JP2018523700A - 重水素化化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
細胞における代謝過程および炎症過程は、毒性アルデヒド、例えば、マロンジアルデヒド(MDA)および4−ヒドロキシル−2−ノネナール(HNEまたは4HNE)を生じさせる。これらのアルデヒドは、タンパク質、炭水化物、脂質およびDNAに対して高度に反応性であり、化学修飾された生物学的分子、炎症メディエーター、例えば、NF−カッパBの活性化、および多種多様な器官の損傷をもたらす。例えば、レチンアルデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン(PE)と反応して、加齢黄斑変性(AMD)の発達および進行に関与していると考えられるリポフスチンの構成成分であるA2Eと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することができる。多くの身体防御機構は、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させるように機能する。新規な小分子治療を使用して、網膜における「逃れた」レチンアルデヒドをスカベンジし、したがってA2Eの形成を低減させ、AMDのリスクを低下させることができる(Jordanら(2006年))。
MDA、HNEおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコール、スフィンゴ脂質、糖脂質、フィトール、脂肪酸、アラキドン酸(arachadonic acid)代謝(Rizzo(2007年))、ポリアミン代謝(Woodら(2006年))、脂質過酸化、酸化的代謝(Buddiら(2002年)、Zhouら(2005年))、およびグルコース代謝(Pozziら(2009年))を含む無数の代謝機序によって生じる。アルデヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物、およびDNA上の第一級アミノ基および他の化学部分と架橋することができ、多くの場合、毒性の結果、例えば、変異誘発および発癌をもたらす(Marnett(2002年))。MDAは、疾患性の角膜、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー角膜と関連する(Buddiら(2002年))。また、皮膚障害、例えば、シェーグレン−ラルソン症候群は、脂肪アルデヒド、例えば、オクタデカナールおよびヘキサデカナールの蓄積と関連する可能性が高い(Rizzoら(2010年))。さらに、脂質過酸化の増加および結果として生じるアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する(Sciutoら(2004年)およびPalら(2009年))。
本発明の化合物およびその組成物は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減するのに有用であることが今や見出された。このような化合物は、一般式I:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のそれぞれは、本明細書で定義されている通りである)を有する。
1.本発明のある特定の態様の一般説明
ある特定の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置する、予防する、かつ/またはそのリスクを低減するための化合物、組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、このような化合物には、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩が含まれ、ここで、各可変部分は、本明細書で定義されており、実施形態に記載されている通りである。一態様では、本発明は、式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
本発明の化合物には、上で一般に記載されている化合物が含まれ、本明細書において開示されているクラス、サブクラスおよび種によりさらに例示される。本明細書において使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、CAS版の元素周期表に従って特定する。さらに、有機化学の一般原理は、それらの全内容が、参照により本明細書に組み込まれている、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、ならびに「March's Advanced Organic Chemistry」、第5版、(編):Smith, M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。
重水素(Dまたは2H)は、水素の安定な非放射活性同位体であり、2.0144の原子量を有する。水素は、天然には、同位体1H(水素またはプロチウム)、D(2Hまたは重水素)およびT(3Hまたはトリチウム)の混合物として存在している。当業者は、水素含有化学化合物中の「水素」表示は、実際には、水素と約0.015%の重水素との混合物を表すことを認識している。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、式II−A中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
各Aは独立して、水素または重水素であり、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、A、R1、R2、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
各Aは独立して、水素または重水素であり、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R8は、水素または重水素から選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、AまたはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
各Aは独立して、水素または重水素であり、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、A、R1、R2、R3、R4、R5またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5およびR6は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5またはR6のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)を提供する。
本明細書に記載のある特定の化合物は、毒性アルデヒド、例えば、MDAおよびHNEをスカベンジするのに有用であることが見出されている。本明細書に記載の化合物は、MDA、HNE、または他の毒性アルデヒドとのシッフ塩基縮合を起こし、エネルギー的に起こりやすい反応でアルデヒドと錯体を形成し、したがって、タンパク質、脂質、炭水化物、またはDNAとの反応に利用され得るアルデヒドを低減または排除する。重要なことに、本明細書に記載の化合物は、アルデヒドと反応して、アルデヒドを含有する閉環構造を有する化合物を形成することができ、したがってアルデヒドを捕捉し、アルデヒドが細胞環境中に再び放出されることを予防する。
本発明の方法による化合物および組成物は、上で提示されている障害を処置する、またはその重症度を低下させるのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに応じて、被験体毎に様々である。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投薬単位形態(dosage unit form)で好ましくは製剤化される。表現「投薬単位形態」とは、本明細書において使用する場合、処置される患者に適切な、薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の1日の全使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;用いられる具体的な化合物の活性;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事;用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度;処置の持続時間;用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含めた、種々の因子に依存する。
以下の実施例に示されている通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、および当業者に公知の他の方法が、すべての化合物、ならびに本明細書に記載のこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用されうることが理解される。
化合物の一般的な反応順序
重水素標識されているアルデヒド捕捉剤は、任意選択で、スキーム1に示されている部位に重水素標識されている中間体を使用する、2013年7月23日に公開された、米国特許出願公開第2013/0190500号に記載されている通り作製した。例示的な方法は、さらに以下に記載される。
A−1の合成
1−(3−エトキシ−2,3−ジオキソプロピル)ピリジン−1−イウムブロミド。2Lの丸底フラスコに、エタノール(220mL)およびピリジン(31g、392mmol)を投入し、得られた溶液を、窒素下、温和なかき混ぜ速度で撹拌した。この溶液に、ブロモピルビン酸エチル(76.6g、354mmol)を、遅い安定液流で添加した。反応混合物を65±5℃で2時間、撹拌した。
A−2aの合成
1−(6−クロロ−2−(エトキシカルボニル)キノリン−3−イル)ピリジン−1−イウムブロミド。実施例2における2時間の撹拌時間の完了時に、反応混合物を18〜22℃にゆっくりと冷却した。フラスコに3回、真空パージして、この時点で、長いプラスチック製漏斗を使用して、2−アミノ−5−クロロ−ベンズアルデヒド(ACB)(50.0g、321mmol)を固体として、反応フラスコに直接、添加した。ピリジン(64.0g、809mmol)を添加し、続いてEtOHすすぎ液(10mL)を添加し、反応混合物を窒素下、80±3℃で約16時間(一晩)、加熱し、この時点で、HPLC分析により、反応は効果的に完了したことが示された。
A−2bの合成
1−(6−クロロ−2−(エトキシカルボニル)キノリン−3−イル−4−d)ピリジン−1−イウム。化合物A−2bは、2−アミノ−5−クロロ−ベンズアルデヒド(ACB)を2−アミノ−5−クロロ−ベンズアルデヒド−dに代えて、A−2a(実施例3を参照)と同様の様式で調製する。
A−3aの合成
エチル3−アミノ−6−クロロキノリン−2−カルボキシレート。実施例3からの反応混合物を約70℃に冷却し、2Lの反応フラスコに滴下漏斗を使用して、モルホリン(76.0g、873mmol)を添加した。反応混合物を約2.5時間、80±2℃で加熱し、この時点で、反応は、HPLC分析により完了していると考えられた(A−3aの面積%の増加が停止している)。クエンチ、後処理および単離のために、反応混合物を10〜15℃に冷却した。
A−3bの合成
エチル3−アミノ−6−クロロキノリン−2−カルボキシレート−4−d。化合物A3−bは、A2−aの反応混合物をA2−bの反応混合物に代えて、化合物A3−a(実施例5を参照)と同様の様式で調製する。
NS2の合成
2−(3−アミノ−6−クロロキノリン−2−イル)プロパン−2−オール。2Lの丸底フラスコにメチルマグネシウムクロリド(THF中の3.0M溶液を200mL、600mmol)を投入した。溶液を、氷浴を使用して、0〜5℃に冷却した。
I−1の合成
2−(6−クロロキノリン−2−イル)プロパン−1,1,1,3,3,3−d6−2−オール。メチルマグネシウムクロリドをメチル−d3−マグネシウムヨージド(99原子%D)に代えて、化合物NS2(実施例7を参照)と同様の様式で化合物I−1を調製した。エーテル/THF中、A3−aを1.0Mメチル−d3−マグネシウムヨージド(99原子%D)5.3mol当量と反応させ、収率20%のI−1を得た。MS (ESI): m/z 242.9 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.80 (d, J =6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2 and 2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.83 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 154.3, 139.5, 139.1, 132.4, 130.6, 130.0, 126.3, 123.7, 116.4, 76.8, 74.9.
