＥＭＡまたはＰＨＥＭＡ）；セルロース；アルギネート；キチンまたはそれらの組合せから構成される。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、生分解性ヒドロゲルである。生分解性ヒドロゲルは、ヒドロゲル中の生分解性連結基を組み込むことができる、かつ／または前駆体は、水分解性もしくは酵素分解性とすることができる。例示的な水分解性の生分解性連結基は、グリコリド、ｄｌ－ラクチド、１－ラクチド、ジオキサノン、エステル、カーボネートおよびトリメチレンカーボネートのポリマー、コポリマーおよびオリゴマーを含む。例示的な酵素により生分解性の連結基は、メタロプロテイナーゼおよびコラーゲナーゼにより開裂性のペプチド連結基を含む。生分解性連結基の例には、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（無水物）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（カーボネート）およびポリ（ホスホネート）のポリマーおよびコポリマーが含まれる。一部の実施形態では、ゲルは、生体適合性であり、かつ酸性ではない構成成分へと分解することによって、炎症を引きこすことなく生理的流体中で分解する。一部の実施形態では、ヒドロゲルは組織に接着する。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、熱応答性ヒドロゲルである。ある特定の実施形態では、熱応答性ヒドロゲルは、体温未満でより低い臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有する。治療的使用の一部の実施形態では、熱応答性ヒドロゲルは、生理的温度（例えば、ヒトの場合、３７℃）未満、または室温（例えば、２５℃）もしくは室温未満で流体のままであり、生理的温度においてヒドロゲルを形成し、生体適合性である。一部の実施形態では、熱応答性ヒドロゲルは、３４℃未満の温度において液体となり得、３４℃より高い温度においてゲル化組成物に可逆的に固化する。一部の実施形態では、ヒドロゲル組成物は、約２０℃～２７℃で溶液であり、約３４℃～３７℃でゲルである。
熱応答性ヒドロゲルは、このような挙動を示す、天然に由来するポリマーおよび合成ポリマーから選択され得る。天然ポリマーは、エラスチン様ペプチドおよび多糖誘導体を含む一方、合成ポリマーは、ポリ（ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、ポリ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド－ｃｏ－Ｎ－フェニルアクリルアミド）、ポリ（グリシジルメタクリレート－ｃｏ－Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレンオキシド）－β－ポリ（プロピレンオキシド）－β－ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）－ポリエステルコポリマーおよび両親媒性ブロックコポリマーから構成されるものを含む。一部の実施形態では、両親媒性ブロックコポリマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはそれらの混合物から選択される親水性構成成分、およびポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸ｃｏグリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（β－ベンゾイルＬ－アスパルテート）（ＰＢＬＡ）、ポリ（γ－ベンジル－Ｌ－グルタメート）（ＰＢＬＧ）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（Ｌ－リシン）、ポリ（スペルミン）、ポリ（カプロラクトン）またはそれらの混合物から選択される疎水性構成成分を含む。例示的な両親媒性ブロックコポリマーは、（ＰＥＯ）（ＰＰＯ）（ＰＥＯ）ブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、および（ＰＥＯ）（ＰＬＧＡ）（ＰＥＯ）ブロックコポリマーなどのポリ（乳酸ｃｏグリコール酸）ブロックコポリマー（ＰＬＧＡ）を含む。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、ポリアクリルアミド（例えば、ポリ－Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシド、または２つ（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）またはＴｅｃｔｒｏｎｉｃ（登録商標））の組合せ物、メタクリル酸ブチル、ポリエチレングリコールジアクリレート、様々な分子量のポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリ－メタクリル酸、ポリ－乳酸、ポリ（テトラメチレンエーテルグリコール）、ポリ（Ｎ，Ｎ’－ジエチルアミノエチルメタクリレート）、メタクリル酸メチルおよびＮ，Ｎ’－ジメチルアミノエチルメタクリレートから構成される。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、熱可逆性ゲル化挙動を示す、キソログルカン、ゼラチン、アガロース、アミラーゼ、アミロペクチン、セルロース誘導体およびゲランから選択される。例えば、キトサンをベースとする、注射可能なサーモゲルは、キトサン主鎖にＰＥＧを適量、グラフトすることにより操作されており、ｉｎ ｖｉｔｒｏで薬物放出を延長するために使用される（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，７３０，７３５号；米国特許第８．６６３，６８６号を参照されたい）。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、ポロキサマー、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）またはＴｅｔｒｏｎｉｃｓ（登録商標）としても公知の、ポリ（エチレンオキシド）－β－ポリ（プロピレンオキシド）－β－ポリ（エチレンオキシド）から構成される。一部の実施形態では、ポロキサマーは、Ｐ１２４、Ｐ１８８、Ｐ２３７、Ｐ３３８、Ｐ４０７、またはそれらの混合物（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、例えば、Ｌ４４ＮＦ、Ｆ６８ＮＦ、Ｆ８７ＮＦ、Ｆ１０８ＮＦおよびＦ１２７ＮＦ）である。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、Ｐ１８８もしくはＰ４０７、またはそれらの混合物から構成される。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、Ｐ１８８およびＰ４０７の混合物である。一部の実施形態では、ポロキサマーヒドロゲルは、室温（２５℃）より高い相転移温度、および組織、臓器または体温（例えば、角膜前部の温度３５℃）でゲル化を実現する、ポリエチレングリコール、ＰＡＡ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの追加のポリマーを含むことができる。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、ｐＨ感受性ヒドロゲルである。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリ－ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＰＤＥＡＥＭＡ）およびポリエチレングリコールから選択される。これらのポリマーは、一般に、疎水性であるが、外部環境の幅広いｐＨに応じて、水中で膨潤する。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ヒドロゲルは、ＰＭＭＡおよびポリヒドロキシエチルメチルアクリレート（ＰＨＥＭＡ）のコポリマーであり得、このコポリマーは、中性または高いｐＨで高度に膨潤するが、酸性媒体中では膨潤しない、陰イオン性コポリマーである。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））を含み、これは、架橋アクリル酸ポリマー（ＰＡＡ）であり、ｐＨが約５．５であるそのｐＫａを超えて向上すると、ｐＨ誘発性相転移を示す。カルボマーは、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールと架橋したアクリル酸のポリマーであるカルボマーホモポリマー；アクリル酸とアリルペンタエリスリトールにより架橋化されているＣ１０～Ｃ３０アルキルアクリレートとのポリマーであるカルボマーコポリマー；およびポリエチレングリコールおよび長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含有するカルボマーホモポリマーまたはコポリマーであるカルボマーインターポリマーとして入手可能である。一部の実施形態では、カルボマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ７１Ｇ ＮＦ、９７１Ｐ ＮＦ、９７４Ｐ ＮＦ、９８０ＮＦ、９８１ＮＦ、５９８４ＥＰおよびＥＴＤ２０２０ＮＦ、Ｕｌｔｒｅｚ１０ＮＦから選択される。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、カルボマー、および好適な粘度増強剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを、ｉｎ ｓｉｔｕでゲル化特性を含むことなくＰＡＡ濃度の低下を可能にするほど十分な量で含む。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０ＬＶ（ＨＰＭＣ）から構成される。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、約１５重量％～約３０重量％、より詳細には約１７．５％～約２５％、およびさらにより詳細には約２０％～約２５％のポロキサマーを含むことができる。一部の実施形態では、ヒドロゲルはまた、約０．２重量％～約４重量％、より詳細には約０．５～約２．０％、およびさらにより詳細には約０．７％～約１．５％のカルボマーを含むことができる。
