KR102037354B1 - 생리활성물질 봉입을 위한 나노지질전달체 및 이의 제조방법 - Google Patents

생리활성물질 봉입을 위한 나노지질전달체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생리활성 물질 봉입을 위한 입자성 나노지질전달체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 나노 입자 안정성이 우수하고 수용성 약물의 봉입이 향상된 입자성 나노지질전달체에 관한 것으로, 본 발명에 따른 나노지질전달체는 종래 전달체 대비 생리활성물질의 안정성과 봉입 효율이 현저히 향상되었으며, 대량생산에 적합한 모낭 타게팅 제조방법으로 본 발명을 통한 나노지질전달체를 화장품 원료로 바로 상용화가 가능할 것으로 기대된다.

Description

생리활성물질 봉입을 위한 나노지질전달체 및 이의 제조방법{Nano-lipid carrier for encapsulation of physiologically active substance and preparation method thereof}
본 발명은 생리활성 물질 봉입을 위한 나노지질전달체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 나노 입자 안정성이 우수하고 수용성 약물의 봉입이 향상된 입자성 나노지질전달체에 관한 것이다.
인체 내에 약물을 효율적으로 전달할 수 있는 약물전달 시스템의 개발은 그 중요성이 증가하고 있다. 약물전달시스템 중 약물을 마이크로 또는 나노 크기의 전달체에 봉입하여 활용하는 기술은 주사용, 경구용 또는 경피용 등으로 다양하게 활용될 수 있으며, 대표적인 기술로는 에멀젼, 리포좀, 마이크로 입자 또는 나노입자형태의 구조체를 들 수 있다.
에멀젼은 오일액적에 약물을 봉입시키고 이를 양친성 계면활성제를 이용하여 분산시킨 구조체로서 난용성 약물의 용해에 매우 효과적이나 물리적 안정성이 낮다. 리포좀은 콜로이드성 나노전달체로서 혈중에서 오랜 시간 순환할 수 있고 생체적합성이며 생리활성물질의 독성을 줄여주는 장점이 있으나 대식세포의 식작용에 의한 손실 가능성이 높고, 콜로이드적으로 불안정한 단점이 있다. 또한, 고분자 마이크로 입자 또는 나노 입자는 약물의 방출 조절, 타게팅 등에 유리하며 원하는 입자 크기로 조절하여 다양한 형태의 입자를 제조할 수 있는 장점은 있으나 세포 독성이 존재하고, 유기 용매의 사용에 따른 용매의 제거 문제 및 대량 생산이 쉽지 않은 단점이 있다.
최근, 상기와 같은 약물전달 시스템의 단점을 극복한 고상지질 나노입자(solid lipid nanoparticle)가 새로운 구조체로서 활발히 연구되고 있다. 고상지질 나노입자는 상온에서 고체상태인 지질을 활용하여 약물을 봉입하고 구형의 입자를 제조하여 고체 지질 내부에 약물의 봉입되는 형태로 존재하는 구조체이다. 고상지질 나노입자는 고형의 지질의 온도를 높여 소수성 약물과 혼합 후 계면활성제를 통해 입자를 형성하면서 수상에서 냉각시키기 때문에 소수성 약물을 봉입하기에는 유리하나, 펩타이드와 같은 친수성 약물은 20-30%로 매우 낮은 봉입률을 보이는 단점이 있다. 상기와 같은 문제의 극복을 위해 친수성 약물을 소수성으로 결합시키거나, 에멀젼 형태로 제조하는 방법, 액정상태의 지질 등을 결합시키는 방법 등이 연구되었으나, 봉입율의 현저한 향상은 이루어지지 않았을 뿐만 아니라, 대량생산이 어려운 문제가 남아있다.
약물 전달 경로 중 피부에 비침습적으로 전달하는 방법으로는 크게 두 가지로 경피전달경로(transdermal delivery)와 모낭전달경로(hair follicle delivery)를 들 수 있다. 최근까지의 연구 결과, 전달체의 크기를 나노화하였을 때, 각질 세포 사이를 통과하여 진피로 흡수되는 확률이 마이크로 또는 그 이상의 크기를 가진 전달체 대비 훨씬 높은 것으로 나타났다. 대표적인 경피 전달체로는 인지질로 약물을 봉입하는 리포좀을 들 수 있으며, 약물 전달, 화장품 분야에서 많이 활용되고 있으나, 상기 경피 전달체는 경피에서의 전달 능력이 이론보다 현저히 낮은 경향을 보이며, 콜로이드성 전달체로 안정성이 매우 낮은 단점이 존재하기 때문에 이에 대한 해결이 절실한 상황이다.