I−2の合成
2−(6−クロロキノリン−2−イル−4−d)プロパン−2−オール。化合物I−2は、A3−aをA3−bに代えて、化合物NS2(実施例7を参照)と同様の様式で調製する。
N2雰囲気を確立して、わずかなN2流を容器に流した後、大型の磁気撹拌子および熱電対を備えた5Lの重壁圧力容器に、白金の硫化、炭素上5重量%、還元、乾燥品(platinum, sulfided, 5wt% on carbon, reduced, dry)(9.04g、ニトロ基質に対して3.0重量%)を添加した。MeOH(1.50L)、5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(302.1g、1.63mol)、さらに、MeOH(1.50L)およびNa2CO3(2.42g、22.8mmol、0.014当量)を添加した。フラスコを密封し、撹拌を450rpmで開始した。溶液を排気し、N2(35psi)で2回、再加圧した。フラスコを排気し、H2で35psiに再加圧した。溶液の温度を20分以内に30℃に到達させた。次いで、溶液を水浴で冷却した。氷を水浴に添加し、温度を35℃未満に維持した。開放前に2回、2時間毎に排気しN2(5psi)で再加圧ことにより、反応物をモニターした。反応の進行は、TLCにより追跡することができた:5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(Rf=0.60、CH2Cl2、UV)および中間体(Rf=0.51、CH2Cl2、UVおよびRf=0.14、CH2Cl2、UV)が消費されて、ACB(Rf=0.43、CH2Cl2、UV)が得られた。5時間で反応は98%完了し(GC)、完了したとみなした。3Lの中型のフリット漏斗に、セライト(約80g)を添加した。これをMeOH(約200mL)で沈降させて、真空で吸引乾燥させた。穏やかな真空を使用して、セライトプラグを介して溶液を吸引しながら、還元した溶液を、カニューレを介して漏斗に移した。これをMeOH(150mL×4)でチェースした。溶液を5Lの3つ口丸底フラスコに移した。30℃、ロータバップで、溶媒(約2L)を減圧下で除去した。N2のブランケットを適用した。機械撹拌および滴下漏斗を備えた5Lの4つ口丸底フラスコに溶液を移した。4時間かけて、激しく撹拌した溶液に水(2.5L)を滴下添加した。スラリーを最少量の真空で濾過した。収集した固体を水(1.5L、2×)、2−プロパノール(160mL)、次いで、ヘキサン(450mL、2×)で洗浄した。収集した固体(カナリア色、粒状固体)を150×75の再結晶皿に移した。次いで、固体を、真空オーブン中、減圧下(26〜28 in Hg)、40℃で一晩、乾燥させた。N2雰囲気下、5℃で、ACB(HPLCにより>99A%)を保存した。
in vitroアッセイ
LDH細胞毒性アッセイ
ラット皮質初代培養物を、インキュベーター中に24時間または48時間入れ、様々な濃度の開示した化合物で処理した。次いで、20μLの培養培地を、Bergmeyerら、Methods of Enzymatic Analysis、第3版(1983年)に記載された通りのLDHアッセイのために取り出した。
雄性C57BI/6マウスに、LPS(20mg/kg)に曝露させる30分前に、開示した化合物を投与する。LPS曝露の2時間後、血液をマウスから収集し、ELISAを行って、循環サイトカインの量を決定する。開示した化合物による処置は、炎症促進性サイトカイン、例えば、IL−5およびIL−1β、IL−17、ならびにTNFの低減をもたらす。また、開示した化合物による処置が、抗炎症性サイトカイン、例えば、IL−10の上昇をもたらす。さらに、様々な他のケモカイン、例えば、エオタキシン、IL−12、IP−10、LIF、MCP−1、MIG、MIPおよびRANTESもまた、開示した化合物による処置によって減少した。
接触性皮膚炎の処置における開示される化合物の有効性を決定するために、酢酸ミリスチン酸ホルボール(「PMA」)を、マウス(群毎にN=10)の右の耳介の前側部分および後側部分の両方に局所に適用する(20μL中2.5μg)。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、20μLのエタノール(PMA賦形剤)を投与する。PMA適用の6時間後、右および左の耳介の両方の厚さを決定する。測定は、毛または折り畳まれた耳介を含まないように注意しながら両方の耳の同じ領域から少なくとも2回決定する。
アレルギー性皮膚炎の処置における開示される化合物の有効性を測定するために、オキサゾロン(「OXL」)を、マウスの剪毛した腹部に適用する(アセトン中1.5%、100μL)。7日後、OXL処置マウスの耳介の厚さを決定する。次いで、開示される化合物(100mg/kg)またはビヒクル(すなわち、Captisol)を、マウスの腹腔内に投与し、それに続いて右の耳介の前側部分および後側部分の両方に30分後にOXL(1%、20μL)を局所適用する。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、20μLのアセトン(OXL賦形剤)を投与する。両方の耳の耳介の厚さを、24時間後に再び測定する。群毎にN=10。
別々の反応バイアルに、開示される各化合物(0.064mmol)、MDA塩(22.7%MDA、0.064mmol)、ならびにトリオレイン酸グリセリル(600mg)を添加する。混合物に、PBS水溶液(約2.5ml)中の20重量%Capitsol、それに続いてリノール酸(600mg)を添加する。反応混合物を周囲温度にて激しく撹拌し、LC/MSによってモニターする。開示される化合物は、MDAと急速に反応し、MDA付加体を形成する。
UV/VIS分光法を使用して、RALと本発明の化合物の第一級アミンとのシッフ塩基縮合をモニターする。RALとのシッフ塩基縮合生成物のin vitro分析を開示化合物に関して行う。
暗順応は、光への曝露後の視覚感度の回復である。暗順応は、迅速な(ニューロンの)過程と遅い(光化学的)過程の両方を含む、複数の構成成分を有する。視覚色素の再生は、遅い光化学的過程に関連している。暗順応の速度は、いくつかの理由のために測定される。夜盲は、暗順応できないことに起因している(可視光(visual light)感受性の喪失)。暗順応した可視光感受性に対する薬物効果を測定することにより、夜間の視覚に対する安全用量を見出すことが可能である。
NMR分光法を使用して、RALと本発明の化合物の第一級アミンとのシッフ塩基縮合および環形成をモニターする。
この実験は、野生型スプラーグドーリーラットにおいて、腹腔内への長期間のRAL−トラップ化合物の注射により、A2Eの蓄積速度が低下するという概念の証拠を確立するために設計する。これらの実験は、RAL−トラップ化合物の処置有効性と対照化合物および処置をしない有効性とを比較する。
研究は、野生型スプラーグドーリーラットを用いて行う。ラット処置群には、例えば、処置条件当たり、性別の混合した8匹のラットが含まれる。各動物は、以下の条件の1つにより処置する:
・ 対照:(1)このような処置により、放出される遊離trans−RALの量が低減され、それにより、A2Eの形成に利用可能になるが、夜盲という望ましくない副作用を伴うという点でのプロトコール対照として、視覚サイクルタンパク質のレチノイド結合部位を阻害する13−cis−レチノイン酸、ならびに(2)ヒトで網膜機能をモジュレートすることが臨床的に知られている、および、in vitroとin vivoの両方の動物モデルにおいて、遊離RALとシッフ塩基付加体を形成することが実験的に知られている市販の化合物。
・ ビヒクル
・ 化合物
・ 未処置
実験は、種々の化学サービスを使用する。例えば、これらの実験は、不純物を特徴付けるための分析規格シートを有する市販の化合物を使用する。化合物は合成もする。化合物は、必要な投与に十分な量で調製する。化合物の製剤は、腹腔内(i.p.)注射を含む、初期動物安全性研究に使用するのに適する。trans−RALと本発明の化合物とのシッフ塩基反応生成物の以下の3つの属性を決定する。
・ 反応速度に関する安定性
・ 吸収特性、具体的には、uv−vis吸収極大および吸光係数(例えば、RappおよびBasinger、Vision Res. 22巻:1097頁、1982年の図5を参照)、または反応動態のNMRスペクトル分析
・ 例えば算出したlog Pおよびlog D溶解度値
本明細書に記載の実験は、種々の生物学および生化学サービスを使用する。点眼薬形成(formation)による毎日の処置に関する、本発明の化合物の「無効レベル」(NOEL)の用量は、例えば、眼の刺激プロトコールの場合、ウサギにおいて、および光刺激に視覚応答する暗順応のERG測定の場合、げっ歯類において確立される。処置後および眼球摘出前に、動物、例えばウサギにおいて、以下の非侵襲性アッセイを行う。
・ 眼底撮影法によって明白となる、RPEおよび光受容体細胞の変性(Karanら、2005年、PNAS 102巻:4164頁)
・ 蛍光眼底撮影法によって測定される、細胞外ドルーゼンおよび細胞内リポフスチン(Karanら、2005年)
・ 処置期間を通じて、動物の挙動および食性の観察の毎日の記録
・ 処置期間の終了の時点における、ERGにより測定される視覚性能
・ 処置の終了の時点における眼の組織学検査
重水素化されたNS2(NS2−D6;化合物I−1)の異種間代謝産物のプロファイリング
目的:
