KR101984215B1 - 신규한 슈도세라마이드 기반 나노구조체 지질 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 도 1에 기재된 프로 오메가 3-세라마이드, 프로 오메가 6-세라마이드, 및 프로 오메가 9-세라마이드로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 슈도 세라마이드에 관한 것으로, 본 발명의 슈도세라마이드의 이중결합 개수에 따라 약물 방출과 피부 투과율을 조절함으로써 원하는 목표에 효과적으로 전달할 수 있을 것으로 사료되며, 슈도 세라마이드의 다양한 기능적 활성을 통해 기능성 화장품 제형으로도 이용될 수 있을 것이다.

Description

신규한 슈도세라마이드 기반 나노구조체 지질 및 그 용도{A novel pseudo ceramide-based nanostructured lipid and a use of the same}
본 발명은 신규한 슈도세라마이드 기반 나노구조체 지질 및 그 용도에 관한 것이다.
피부는 표피, 진피, 피하조직으로 구성되어 있으며 그중 표피는 기저층, 유극층, 과립층 및 각질층으로 이루어져 있다. 각질층은 피부의 최외각 층으로 각질세포들이 층을 이루고 있으며 그 사이는 지질이 풍부한 세포 외 매트릭스로 구성되어 있다. 이러한 각질층의 구조적 특성은 외부의 자극으로부터 피부를 보호하고, 피부 내의 수분을 유지해 주는 피부 장벽으로서의 기능을 한다. 하지만 이러한 기능은 약물, 유효성분의 투과에서는 다소 불리하게 작용한다. 따라서 이러한 피부장벽을 극복하고 활성물질의 경피 투과 효율을 증진시키기 위한 방안으로 경피 전달 시스템(transdermal drug delivery systems, TDDS)이 개발되고 있다.
최근 지질 기반 전달체를 나노 입자로 제조하여 이용하는 것에 많은 연구가 진행되었다. 지질 기반 나노입자는 피부 표면에 도포됨으로써 얇은 지질 막을 형성하여 수분의 증발을 막고 약물의 투과를 증진시킬 수 있다. Solid lipid nanoparticle (SLN)은 O/W 에멀젼의 액체 오일을 고체 지질로 대체하여 상온에서 입자가 고체 상태를 유지하는 나노입자 구조체이다. SLN의 가장 큰 특징은 입자의 물리적 안정성이 우수하고 활성물질이 고체 매트릭스(solid matrix) 내부에 포집되어 있어 외부 환경으로부터 활성물질의 안정성을 유지할 수 있다. 그러나 SLN이 고체 지질로 형성되었기 때문에, 입자 매트릭스가 완전한 결정 구조를 이루려는 경향이 있어 활성물질이 들어갈 수 있는 공간에 제한이 생긴다. 이러한 이유로 활성물질의 많은 포집이 어렵고, 보존되는 시간 동안 지질 매트릭스로부터 활성물질이 유출된다는 문제점이 있다. 따라서 SLN의 이러한 한계점을 보완한 2세대 지질 기반 전달체인 nanostructured lipid carriers (NLC)의 개발이 이루어졌다.
NLC는 고체 지질에 액체 지질을 혼합한 불완전한 매트릭스 구조를 형성하는 나노 입자를 말하며, 이러한 구조 때문에 원래의 고체 지질로만 이루어져 있을 때에 비해 녹는점은 떨어지지만 인체 온도에서는 여전히 고체 상태로 존재한다. 활성물질의 용해도는 고체 지질보다 액체 지질에서 훨씬 높기 때문에 활성물질이 입자 내로 포집되는 양이 많아지고 또한 시간의 경과에 따른 활성물질의 유출이 최소화 될 수 있다. 일반적으로 활성물질은 지방 사슬 사이 또는 지질층과 격자의 틈 사이에 존재하기 때문에, 나노 입자 내로 활성물질을 충분히 포집시키기 위해서는 덜 규칙적이고 불완전한 반고체 지질 매트릭스의 형성이 필요하다.
세라마이드는 피부 세포간지질 중 핵심 지질이며, 피부에서 세라마이드가 감소하면 피부장벽 기능이 저하되게 된다. 세라마이드를 국소 적용하면 각질층 구조와의 유사성으로 인해 손상된 피부의 장벽 기능을 회복하고 각질층의 수분 유지 특성을 향상시킨다고 보고되어 왔다. 이러한 문헌에 기초하여, 세라마이드 혼합물은 손상된 피부에 대해 높은 치료 효율을 기대할 수 있다. 이에 따라, 피부 치료뿐만 아니라 항노화 화장품에서도 유효 성분이 되고 있다. 그러나 용해도가 낮기 때문에 비경제적이며 제형 안정성의 한계가 있어, 합성한 슈도세라마이드로 대체하려는 시도가 많이 이루어지고 있다. 따라서 천연 세라마이드의 단점을 보완하고 생리적 활성을 갖는 새로운 세라마이드를 합성의 필요성이 존재하였다.
자연에 널리 분포된 식물 플라보노이드 아피제닌은 항산화, 항염, 항균, 항암, 세포보호 효과 등 다양한 약리 활성이 있는 것으로 보고되고 있다. 하지만 아피제닌은 물에 대한 난용성, 그리고 빛과 열에 대한 불안정성 때문에 제품에의 응용이 어렵다는 단점이 있다.