대한민국 등록특허공보 제1810160호(2017.12.12) 대한민국 등록특허공보 제1054731호(2011.08.01) 대한민국 등록특허공보 제1377710호(2014.03.17)
종래의 고상지질 나노입자가 수용성 생리활성물질에 대해 낮은 봉입 효율을 가져 주로 지용성 생리활성물질의 전달체로만 사용된 것과 달리, 본 발명의 목적은 나노지질전달체를 수용성 생리활성물질의 전달체로 사용하고 수용성 생리활성물질의 봉입 효율을 현저하게 향상시키기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 수용성 생리활성물질을 봉입하더라도 낮은 안정성으로 인해 고상지질 나노입자의 구조가 붕괴되어 생리활성물질이 빠르게 방출되는 문제를 해결하고, 안정적으로 수용성 생리활성물질을 봉입할 수 있는 나노지질전달체를 제공하고, 수분산액 상태에서 장시간 안정적으로 콜로이드 안정성을 가질 수 있는 나노지질전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피부에 처리시 모낭에 대해 특이적으로 흡수효율이 뛰어난 고상지질 나노입자를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 생리활성물질이 봉입된 나노지질전달체의 제조방법은 생리활성물질 및 친수성 고분자를 포함하는 친수성 고분자 복합체 수용액을 생성하는 단계; 상기 친수성 복합체 수용액을 인지질 용액에 투입하여 콜로이드 용액을 생성하는 단계; 지질에 상기 콜로이드 용액을 투입하여 유중수 분산액을 생성하는 단계; 및 상기 유중수 분산액을 계면활성제를 포함하는 수용액에 투입하고 균질화하여 나노지질전달체를 생성하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 생리활성물질은 펩타이드계 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 생리활성물질은 수용액 내에서 양 또는 음의 전하를 가질 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 친수성 고분자는 음이온성 또는 양이온성 고분자를 포함하며, 상리 생리물질과 상이한 전하를 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 친수성 고분자 복합체 수용액은 하이드로겔 특성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 지질은 서로 다른 융점을 가지는 2 이상의 지질을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 지질 혼합액은 상온에서 고상인 제1지질 및 상온에서 액상인 제2지질을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 유중수 분산액은 지질을 가온하여 용액상을 형성한 후 상기 콜로이드 용액을 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 계면활성제는 지방족 글리세릴계 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 인지질 용액의 용매는 알코올을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 콜로이드 용액은 에토좀 콜로이드를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체의 제조방법에서, 상기 나노지질전달체를 생성하는 단계는 고압유화 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 나노지질전달체는 생리활성물질 및 친수성 고분자를 함유하는 친수성 고분자 복합체를 포함하는 코어부; 및 상기 코어의 표면 상에 위치하며 지질을 포함하는 쉘부;를 포함하고, 상기 코어부는 인지질을 더 포함한다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체에서, 상기지질 및 인지질은 중량비로 100:0.1 내지 100:50으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체에서, 상기 생리활성물질 및 친수성 고분자는 중량비로 2000:1 내지 20:1으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체에서, 상기 나노지질전달체는 20 nm 내지 1000 nm의 평균 입경을 가지며 하기 관계식 1을 만족할 수 있다.
[관계식 1]
|T0-T20|/T0< 0.2
(상기 관계식 1에서 T0는 나노지질전달체 1중량% 수분산액의 제조 후 500 nm 파장에서 측정된 투과도를 의미하며, T20은 나노지질전달체 1중량% 수분산액을 45℃에서 20일 방치 후 500 nm 파장에서 측정된 투과도를 의미한다.)
또한, 본 발명은 상기 나노지질전달체를 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 예에 따른 화장료 조성물은 모낭 타게팅 특성을 가질 수 있으며 경피흡수용화장료 조성물일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 나노지질전달체를 피부에 처리하는 단계를 포함하는, 생리활성물질이 봉입된 나노지질전달체의 모낭 타게팅 전달방법을 제공한다.