低分子は、一旦、動物に投与されると、種々の反応を受けて、一連の代謝産物を生じることができる。生成する正確な代謝産物は、多数の要因、例えば、動物、分子構造および分子の組織分布に依存する。低分子の代謝は、尿または便中への分子の排泄を補助するよう、水溶性を向上させる目的に役立つことがあるか、または偶発的な酵素触媒反応の結果に過ぎないことがある。例示的な代謝産物には、酸化生成物およびグルクロン酸抱合生成物が含まれる。生成した代謝産物の分布および量を予測することは不可能であることが多い。この研究の目的の1つは、凍結保存された初代肝細胞における、試験品NS2の異種間代謝産物プロファイリングを行うことであった。以下に記載されている通り、種々のNS2代謝産物が生成され、代謝産物の分布は、異なる種の間で有意に変動した。低分子薬物の代謝産物の数および量を減少させること、例えば、身体における薬物の半減期を増加させること、および/または毒性代謝産物もしくは不活性代謝産物への変換を阻止することが望ましいことが多い。手元にあるこの知識を用いて、代謝産物の数および量を低下させる可能な経路として、NS2の重水素化を探索した。分子の重水素化(すなわち、1個または複数の水素原子の重水素への置き換え)は、代謝産物の生成速度に有意な効果を有することが多い。しかし、所与の分子に対する重水素化の効果を予測することは、大部分の場合、ほとんど不可能である。したがって、代謝産物プロファイリングは、ヒト肝細胞における、重水素化されたNS2について行った。
この研究は、非GLP条件下で行った。作業はすべて、適切な現地の保健規則および倫理審査による承認を得て行った。
試料分析
試料は、Agilent 1290 HPLC Infinityシリーズ、CTC PAL冷却オートサンプラーに接続した、SCIEX QTrap 5500質量分析計を使用してLC−MS/MSにより分析し、すべて、Analystソフトウェアによって制御した。アセトニトリル−水の勾配系を使用する、C18逆相HPLCカラム(Acquity UPLC HSS T3、1.8、2.1×50mm)での分離後、Q1スキャンモードでESIイオン化を使用する質量分析(MS)によって、ピークを分析した。LC条件を以下の表3に示す。
試験品は、37℃で凍結保存した初代肝細胞と共に、二連でインキュベートした。供給元の指示に従い、細胞を解凍して生存細胞を計数し、平衡化した。穏やかにかき混ぜながら、37℃で30分間平衡化した後、試験化合物を細胞に添加して、3μMの所望の最終濃度を得た。細胞懸濁液を、上記の通り、37℃でインキュベートした。示されている時間において、試料を取り出し、同量の氷冷停止液(メタノール)と混合した。
NS2の重水素化により、ヒト肝細胞における代謝産物の数および量が大幅に低減されることが驚くべきことに分かった。以下の表6Aおよび6Bにまとめられている通り、NS2のプロテオ(重水素が富化されていない)形態は、ラット、イヌ、サルまたはヒトの肝細胞によって、わずか120分間の経過にわたり、有意に代謝された。例えば、イヌ肝細胞は、LC保持時間および質量分析データによって評価される通り、NS2を2つの異なるモノ酸化生成物(M1およびM2)および2つの異なるグルタチオン(GSH)抱合物(M5およびM6)に代謝した(図3を参照)。カニクイザルの肝細胞は、NS2を、モノ酸化代謝産物(M1)、4つの酸化+グルクロン酸抱合代謝産物(M3、M4、M7およびM9)、およびグルクロン酸抱合代謝産物(M8)に代謝した(図2を参照)。ヒト肝細胞は、NS2を、モノ酸化代謝産物(M1)、2つの酸化+グルクロン酸抱合代謝産物(M7およびM9)、およびグルクロン酸抱合代謝産物(M8)に代謝した(図1を参照)。
観察された代謝産物形成の相対的な程度を、「+」によって表し、++++が、最も多量の代謝産物である(親のイオン化ポテンシャルは、代謝産物のそれと類似していると仮定する)。
観察された代謝産物形成の相対的な程度を、「+」によって表し、++++が、最も多量の代謝産物である(親のイオン化ポテンシャルは、代謝産物と類似していると仮定する)。
注:観察された代謝産物の数に基づくと、重水素化されたNS2は、重水素化されていないNS2分子と比べて、2時間の経過にわたり、それほどの代謝を示さなかった。
NS2(すなわち重水素化されていないNS2)に関する解離した海馬培養物における、過酸化水素毒性からの保護活性についての用量応答の評価
過酸化水素毒性からの保護についてのNS2用量応答評価の実験プラン:
A.試験剤:NS2 FW:236
1.供給源1:CoreRxロット093−FOR CNS2;使用量:6.4mg;マイクロミル粉砕した試料(平均粒子サイズは、約16ミクロンである)は、J−StarロットBR−NS2−11−01に由来した。
2.供給源2:J−StarロットBR−NS2−1;使用量:6mg;ミル粉砕されていない試料
1.Captisol(登録商標)製剤:ダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)中に、Captisol(登録商標)を5mg/ml(すなわち、0.5%)で溶解した。Captisol(登録商標)溶液0.42mlに、1mg(4.24μmol)を溶解することにより、10mMのNS2保存溶液(ストックA)を調製し、10μmol/mlまたは10mM(すなわち、2.38mg/mL)の初期ストックを得た。ボルテックス混合の後に、この保存溶液は透明であった。
2.DMSO製剤:DMSOをCaptisol(登録商標)との比較対照物として使用した。100mMの保存溶液(すなわち、23.8mg/mL)とするため、5mgのNS2(21.12μmol)をDMSO 0.21mLに溶解した。100mMのNS2 DMSO製剤は透明であった。対数希釈は、DPBSを用いて行った。DPBSを用いて1:10希釈して10mMにすると、溶液は濁ったが、広範なボルテックス混合後、透明になった。一般に、初代ニューロン培養物におけるDMSOに関する発明者らのベンチマーク濃度の目標は、DMSOの薬理的作用を回避するため、0.1%未満である。NS2が1mM試験濃度の場合、1% DMSOを使用したことに留意されたい。アッセイでは、5時間の試験で明らかな毒性は観察されなかった(以下の実験9からの結果を参照)。
1.ストックAは、0.5%Captisol(登録商標)中、10mM NS2とした。各ウェルにおいて、0.05% Captisol(登録商標)中、1mM NS2の最終濃度とするために、10μlを100μlに添加した。
2.ストックBは、50μlのストックAを450μlのDPBSに添加することにより調製し、NS2の1mM溶液を得た。0.005% Captisol(登録商標)中、100μM NS2の最終濃度とするために、10μlを100μlのDPBSに添加した。
3.ストックCは、50μlのストックBを450μlのDPBSに添加することにより調製し、NS2の100μM溶液を得た。0.0005% Captisol(登録商標)中、10μM NS2の最終濃度とするために、10μlを100μlのDPBSに添加した。
4.ストックDは、50μlのストックCを450μlのDPBSに添加することにより調製し、NS2の10μM溶液を得た。0.00005% Captisol(登録商標)中、1μM NS2の最終濃度とするために、10μlを100μlのDPBSに添加した。
5.ストックEは、50μlのストックDを450μlのDPBSに添加することにより調製し、NS2の1μM溶液を得た。0.000005% Captisol(登録商標)中、0.1μM NS2の最終濃度とするために、10μlを100μlのDPBSに添加した。
1.ストックAは、100% DMSO中、100mM NS2とした。
2.ストックBは、10mM NS2の最終濃度とするため、50μlのストックAを450μlのDPBSに添加することにより調製した。10μlを100μlのDPBSに添加して、1% DMSO中、1mM NS2の最終濃度を得た。
3.ストックCは、1mM NS2の最終濃度とするため、50μlのストックBを450μlのDPBSに添加することにより調製した。10μlを100μlのDPBSに添加して、0.1% DMSO中、100μM NS2の最終濃度を得た。
4.ストックDは、100μM NS2の最終濃度とするため、50μlのストックCを450μlのDPBSに添加することにより調製した。10μlを100μlのDPBSに添加して、0.01% DMSO中、10μM NS2の最終濃度を得た。
5.ストックEは、10μM NS2の最終濃度とするため、50μlのストックDを450μlのDPBSに添加することにより調製した。10μlを100μlのDPBSに添加して、0.001% DMSO中、1μM NS2の最終濃度を得た。
6.ストックFは、1μM NS2の最終濃度とするため、50μlのストックEを450μlのDPBSに添加することにより調製した。0.0001% DMSO中、0.1μM NS2の最終濃度にするため、10μlを100μlのDPBSに添加した。
すべての場合において、ウェル中の全体積を110μlとするため、適切な希釈液10μlを100μlに添加した。
1.ラットの海馬培養物は、以前に記載されている通り調製した(Brenneman DE、Smith GR、Zhang Y、Du Y、Kondaveeti SK、Zdilla MJ、Reitz AB.(2012年) J. Molecular Neuroscience、47巻:368〜379頁)。これらの条件下では、培養物は、少なくとも90%がニューロン性である。最も多量の非ニューロン細胞は、星状細胞である。