[선행 특허 문헌]
대한민국 특허공개번호 제10-2017-0136369호
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고, 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 천연 세라마이드의 단점을 보완하고 생리적 활성을 갖는 새로운 세라마이드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 유도체의 경피 전달체로서의 용도를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 도 1에 기재된 프로 오메가 3-세라마이드(이하, 'PO3C 또는 화학식 3'이라 함), 프로 오메가 6-세라마이드(이하, 'PO6C 또는 화학식 2'라 함), 및 프로 오메가 9-세라마이드(이하, 'PO9C 또는 화학식 1'이라 함)로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 슈도 세라마이드를 제공한다.
또 본 발명은 상기 본 발명의 슈도 세라마이드로 이루어진 나노구조체 지질입자를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 나노구조체 지질입자를 유효성분으로 포함하는 경피 전달용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 나노구조체 지질입자에 추가로 약물 또는 생리활성 물질을 포함하는 것이 바람직하고, 상기 생리활성 물질은 플라보노이드인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
이하 본 발명을 설명한다.
본 발명은 활성물질의 피부 흡수를 증진시키고자 아피제닌(apigenin)을 나노구조체 지질 입자에 포집시켰다. 합성된 슈도세라마이드의 이중결합 개수에 따라 제조된 NLC의 물리화학적 특성을 비교하였으며, Franz diffusion cell을 이용한 경피 흡수능을 측정하여 비교하였다. 결론적으로, 본 발명을 통하여 슈도세라마이드 기반 NLC가 아피제닌의 경피 전달체로 효과적인지 확인함으로써, 항노화 및 항염 화장품 제형으로 이용가능성을 알아보고자 하였다.
본 발명에서는 아피제닌의 경피 전달을 위해 슈도세라마이드 기반 NLC를 제조하고, 슈도세라마이드의 이중결합 개수에 따른 NLC의 물리화학적 특성을 비교하였다. 슈도세라마이드를 함유하지 않은 APG-NE와 이중결합 수가 1, 2, 3개인 슈도세라마이드를 함유한 APG-NLC9, 6, 3의 물리적 성질을 평가하였다. 이때 NLC를 구성하는 슈도세라마이드의 이중결합 수가 증가할수록 입자 사이즈도 139.7 nm에서 192.5 nm로 증가하였다. 포집효율은 APG-NLC9, 6, 3 및 APG-NE가 각각 63.4, 81.2, 84.3 및 79.4%로 나타났다. TEM 관찰은 NLC 제형이 모두 구형을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. NLCs의 결정화도는 APG-NLC9 (14.09%) > APG-NLC6 (12.19%) > APG-NLC3 (11.27%)으로 나타났다. APG-NLC9, 6, 3 및 APG-NE의 48 h 후 차폐효과는 24.8, 24.6, 25.6 및 7.1로 측정되어 NE보다 NLC에서 훨씬 높게 나타났다. 또한 XRD를 이용하여 슈도세라마이드를 포함하는 NLC에 아피제닌이 잘 포집될 수 있음을 확인하였다. In vitro 약물 방출 실험 결과, APG-NLCs는 APG-NE와 비교하여 지속적인 방출 형태를 나타내었고, 이중결합 수가 많은 APG-NLC3 > 6 > 9 순서로 방출 비율이 높았다. Franz diffusion cell을 이용한 피부투과 평가에서, 피부에 침투된 아피제닌의 총 함량은 propylene glycol 용액과 나노 에멀젼 그리고 NLC9, 6, 3에서 각각 5.8, 17.7, 20.3, 24.4 및 25.2%로 나타나 APG-NLC3이 피부 흡수를 가장 많이 증진시켰음을 확인하였다. 결과적으로, 새롭게 개발된 NLC는 슈도세라마이드의 이중결합 개수에 따라 약물 방출 및 피부 투과율을 조절함으로써 아피제닌을 효과적으로 전달할 수 있는 기능성 화장품 제형임을 시사한다.
슈도세라마이드를 함유하지 않은 APG-NE와 이중결합 수가 1, 2, 3개인 슈도세라마이드를 함유한 APG-NLC9, 6, 3의 물리적 성질을 평가한 결과, 계면활성제 2%의 농도로 제조한 제형이 최적 조건으로 선정되었다. 이때 NLC를 구성하는 지질(슈도세라마이드)의 이중결합 수가 증가할수록 입자 사이즈도 증가하였다. 제타포텐셜은 APG-NLC9, 6, 3 및 APG-NE가 각각 -21.8, -19.8, -20.2 및 -24.2 mV를 나타내어 비교적 안정한 분산 시스템임을 나타내었다. 포집효율 측정 결과, 지질의 이중결합 수가 증가할수록 표집효율이 증가하였으며 이는 용해도에 의한 차이로 분석된다. TEM 관찰은 NLC 제형이 모두 구형을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. NLCs의 결정화도를 DSC를 이용하여 분석한 결과, APG-NLC9 (14.09%) > APG-NLC6 (12.19%) > APG-NLC3 (11.27%)으로 나타났으며 모두 20% 미만의 결정화도를 보여 O/W 에멀젼에 가까운 제형임을 확인하였다. APG-NLC9, 6, 3 및 APG-NE의 차폐효과는 NE보다 NLC에서 훨씬 높게 측정되어 NLC가 지질막을 형성하여 피부의 수분증발을 억제할 수 있을 것으로 추측되었다. 또한 XRD를 이용하여 슈도세라마이드를 포함하는 NLC에 아피제닌이 잘 포집될 수 있음을 확인하였다.