一部の実施形態では、本化合物は、ヒドロゲル中に置かれる。一部の実施形態では、本化合物は、本明細書に記載されているマイクロ粒子またはナノ粒子に、ならびにヒドロゲル中に置かれたマイクロ粒子および／またはナノ粒子に製剤化される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、本明細書に記載されているリポソームに、およびヒドロゲル中に置かれたリポソームに製剤化される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、本明細書に記載されているリン酸カルシウム粒子、およびヒドロゲル中に置かれたリン酸カルシウム粒子に製剤化される。
一部の実施形態では、ヒドロゲルに製剤化されている本化合物の医薬組成物は、等張化剤、粘度増強剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒドロゲルに製剤化されている化合物の医薬組成物は、等張化剤をさらに含む。一部の実施形態では、ヒドロゲルに製剤化されている化合物の医薬組成物は、粘度増強剤をさらに含む。一部の実施形態では、ヒドロゲルに製剤化されている化合物の医薬組成物は、緩衝化剤をさらに含む。一部の実施形態では、ヒドロゲルに製剤化されている化合物の医薬組成物は、キレート剤をさらに含む。一部の実施形態では、ヒドロゲルに製剤化されている化合物の医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、ヒドロゲルに製剤化されている化合物の医薬組成物は、保存剤をさらに含む。一部の実施形態では、ヒドロゲルに製剤化されている化合物の医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含む。一部の実施形態では、ヒドロゲルおよび賦形剤は、眼内投与、例えば硝子体内投与に好適である。
４．１２． 賦形剤
一部の実施形態では、本医薬組成物は、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内、眼内、および一部の実施形態では、静脈内投与を含めた、注射に好適な１種またはそれより多種の薬学的に許容される添加物または賦形剤を含む。特に、１種またはそれより多種の賦形剤は、眼内投与、例えば硝子体内投与に好適である。一部の実施形態では、賦形剤は、等張化剤、緩衝化剤、粘度増強剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される。
４．１２．１． 等張化剤
一部の実施形態では、本医薬組成物は、投与様式に好適な組成物の張度を調節するために使用することができる、１種またはそれより多種の等張化剤を有することができる。好適な等張化剤は、例としておよび非限定的に、デキストラン（例えば、デキストラン４０または７０）、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコールおよびカリウム塩またはナトリウム塩などの塩を含む。例えば、カリウム、アンモニウムなどの陽イオン、および塩化物イオン、クエン酸イオン、アスコルビン酸イオン、ホウ酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、チオ硫酸イオン、硫酸水素陰イオンなどの陰イオン、重炭酸ナトリウムと硫酸アンモニウムの塩から構成される１つまたはそれより多くの塩の等価な量がまた、使用され得る。
等張化剤の量は、添加される特定の薬剤に応じて様々となろう。しかし、一般に、本組成物は、最終組成物が眼科的に許容されるオスモル濃度などの生理学的に許容されるオスモル濃度を有するようにするのに十分な量の等張化剤を有することができる。一部の実施形態では、シクロデキストリン組成物は、約２００～約１０００ｍＯｓｍ／Ｌもしくは約２００～約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、または前記範囲内の任意の指定の値（例えば、２００ｍＯｓｍ／Ｌ、２１０ｍＯｓｍ／Ｌ、２２０ｍＯｓｍ／Ｌ、２３０ｍＯｓｍ／Ｌ、２４０ｍＯｓｍ／Ｌ、２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、２６０ｍＯｓｍ／Ｌ、２７０ｍＯｓｍ／Ｌ、２８０ｍＯｓｍ／Ｌ、２９０ｍＯｓｍ／Ｌ、３００ｍＯｓｍ／Ｌ、３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、３３０ｍＯｓｍ／Ｌ、３４０ｍＯｓｍ／Ｌ、３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、３６０ｍＯｓｍ／Ｌ、３７０ｍＯｓｍ／Ｌ、３８０ｍＯｓｍ／Ｌ、３９０ｍＯｓｍ／Ｌまたは４００ｍＯｓｍ／Ｌ）のオスモル濃度を有する。特定の実施形態では、眼科用製剤は、等張化剤を用いて、約２５０～約４５０ｍＯｓｍ／Ｌまたは約２５０～約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲のオスモル濃度に調節される。
４．１２．２． 抗酸化剤
一部の実施形態では、本医薬組成物は、対象または処置される組織、例えば眼内組織により耐容される抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、好適な抗酸化剤は、グルコース、アスコルビン酸塩、スルフィド、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、システインおよびそれらの誘導体である。一部の実施形態では、抗酸化剤は、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、亜硫酸ナトリウムまたはチオグリセロールである。一部の実施形態では、文献で公知の眼内組織により耐容される他の抗酸化剤、例えば、水溶性抗酸化剤、少なくとも１つの－ＳＨ基または－ＣＨＯ基を有する抗酸化剤、ペプチドおよび酵素を使用することができる。
一部の実施形態では、抗酸化剤は、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸テトラヘキシルデシル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、メチルゲンチセート、Ｌ－カルノシン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、グルタチオン（誘導体、組合せ物およびそれらの混合物を含む）である。一部の実施形態では、本抗酸化剤は、０．０１％～１％ｗ／ｖ、約０．０２％～１％ｗ／ｖ；約０．０５％～１％ｗ／ｖ；約０．０１～０．５％ｗ／ｖ；約０．０２％～０．５％ｗ／ｖ；または約０．０５％～０．５％ｗ／ｖの濃度で存在することができる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、抗酸化剤を含まない。
４．１２．３． 緩衝化剤
一部の実施形態では、本医薬組成物は、組成物のｐＨを調節するためおよび／または維持するための１種またはそれより多種の緩衝化剤を有することができる。一部の実施形態では、１種またはそれより多種の緩衝化剤を使用して、処置または投与、例えば皮下または眼内環境に晒されている組織に適合するｐＨ範囲をもたらす。一般に、緩衝液の容量は、妥当に長い保存可能期間のため、生成物ｐＨを維持するのに十分多量にあるが、投与時に生成物を生理学的ｐＨに迅速に再調節することが可能なほど十分に少量であるべきである。一般に、約０．０１～０．１の緩衝液容量を、特に十分な緩衝化容量を実現し、有害作用、例えば組織への刺激を最小化する濃度で使用され得る。例示的な緩衝化剤には、例としておよび非限定的に、様々な塩（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、適切な場合、とりわけ、酢酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、テトラホウ酸塩、二リン酸塩、トロメタミン、ヒドロキシエチルモルホリンまたはＴＨＡＭ（トリスヒドロキシメチルアミノ－メタン）を含めた上記の作用剤の酸または塩基が含まれる。
一部の実施形態では、緩衝化剤は、約０．０１ｍＭ～約１００ｍＭ、約０．０５ｍＭ～約１００ｍＭ、約０．５ｍＭ～約１００ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約４０ｍＭ、約１ｍＭ～約３０ｍＭ、約１ｍＭ～約２０ｍＭまたは約１ｍＭ～約１０ｍＭで存在することができる。一部の実施形態では、緩衝化剤は、約０．０１ｍＭ、約０．０５ｍＭ、約０．１ｍＭ、約０．２ｍＭ、約０．５ｍＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭまたは約１００ｍＭで存在することができる。
４．１２．４． 界面活性剤
一部の実施形態では、本医薬組成物は、１種またはそれより多種の好適な界面活性剤、特に非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、界面活性剤は、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グリコールおよびグリセロールエステルなどのポリオールエステル、ならびにソルビタン誘導体である非イオン性界面活性剤である。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）およびソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８）から選択される。
一部の実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマーまたはポロキサミンである。一部の実施形態では、ポロキサマーは、Ｐ１２４、Ｐ１８８、Ｐ２３７、Ｐ３３８、Ｐ４０７およびそれらの混合物である（例えば、Bermudez et al., 2011, Intl Res J Pharmacy Pharmacol. 1(6):109-118; Xuan et al., 2011, Drug Delivery 18(5):305-31を参照されたい。すべての出版物の全体が参照により本明細書に組み込まれている）。ポロキサマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）という商標名、例えば、Ｌ４４ＮＦ、Ｆ６８ＮＦ、Ｆ８７ＮＦ、Ｆ１０８ＮＦおよびＦ１２７ＮＦでやはり入手可能である。