2.培養物はすべて、ウェル当たり、10K個の細胞のプレート培養密度で、96ウェルフォーマットに調製した。培養物は、E18海馬組織の解離後、10日目から21日目の間、処理した。これらの実験の場合、プレートはすべて、13日目に処理した。すべての実験では、NS2またはカンナビジオール(CBD)により処理して10分後に、過酸化水素を培養物に添加した。各処理条件に関して、反復回数は5回とした。
3.培養物はすべて、B27/神経基礎培地(Neural Basal Medium)中でプレート培養した。処理の当日、培養物はすべて、培地を、抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地に完全に変更した。
4.以前に決定されている通り(Brennemanら、2012年)、10μMの過酸化水素を使用して、毒性および酸化ストレスを生じさせた。以前に記載されている通り[Jarrett, SG、Liang, L-P、Hellier, JL、Staley, KJおよびPatel, M.(2008年)Neurobiol. Dis 30巻(1号):130〜138頁]、10μMの過酸化水素が、てんかん重積状態のカイニン酸モデルによるラットの海馬において観察された。
5.すべての研究において使用した陽性対照は、初代ニューロンにおける酸化ストレスに対して保護する[Brenneman, DE、Petkanas, DおよびKinney, W.A.(2014年)Annual Symposium on the Cannabinoids、129頁]、公知の抗酸化剤である、10μMのカンナビジオール(CBD)とした[Hampsonら(1998年)、Proc.Nat.Acad. Sci 95巻:8268〜8273頁]。
6.陰性対照ウェルである過酸化水素のウェルも陽性対照ウェルも、いかなる薬物ビヒクルも含有しなかった。
1.CFDAニューロン生存率アッセイ。このアッセイでは、CFDA色素はすべての生細胞により取り込まれ、エステラーゼによって切断されてフルオレセインを放出する。ニューロンはこの色素を取り除くことができないので、ニューロンの特異性が実現される一方、非ニューロン細胞からの色素の流出が、経時的に起こりうる。細胞外色素を洗い流した後、培養物を蛍光計で読み取った。細胞内色素の強度は、生存ニューロンの集団に比例する。元の参考文献:Petroski, REおよびGeller HM.(1994年) Selective labeling of embryonic neurons cultures on astrocyte monolayers with 5(6)-carboxyfluorescein diacetate(CFDA) J. Neurosci. Methods 52巻:23.32頁。各実験の平均対照レベルは、長い破線の(longdashed)基準線として示されている。
2.ヨウ化プロピジウムを使用する細胞死アッセイは、同じウェル中、CFDAアッセイと同時に行った。この色素は、生細胞から排除され、死細胞のDNAに結合する。アッセイは、壊死およびアポトーシス細胞死の両方を検出する。このアッセイは、ニューロンの細胞死と非ニューロンの細胞死とを区別しない。Sarafian TA、Kouyoumjian S、Tashkin D、Roth MD.(2002年)Tox. Letters. 133巻:171〜179頁を参照。平均対照レベルは、中度の破線の(medium-dashed)基準線として示されている。
3.使用試薬:
a. 過酸化水素溶液、30重量%;Sigma−Aldrich(216736−100ml、ロットMKBV382V)
b. Aldeyra Therapeuticsによって提供されたCaptisol(登録商標)(ロット17CX01−HQ−00088)
c. ジメチルスルホキシド;Sigma−Aldrich(472301−100ml)バッチ21096JK
d. ヨウ化プロピジウム、Sigma−Aldrich(P4864−10ml;水中1mg/ml溶液)
e. CFDA[5(6)−カルボキシフルオレセイン二酢酸塩]Sigma−Aldrich製品番号:21879−100mg−F
f. カンナビジオール溶液、エタノール中の10mg/ml;Sigma−Aldrich製品番号:90899−1ml
g. ダルベッコリン酸緩衝食塩水。Gibco(14190−144)ロット1165767
4.データ分析
a. データ取得:データは、分析のためAdvanced Neural Dynamicsのコンピューターに保存した。データ取得は、Cytofluor Fluorimeterで行い、Sigma Plot 11による分析のため、Excelスプレッドシートに移した。
b. 統計分析:データはすべて、対照群に対する多重比較(Holm−Sidak)法を用いる、分散分析によって統計学的に分析した。統計的有意性は、P<0.05レベルを採用した。すべての場合において、比較は陰性対照(10μMの過酸化水素処理)に対して行った。
c. EC50決定の方法論:
i. EC50効力分析においてNS2をスクリーニングするため、幅広い濃度範囲を選択した。0.1μMから1mMまでの対数をベースとする濃度系列を使用し、EC50を評価するために、半対数濃度を含むさらなる分析が必要となりうることを認識した。
ii.非線形回帰分析を使用して、データに最良に適合する線の方程式を決定した(4パラメーターロジスティック曲線)。
iii.以下のロジスティック方程式に基づいて、神経保護に関するEC50を算出し、両方のアッセイについて、SigmaPlot 11によりプロットして、最大半量応答を生じるのに必要な濃度を決定した。ドロップラインを使用すると、EC50を決定する軸交差点が示された。
4パラメーターロジスティック方程式
これは、可変傾きパラメーターを用いる典型的な用量−応答曲線をもたらす。それは、時として、4PLと略される。4つのパラメーターは、最小値(曲線の最下部)、最大値(曲線の最上部)である。EC50=最大有効応答の50%を生じるリガンドの濃度。
表8は、ラットの海馬培養物における、NS2(すなわち、重水素化されていないNS2)に関する保護研究のまとめを示している。
a.実験1:Captisol(登録商標)中の、マイクロミル粉砕したNS2(CoreRx)に対する用量応答。10μMの過酸化水素による共処理後の、ニューロンの生存率に対する効果。
i.NS2供給源:マイクロミル粉砕したCoreRx
ii.製剤:初期ストックは、0.5% Captisol(登録商標)中で製剤化した。
iii.アッセイ:CFDA
iv.毒素:10μMの過酸化水素
v.処理の持続時間:5時間
vi.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
vii.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
viii.結論:EC50は、6.8μMにおいて観察された;対照(CBD+HPおよび未処理対照)に対する完全有効性は、100μM NS2において観察された。
i.NS2供給源:CoreRx(マイクロミル粉砕した)
ii.製剤:初期ストックは、0.5% Captisol(登録商標)中で製剤化した。
iii.アッセイ:ヨウ化プロピジウム
iv.毒素:10μMの過酸化水素
v.処理の持続時間:5時間
vi.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
vii.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
viii.結論:EC50は、1.3μMにおいて観察された;対照(CBD+HPおよび未処理対照)に対する完全有効性は、10μM NS2において観察された。
i.NS2供給源:CoreRx(マイクロミル粉砕した)
ii.製剤:初期ストックは、100% DMSO中で製剤化した。
iii.アッセイ:CFDA
iv.毒素:10μMの過酸化水素
v.処理の持続時間:5時間
vi.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
vii.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
viii.結論:EC50は、9.8μMにおいて観察された;対照(CBD+HPおよび未処理対照)に対する完全有効性は、100μM NS2において観察された。
i.NS2供給源:CoreRx(マイクロミル粉砕した)
ii.製剤:初期ストックは、100% DMSO中で製剤化した。
iii.アッセイ:ヨウ化プロピジウム
iv.毒素:10μMの過酸化水素
v.処理の持続時間:5時間
vi.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
vii.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
viii.結論:EC50は、1.3μMにおいて観察された;対照(CBD+HPおよび未処理対照)に対する完全有効性は、10μM NS2において観察された。
i.NS2供給源:J−Star(ミル粉砕されていない)
ii.製剤:初期ストックは、0.5% Captisol(登録商標)中で製剤化した。
iii.アッセイ:CFDA
iv.毒素:10μMの過酸化水素
v.処理の持続時間:5時間
vi.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