본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같이, NLC에 담지된 아피제닌이 새롭게 합성된 본 발명의 슈도세라마이드에 의하여 더욱 효과적으로 피부를 투과할 수 있었으며, 이중결합 수가 3개인 제형이 1개인 제형보다 약물 방출은 빠르게 일어나고 피부 침투를 가장 증진시키는 것으로 나타났다. 따라서 본 발명에서 새롭게 개발된 NLC는 슈도세라마이드의 이중결합 개수에 따라 약물 방출과 피부 투과율을 조절함으로써 아피제닌과 같은 소수성 항산화제를 원하는 목표에 효과적으로 전달할 수 있을 것으로 사료된다. 또한 슈도세라마이드의 다양한 기능적 활성을 통해 본 NLC는 기능성 화장품 제형으로도 이용될 수 있을 것이다.
도 1은 Pseudo ceramide (PO9C, PO6C, PO3C)의 분자 구조를 나타낸 그림.
도 2는 Pseudo ceramide (PO9C, PO6C, PO3C)의 제조 과정을 나타낸 그림.
도 3은 APG-NLCs(아피제닌-loaded nanostructured lipid carrier) 및 APG-NE(아피제닌-로딩된 nanoemulsion)의 평균 제타 포텐셜을 나타낸 그림.
도 4는 APG-NLCs(아피제닌-loaded nanostructured lipid carrier) 및 APG-NE(아피제닌-로딩된 nanoemulsion)의 Entrapment 효율을 나타낸 그림. 데이터는 세 독립적인 실험의 평균 ± SD로 나타냄.
도 5는 여러 시간 간격에서 APG-NLCs(아피제닌-loaded nanostructured lipid carrier) 및 APG-NE(아피제닌-로딩된 nanoemulsion)의 Occlusion factor를 나타낸 그림. 데이터는 세 독립적인 실험의 평균 ± SD로 나타냄.
도 6은 (a) APG, (b) PO9C, (c) physical mixture of APG 및 PO9C의 물리적 혼합물, (d) APG-NLC9의 X-ray diffractograms을 나타낸 그림.
도 7은 APG-NLCs(아피제닌-loaded nanostructured lipid carrier) 및 APG-NE(아피제닌-로딩된 nanoemulsion)의 In vitro 약물 방출 프로파일을 나타낸 그림. 데이터는 세 독립적인 실험의 평균 ± SD로 나타냄.
도 8은 PG(propylene glycol) 및 여러 제형으로부터 24시간 후 투과된 아피제닌의 비율을 나타낸 그림(Tape: 각질층, Skin: 각질층 및 진피 없는 표피, 경피:피부를 통하여 투과된). 데이터는 세 독립적인 실험의 평균 ± SD로 나타냄.
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도로 기재한 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.
제조예 : 물질 및 기기
나노구조체 지질 입자 제조에 사용된 슈도세라마이드 PO9C, PO6C, PO3C은 대봉엘에스㈜로부터 공급받았다(도 1 및 도 2).
Caprylic-capric triglyceride (MCT), Tween 80 및 Tego® care 450은 한국콜마㈜로부터 제공받았다. 아피제닌은 코아사이언스(Korea)사의 제품을 사용하였고, 에탄올 및 아세톤 등의 용매는 시판 특급시약을 사용하였다. 나노구조체 지질 입자의 제조에는 가열교반기(Misung Sientific, Korea)와 초음파 파쇄기(Branson, USA)를 이용하였다.
본 발명의 슈도세라마이드 PO9C, PO6C, PO3C의 제조방법은 도 2에 간략하게 나타내었다. 요약하면, 알코올 및 dichloromethane에 녹아 있는 serinol 및 triethylamine (1.2 당량)에 dichloromethane 내에 있는 지방산 chloride (1 당량) 용액을 0 ℃에서 첨가하고. 반응 혼합물을 상온에서 6시간 교반 후, 그 혼합물을 냉수에 부어서 그 분리된 유기 층을 포화 aqueous NaHCO3, 0.5 N HCl, 및 brine으로 세척하였다. 그 유기층을 anhydrous MgSO4,에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물(crude product)을 재결정하여서 엷은 황색 고체로 PO9C, PO6C, 또는 PO3C를 얻었다.
실시예 1:아피제닌 담지 NLC의 제조
나노구조체 지질 입자의 제조는 균질화 및 초음파 처리법에 의하여 다음과 같이 제조하였고 그 구성 성분의 비율은 표 1과 같다. 고체지질인 Pseudo ceramide, 액체지질인 MCT 및 surfactant인 Tego® care 450을 80 ± 5 ℃ 로 가열하여 용융시킨 후, 아피제닌 solution (아세톤:에탄올=1:1 (v/v%))을 지질상에 첨가하여 200 rpm 으로 3 min간 가열 교반하였다. 10 mL 수용액에 surfactant인 Tween 80를 넣고, 지질상과 동일한 온도에서 가열 교반하여 계면활성제 수용액을 제조하였다. 계면활성제 수용액을 지질상에 첨가하고 교반속도 500 rpm으로 2 min 가열 교반한 후, 균질기(Ultra turrax T25 Basic)를 이용하여 14,000 rpm의 속도로 3 min간 균질화 하였다. 그 후 초음파 파쇄기를 50%의 진폭으로 10 min 간 적용하여 hot pre- emulsion을 제조하였다. 모든 균질화 및 초음파 처리 과정은 80 ± 5 ℃로 일정하게 유지하였다. 최종적으로, 4 ℃에서 20 min 간 냉각함으로써 APG-NLCs 현탁액을 제조하였다.