一部の実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシエチレン１５ヒドロキシステアレート；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートおよびポリオキシエチレンヒマシ油、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＥＬＰおよびＲＨ４０から選択される。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ６０、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ－１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ－２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７６７、ならびにＰＥＧ３００、４００または１７５０のモノおよびジ脂肪酸エステルから選択される。
一部の実施形態では、界面活性剤は、約０．００００１％～約２％ｗ／ｖ；約０．００００５％～約２％ｗ／ｖ；約０．０００１％～約２％ｗ／ｖ；約０．０００５％～約２％ｗ／ｖ；約０．００１％～約２％ｗ／ｖ；約０．００５％～約２％ｗ／ｖ；約０．０１％～約２％ｗ／ｖ；約０．０２％～約２％ｗ／ｖ；約０．０５％～約２％ｗ／ｖ；０．１％～約２％ｗ／ｖ；約０．１５％～約２％ｗ／ｖ；約０．２％～約２％ｗ／ｖ；約０．５％～約２％ｗ／ｖ；または約１％～約２％ｗ／ｖで存在することができる。一部の実施形態では、界面活性剤は、約０．００００１％～約１．５％ｗ／ｖ；約０．０００１％～約１％ｗ／ｖ；約０．０００５％～約１％ｗ／ｖ；約０．００１％～約１％ｗ／ｖ；約０．００５％～約０．５％ｗ／ｖ；または約０．０１％～約０．２％ｗ／ｖで存在することができる。
４．１２．５． 懸濁化剤または粘度増強剤
一部の実施形態では、注射用の医薬組成物は、１種またはそれより多種の好適な懸濁化剤または粘度増強剤を含む。懸濁化剤は、組成物の物理的安定性を増強することができ、粘度増強剤は、組成物の粘度を増大することができる。懸濁化剤および粘度増強剤は、重複することがある。一部の実施形態では、懸濁化剤または粘度増強剤は、投与の組織または処置される組織と適合可能である。
例えば、眼の後眼房に含有する硝子体液は、粘度が高い。したがって、後区に実質的より粘度の低い流体または懸濁液を硝子体内注射すると、眼内の２種のいくらか非混和性の相または層の存在をもたらし、ひいては、後眼房の底部に注射した流体または懸濁液の「溜まり」、および後区の組織への不均質または一貫性のない投与をもたらす恐れがある。
硝子体液の粘度に近いものなどの、比較的高い粘度を有する製剤中の治療用化合物の懸濁液は、治療薬の不均一な分布を制限することができる。このような粘度の高い製剤は、粘度誘発性構成成分を含む。本発明の治療剤は、非限定的に、水性注射剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、ゲル剤として、あるいは生分解性もしくは非生分解性のどちらかの持続放出インプラントまたは徐放インプラントで投与されてもよい。
一部の実施形態では、懸濁化剤または粘度増強剤は、カルボポール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル、ゼラチン、キサンタン、ガムトラガカント、ガムアカシア、アルギン酸ナトリウムおよびセルロース誘導体から選択される。一部の実施形態では、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびメチルセルロースを含む。一部の実施形態では、懸濁化剤または粘度増強剤の濃度は、約０．１％～約２％ｗ／ｖ、約０．５％～約１％ｗ／ｖ、またはそれらの範囲内の任意の特定の値で存在することができる。
一部の実施形態では、懸濁化剤または粘度増強剤は、約０．１％～約１．０％ｗ／ｖ、または前記範囲内の任意の特定の値（例えば、０．１～０．２％、０．２～０．３％、０．３～０．４％、０．４～０．５％、０．５～０．６％、０．６～０．７％、０．７～０．８％、０．８～０．９％、０．９～１．０％；約０．２％、約０．２１％、約０．２２％、約０．２３％、約０．２４％、約０．２５％、約０．２６％、約０．２７％、約０．２８％、約０．２９％、約０．３０％、約０．７０％、約０．７１％、約０．７２％、約０．７３％、約０．７４％、約０．７５％、約０．７６％、約０．７７％、約０．７８％、約０．７９％、約０．８０％、約０．８１％、約０．８２％、約０．８３％、約０．８４％、約０．８５％、約０．８６％、約０．８７％、約０．８８％、約０．８９％または約０．９０％）の範囲にある。本医薬組成物の一次構成成分が、粘度増強特性も有する場合、懸濁化剤または粘度増強剤を使用して、医薬組成物の特性を増強することができる。一部の実施形態では、粘度誘導性構成成分は、組成物の約０．５％または約１．０％～約５％または約１０％または約２０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
４．１２．６．保存剤
一部の実施形態では、本医薬組成物は、例えば、保存可能期間を延長するため、または保管中および対象への投与時に細菌の成長を制限するため、１種またはそれより多種の好適な保存剤を有することができる。使用することができる保存剤は、とりわけ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チメロサール（thimerosol）、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、メチルピルパラベン／プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸および過ホウ酸ナトリウムを含む。溶液中の保存剤の量は、保存可能期間を増強するレベル、細菌の成長を限定するレベル、または他には、罹患組織への最小限の毒性を伴う組成物（例えば、眼科用組成物、皮下など）を保存するレベルとすることができる（例えば、The United States Pharmacopeia, 22nd rev., and The National Formulary, 17th Ed. Rockville, MDを参照されたい）。本明細書における組成物に使用するための好適な保存剤のレベルは、当業者によって決定することができる。一部の実施形態では、保存剤は、約０．００１％～約１．０％ｗ／ｖの量で使用することができる。例えば、保存剤は、約０．００５％～約０．０５％ｗ／ｖ、０．００５％～約０．０４％ｗ／ｖ、０．０１％～約０．０３％ｗ／ｖ、０．０１％～約０．０２％ｗ／ｖまたは約０．０１％～約０．０１５％ｗ／ｖで存在する。一部の実施形態では、保存剤の量は、約０．００５％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖ、約０．０１２％ｗ／ｖ、約０．０１４％ｗ／ｖ、約０．０１６％ｗ／ｖ、約０．０１８％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖまたは約０．０５％ｗ／ｖとすることができる。一部の実施形態では、保存剤は本組成物に使用されない。
本明細書に記載されている医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (2005)に記載されているなどの、本明細書において提供されているガイダンスおよび標準技法によって調製することができる。
４．１３． 処置の障害および疾患
別の態様では、本医薬組成物は、毒性アルデヒドの存在を特徴とする、疾患、障害または状態を処置するために使用される。本明細書で使用する場合、疾患、障害または状態の「処置すること」または「処置」という用語は、（ｉ）対象において、疾患、障害もしくは症候群の発生、すなわち疾患、障害もしくは症候群に晒され得るか、または疾患、障害もしくは症候群に罹患し易いが、疾患、障害もしくは症候群の症状をまだ起こしていない、またはこれらを示していない対象において発症していない疾患、障害または症候群の臨床症状の誘発を予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または症候群を阻害すること、すなわちその発症を抑止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症候群を緩和すること、すなわち疾患、障害または症候群の後退を引き起こすことを含む。当分野で公知の通り、局所送達、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重症度に関する全身的調節は、特に、本開示において提供されるガイダンスを鑑みて当業者により行われ、決定することができる。
一部の実施形態では、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に行われる。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われる。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われる（例えば、症状歴に照らし合わせる、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせる）。処置はまた、症状の解決した後に、例えば、その再発を予防するため、遅延させるため、またはその重症度を低下させるため継続してもよい。