vii.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
viii.結論:EC50は、9.1μMにおいて観察された;対照(CBD+HPおよび未処理対照)に対する完全有効性は、100μM NS2において観察された。
i.NS2供給源:J−Star(ミル粉砕されていない)
ii.製剤:初期ストックは、0.5% Captisol(登録商標)中で製剤化した。
iii.アッセイ:ヨウ化プロピジウム
iv.毒素:10μMの過酸化水素
v.処理の持続時間:5時間
vi.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
vii.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
viii.結論:EC50は、2.8μMにおいて観察された;対照(CBD+HPおよび未処理対照)に対する完全有効性は、10μM NS2において観察された。
i.NS2供給源:J−Star(ミル粉砕されていない)
ii.製剤:初期ストックは、100% DMSO中で製剤化した。
iii.アッセイ:CFDA
iv.毒素:10μMの過酸化水素
v.処理の持続時間:5時間
vi.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
vii.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
viii.結論:EC50は、2.6μMにおいて観察された;対照(CBD+HPおよび未処理対照)に対する完全有効性は、100μM NS2において観察された。
i.NS2供給源:J−Star(ミル粉砕されていない)
ii.製剤:初期ストックは、100% DMSO中で製剤化した。
iii.アッセイ:ヨウ化プロピジウム
iv.毒素:10μMの過酸化水素
v.処理の持続時間:5時間
vi.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
vii.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
vii.結論:EC50は、1.1μMにおいて観察された;対照(CBD+HPおよび未処理対照)に対する完全有効性は、10μM NS2において観察された。
i.試験剤:Captisol(登録商標)[Cap;(5mg/mlすなわち0.5%)]および1% DMSO(DMと略す;1%が使用した最高濃度であった)。製剤に使用した量は、NS2研究において使用したものと一致させた。
ii.アッセイ:CFDA
iii.毒素:10μMの過酸化水素
iv.処理の持続時間:5時間
v.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
vi.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
vii.結論:NS2に関するものと同じ条件下で試験した場合の、Captisol(登録商標)またはDMSOのいずれかからのニューロンの生存率に対する検出可能な効果はなかった。結果を、表17および18、ならびに図34に示す。
i.試験剤:Captisol(登録商標)[CP(5mg/mlすなわち0.5%)]およびDMSO(DMと略す;1%が使用した最高であった)。
ii.アッセイ:ヨウ化プロピジウム
iii.毒素:10μMの過酸化水素
iv.処理の持続時間:5時間
v.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
vi.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
vii.結論:NS2に関するものと同じ条件下で試験した場合の、Captisol(登録商標)またはDMSOのいずれかからの細胞死に対する検出可能な効果はなかった。結果を、表19および20、ならびに図35に示す。
A. NS2は、両製剤(DMSOおよびCaptisol(登録商標))の場合および両化合物バッチ(それぞれミル粉砕されている、およびミル粉砕されていないCoreRxおよびJ−Star)の場合、CFDAアッセイにおいて過酸化水素毒性に対して神経保護活性を示した。
解離した海馬培養物における、過酸化水素毒性からの保護活性を評価する、3種の重水素化された化合物の用量応答
A. 過酸化水素毒性から保護するための用量応答評価のための実験プラン
a.ALD−6−バッチ1(レガシーID:NS2−D6または化合物I−1);使用量:5.0mg;MW=242.734
b.ALD−5−バッチ1(レガシーID:D3);使用量:6.1mg;MW=203.24;
構造:
構造:
a.100%のジメチルスルホキシド(DMSO)をすべての試料に使用した。
b.観察:
i.ALD−6:100mMの保存溶液とするため、(5mg、20.6μmol)のALD−6を0.206mlのDMSOに溶解した。100mMのALD−6/DMSO溶液は透明であった。対数希釈は、DPBSを用いて行った。DPBSを用いて1:10から10mMに希釈すると、この溶液は濁ったが、ボルテックス混合後、透明になった。一般に、初代ニューロン培養物におけるDMSOに関するベンチマーク濃度の目標は、DMSOに由来する薬理的効果を回避するため、0.1%未満である。すべての試料を300μM試験濃度とする場合、0.3% DMSOを使用したことに留意されたい。アッセイでは、5時間の試験後で明らかな毒性は観察されなかった。
ii.ALD−5:100mMのALD−5の保存溶液は、0.3mlのDMSOに6.1mg(30μmol)を溶解することにより調製した。ALD−5/DMSO混合物は、透明な黄色溶液であった。対数希釈は、DPBSを用いて行った。DPBSを用いて1:10から10mMに希釈すると、溶液は透明な黄色溶液のままであった。
iii.ALD−2:100mMのALD−2の保存溶液は、0.275mlのDMSOに5.6mg(27.55μmol)を溶解することにより調製した。ALD−2/DMSO混合物は、透明な琥珀色溶液であった。対数希釈は、DPBSを用いて行った。DPBSを用いて1:10から10mMに希釈すると、溶液は透明な琥珀色溶液のままであった。
c.保存溶液の調製に関する詳細:DMSO/DPBS中の化合物の希釈
i.ストックAは、100% DMSO中、100mMの化合物とした。
ii.ストックBは、10mMの最終濃度とするため、50μlのストックAを450μlのDPBSに添加することにより調製した。3.3μlを100μlのDPBSに添加して、0.3% DMSO中、300μMの最終濃度を得た。
iii.ストックCは、1mMの最終濃度とするため、50μlのストックBを450μlのDPBSに添加することにより調製した。10μlを100μlのDPBSに添加して、0.1% DMSO中、100μMの最終濃度を得た。
iv.ストックDは、100μMの最終濃度とするため、50μlのストックCを450μlのDPBSに添加することにより調製した。10μlを100μlのDPBSに添加して、0.01% DMSO中、10μMの最終濃度を得た。
v.ストックEは、10μMの最終濃度とするため、50μlのストックDを450μlのDPBSに添加することにより調製した。10μlを100μlのDPBSに添加して、0.001% DMSO中、1μMの最終濃度を得た。
vi.ストックFは、1μMの最終濃度とするため、50μlのストックEを450μlのDPBSに添加することにより調製した。0.0001% DMSO中、0.1μMの最終濃度とするため、10μlを100μlのDPBSに添加した。
vii.ウェル中の全体積を100μlとするため、適切な希釈液10μlを90μlに添加した。
a.ラットの海馬培養物は、以前に記載されている通り調製した(Brenneman DE、Smith GR、Zhang Y、Du Y、Kondaveeti SK、Zdilla MJ、Reitz AB.(2012年) J. Molecular Neuroscience、47巻:368〜379頁)。これらの条件下では、培養物は、少なくとも90%がニューロン性である。最も多量の非ニューロン細胞は、星状細胞である。ラットE18の海馬組織は、Brain Bits,LLC(Springfield IL)から購入した。組織は、輸送のため、Hibernate E培地中で保存した。
b.培養物はすべて、ウェル当たり、10K個の細胞のプレート培養密度で、96ウェルフォーマットに調製した。培養物は、E18海馬組織の解離後、10日目から21日目の間、処理した。これらの実験の場合、プレートはすべて、13日目に処理した。すべての実験では、試験剤または陽性対照(カンナビジオール)により処理して10分後に、過酸化水素を培養物に添加した。各処理条件に関して、反復回数は5回とした。
c.培養物はすべて、B27/神経基礎培地中でプレート培養した。処理の当日、培養物はすべて、培地を、抗酸化剤を含まない血清不含のB27/神経基礎培地に完全に変更した。
d.以前に決定されている通り(Brennemanら、2012年)、10μMの過酸化水素を使用して、毒性および酸化ストレスを生じさせた。以前に記載されている通り(Jarrett, SG、Liang, L-P、Hellier, JL、Staley, KJおよびPatel, M.(2008年)Neurobiol. Dis 30巻(1号):130〜138頁)、10μMの過酸化水素が、てんかん重積状態のカイニン酸モデルによるラットの海馬において観察された。