실시예 2: APG - NLCs의 물리화학적 특성
입자 사이즈 및 제타 포텐셜
APG-NLCs의 입자 사이즈는 Dynamic light scattering (Otsuka ELS-Z2, Otsuka Electronics, Japan)을 이용하여 측정하였다. 측정 온도는 25 ℃, 산란각은 165°, 광원으로는 Argon 레이저를 사용하였다. 평균 입자 크기는 Cumulative 분석법으로 나타내었고 분포도는 Contin 법으로 해석하였다. 제타 포텐셜은 Zetisizer (Malvern Instruments, UK)를 이용하여 측정하였다. 입자 사이즈는 70번씩 3회 측정하여 평균을 나타내었으며, 제타 포텐셜은 10번씩 3회 측정하였다.
약물 포집 효율
완성된 NLC 현탁액을 일정량 취하고 1.2 μm syringe filter (Minisart CA, 26 mm)를 이용하여 제형 내 포집되지 않은 아피제닌을 제거하였다. 그 후 필터된 NLC 현탁액에 과량의 메탄올을 넣고 1 h 동안 초음파 세척기를 이용하여 용해시킨 다음 회전증발기를 이용하여 메탄올을 증발시키고 다시 1 mL의 메탄올을 넣어 용해시켰다. 이렇게 얻어진 시료 속 아피제닌의 양을 UV-Vis spectrophotometer (Varian, Australia, Cary50)로 정량하였다. 또한 농도별 아피제닌의 검량선을 작성한 후 나노구조체 지질 입자에 포집된 아피제닌의 농도를 산출하였고, 제조된 제형의 포집 효율은 다음의 식에 의해 계산하였다.
Entrapment efficiency (%) = ( CF / CI ) × 100
CI : 처음 넣어준 약물의 농도
CF : 5.0 μm syringe filter를 통과한 약물의 농도
형태학적 관찰
APG-NLCs의 형태학적 관찰을 위하여 transmission electron microscopy (TEM, JEOL-JEM2010 instrument, JEOL Ltd., Japan)을 이용하였다. 증류수로 희석된 고체지질 나노입자 현탁액을 카본 코팅 구리 grid 위에 적하하여 건조시킨 후 0.2% (w/v%) phosphotungistic acid로 입자 표면을 염색한 후 가속 전압 200 kV에서 측정하였다.
Differential Scanning Calorimetry ( DSC )
제조된 APG-NLCs의 열분석을 위하여 시차주사열량계 DSC-250 (TA Instruments, USA)를 이용하였다. 샘플의 양은 4 mg을 사용하였으며, 20∼120 ℃의 온도범위에서 측정하였다. 가열속도는 질소기류 조건하에서 5 ℃/min로 올려가면서 측정하였다. 빈 알루미늄 팬이 기준 값으로 측정되었다. 나노구조체 지질 입자의 결정화도(Crystallinity index, CI)는 재결정화된 지질 형성부의 비율을 나타내며 다음의 식을 이용하여 구하였다[20,21].
Figure 112018087377139-pat00001
*?*HAPG-NLC aqueous dispersion: APG-NLC 현탁액의 용융 엔탈피
*?*Hlipid bulk: 지질 벌크의 용융 엔탈피
폐색효과 측정(Occlusion factor)
NLC의 폐색효과를 측정하기 위해서, in vitro 폐색 효과 실험을 수행하였다. 100 mL의 비커에 증류수 50 mL를 채우고, 비커는 cellulose acetate membrane 필터(Advantec, 47 mm, cutoff size: 3 μm, Japan)로 덮은 후 파라필름으로 봉하였다. NLC 현탁액 300 μL를 필터 표면(17.3 cm2)에 균일하게 도포하였으며, 비커는 32 ℃, 상대습도 50~55 % 조건에서 48 h 동안 보관하였다. 현탁액이 도포되지 않은 비커를 기준 값으로 설정하였다. 6, 24, 48 h 마다 수분 손실량을 측정하였다. 폐색 효과를 나타내는 occlusion factor (F)는 다음의 식을 이용하여 구하였다[22].
F = 100 × (A-B)/A
A : 실험 제형이 도포되지 않은 비커의 수분 손실량
B : 실험 제형이 도포된 비커의 수분 손실량
X-Ray Diffraction ( XRD )
약물의 제형 내 포집 결과를 확인하기 위해 X선 회절 장치(D8 ADVANCE, 40kV, 40mA, Bruker)를 사용하였으며, 모든 샘플은 3-50의 2 theta 범위 내에서 wavelength (λ) : Cu kα1 - 1.5418 Å, generator : 40 kV, 40 mA, step : 0.02, scan speed : 0.5 sec/step 조건으로 측정하였다. 또한 나노구조체 지질 입자는 -45 ℃에서 72 h 동결건조 후 분석하였다.