疾患、障害または状態の処置に関する実施形態では、処置を必要とする対象には、治療有効量の本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物が投与される。用語「治療有効量」は、疾患、障害または状態を処置するため、対象に投与されると、疾患、障害または状態に対するこのような処置を行うのに十分な量を指す。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、毒性アルデヒドの増加またはレベルの向上を特徴とする疾患、障害または状態のリスクを低減するためまたはそれらを予防するための有効量で対象に投与される。一部の実施形態では、それを必要とする対象に、毒性アルデヒドの増加またはレベルの向上を特徴とする疾患、障害または状態のリスクを低減するためまたはそれらを予防するため、予防有効量の本開示の医薬組成物が投与される。
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、罹患細胞、組織または臓器における、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、４－ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）、ｆｒａｎｓ－２－ヘプテナール、イラニ－２－ノネナール（irani-nenenal）、アクロレイン、アミノアジピン酸セミアルデヒド（ＡＡＳＡ）、レチンアルデヒド（眼内）、アセトアルデヒド、グリオキサール、メチルグリオキサール、コハク酸セミアルデヒドおよび／またはホスファチジルコリンγ－ヒドロキシアルケナール（ＰＣ－ＨＡ）などの、アルデヒドの増加またはそのレベルの向上を特徴とする。一部の実施形態では、アルデヒドの増加またはそのレベルの向上は、正常細胞、組織または臓器におけるそれらと比べて、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．５倍、５倍、１０倍である。本明細書において記載されている化合物は、濃度依存的に、アルデヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）濃度を低下させることができる。アルデヒド（例えば、ＭＤＡ、ＨＮＥおよび／またはアクロレイン）の量または濃度は、参照により本明細書に組み込まれている、Tukozkan et al., 2006, Furat Tip Dergisi 11: 88-92, Grotto et al., 2009, Quim. Nova 32(1)1, and Rauli et al., 1998, J Biochem. 123:918-923に記載されているものなどの、当分野で公知の方法または技法により測定することができる。
４．１３．１． 眼障害の処置
一部の実施形態では、本組成物は、毒性アルデヒドの増加またはそのレベルの向上を特徴とする、眼疾患、障害または状態を処置する、それらのリスクを低減する、またはそれらを予防するために使用される。一部の実施形態では、眼疾患、障害または状態は、病理的な炎症応答の存在を特徴とする。一部の実施形態では、毒性アルデヒドの増加またはそのレベルの向上を特徴とする、眼疾患、障害または状態を処置する、それらのリスクを低減する、またはそれらの発生を予防する方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本開示の医薬組成を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、眼内に、例えば硝子体内に投与される。
一部の実施形態では、処置または予防するための眼疾患、障害または状態は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性を含む黄斑変性；シュタルガルト病；ドライアイ症候群または疾患；白内障；円錐角膜；水泡性および他の角膜症；フックス内皮ジストロフィー；アレルギー性結膜炎；眼部瘢痕性類天疱瘡；涙腺機能不全；前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎および汎ぶどう膜炎を含むぶどう膜炎；強膜炎；眼スティーヴンス－ジョンソン症候群；マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない眼型酒さ；糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、非臨床的に深刻な黄斑浮腫（非ＣＳＭＥ）および臨床的に深刻な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）を含む黄斑浮腫；眼内炎；ならびに眼損傷に伴う炎症および／または線維症を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物による処置のための眼疾患、障害または状態は、角膜線維症を含めた、眼への外傷もしくは手術などに起因する眼損傷に伴う炎症および／または線維症である。一部の実施形態では、本医薬組成物により処置するための眼疾患、障害または状態は、外傷性眼損傷；白内障手術；貫通角膜形成術（ＰＫ）、光線療法角膜切除術（ＰＴＫ）および角膜移植手術を含むレーザー眼手術、光屈折角膜切除術（ＰＲＫ）、レーザー熱角膜形成術（ＬＴＫ）および放射状角膜切開術（ＲＫ）を含む屈折矯正手術、ならびに硝子体切除術、網膜剥離修復および後部強膜切開を含めた硝子体網膜手術である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、毒性アルデヒドの増加またはそのレベルの向上を特徴とする、眼疾患、障害または状態を処置するために使用され、眼疾患、障害または状態は、眼の後区（すなわち、眼の裏側）に罹患する。眼の後区の状態（後眼部状態）は、脈絡膜または強膜の部分、硝子体、硝子体眼房、網膜、視神経（例えば、視神経頭）、ならびに後眼（または後区）部または部位に血管が新生するまたは神経を分布させる血管および神経などの、後眼部領域または部位（すなわち、水晶体嚢の後壁に沿った面に対して後部の位置にある）における、組織または細胞タイプに深刻に罹患するまたはこれらを含む、疾患、障害または状態である。
一部の実施形態では、後区または後眼部疾患、障害または状態は、加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性などの黄斑変性；急性黄斑神経網膜症；嚢胞様黄斑浮腫または糖尿病性黄斑浮腫などの黄斑浮腫；糖尿病性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症を含む）；後部ぶどう膜炎；汎ぶどう膜炎、シュタルガルト病、後眼部位または位置に影響を及ぼす眼外傷；眼レーザー処置、光線力学的治療法、光凝固、放射線網膜症および緑内障により引き起こされるまたは影響を受ける後眼部状態から選択され得る。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、毒性アルデヒドの増加またはそのレベルの向上を特徴とする、眼疾患、障害または状態を処置するために使用され、眼疾患、障害または状態は、眼の前区（すなわち、目の前部）に罹患する。「前眼部状態」は、眼周囲筋肉、瞼、あるいは水晶体嚢もしくは毛様筋の後壁に対して前に位置する眼球組織または流体などの、前部（すなわち、目の前部）眼領域または部位に影響を及ぼす、またはこれを含む疾患、疾患または状態である。前眼部状態は、結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房（虹彩の後ろであるが、水晶体嚢の後壁の前）、水晶体または水晶体嚢、ならびに後眼部領域または部位に血管が新生するまたは神経を分布させる血管および神経に主に影響を及ぼす、またはこれらを含む。
眼の前部の眼状態は、例えば、結膜炎、アレルギー性結膜炎；ドライアイ症候群；前部ぶどう膜炎、汎ぶどう膜炎、涙器疾患；涙道閉塞症、フックス角膜内皮ジストロフィーおよびスティーヴンス－ジョンソン症候群などの疾患、障害または状態を含むことができる。
４．１３．２． 非眼障害の処置
一部の実施形態では、本医薬組成物は、毒性アルデヒドの存在を特徴とする、非眼疾患、障害または状態を処置するために使用される。一部の実施形態では、毒性アルデヒドのレベル向上を有する非眼疾患、障害または状態は、炎症性疾患、障害または状態；自己免疫疾患または障害；神経変性疾患または障害；慢性肝疾患または障害；慢性閉塞性肺疾患または障害；および非眼線維化疾患または障害を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物による処置のための非眼障害は、乾癬、局所（円板状）ループス、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性ざ瘡、シェーグレン－ラルソン症候群（ＳＬＳ）および／またはその関連魚鱗癬、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠乏症（ＳＳＡＤＨ）欠乏症、日光弾力線維症／しわ、皮膚の損傷、皮膚の熱損傷、化学熱傷または損傷および強皮症を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物により処置される疾患、障害または状態は、慢性肝疾患または障害である。一部の実施形態では、慢性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎である。
一部の実施形態では、本医薬組成物により処置するための疾患、障害または状態は、慢性閉塞性肺疾患である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
一部の実施形態では、本医薬組成物により処置するための疾患、障害または状態は、炎症疾患、障害または状態である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、アテローム性動脈硬化、虚血性－再灌流損傷、糖尿病（例えば、２型）、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、弾性線維症、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、サルコイドーシス、関節リウマチ（ＲＡ）、骨関節炎、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化、肺動脈性高血圧症、ループス腎炎、糖尿病性神経障害、子癇前症および線維性疾患（腎、肝、肺など）、慢性腎疾患、好酸球性食道炎および心筋線維症から選択される。