e.すべての研究において使用した陽性対照は、初代ニューロンにおける酸化ストレスに対して保護する(Brenneman, DE、Petkanas, DおよびKinney, W.A.(2014年)Annual Symposium on the Cannabinoids、129頁)、公知の抗酸化剤である、10μMのカンナビジオールとした(Hampsonら(1998年)、Proc.Nat.Acad. Sci. 95巻:8268〜8273頁)。
f.陰性対照ウェルである過酸化水素ウェルも陽性対照ウェルも、いかなる薬物ビヒクルも含有しなかった。
a.CFDAニューロン生存率アッセイ:このアッセイでは、CFDA色素はすべての生細胞により取り込まれ、エステラーゼによって切断されてフルオレセインを放出する。ニューロンはこの色素を取り除くことができないので、ニューロンの特異性が実現される一方、非ニューロン細胞からの色素の流出が、経時的に起こりうる。細胞外色素を洗い流した後、培養物を蛍光計で読み取った。細胞内色素の強度は、生存ニューロンの集団に比例する。元の参考文献:Petroski, REおよびGeller HM(1994年)「Selective labeling of embryonic neurons cultures on astrocyte monolayers with 5(6)-carboxyfluorescein diacetate(CFDA)」J. Neurosci. Methods 52巻:23.32頁。各実験の平均対照レベルは、長い破線の基準線として示されている。
b.ヨウ化プロピジウムを使用する細胞死アッセイは、同じウェル中、CFDAアッセイと同時に行った。この色素は、生細胞から排除され、死細胞のDNAに結合する。アッセイは、壊死およびアポトーシス細胞死の両方を検出する。このアッセイは、ニューロンの細胞死と非ニューロンの細胞死とを区別しない。Sarafian TA、Kouyoumjian S、Tashkin D、Roth MD.(2002年)Tox. Letters. 133巻:171〜179頁を参照。平均対照レベルは、赤色の中度の破線の基準線として示されている。
c.使用試薬
i. 過酸化水素溶液、30重量%;Sigma−Aldrich(216736−100ml、ロットMKBV382V)
ii.ジメチルスルホキシド;Sigma−Aldrich(472301−100ml)バッチ21096JK
iii.ヨウ化プロピジウム;Sigma−Aldrich(P4864−10ml;水中1mg/ml溶液)
iv.CFDA[5(6)−カルボキシフルオレセイン二酢酸塩]Sigma−Aldrich製品番号:21879−100mg−F
v.カンナビジオール溶液、エタノール中の10mg/ml;Sigma−Aldrich製品番号:90899−1ml
vi.ダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)。Gibco(14190−144)ロット1165767
a. データ取得:データは、分析のためAdvanced Neural Dynamicsのコンピューターに保存した。データ取得は、Cytofluor Fluorimeterで行い、Sigma Plot 11による分析のため、Excelスプレッドシートに移した。
b. 統計分析:データはすべて、対照群に対する多重比較(Holm−Sidak)法を用いる、分散分析によって統計学的に分析した。統計的有意性は、P<0.05レベルを採用した。すべての場合において、比較は陰性対照(10μMの過酸化水素処理)に対して行った。
c. EC50決定の方法論:
i. EC50効力分析において化合物をスクリーニングするため、幅広い濃度範囲を選択した。0.1μMから300μMまでの対数をベースとする濃度系列を使用した。
ii.非線形回帰分析を使用して、データに最良に適合する線の方程式を決定した(4パラメーターロジスティック曲線)。
iii.上述の実施例において使用したロジスティック方程式に基づいて、神経保護に関するEC50を算出し、両方のアッセイについて、SigmaPlot 11によりプロットして、最大半量応答を生じるのに必要な濃度を決定した。ドロップラインを使用すると、EC50を決定する軸交差点が示された。
a.製剤:DMSO
b.アッセイ:CFDA
c.毒素:10μMの過酸化水素
d.処理の持続時間:5時間
e.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
f.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
g.結論:EC50は、6.8±1.2μMにおいて観察された;対照(CBD+HPおよび未処理対照)に対する完全有効性は、100μM ALD−6において観察された。ALD−6は、このアッセイでは、100μMで過酸化水素毒性に対して完全に神経保護性である。結果を、表22、ならびに図36および37に示す。
a.製剤:DMSO
b.アッセイ:ヨウ化プロピジウム
c.毒素:10μMの過酸化水素
d.処理の持続時間:5時間
e.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
f.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
g.結論:EC50は、0.32±0.03μMにおいて観察された;対照(CBD+HPおよび未処理対照)に対する完全有効性は、10μM ALD−6において観察された。ALD−6は、このアッセイでは、過酸化水素毒性に対して完全に神経保護性である。これらのデータは、細胞死に対する保護効果が、ニューロンの生存率に関して観察されたものよりも強力であることを示唆している。結果を、表23、ならびに図38および39に示す。
a.製剤:DMSO
b.アッセイ:CFDA
c.毒素:10μMの過酸化水素
d.処理の持続時間:5時間
e.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
f.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
g.結論:ALD−5からの、0.1〜300μMでの過酸化水素毒性に対する統計的に有意な神経保護活性はなかった。結果を、表24および図40に示す。
a.製剤:DMSO
b.アッセイ:ヨウ化プロピジウム
c.毒素:10μMの過酸化水素
d.処理の持続時間:5時間
e.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
f.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
g.結論:0.1〜300μMのALD−5からの、細胞死からの統計的に有意な保護はなかった。結果を、表25および図41に示す。
a.製剤:DMSO
b.アッセイ:CFDA
c.毒素:10μMの過酸化水素
d.処理の持続時間:5時間
e.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
f.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
g.結論:ALD−2は、過酸化水素処理培養物における、ニューロンの生存率の減少からの統計的に有意な神経保護を有しなかった。結果を、表26および図42に示す。
a.製剤:DMSO
b.アッセイ:ヨウ化プロピジウム
c.毒素:10μMの過酸化水素
d.処理の持続時間:5時間
e.成長培地:抗酸化剤を含まないB27/神経基礎培地
f.培養マトリックス:ポリ−L−リシン
g.結論:ALD−2による処理後の過酸化水素によって生じた細胞死からの統計的に有意な保護はなかった。結果を、表27および図43に示す。
a. ALD−6は、CFDAアッセイにおける、過酸化水素毒性に対して神経保護活性を示した。
b. CFDAアッセイにおけるALD−6の神経保護効果は、対照(HP未処理)値および陽性対照(CBD)値と統計的に差異はなく、完全保護を示した。
c. 対照に比べた完全保護は、CFDAニューロン生存率アッセイにおいて、100μMのALD−6で観察された。CFDAアッセイにおけるALD−6の無効濃度は1μMであった。
d. 非線形曲線当てはめロジスティック分析により、CFDAニューロン生存率アッセイにおけるALD−6のEC50が、6.8±1.2μMであることが示された。
e.ALD−6は、ヨウ化プロピジウム(PI)アッセイにおける、過酸化水素処理からの、細胞死からの防御活性を示した。
f. PIアッセイにおける細胞死からのALD−6の保護効果は、対照(HP未処理)値および陽性対照(CBD)値のものと統計的に差異はなく、完全保護を示した。
g. 未処理対照の値に比べた完全保護は、PIアッセイにおいて、10μMのALD−6の場合に観察された一方、無効濃度は0.1μMであった。細胞死アッセイにおけるALD−6の応答は、CFDAアッセイにおけるよりも高い効力を示した。細胞死アッセイはニューロンに特異的ではないこと、およびこのモデルCNS系に存在する非ニューロン細胞に影響を与えうることを認識すべきである。
h. 非線形ロジスティック曲線の当てはめは、PIアッセイにおけるALD−6のEC50が0.32±0.03μMであることを示した。