실시예 3: In vitro 약물 방출
In vitro 방출 연구는 dialysis membrane 방법으로 수행하였다. 약물로 사용한 아피제닌의 용해도를 증가시키기 위하여 EtOH:PBS=3:7(v/v%) 용액에서 수행하였다. Dialysis bag (molecular weight cut-off approximately 14,000, Sigma, USA)를 흐르는 물에 4 h 동안 흘려주어 membrane의 글리세롤을 제거하고 80 ℃의 0.3% sodium sulfide에 1 min 동안 담근 후 60 ℃의 물에 2 min 동안 세척하고 상온의 0.2% 황산에 1분간 담근 후 60 ℃의 물에 1 min 동안 세척하는 전처리 과정을 거쳤다[23]. Dialysis bag에 APG-NLC9, 6, 3 및 APG-NE 각각의 제형을 2 mL 넣고 방출 medium (120 mL)이 담긴 비커에 넣어 100 rpm으로 24 h 동안 교반하였다. 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h에 1 mL의 방출 medium을 취하고 동량의 fresh medium으로 다시 채워주었다. 방출 medium에 녹아있는 아피제닌은 UV/Vis spectrophotometer로 흡광도를 측정하여 정량하였다.
실시예 4: In vitro 피부 투과
피부 투과 연구는 Permegear (USA)사의 9 mm Franz diffusion cell (receptor volume 5 mL)과 V6A Stirrer 모델을 이용하였다. 실험에는 피하지방과 과도한 조직들이 제거된 돼지의 등 피부를 사용하였다. Donor와 receptor phase 사이에 각질층이 위로 향하도록 피부를 고정시켰다. Receptor chamber에 receptor phase (EtOH:PBS=3:7(v/v %))를 채우고 24 h 동안 150 rpm으로 교반하였다. 항온수조를 이용하여 온도는 37 ℃로 유지하였다. Donor compartment 내 피부에 동일한 농도의 시료 0.4 mL를 처리하였다. 24 h 후 sampling port를 통해 receptor phase를 채취하였다. 각질층과 피부가 함유하고 있는 아피제닌의 양을 측정하기 위해 피부의 표면은 PBS 용액을 이용하여 세척하였다. 각질층은 3 M scotch tape (Korea 3M)를 이용하여 stripping 방법으로 3회 제거하였고, 이 후 tape와 피부 내에 있는 아피제닌은 각각 100% 에탄올로 sonication을 이용하여 용해시켰다. 채취된 아피제닌의 농도는 UV/Vis 분광 광도계로 측정하였다.
상기 실시예의 결과는 하기와 같다.
입자 사이즈 및 제타 포텐셜
아피제닌을 담지한 NLC의 최적 조성을 찾기 위하여 지질 함량은 5 w/v%로 고정시킨 후, 계면활성제 함량을 0.5, 1, 2, 3 w/v%로 제조하였다. 제조된 지질구조체 나노 입자들의 입자 크기 및 다분산 지수는 표 1에 나타내었다. APG-NLC9의 입자 크기는 계면활성제의 함량이 0.5 및 1%일 때 수상과 유상이 분리되어 측정이 불가능하였고, 2 및 3%일 때 139.7, 182.5 nm로 나타냈다. APG-NLC6은 계면활성제 함량이 0.5~2%로 증가할수록 평균 입자 크기가 925.4~184.5 nm로 감소하였으며, 3%일 때 237.8 nm로 증가하였다. APG-NLC3 또한 계면활성제 함량이 0.5~2%로 증가할수록 입자 크기가 959.4~192.5 nm로 감소하였으며, 3%일 때 250.2 nm로 증가하였다. 본 발명에서는 계면활성제의 농도가 증가할수록 입자 크기가 감소한 것을 확인할 수 있었다. 하지만 계면활성제의 함량이 3%로 증가하자 입자 크기는 증가하였다. 나노구조체 지질입자 제조에 첨가된 계면활성제는 특유의 양친매성으로 인하여 입자 표면에 존재하게 되는데, 일정한 지질량 대비 과량으로 첨가된 계면활성제는 입자 표면에 이중층 또는 다중층 막을 형성하여 입자 크기 증가에 기여하는 것으로 사료된다. 또한 입자 크기가 APG-NLC3 > APG-NLC6 > APG-NLC9 순서로 지질의 종류에 따라 다르게 나타났는데, 이는 슈도세라마이드의 이중결합 수가 증가할수록 이중결합의 꼬임구조로 인해 지질 분자 간 입체효과가 커져서 입자크기가 증가한 것으로 사료된다. 이후 실험은 작은 입자 크기 및 다분산 지수를 나타낸 계면활성제 2%의 제형으로 수행하도록 하였다. 또한 대조군(control)으로 사용하기 위해 슈도세라마이드를 함유하지 않은 액체지질 5%의 나노에멀젼(APG-NE)을 제조하였다(surfactant 2%).
Derjaguin, Landau, Verwey 및 Overbeek (DLVO) 이론에 따르면 분산 시스템의 물리적 안정성은 입자 간의 정전기적 반발력이 증가함에 따라 증가한다. 정전기적 반발력은 표면전하에 의존한다. 따라서 제타포텐셜로 현탁액 내 입자의 표면전위를 측정함으로써 제형의 분산 안정성을 확인할 수 있다. 최종 선택된 계면활성제 2%의 제형으로 실험한 결과, APG-NLC9, APG-NLC6, APG-NLC3 및 APG-NE의 제타포텐셜은 각각 -21.8, -19.8, -20.2 및 -24.2 mV로 측정되었다(도 3). 일반적으로 제타포텐셜의 절대 값이 30 mV보다 큰 유제가 물리적으로 안정한 것으로 알려져 있다. 그러나 본 APG-NLC의 음전하가 작게 나타난 이유는 전하 유도제가 없는 비이온성 계면활성제를 사용했기 때문으로 보인다. 비록 APG-NLCs는 30 mV 미만의 제타 포텐셜을 가지고 있지만, 정전기 및 입체 상호작용으로 인해 나노입자 안정화에 필요한 제타포텐셜 이상은 갖고 있다. 본 발명에서, 입체 안정성은 Tween80과 Tego® care 450에 의해 나타날 수도 있다. 이러한 결과는 입자들의 응집을 충분히 억제할 수 있을 것으로 사료된다.