一部の実施形態では、本医薬組成物により処置するための疾患、障害または状態は、自己免疫疾患、障害または状態である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、糖尿病（例えば、１型）、ループス、関節リウマチ、ループス、全身性エリテマトーデス、乾癬および強皮症から選択される。
一部の実施形態では、本医薬組成物により処置するための疾患、障害または状態は、慢性神経学的疾患である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、ピリドキシン依存性てんかん、ＳＬＳの神経学的および／または運動ニューロンの影響、ＳＳＡＤＨ欠乏症の神経学的および／または運動ニューロンの影響、ならびに筋萎縮性側索硬化症から選択される。
一部の実施形態では、本医薬組成物により処置するための疾患、障害または状態は、アルデヒド代謝の欠損を有し、毒性アルデヒドの増加またはそのレベルの向上をもたらす遺伝状態である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、シェーグレン－ラルソン症候群またはコハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＳＳＡＤＨ）欠乏症である。
当業者は、本明細書において列挙されている疾患、障害または状態が、１つより多い病理的機構を含むことがあることを理解している。例えば、本明細書において列挙されている疾患、障害または状態は、免疫学的応答および／または炎症応答の調節異常を含むことができる。したがって、疾患、障害または状態の上記の分類は、絶対的なものではなく、疾患、障害または状態は、免疫学的、炎症、心血管、神経学的および／または代謝疾患、障害または状態と考えることができる。
４．１４． 投与および投与量
様々な実施形態では、本医薬組成物は、注射によって投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、非経口投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、治療的結果または転帰が所望される部位の近傍にまたは近傍内に投与される、「局部投与される」ことができる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、身体全体への分布のため、全身性投与される。本明細書において議論されている通り、本医薬組成物は、皮下、皮内、経筋肉、腹腔内、眼内、関節内および病変内、または適宜および組成物に好適な場合、静脈内に投与され得る。
眼障害を処置する一部の実施形態では、本医薬組成物は、硝子体内、結膜下または眼周囲注射を含めて眼内投与される。一部の実施形態では、眼の裏側に罹患する疾患、障害または状態を処置する場合、本医薬組成物は、眼の後区に投与される。眼内投与の場合の一部の実施形態では、本医薬組成物が投与されて、該医薬組成物のデポ剤を提供する。例えば、例えば黄斑浮腫または黄斑変性またはぶどう膜炎などの眼状態を処置するため、粘度の高い組成物として製剤化された化合物の医薬組成物の硝子体内注射または埋め込みを行うことができ、局所投与の例となる。
様々な実施形態では、投与される投与量は、疾患または障害を処置するのに有効な量である。明記されている通り、投与された用量は、化合物、年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与時間、投与様式、薬物相互作用、および処置される疾患、障害または状態、およびその重症度を考慮することができる。
一部の実施形態では、本化合物を含有する医薬組成物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与単位形態で好ましくは製剤化される。「投与単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定され得ることが理解される。
一部の実施形態では、医薬組成物の部分としての化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり１回または複数回で、１日あたり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで非経口投与される
一部の実施形態では、局所投与の場合、本化合物は、約０．００１ｍｇ～約５ｍｇまたはそれより多く、約０．００２ｍｇ～約５ｍｇ、約０．００５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０２ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．２ｍｇ～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇまたは約２ｍｇ～約５ｍｇの投与量レベルで投与される。一部の実施形態では、局所投与の場合、本化合物は、約０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇまたは１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇまたはそれより多い投与レベルで投与される。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、ある特定の眼障害を処置するため、眼内に、例えば硝子体内投与によって投与される。一部の実施形態では、眼内投与の場合、本組成物は、シリンジを使用して眼に投与される。一部の実施形態では、本組成物は、硝子体切除術などの眼の手術中に眼に投与され得る。
一部の実施形態では、眼内投与される体積は、約１μＬ～約１００ｕＬ、少なくとも約５ｕＬ～約１００ｕＬ、約１０μＬ～約１００ｕＬ；約２０μＬ～約１００ｕＬ、約３０ｕＬ～約１００ｕＬ；約４０ｕＬ～約１００ｕＬ、約５０ｕＬ～約１００ｕＬ；約６０ｕＬ～約１００ｕＬ；約７０ｕＬである。一部の実施形態では、投与される体積は、投与様式に応じて、最大で４ｍＬとすることができる。一部の実施形態では、投与される体積は、最大で３ｍＬ、最大で２．５ｍＬ、最大で２ｍＬ、最大で１．５ｍＬまたは最大で１ｍＬとすることができる。一部の実施形態では、眼に投与する体積は、１ｍＬ未満である。一部の実施形態では、眼内投与される体積は、約１μＬ～約９５ｕＬ、少なくとも約５ｕＬ～約９０ｕＬ、約１０μＬ～約８５ｕＬ；約２０μＬ～約８０ｕＬ；約３０ｕＬ～約７５ｕＬ；または約４０ｕＬ～約７０ｕＬである。
一部の実施形態では、眼内投与される体積は、少なくとも約１μＬ、少なくとも約５ｕＬ、約１０μＬ；約２０μＬ、約３０ｕＬ；約４０ｕＬ、約５０ｕＬ；約６０ｕＬ；約７０ｕＬ；約８０ｕＬ；約９０ｕＬ；または約１００μＬである。
一部の実施形態では、本化合物は、毎日、１日１回より多く、１週間に２回、１週間に３回、毎週、２週間毎、毎月、２か月毎、半年毎、１年毎および／または隔年毎に投与され得る。
以下の実施例は、本開示の方法、ならびに本方法に使用するための化合物および組成物をさらに例示するために提供される。記載されている実施例は、例示目的に過ぎず、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の実施例において図示されている通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は以下の手順によれば、アルデヒドの存在を特徴とする疾患、障害または状態を処置するために使用することができる。本方法は、例示的な化合物の使用を図示するが、以下の一般方法が、本明細書に記載されている他の化合物、ならびにその部分クラスおよび種に適用され得ることが理解される。
（実施例１）
ラットエンドトキシン誘導ぶどう膜炎に対する化合物Ｉ－５およびＩ－２２の影響
非感染性ぶどう膜炎（ＮＩＵ）の検討に最適なモデルの１つである、エンドトキシン誘導ぶどう膜炎のラットモデルにおいて、化合物Ｉ－５およびＩ－２２の硝子体内投与の有効性を評価するため、ｉｎ ｖｉｖｏでの検討を行った（Smith et al., 1998, Immunol Cell Biol. 76(6):497-512）（Ｔｏｘｉｋｏｎ検討１６－０４０７８－Ｎ１）。脚パッドへのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）（１００μＬ）の単回注射により、雌Ｌｅｗｉｓラット（ｎ＝１０／群）に眼炎症を誘発させた（Herbort et al., 1988, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 226(6):553-8）。
化合物Ｉ－５またはＩ－２２（５０μｇ）をＬＰＳ誘導して１、３、７、１０および１７時間後に眼に、またはＬＰＳ誘導（群あたりｎ＝１０）の１時間後に、単回硝子体内（ＩＶＴ）注射（２５μｇ）によって、局所的（ＴＯ）に投与した。眼検査は、ＬＰＳ注射の６時間後および２４時間後に行った。ＤｒａｉｚｅおよびＭｃＤｏｎａｌｄ－Ｓｈａｔｔｕｃｋスコアシステムを組み合わせて使用して前区をスコア化し、０～１（硝子体、視神経頭、網膜血管）および０～４（網膜および脈絡膜の出血、滲出液および剥離）スケールを使用し後区をスコア化した。ビヒクル対照からの統計学的有意性は、ＡＮＯＶＡ、次いでＴｕｋｅｙの事後検定によって判定した。試験化合物、例えば化合物Ｉ－２２（５ｍｇ／ｍＬ）は、ＬＰＳ投与の１時間以内に、各眼（２５μｇ／眼）に硝子体内投与した。平衡塩溶液（ＢＳＳ）がビヒクル対照としての役割を果たした。検討開始前、ならびにＬＰＳ投与の６時間および２４時間後に、網膜検査を行い、（ａ）網膜血管障害；（２）網膜出血、滲出液または剥離；および（３）網膜出血、滲出液または剥離の評価に基づいて、ＤｒａｉｚｅおよびＭｃＤｏｎａｌｄ－Ｓｈａｄｄｕｃｋスコアシステムを組み合わせて使用してスコア化した。