본 발명에 따른 나노지질전달체는 수용성 생리활성물질을 내부에 고함량으로 봉입하여 수용성 생리활성물질의 전달체로 바람직하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 나노지질전달체는 수용성 생리활성물질을 안정적으로 봉입할 수 있으며, 수분산액 상태에서 장시간 안정적으로 콜로이드 안정성을 가질 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 나노지질전달체는 피부에 처리시 모낭에 대해 특이적으로 흡수율이 뛰어나고, 비교적 간단한 제조방법으로 대량생산이 가능하여 모낭에 생리활성물질을 전달하기 위한 약학 조성물 또는 화장료 조성물로 바람직하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 생리활성물질이 봉입된 나노지질전달체의 구조에 대한 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 예에 따라 제조된 나노지질전달체의 입자크기를 측정한 결과를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체 분산액(고형분 6.5 중량%)의 30일간 안정성 실험 후 샘플을 촬영한 결과 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 일 예에 따를 나노지질전달체를 bio-TEM으로 측정한 결과를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체를 형광처리하고 피부모낭에 흡수된 나노지질전달체를 공초점 형광 측정한 결과 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 예에 따른 나노지질전달체가 모낭에 타게팅되어 흡수된 시험 결과를 도시한 것이다.
이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다. 다음에 소개되는 도면들은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서 본 발명은 이하 제시되는 도면들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 이하 제시되는 도면들은 본 발명의 사상을 명확히 하기 위해 과장되어 도시될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
또한 본 발명의 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
또한 본 발명의 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 단위는 중량을 기준으로 하며, 일 예로 % 또는 비의 단위는 중량% 또는 중량비를 의미한다.
또한 본 발명의 명세서에서 다른 정의가 없는 한, 중합체의 분자량은 중량평균 분자량을 의미한다.
또한 본 발명의 명세서에서 다른 정의가 없는 한, 입자의 평균입경은 입도 분석기를 통해 얻어진 D50을 의미한다.
또한 본 발명의 명세서에서, “포함한다”는 표현은 “구비한다”, “함유한다”, “가진다” 또는 “특징으로 한다” 등의 표현과 등가의 의미를 가지는 개방형 기재이며, 추가로 열거되어 있지 않은 요소, 재료 또는 공정을 배제하지 않는다. 또한 “실질적으로…로 구성된다”는 표현은 특정된 요소, 재료 또는 공정과 함께 열거되어 있지 않은 다른 요소, 재료 또는 공정이 발명의 적어도 하나의 기본적이고 신규한 기술적 사상에 허용할 수 없을 만큼의 현저한 영향을 미치지 않는 양으로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 또한 “구성된다”는 표현은 기재된 요소, 재료 또는 공정만이 존재하는 것을 의미한다.
또한 본 발명의 명세서에서 하이드로겔은 물을 용매로 하여 팽윤성을 가지는 친수성 중합체를 포함하는 고체 물질을 의미하며, 고점성을 가져 실질적으로 변형이 되지 않거나 낮은 유동성을 가지는 것을 의미한다.
이하 본 발명에 따른 생리활성물질이 봉입된 나노지질전달체의 제조방법에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 생리활성물질 및 친수성 고분자를 포함하는 친수성 고분자 복합체 수용액을 생성하는 단계; 상기 친수성 복합체 수용액을 인지질 용액에 투입하여 콜로이드 용액을 생성하는 단계; 지질에 상기 콜로이드 용액을 투입하여 유중수 분산액을 생성하는 단계; 및 상기 유중수 분산액을 계면활성제를 포함하는 수용액에 투입하고 균질화하여 나노지질전달체를 생성하는 단계; 를 포함하는, 생리활성물질이 봉입된 나노지질전달체의 제조방법을 제공한다.