표 1은 아피제닌 loaded nanostructured lipid carriers의 조성, 입자 크기 및 polydispersity 지수를 나타낸다.
Formulation PO9C
(w/v%)		 PO6C
(w/v%)		 PO3C
(w/v%)		 MCT
(w/v%)		 Surfactant
(w/v%)		 Drug
(mM)		 Particle size
(nm)		 PDI value
APG-NLC9 1.5 - - 3.5 0.5 0.5 - -
1.5 - - 3.5 1 0.5 - -
1.5 - - 3.5 2 0.5 139.7 ± 2.1 0.126 ± 0.010
1.5 - - 3.5 3 0.5 182.5 ± 6.8 0.117 ± 0.006
APG-NLC6 - 1.5 - 3.5 0.5 0.5 925.4 ± 12.1 0.318 ± 0.004
- 1.5 - 3.5 1 0.5 341.5 ± 8.1 0.191 ± 0.005
- 1.5 - 3.5 2 0.5 184.5 ± 5.5 0.104 ± 0.002
- 1.5 - 3.5 3 0.5 237.8 ± 4.7 0.152 ± 0.009
APG-NLC3 - - 1.5 3.5 0.5 0.5 959.4 ± 10.6 0.303 ± 0.009
- - 1.5 3.5 1 0.5 384.2 ± 6.4 0.148 ± 0.003
- - 1.5 3.5 2 0.5 192.5 ± 4.2 0.131 ± 0.010
- - 1.5 3.5 3 0.5 250.2 ± 5.1 0.143 ± 0.005
APG-NE - - - 5 2 0.5 102.3 ± 2.2 0.109 ± 0.010
APG-NLC9,6,3: 아피제닌 loaded nanostructured lipid carriers based on Pro omega-9 ceramide, Pro omega-6 ceramide, and Pro omega-3 ceramide.
APG-NE: 아피제닌 loaded nanoemulsion
Surfactant: Tween 80:Tego® care 450 = 8:2 w/w%
Drug: 아피제닌
약물 포집 효율
나노구조체 지질 입자는 난용성인 아피제닌과 같은 소수성 물질을 포집하기에 적합한 전달체이다. 포집효율은 전달체의 약물 담지능력을 판단 할 수 있는 중요한 요소이다. 본 실험에서는 이중결합 개수가 다른 슈도세라마이드로 제조한 NLC의 포집효율을 비교하였다(도 4). 실험 결과, 이중결합의 수가 3개인 APG-NLC3의 포집효율은 84.3%로 가장 컸으며, 이중결합의 수가 2개, 1개로 감소됨에 따라 포집효율이 81.2, 63.4%로 감소하였다. 이는 이중결합의 수가 많은 APG-NLC3이 용해도가 높기 때문에 아피제닌이 더욱 잘 포집될 수 있었던 것으로 추정된다. 대조군인 APG-NE의 포집효율은 79.4%로 역시나 높은 포집효율을 나타냈으나, APG-NLC6과 APG-NLC3보다는 다소 작게 나타났다. 이는 NLC의 불포화된 사슬을 갖는 세라마이드가 적절한 규칙성의 매트릭스를 형성함으로써 약물이 포집될 수 있는 충분한 공간의 형성과 약물의 외부로의 유출을 막는 두 가지 효과를 동시에 갖기 때문으로 생각된다. 따라서 이중결합의 개수는 입자의 물리적 성질 뿐만 아니라 결정성과 약물 용해도에 영향을 주어 약물의 포집효율에 영향을 미친다는 것을 알 수 있었다.
형태학적 관찰
아피제닌을 담지한 제형의 형태학적 관찰을 위하여 TEM image를 측정하였다. 고체지질의 이중결합 개수에 따른 APG-NLCs는 모두 균일한 구형 형태를 나타내었다. TEM image를 통해 확인한 입자 크기는 모든 제형에서 대략 100~200 nm 내외로 광산란법에 의하여 측정된 입자크기와 큰 차이를 보이지 않았다.