ＬＰＳ誘発ぶどう膜モデルにおいて、化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２を局所（ＴＯ）投与して６時間後および２４時間後に、眼の検査のスコアはビヒクルと比較してかなり改善した（合計眼炎症 － 図１Ａおよび図１Ｂ；前房炎症 － 図２Ａおよび図２Ｂ；および網膜－脈絡膜炎症 － 図３Ａおよび図３Ｂ）。化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２の硝子体内（ＩＶＴ）投与後、眼試験スコアは、ビヒクルに対して、やはりかなり改善した（合計眼炎症 － 図４Ａおよび図４Ｂ；前房炎症 － 図５Ａおよび図５Ｂ；および網膜－脈絡膜炎症 － 図６Ａおよび図６Ｂ）。小さく、有意ではないが、ＭＤＡ付加物の低下が、ＴＯおよびＩＶＴ投与後、化合物Ｉ－５の群および化合物Ｉ－２２の群において観察された（データは図示せず）。個々の動物の間の変動を制御するため、処置および時間の共変量を試験する対象内統計解析を、ＩＶＴ群からの網膜－脈絡膜スコアに行った。ラットの網膜－脈絡膜スコアは、ビヒクル対照と比較して、化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２のどちらか一方によりＩＶＴ処置した後にかなり改善された。
（実施例２）
Ｎ－レチニリデン－Ｎ－レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の形成に及ぼす化合物Ｉ－５およびＩ－２２の影響
黄斑変性（ＭＤ）のマウスノックアウトモデル（ａｂｃｒ－／－）を使用して、化合物Ｉ－５および化合物Ｉ－２２の活性を試験した。網膜輸送タンパク質であるＡＢＣＡ４は、これらのマウスにおいて発現されず、レチンアルデヒド（retinaldehdye）が、明周期から逃れ、ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－レチニリデン－ホスファチジルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）との毒性代謝産物の形成が可能となった。１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－５（ｎ＝２４）、化合物Ｉ－２２（ｎ＝２４）またはビヒクル（ｎ＝２２）により５６日間、マウスを腹腔内（ＩＰ）処置し、これを生まれて１０～１２週間時に開始した。投与の初日に未処置対照群（ｎ＝１２）を犠牲にした。処置後、網膜におけるＡ２Ｅ濃度をＨＰＬＣによって測定した。ビヒクル対照からの統計学的重要性は、ｔ検定によって決定した。
ＭＤモデルでは、ビヒクル対照と比較して、化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２による毎日の処置により、それぞれ、Ａ２Ｅの形成が７１％または６９％低下した（図７）。別の検討において、Ａ２Ｅ検討における有効用量の５倍を５６日間、投与した、化合物Ｉ－５の全身（ＩＰ）用量は、暗順応に対して影響を及ぼさなかった（データは図示せず）。５６日間の、化合物Ｉ－５または化合物Ｉ－２２を用いる毎日の処置は、体重に影響を及ぼさず、薬物に関連する有害作用もなんら観察されなかった。
（実施例３）
糖尿病性黄斑浮腫に及ぼす化合物Ｉ－２２の影響
糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、失明の一般的な原因である。高血糖症は、網膜におけるカルボニルストレスをもたらし、ＤＭＥの発症を含めた、眼における炎症変化を誘発する、メチルグリオキサール、４－ヒドロキシ－ｔｒａｎｓ－２－ノネナールおよびマロンジアルデヒドなどの毒性アルデヒドが蓄積する恐れがある。
糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）のラットモデルにおける化合物Ｉ－２２の効果を評価するため、ストレプトゾトシンの腹腔内投与によって、雄のブラウンＮｏｒｗａｙラットに１型糖尿病を誘発させた（ＳＴＺ；５５ｍｇ／ｋｇ）。ＳＴＺ投与の４０日後に、血中グルコースレベルを検査することにより、動物が糖尿病であるかを検査した。
糖尿病を有する動物を、１０の群に割り当て、ビヒクル（ＨＰβＣＤ）または化合物Ｉ－２２のどちらか一方の投与を受けた。ＳＴＺまたは薬物処置を受けなかった４匹の動物の群は、非糖尿病対照として働いた。ＳＴＺ誘発後、４１日目（約６週目）に、動物は、化合物Ｉ－２２（３．５μＬ；１７．５μｇ）またはビヒクルを片眼あたり単回の硝子体内注射を受けた。ＳＴＺ誘発後、５７日目（約８週目）に、動物は化合物Ｉ－２２またはビヒクルの第２の硝子体内注射を受けた。
ＳＴＺ誘発後、７０日目（約１０週目）に、動物を安楽死させて、網膜に組織学的検査のための処理を行った。切片（３～５μｍ）をヘマトキシリンおよびエオシンにより染色し、光学顕微鏡検査によって評価した。網膜厚さの変化を０～４スケールで評価し、非糖尿病対照に対し、０は、変化がない、１は、最小限の変化を意味し、２は、軽度の変化を意味し、３は、中程度の変化を意味し、４は、重度の変化を意味する。６つの顕微鏡用切片を各眼に関して検査し、網膜も評価し、血管分布の変化および好中球浸潤に関して、病理学者がスコア化した。
結果。ＳＴＺ誘発動物における網膜厚さは、図８に例示されている通り、対照動物よりもかなり厚かった。化合物Ｉ－２２を用いてＳＴＺ誘発動物を処置すると、未処置ＳＴＺ誘発動物の網膜厚さに比べて、網膜厚さの有意な低下があった。使用したスコア化は以下である：０＝正常、１＝顕微鏡で目視可能な最小限の変化；２＝顕微鏡による軽度の目視変化；３＝顕微鏡で目視可能な中度の変化、４＝顕微鏡で目視可能な重度の変化。ノンパラメトリックＤｕｎｎ多重比較と、その後にクラスカル－ウォリス検定によって、＊＊ｐ＜０．０１統計解析を行った。
図９に示されている、網膜の顕微鏡用切片の評価に基づいてビヒクルと比較すると、網膜厚さの低下は、好中球浸潤の有意な低下を伴った。スコアは以下に基づく：０＝正常、１＝顕微鏡で目視可能な最小限の変化；２＝顕微鏡による軽度の目視変化；３＝顕微鏡で目視可能な中度の変化、４＝顕微鏡で目視可能な重度の変化。ノンパラメトリックＤｕｎｎ多重比較と、その後にクラスカル－ウォリス検定によって、＊＊ｐ＜０．０１統計解析を行った。
網膜の顕微鏡用切片の血管漏出もやはり評価した。化合物Ｉ－２２による処置によって、ビヒクルと比較した化合物Ｉ－２２処置群において、網膜血管分布スコアの３６％低下（ｐ＜０．０５）によって示される通り、糖尿病誘発性の網膜血管変化が阻害された。しかし、ビヒクルと比較した網膜血管分布の低下は、統計学的に有意ではなかった（図１０を参照されたい）。網膜血管分布は、以下のスコアに基づいた：０＝正常、１＝顕微鏡で目視可能な最小限の変化；２＝顕微鏡による軽度の目視変化；３＝顕微鏡で目視可能な中度の変化、４＝顕微鏡で目視可能な重度の変化。
要約。ＳＴＺ処置ラットにおいて糖尿病性網膜症の誘発に成功した。糖尿病動物は、ＳＴＺ投与後の第１週における約１０％の体重が減少し、検討の修了時までにこの体重は維持された。非絶食グルコース血中レベルは、非糖尿病性ラットに比べて、糖尿病性ラットが有意に向上した。
網膜厚さの増大、血管分布および好中球浸潤が、非糖尿性ラットと比較して、ビヒクル処置した糖尿病性ラットにおいて観察された。網膜厚さ、好中球浸潤および網膜の血管変化の統計学的に有意な低下によって測定すると、化合物Ｉ－２２処置により網膜炎症が低下した。
結論として、これらのデータにより、アルデヒドの隔離は、糖尿病の眼炎症の後遺症の処置に対して新規な治療的手法となることが示唆される。ＤＭＥのこのようなモデルでは、化合物Ｉ－２２により網膜炎症が低下し、好中球浸潤が阻止され、網膜血管の変化が阻害された。化合物Ｉ－２２はまた、網膜において十分に耐容された。
これらのデータは、化合物Ｉ－２２が、特に硝子体内投与によって、ＤＭＥなどの網膜疾患の処置に有用であることを示唆する。
本出願において引用されているすべての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が、すべての目的のために、参照により組み込まれているよう個々に示されているかのごとく同じ程度に、その全体がすべての目的のため、参照により本明細書に組み込まれている。
様々な特定の実施形態が例示されて、記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得ることが理解される。

Claims (69)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022511030000094
     または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、式中、
    Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺはそれぞれ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ－ＮＨ２から独立して選択され、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つはＣ－ＮＨ２であり、
    Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
    Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
    ｋは、０、１、２、３または４であり、
    Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
    隣接炭素原子上に存在する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができ、
    Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択され、
    前記医薬組成物が注射可能な組成物である、
    医薬組成物。
  2. 前記注射可能な組成物が、
    （ａ）粘度増強剤
    （ｂ）リポソーム
    （ｃ）生分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子
    （ｄ）リン酸カルシウム粒子
    （ｅ）シクロデキストリンであって、前記組成物が非経口投与に好適な、シクロデキストリン、または
    （ｆ）ヒドロゲル