상기 생리활성물질 및 친수성 고분자를 포함하는 친수성 고분자 복합체 수용액을 생성하는 단계에서, 상기 생리활성물질은 화장품용 생리활성물질이나 의약용 생리활성물질 등 그 범위에 제한을 두지 않으며, 바람직하게 수용성생리활성물질일 수 있다. 수용성 생리활성물질은 생리활성 효과가 있는 모든 물질이 가능하나, 본 발명에 따른 일 구체예로는 펩타이드를 들 수 있으며, 이하 설명에는 구체적으로 펩타이드를 생리활성물질로 설명하고자 하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 펩타이드계 화합물은 일예로, 2 내지 1000, 좋게는 2 내지 100개, 더욱 좋게는 2 내지 10개의 아미노산을 포함할 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 펩타이드계 화합물에서 펩타이드는 2 이상의 아미노산이 공유결합으로 연결된 물질로서, 세포막을 통해 흡수됨으로써 세포 및 조직에 생리활성을 나타내게 된다. 펩타이드의 구체적인 예로는, 커퍼펩타이드(copper peptide, GHK-Cu), 알라닌/히스티딘/라이신 폴리펩타이드 커퍼 에이치씨엘(alanine/histidine/lysine polypeptide copper HCl), 아세틸데카펩타이드-3, 아세틸올리고펩타이드-2 아마이드, 아세틸테트라펩타이드-2, 아세틸테트라펩타이드-3, 아세틸테트라펩타이드-5, 아세틸테트라펩타이드-9, 아세틸테트라펩타이드-11, 아세틸테트라펩타이드-15, 아세틸테트라펩타이드-17, 아세틸테트라펩타이드-22, 아세틸테트라펩타이드-40, 아세틸트라이펩타이드-1, 아세틸펜타펩타이드-1, 아세틸펜타펩타이드-55아마이드, 아세틸헥사펩타이드-1, 아세틸헥사펩타이드-8, 아세틸헥사펩타이드-22, 아세틸헥사펩타이드-30, 아세틸헥사펩타이드-37, 아세틸헥사펩타이드-38, 아세틸헥사펩타이드-39, 아세틸헥사펩타이드-49, 아세틸헥사펩타이드-51아마이드, 아세틸헵타펩타이드-4, 아세틸헵타펩타이드-9, 팔미토일테트라펩타이드-3, 팔미토일테트라펩타이드-7, 팔미토일펜타펩타이드-3, 팔미토일펜타펩타이드-4, 팔미토일펜타펩타이드-5, 팔미토일트리펩타이드-1, 팔미토일트리펩타이드-5, 팔미토일트리펩타이드-8, 팔미토일트리펩타이드-29, 팔미토일트리펩타이드-36, 팔미토일트리펩타이드-38, 팔미토일트리펩타이드-40, 팔미토일헥사펩타이드-12, 팔미토일헥사펩타이드-14, 팔미토일헥사펩타이드-15, 팔미토일헥사펩타이드-56, 팔미토일헵타펩타이드-5, 커퍼트리펩타이드-1, 올리고펩타이드-1, 올리고펩타이드-2, 올리고펩타이드-3, 올리고펩타이드-4, 올리고펩타이드-5, 올리고펩타이드-6, 올리고펩타이드-7, 올리고펩타이드-11, 올리고펩타이드-14, 올리고펩타이드-18, 올리고펩타이드-20, 올리고펩타이드-24, 올리고펩타이드-27, 올리고펩타이드-28, 올리고펩타이드-29, 올리고펩타이드-30, 올리고펩타이드-31, 올리고펩타이드-32, 올리고펩타이드-34, 올리고펩타이드-41, 올리고펩타이드-42, 올리고펩타이드-50, 올리고펩타이드-51, 올리고펩타이드-52, 올리고펩타이드-54, 올리고펩타이드-55, 올리고펩타이드-57, 올리고펩타이드-58, 올리고펩타이드-59, 올리고펩타이드-61, 올리고펩타이드-62, 올리고펩타이드-66, 올리고펩타이드-68, 올리고펩타이드-70, 올리고펩타이드-71, 올리고펩타이드-72, 올리고펩타이드-73, 올리고펩타이드-74, 올리고펩타이드-75, 올리고펩타이드-76, 올리고펩타이드-79, 올리고펩타이드-86, 올리고펩타이드-88, 올리고펩타이드-92, 알에이치-올리고펩타이드-1, 