Differential Scanning Calorimetry ( DSC )
DSC 분석은 온도에 따른 시료의 물리화학적 변화로부터 발생한 열량을 측정하는데 사용된다. NLC의 경우 DSC분석을 통하여 입자의 열적 특성과 결정성을 확인할 수 있다. 본 발명에서는 이중결합 개수가 다른 3가지 슈도세라마이드 기반 NLC의 융점 및 열량 변화를 비교하고 결정화도를 분석하였다(표 2). 원료 상태인 PO9C, PO6C, PO3C는 고체지질로서 융점이 각각 97.49, 82.53 및 77.09 ℃로 날카로운 흡열 피크를 나타냈다. 벌크 상태의 고체지질이 제형화 되었을 때, APG-NLC9, APG-NLC6 및 APG-NLC3의 융점은 각각 60.05, 58.56 및 58.51 ℃로 원료 상태의 지질 융점에 비해 작게 나타났다. 이는 액체 지질의 첨가로 인해 불완전한 결정 구조를 형성함으로써 나타난 결과이다. 한편, 슈도세라마이드의 이중결합 개수가 1개에서 3개로 증가할수록 융점과 반응시작온도(on set)가 낮아지고 브로드(broad)한 피크가 나타났다. APG-NLCs의 결정화도를 분석한 결과, APG-NLC9, APG-NLC6 및 APG-NLC3의 결정화도는 각각 14.09, 12.19 및 11.27％로 비교적 낮은 결정화도를 나타내었다. 또한 이중결합 개수가 적을수록 결정화도가 높게 나타났으나 그 차이는 미미하였다. 이는 제조된 NLC 입자에 액체 지질이 다량 함유되어 있기 때문(총 지질의 70%)으로 판단된다.
Formulation Enthalpy (J/g) Onset temperature (℃) Melting point (℃) Crystallinity index (%)
PO9C 86.48 93.81 97.49 100
PO6C 41.51 72.23 82.53 100
PO3C 34.25 61.06 77.09 100
APG-NLC9 12.19 58.57 60.05 14.09
APG-NLC6 5.06 55.32 58.56 12.19
APG-NLC3 3.86 54.72 58.51 11.27
표 2는 벌크 지질 및 APG-NLCs(아피제닌-loaded nanostructured lipid carriers)의 DSC(Differential scanning calorimetry) 파라미터를 나타낸 표
폐색효과 측정(Occlusion factor)
피부에 대한 폐색 작용은 NLC와 같은 미세한 지질 입자가 갖는 독특한 성질로 피부 수화에 주요한 원인으로 작용한다. 피부에 도포된 미세 지질 입자는 얇은 지질 필름을 형성하여 피부로부터의 수분 증발을 감소시키게 된다. 이러한 폐색 작용으로 발생한 각질층의 수화는 약물의 피부 분배를 용이하게 할 뿐만 아니라 각질층 구조 변형을 통하여 약물의 피부 투과를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 실험에서는 APG-NLCs의 폐색 효과를 측정하고 이에 영향을 미치는 요소에 대하여 알아보고자 하였다(도 5).
APG-NLCs의 폐색 지수는 6, 24, 48 h로 시간이 지남에 따라 점차 증가하였다. 최종적으로 48 h 후의 폐색 지수는 APG-NLC9, 6, 3이 각각 66.4, 45.8, 40.6으로 나타났으며, 구성하고 있는 세라마이드의 이중결합 수가 증가할수록 폐색 지수는 낮아졌다. 폐색 효과에 영향을 미치는 중요한 요인으로는 지질상의 결정성이 있다[22]. 즉, 높은 결정성을 갖는 제형이 폐색 효과를 증가시킨다는 것으로, DSC 결과와 일치하였다. 또한 대조군인 APG-NE와 비교하였을 때, 매우 높은 폐색효과를 갖는 것을 확인할 수 있었다. APG-NE의 경우, 48 h 후의 폐색 지수가 4.2로 나타나 APG-NLCs와 비교하여 매우 낮은 폐색효과를 보였는데, 이는 지질 구성성분에 따른 차이로 볼 수 있다. NLC는 나노입자의 고체 매트릭스로 인해 필름이 형성되고, 이는 필터 사이로 수분이 증발하는 것을 억제하였기 때문에 폐색지수가 더 높게 관찰되었다. 반면 액체지질로만 구성된 나노에멀젼은 결정성을 나타내지 않아 지질 막을 효과적으로 형성할 수 없었을 것으로 사료된다.
X-Ray Diffraction ( XRD )
NLC의 물리적 상태와 아피제닌의 포집여부를 확인하기 위해 APG-NLC9를 이용하여 XRD 분석을 수행하였다. 담지약물인 아피제닌, 고체지질인 PO9C, 약물과 고체지질을 물리적으로 섞은 혼합물(physical mixture), APG-NLC9로 각 시료의 회절 패턴을 비교하였다(도 6). Bulk APG와 PO9C는 결정 성질을 나타내는 날카로운 회절 피크를 보였다(도 6(a) 및 (b)). APG와 PO9C의 물리적 혼합물에서는 APG에 해당하는 7.03, 9.98, 11.19, 14.16, 14.96, 15.88, 25.14, 26.18°피크가 나타났다(도 6(c)). 그러나 APG-NLC9에서 APG에 해당하는 특정 피크는 완전히 사라지고, PO9C의 피크는 약한 강도로 유지되어 순수한 PO9C와 비교하여 결정성이 떨어졌다(도 6(d)). 이는 NLC의 지질 매트릭스에 APG가 용해되어 제형 내에 APG가 잘 포집되었음을 시사한다. 또한 원료상태보다 제형의 결정성이 감소한 것은 비결정 상태(amorphous complex)로 전환되었기 때문으로, DSC와 일치하는 결과이다.