i. 0.1〜300μMのALD−5またはALD−2による処理は、CFDAアッセイにより評価される通り、過酸化水素処理単独からの統計的に有意な神経保護を生じなかった。
j. 0.1〜300μMのALD−5またはALD−2による処理は、PIアッセイにより評価される通り、過酸化水素処理により生じる細胞死からの統計的に有意な保護を生じなかった。
k. 10μMの過酸化水素によって生じた毒性シグナルは、過去に試験された多種多様な酸化ストレス因子(エタノール、重金属、酢酸アンモニウムおよびグルタメート)に典型的であり、対照からの低下は、30〜50%の範囲であった。
l. 陽性対照(10μMのカンナビジオール)は、すべての試験プレートにおいて活性であり、モデル系は、典型的な保護的様式で応答していることを示した。
NS2−D6(化合物I−1)のin vivo薬理
結合および酵素取り込みアッセイにおいて、NS2−D6(化合物ID 100029054−1;バッチ番号1603356191)を試験した。化合物の結合は、各標的に特異的な放射活性的に標識されているリガンドの結合の%阻害として算出した。化合物の酵素阻害効果は、対照の酵素活性の%阻害として計算した。50%を超える阻害または刺激を示す結果は、試験化合物の有意な効果を示すと考えられる。このような効果が、ここで観察され、以下の表に列挙されている。
結果は、対照の特異的結合に対するパーセントとして表される:(測定された特異的結合/対照の特異的結合)×100;および対照の特異的結合に対する阻害パーセントとして表される:100−((測定された特異的結合/対照の特異的結合)×100)(NS2−D6の存在下で得た)。
(式中、Y=特異的結合、A=曲線の左側の漸近線、D=曲線の右側の漸近線、C=化合物濃度、C50=IC50、およびnH=傾き係数)。この分析は、Cerep(Hillソフトウェア)において開発されたソフトウェアを使用して行い、Windows(登録商標)((著作権)1997年、SPSS Inc.)向けの市販のソフトウェアであるSigmaPlot(登録商標)4.0によって生成したデータと比較することにより、検証した。阻害定数(Ki)は、Cheng Prusoff方程式を使用して算出した:
(式中、L=アッセイにおける放射性リガンドの濃度、およびKD=受容体に対する放射性リガンドの親和力)。スキャッチャードプロットを使用してKDを決定する。
結果は、対照の比活性に対するパーセントとして表される:(測定された比活性/対照の比活性)×100;および対照の比活性に対する阻害パーセントとして表される:100−((測定された比活性/対照の比活性)×100)(NS2−D6の存在下で得た)。
(式中、Y=比活性、A=曲線の左側の漸近線、D=曲線の右側の漸近線、C=化合物濃度、C50=IC50またはEC50、およびnH=傾き係数)。この分析は、Cerep(Hillソフトウェア)において開発されたソフトウェアを使用して行い、Windows(登録商標)((著作権)1997年、SPSS Inc.)向けの市販のソフトウェアであるSigmaPlot(登録商標)4.0によって生成したデータと比較することにより、検証した。
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特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R 1 は、−NH 2 、−NHDまたは−ND 2 から選択され、
R 2 は、水素または重水素から選択され、
R 3 およびR 4 は、−CH 3 、−CH 2 D、−CHD 2 または−CD 3 から独立して選択され、
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 またはR 8 のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)。
(項目2)
R 1 が−NH 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が−NHDである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が−ND 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 2 が水素である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R 2 が重水素である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 3 が−CH 3 である、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 3 が−CH 2 Dである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 3 が−CHD 2 である、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 3 が−CD 3 である、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 4 が−CH 3 である、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 4 が−CH 2 Dである、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 4 が−CHD 2 である、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 4 が−CD 3 である、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 のそれぞれが、水素である、項目1から14のいずれか
一項に記載の化合物。
(項目16)
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 のうちの1つが、重水素である、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 のうちの2つが重水素である、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 のうちの3つが重水素である、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 のそれぞれが、重水素である、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 のそれぞれが、以下の項目の1つにおいて定義されている通りである、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
以下の構造のいずれか1つ:
から選択される、項目1に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
(項目22)
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、キャリアまたはビヒクルを含む組成物。
(項目23)
追加の治療剤と組み合わせた、項目22に記載の組成物。
(項目24)
被験体における、黄斑変性、ならびにその病因にA2Eおよび/またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置する方法であって、該方法は、項目1から23のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を該被験体に投与することを含み、該投与することにより、該組成物を投与していない前記被験体におけるA2E蓄積のレベルに比べてA2E蓄積のレベルを低減させる、方法。
(項目25)
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減することを必要とする被験体において、アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、該被験体に、項目1から23のいずれかに記載の化合物を含む組成物を局所にまたは全身に投与することを含む、方法。
(項目26)
前記疾患、障害、または状態が眼の障害である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記疾患、障害、または状態が、黄斑変性またはシュタルガルト病から選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記眼の障害が、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記眼の障害が、ドライアイ症候群である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記眼の障害が、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記眼の障害が、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さからなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記眼の障害が、眼性酒さまたはブドウ膜炎である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記眼の障害が、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、ならびにアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目34)