알에이치-올리고펩타이드-2, 알에이치-올리고펩타이드-4, 알에이치-올리고펩타이드-33, 트리펩타이드-1, 트리펩타이드-2, 트리펩타이드-3, 트리펩타이드-29, 트리펩타이드-31, 트리펩타이드-32, 트리펩타이드-47, 트리펩타이드-48, 트리펩타이드-56, 테트라펩타이드-3, 테트라펩타이드-4, 테트라펩타이드-7, 테트라펩타이드-14, 테트라펩타이드-21, 테트라펩타이드-26, 테트라펩타이드-30, 테트라펩타이드-32, 테트라펩타이드-42, 테트라펩타이드-44, 테트라펩타이드-51, 테트라펩타이드-56, 테트라펩타이드-57, 테트라펩타이드-58, 테트라펩타이드-59, 니코티노일헥사펩타이드-44, 니코티노일헥사펩타이드-45, 니코티노일헥사펩타이드-56, 니코티노일다이펩타이드-22, 니코티노일다이펩타이드-23, 니코티노일다이펩타이드-24, 니코티노일다이펩타이드-26, 니코티노일트라이펩타이드-1, 니코티노일트라이펩타이드-35, 니코티노일트라이펩타이드-47, 니코티노일트라이펩타이드-48, 니코티노일옥타펩타이드-9, 니코티노일펜타펩타이드-20, 니코티노일펜타펩타이드-33, 갈로일노나펩타이드-11, 갈로일테트라펩타이드-19, 갈로일트라이펩타이드-47, 갈로일트라이펩타이드-48, 갈로일트리펩타이드-35, 갈로일트리펩타이드-7, 갈로일펜타펩타이드-33, 갈로일헥사펩타이드-44, 디갈로일테트라펩타이드-19, 데카펩타이드-2, 데카펩타이드-4, 데카펩타이드-6, 데카펩타이드-10, 데카펩타이드-11, 데카펩타이드-12, 데카펩타이드-15, 데카펩타이드-16, 데카펩타이드-18, 데카펩타이드-19, 데카펩타이드-20, 데카펩타이드-23, 데카펩타이드-25, 데카펩타이드-28, 데카펩타이드-31, 레티노일트리펩타이드-1, 레티노일트리펩타이드-35, 레티노일펜타펩타이드-4, 망가니즈트리펩타이드-1, 메발로노일펜타펩타이드-37, 메발로노일펜타펩타이드-39, 메발로노일트리펩타이드-1, 메발로노일트리펩타이드-35, 메발로노일테트라펩타이드-36, 미리스토일테트라펩타이드-6, 미리스토일테트라펩타이드-8, 미리스토일테트라펩타이드-34, 미리스토일트라이펩타이드-31, 미리스토일펜타펩타이드-8, 미리스토일펜타펩타이드-9, 미리스토일펜타펩타이드-17, 바이오티노일테트라펩타이드-51, 바이오티노일트리펩타이드-1, 바이오티노일트리펩타이드-35, 바이오티노일펜타펩타이드-4, 발프로오일올리고펩타이드-33, 카페오일데카펩타이드-17, 카페오일올리고펩타이드-77, 카페오일트라이펩타이드-1, 카페오일트라이펩타이드-7, 카페오일트라이펩타이드-35, 카페오일펜타펩타이드-20, 카페오일펜타펩타이드-27, 카페오일헥사펩타이드-48, 카페오일헥사펩타이드-50, 카페오일헥사펩타이드-56, 카페오일헥사펩타이드-65, 카페오일헵타펩타이드-11, 에스에이치-폴리펩타이드-1, 에스에이치-폴리펩타이드-2, 에스에이치-폴리펩타이드-3, 에스에이치-폴리펩타이드-4, 에스에이치-폴리펩타이드-5, 에스에이치-폴리펩타이드-6, 에스에이치-폴리펩타이드-7, 에스에이치-폴리펩타이드-8, 에스에이치-폴리펩타이드-9, 에스에이치-폴리펩타이드-10, 에스에이치-폴리펩타이드-11, 에스에이치-폴리펩타이드-13, 에스에이치-폴리펩타이드-15, 에스에이치-폴리펩타이드-16, 에스에이치-폴리펩타이드-17, 에스에이치-폴리펩타이드-18, 에스에이치-폴리펩타이드-19, 에스에이치-폴리펩타이드-22, 에스에이치-폴리펩타이드-25, 에스에이치-폴리펩타이드-26, 에스에이치-폴리펩타이드-28, 에스에이치-폴리펩타이드-29, 에스에이치-폴리펩타이드-31, 에스에이치-폴리펩타이드-33, 에스에이치-폴리펩타이드-34, 에스에이치-폴리펩타이드-35, 에스에이치-폴리펩타이드-36, 