In vitro 약물 방출
나노구조체 지질 입자는 지질 내부에 약물을 담지하기 때문에 약물 방출 조절이 용이하며, 약물이 서서히 방출되는 거동을 보인다. 세라마이드의 이중결합이 1, 2, 3개인 NLC와 NE로부터의 아피제닌의 방출 거동을 도 7에 나타내었다. 아피제닌의 방출양은 각 제형의 포집효율을 고려하여 계산되었다. 실험 결과, APG-NE > APG-NLC3 > APG-NLC6 > APG-NLC9의 순서로 아피제닌이 방출되었다. 초기 2시간 까지는, APG-NLC9, 6, 3 및 APG-NE가 모두 burst한 방출거동으로 인해 각각 25.4%, 31.9%, 31.1%, 37.8%의 아피제닌이 방출되었으며, 24시간 후, APG-NLC9, 6, 3 및 APG-NE 각각은 57.5%, 67.2%, 68.8%, 87.0%의 방출 거동을 보였다.
각 제형의 약물 방출 거동을 상세히 분석해보면, APG-NE는 방출 초기부터 매우 빠른 약물 방출 거동을 보였다. 결정성이 없기 때문에 입자 표면 및 내부에 존재하는 약물이 구분 없이 쉽게 방출되어 burst한 약물 방출이 발생하게 된다. 한편, 세라마이드를 포함하는 APG-NLCs의 경우 두 개의 방출 패턴이 관찰되었다. 초기에는 빠른 약물 방출과 후기에는 서방적인 약물 방출 거동이다. NLC의 구조는 반고체의 중심부를 가졌기 때문에 골격형이다. 아피제닌의 일부는 계면활성제로 구성된 액상 껍질에 용해될 수 있지만 다른 일부는 반고체의 중심부에 위치할 수 있다. 따라서 큰 표면적을 가진 액체 껍질에 용해된 높은 양의 아피제닌은 초기 단계의 빠른 방출을 설명할 수 있고, NLC의 반고체 코어에 캡슐화된 아피제닌은 후기 단계의 서방적인 방출을 설명할 수 있다.
또한 APG-NLCs의 방출 거동 결과로부터, 아피제닌의 방출 비율이 지질의 이중결합 수의 증가에 따라 더 높아짐을 확인할 수 있었다. 본 발명에서는 더욱 견고한 지질 매트릭스 중심부를 형성한 APG-NLC9가 가장 낮은 방출 비율을 보였다. 즉, 결정화도가 높을수록 약물의 효과적인 캡슐화가 가능하여 방출 비율이 낮게 나타나는 것으로 사료된다. 따라서 지질의 종류는 아피제닌의 방출에 영향을 미치는 주요 인자라는 것을 알 수 있었고, 지질의 이중결합 개수에 따라 다르게 나타나는 결정화도가 약물 방출 거동에 차이를 나타냄을 확인하였다.
In vitro 피부 투과
NLC가 처리된 피부 표면은 얇은 지질 필름이 형성되어 폐색 작용이 증가하고 이로 인한 피부 수화는 각질층의 구조를 변형 시켜 활성 물질의 피부 투과를 증진시킨다고 알려져 있다. 아피제닌의 경피 전달에 있어서 슈도세라마이드 기반 NLC의 영향을 알아보기 위해 Franz diffusion cell을 이용하여 피부 투과량를 측정하였다(도 8). 대조군으로는 아피제닌을 용해시킨 propylene glycol 용액(APG-PG)과 APG-NE를 사용하였으며, 실험군으로 APG-NLC9, 6, 3을 사용하였다. 실험 24 h 후 초기 적하량 대비 각질층에 존재하는 약물의 양(Tape), 각질층을 제외한 표피와 진피에 존재하는 약물의 양(Skin), 그리고 피부를 통과하여 receptor phase에 존재하는 약물의 양(Transdermal)을 정량하였다.
총 흡수율은 APG-NLC3 (25.2%) > APG-NLC6 (24.4%) > APG-NLC9 (20.3%) > APG-NE (17.7%) > APG-PG (5.8%) 순으로 나타났다. 특히, 아피제닌이 피부를 완전히 통과한 Transdermal의 양은 대조군인 APG-PG 및 APG-NE보다 APG-NLCs에서 유의적으로 증가하였다. 이는 이중결합의 존재에 의해 나타나는 kinked 구조가 피부 세포간지질의 패킹을 교란시킴으로써 피부투과가 더욱 효과적으로 일어난 것으로 사료된다. 또한 APG-NLCs 중에서도 슈도세라마이드의 이중결합 수가 증가할수록 피부 투과량이 증가하였다. 본 발명에서는 APG-NLCs의 결정화도가 매우 낮기 때문에, 차폐효과에 의한 피부 수화보다 이중결합에 의한 각질층 섭동이 피부 투과에 더욱 중요한 영향을 미친 것으로 사료된다. 결론적으로, 이는 다양한 피부 질환을 방어하기 위한 효과적인 경피 전달체로 응용될 수 있음을 확인하였고, 세라마이드의 이중결합 수에 따라 약물 방출 및 흡수를 조절할 수 있음을 확인하였다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 3(PO3C)의 슈도 세라마이드 화합물을 포함하는 나노구조체 지질입자를 유효성분으로 포함하는 경피 전달용 조성물.
    Figure 112019037239402-pat00010

    [화학식 3]
  2. 제1항에 있어서, 상기 나노구조체 지질입자는 계면활성제를 2 w/v% 내지 3 w/v% 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 나노구조체 지질입자는 계면활성제를 2 w/v% 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 나노구조체 지질 입자에 추가로 약물 또는 생리활성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달용 조성물.
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