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 粘度増強剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記粘度増強剤が、ヒアルロナート、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、グリセロールまたはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記医薬組成物が１ｋｃＰ～２００ｋｃＰの間の粘度を有する、請求項３または４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記粘度増強剤が、ヒアルロナート、ヒアルロン酸または薬学的に許容されるその塩である、請求項３から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記ヒアルロナートまたはヒアルロン酸または薬学的に許容されるその塩が、約５００，０００～約５×１０６ダルトンの分子量を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 等張化剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む、請求項３から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. リポソームを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  10. 前記リポソームがサブミクロンサイズのリポソームである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記リポソームが、約２０ｎｍ～約１ｕｍの平均直径を有する、請求項９から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記リポソームが、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）を含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記リポソームが、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）およびｌ－α－ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）を含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記リポソームが、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）または１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、およびコレステロールまたはその誘導体を含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記リポソームが、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）およびコレステロールを含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記リポソームが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、パルミトイル－オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）およびコレステロールを含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 等張化剤、粘度増強剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む、請求項９から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記化合物と共に製剤化されている前記リポソームが、少なくとも粘度増強剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記粘度増強剤がＰｌｕｒｏｎｉｃである、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記リポソームが、脂質－ＰＥＧコンジュゲートを含む、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 前記リポソームが、ポリ－Ｌ－リシンにより表面修飾されている、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 生分解性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  23. 前記生分解性ポリマーが、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（カーボネート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミド）、ポリ（ウレタン）、ポリ（オルト－エステル）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（ホスファゼン）またはそれらの組合せを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリホスファゼン、ポリオルトエステルまたはそれらの組合せを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
  26. 前記ＰＬＧＡが、約１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０；３５：６５、４０：６０、４５：５５または５０／５０のラクチド対グリコリドの比を有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記生分解性ポリマーが、ポリ（エステルアミド）である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  28. 前記化合物が、生分解性ポリマーから構成されるマイクロ粒子に製剤化されている、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. 前記マイクロ粒子が、約１ｕｍ～約２５０ｕｍの平均粒子サイズを有する、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 前記化合物が、生分解性ポリマーから構成されるナノ粒子に製剤化されている、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  31. 前記ナノ粒子が、１ｕｍ未満の平均粒子サイズを有する、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 等張化剤、粘度増強剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  33. 前記組成物が少なくとも粘度増強剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. リン酸カルシウム粒子を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  35. 前記リン酸カルシウムが、リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）またはヒドロキシアパタイトである を含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 前記リン酸カルシウム粒子が、１ｕｍ未満の平均粒子サイズを有する、請求項３４から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  37. 前記リン酸カルシウム粒子が、ポリエチレングリコールの表面コーティングを有する、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  38. 前記化合物が、前記リン酸カルシウム粒子の前記表面に置かれている、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. ポリアミノ酸、ガラクトマンナンまたは陽イオン性ガラクトマンナンポリマー、セルロースポリマー、四級アンモニウムポリマーおよびそれらの組合せから選択される錯化剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  40. 前記錯化剤がポリアミノ酸である、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 前記ポリアミノ酸がポリ－Ｌ－リシンである、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 前記錯化剤がガラクトマンナンポリマーである、請求項３９に記載の医薬組成物。
  43. 等張化剤、粘度増強剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  44. シクロデキストリンを含む、請求項２に記載の医薬組成物であって、前記組成物が非経口投与に好適である、医薬組成物。
  45. 前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せから選択される、請求項４４に記載の化合物。
  46. 前記シクロデキストリンが、カルボキシアルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびアルキルシクロデキストリンから選択される、請求項４５に記載の化合物。
  47. 前記シクロデキストリンがβ－シクロデキストリンである、請求項４５に記載の化合物。
  48. 前記β－シクロデキストリンが、ヒドロキシアルキル－β－シクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリンである、請求項４７に記載の化合物。