에스에이치-폴리펩타이드-37, 에스에이치-폴리펩타이드-38, 에스에이치-폴리펩타이드-39, 에스에이치-폴리펩타이드-40, 에스에이치-폴리펩타이드-41, 에스에이치-폴리펩타이드-42, 에스에이치-폴리펩타이드-43, 에스에이치-폴리펩타이드-44,에스에이치-폴리펩타이드-45, 에스에이치-폴리펩타이드-46, 에스에이치-폴리펩타이드-50, 에스에이치-폴리펩타이드-53, 에스에이치-폴리펩타이드-54, 에스에이치-폴리펩타이드-55, 에스에이치-폴리펩타이드-56, 에스에이치-폴리펩타이드-58, 에스에이치-폴리펩타이드-59, 에스에이치-폴리펩타이드-60, 에스에이치-폴리펩타이드-62, 에스에이치-폴리펩타이드-64, 에스에이치-폴리펩타이드-66, 에스에이치-폴리펩타이드-70, 에스에이치-폴리펩타이드-71, 에스에이치-폴리펩타이드-74, 에스에이치-폴리펩타이드-78, 에스에이치-폴리펩타이드-81, 에스에이치-폴리펩타이드-85, 알에이치-폴리펩타이드-1, 알에이치-폴리펩타이드-2, 알에이치-폴리펩타이드-3, 알에이치-폴리펩타이드-4, 알에이치-폴리펩타이드-5, 알에이치-폴리펩타이드-6, 알에이치-폴리펩타이드-7, 알에이치-폴리펩타이드-8, 알에이치-폴리펩타이드-9, 알에이치-폴리펩타이드-10, 알에이치-폴리펩타이드-11, 알에이치-폴리펩타이드-13, 알에이치-폴리펩타이드-14, 알에이치-폴리펩타이드-15, 알에이치-폴리펩타이드-22, 알에이치-폴리펩타이드-26, 알에이치-폴리펩타이드-28, 알에이치-폴리펩타이드-33, 알에이치-폴리펩타이드-51, 알에이치-폴리펩타이드-53, 알에이치-폴리펩타이드-58, 알에이치-폴리펩타이드-59, 알에이치-폴리펩타이드-60, 알에이치-폴리펩타이드-62, 알에이치-폴리펩타이드-64, 알에이치-폴리펩타이드-66, 알에이치-폴리펩타이드-67, 노나펩타이드-1, 노나펩타이드-10, 노나펩타이드-11, 노나펩타이드-16, 노나펩타이드-18, 노나펩타이드-19, 귀리펩타이드, 대두폴리펩타이드, 다이펩타이드-1, 다이펩타이드-15, 밀펩타이드, 살리실로일옥타펩타이드-9, 살리실로일펜타펩타이드-33, 시키모일노나펩타이드-11, 시키모일펜타펩타이드-33, 시키모일헥사펩타이드-48, 아젤라오일옥타펩타이드-9, 아젤라오일트리펩타이드-1, 아젤라오일펜타펩타이드-37, 완두콩펩타이드, 우르솔로일테트라펩타이드-37, 우르솔로일트리펩타이드-1, 우르솔로일트리펩타이드-35, 우르솔로일펜타펩타이드-4, 치옥토일트리펩타이드-1, 치옥토일트리펩타이드-35, 치옥토일펜타펩타이드-4, 커퍼팔미토일헥타펩타이드-14, 카프로오일테트라펩타이드-3, 카프릴로일다이펩타이드-17, 카프릴로일헵타펩타이드-33, 퀴노일트리펩타이드-1, 퀴노일트리펩타이드-7, 퀴노일트리펩타이드-35, 코코일펜타펩타이드-9, 쿠마로일노나펩타이드-29, 쿠마로일디펩타이드-3, 펜타펩타이드-3, 펜타펩타이드-13, 펜타펩타이드-18, 펜타펩타이드-20, 펜타펩타이드-27, 펜타펩타이드-28, 펜타펩타이드-31, 펜타펩타이드-36, 펜타펩타이드-37, 펜타펩타이드-44, 펜타펩타이드-45, 펜타펩타이드-46, 펜타펩타이드-48, 펜타펩타이드-54, 펜타펩타이드-56, 펜타펩타이드-57, 헥사펩타이드-2, 헥사펩타이드-3, 헥사펩타이드-9, 헥사펩타이드-10, 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12, 헥사펩타이드-17, 헥사펩타이드-33, 헥사펩타이드-42, 헥사펩타이드-43, 헥사펩타이드-47, 헥사펩타이드-57, 헥사펩타이드-61, 헥사펩타이드-62, 헥사펩타이드-63, 헥사펩타이드-65, 헵타펩타이드-10, 헵타펩타이드-12, 헵타펩타이드-13, 헵타펩타이드-16, 헵타펩타이드-22, 헵타펩타이드-36, 헵타펩타이드-37, 헵타펩타이드-38, 헵타펩타이드-39, 헵타펩타이드-40, 효모폴리펩타이드, 페룰로일올리고펩타이드-33, 트라넥사모일다이펩타이드-22, 코질카복시다이펩타이드-23, 옥타펩타이드-2, 옥타펩타이드-7, 옥타펩타이드-8, 옥타펩타이드-10, 옥타펩타이드-11, 옥타펩타이드-15 등을 들 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