前記疾患、障害、または状態が、乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態であり、前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目25に記載の方法。
(項目35)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、シェーグレン−ラルソン症候群である、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目34に記載の方法。
(項目39)
前記疾患、障害、または状態が、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である、項目25に記載の方法。
(項目40)
前記びらん剤が、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、またはホスゲンオキシムである、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記アルカリ剤が、石灰、灰汁、アンモニア、または排水管洗浄剤である、項目39に記載の方法。
(項目42)
前記疾患、障害、または状態が、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、または糖尿病、メタボリックシンドローム、もしくは線維性疾患である、項目25に記載の方法。
(項目43)
前記疾患、障害、または状態が、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記線維性疾患が、腎臓、肝臓、肺、または心臓の線維症である、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記疾患、障害、または状態が、加齢関連疾患、障害または状態である、項目25に記載の方法。
Claims (45)
- 式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、−NH2、−NHDまたは−ND2から選択され、
R2は、水素または重水素から選択され、
R3およびR4は、−CH3、−CH2D、−CHD2または−CD3から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する)。 - R1が−NH2である、請求項1に記載の化合物。
- R1が−NHDである、請求項1に記載の化合物。
- R1が−ND2である、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が重水素である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−CH3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−CH2Dである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−CHD2である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−CD3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が−CH3である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が−CH2Dである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が−CHD2である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が−CD3である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8のそれぞれが、水素である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8のうちの1つが、重水素である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8のうちの2つが重水素である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8のうちの3つが重水素である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8のそれぞれが、重水素である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8のそれぞれが、以下の項目の1つにおいて定義されている通りである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の構造のいずれか1つ:
から選択される、請求項1に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、キャリアまたはビヒクルを含む組成物。
- 追加の治療剤と組み合わせた、請求項22に記載の組成物。
- 被験体における、黄斑変性、ならびにその病因にA2Eおよび/またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置する方法であって、該方法は、請求項1から23のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を該被験体に投与することを含み、該投与することにより、該組成物を投与していない前記被験体におけるA2E蓄積のレベルに比べてA2E蓄積のレベルを低減させる、方法。
- アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減することを必要とする被験体において、アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、該被験体に、請求項1から23のいずれかに記載の化合物を含む組成物を局所にまたは全身に投与することを含む、方法。
- 前記疾患、障害、または状態が眼の障害である、請求項25に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、黄斑変性またはシュタルガルト病から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記眼の障害が、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記眼の障害が、ドライアイ症候群である、請求項28に記載の方法。
- 前記眼の障害が、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である、請求項28に記載の方法。
- 前記眼の障害が、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記眼の障害が、眼性酒さまたはブドウ膜炎である、請求項31に記載の方法。
- 前記眼の障害が、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、ならびにアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態であり、前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記皮膚の疾患、障害、または状態が、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記皮膚の疾患、障害、または状態が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である、請求項35に記載の方法。
- 前記皮膚の疾患、障害、または状態が、シェーグレン−ラルソン症候群である、請求項35に記載の方法。
- 前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である、請求項25に記載の方法。
- 前記びらん剤が、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、またはホスゲンオキシムである、請求項39に記載の方法。
- 前記アルカリ剤が、石灰、灰汁、アンモニア、または排水管洗浄剤である、請求項39に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、または糖尿病、メタボリックシンドローム、もしくは線維性疾患である、請求項25に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記線維性疾患が、腎臓、肝臓、肺、または心臓の線維症である、請求項42に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、加齢関連疾患、障害または状態である、請求項25に記載の方法。
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