  49. 前記シクロデキストリンが、約０．１％～約３０％ｗ／ｖ、約０．１％～約２５％ｗ／ｖ、約０．１％～約２０％ｗ／ｖ、約０．２％～約１５％ｗ／ｖ、約０．５％～約１０％ｗ／ｖ、約０．５％～約７．５％ｗ／ｖ、または約１％～約５％ｗ／ｖで存在する、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 等張化剤、粘度増強剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む、請求項４４から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  51. 少なくとも粘度増強剤をさらに含む、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 前記粘度増強剤が、ヒアルロナートまたはヒアルロン酸、または薬学的に許容されるその塩、および／またはヒドロキシプロピルセルロースである、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. ヒドロゲルを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  54. 前記ヒドロゲルが、２０℃～２７℃で溶液であり、３４℃～３７℃でゲルである、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 前記ヒドロゲルが、ポリエチレンオキシド；ポリプロピレンオキシド；ポリアクリル酸（ＰＡＡ）；ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ゼラチン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ポリ－ＨＥＭＡまたはＰＨＥＭＡ）；セルロース；アルギネート；キチンまたはそれらの組合せを含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
  56. 前記ヒドロゲルが、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８およびそれらの混合物から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
  57. 前記ヒドロゲルが、架橋化ポリアクリル酸を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
  58. 前記ヒドロゲルが、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐを含む、請求項５７に記載の医薬組成物。
  59. 等張化剤、粘度増強剤、緩衝化剤、キレート剤、界面活性剤、保存剤および抗酸化剤から選択される、１種またはそれより多種の賦形剤をさらに含む、請求項５３から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  60. 前記化合物が式ＩＩの化合物：
    Figure 2022511030000095
     または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
    Ｒ１、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
    Figure 2022511030000096
     であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８の１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８の他の１つは、
    Figure 2022511030000097
     であり、
    Ｒ２は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
    Ｒ３は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
    Ｒ４は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
    Ｒ５は、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
    Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
    Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族；３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８～１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環；および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される、
    請求項１から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  61. 前記化合物が式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2022511030000098
     または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
    Ｑ、ＴおよびＶは、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｏまたは－Ｃ－Ｒであり、
    Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または
    Figure 2022511030000099
     であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の他の１つは、
    Figure 2022511030000100
     であり、
    Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であり、
    Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により必要に応じて置換されているＣ１～４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒはそれぞれ、水素、重水素、ならびにＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル；８～１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する６～１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から独立して選択される、
    請求項１から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  62. 前記化合物が、
    Figure 2022511030000101
    Figure 2022511030000102
     および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項６１に記載の医薬組成物。
  63. 前記化合物が、
    Figure 2022511030000103
     または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項６１に記載の医薬組成物。
  64. 前記化合物が、
    Figure 2022511030000104
     または薬学的に許容されるその塩である、請求項６１に記載の医薬組成物。
  65. 毒性アルデヒドの増加またはそのレベルの向上を特徴とする疾患、障害または状態を処置する方法であって、
    それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１から６４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  66. 前記疾患、障害または状態が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性を含む黄斑変性；シュタルガルト病；ドライアイ症候群または疾患；白内障；円錐角膜；水泡性および他の角膜症；フックス内皮ジストロフィー；アレルギー性結膜炎；眼部瘢痕性類天疱瘡；涙腺機能不全；前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎および汎ぶどう膜炎を含むぶどう膜炎；強膜炎；眼スティーヴンス－ジョンソン症候群；マイボーム腺機能不全を伴うまたは伴わない眼型酒さ；糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、非臨床的に深刻な黄斑浮腫（非ＣＳＭＥ）および臨床的に深刻な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）を含む黄斑浮腫；眼内炎；ならびに眼損傷に伴う炎症および／または線維症から選択される眼障害である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記眼疾患、障害または状態が、眼損傷に伴う炎症および／または線維症である、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記眼損傷が、外傷性眼損傷；白内障手術；貫通角膜形成術（ＰＫ）、光線療法角膜切除術（ＰＴＫ）および角膜移植手術を含むレーザー眼手術、光屈折角膜切除術（ＰＲＫ）、レーザー熱角膜形成術（ＬＴＫ）および放射状角膜切開術（ＲＫ）を含む屈折矯正手術、ならびに硝子体切除術、網膜剥離修復および後部強膜切開を含めた硝子体網膜手術である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記疾患、障害または状態が、炎症性疾患もしくは障害；自己免疫疾患もしくは障害；神経変性疾患もしくは障害；慢性肝疾患もしくは障害；慢性閉塞性肺疾患もしくは障害、または非眼線維性疾患もしくは障害である、請求項６４に記載の方法。
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