또한 상기 생리활성물질은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 수용액 내에서 양 또는 음의 전하를 가질 수 있다.
수용액 내에서 양의 전하를 갖는 양이온성 펩타이드는 양이온성 아미노산을 다수 포함하고 있어, 펩타이드의 pKa가 5 이상, 구체적으로 6 이상, 더욱 구체적으로 8 이상인 펩타이드를 의미할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 양의 전하는 pH 7의 중성 수용액에서 측정된 것을 의미한다. 상기 양이온성 펩타이드는 바람직하게 H, K, R을 펩타이드 서열에서 다수 포함하는 것일 수 있다. 바람직하게 상기 양이온성 펩타이드는 H, K 및 R으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산을 2 이상 포함하는 것일 수 있으며 양이온성 펩타이드를 구성하는 1차 서열 중 양이온성 아미노산의 비율이 20% 이상, 바람직하게 30%, 보다 바람직하게 50% 이상일 수 있다.
수용액 내에서 음의 전하를 갖는 음이온성 펩타이드는 음이온성 아미노산을 다수 포함하고 있어, 펩타이드의 pKa가 5 이하, 구체적으로 4 이하인 펩타이드를 의미할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 음의 전하는 pH 7의 중성 수용액에서 측정된 것을 의미한다. 상기 음이온성 펩타이드는 바람직하게 D 및 E를 펩타이드 서열에서 다수 포함하는 것일 수 있다. 바람직하게 상기 음이온성 펩타이드는 D 및 E으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산을 2 이상 포함하는 것일 수 있으며, 음이온성 펩타이드를 구성하는 1차 서열 중 음이온성 아미노산의 비율이 20% 이상, 바람직하게 30%, 보다 바람직하게 50% 이상일 수 있다.
상기 친수성 고분자는 중량평균분자량 10,000 이상, 구체적으로 50,000 이상, 보다 구체적으로 100,000 이상 5,000,000 이하일 수 있으나 이에 제한받지 않는다.
상기 친수성 고분자는 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 음이온성 또는 양이온성 고분자를 포함하며, 상리 생리물질과 상이한 전하를 가지는 것일 수 있다.
상기 음이온성 고분자에 포함되는 음이온기의 종류로는 일예로 카르복실기, 술폰산기, 황산에스테르기, 인산기 등을 들 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 음이온성 고분자는 합성 고분자, 당류계 고분자, 폴리아미노산계 고분자 및 그 유도체일 수 있다. 음이온성 고분자의 구체적인 일 예로 폴리글루탐산(Polyglutamic acid), 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 카보머(Carbomer), 알긴산(Alginate), 카라기난(Carrageenan), 히알루론산(Hyaluronic acid), 폴리스타이렌술폰산염(Poly(styrene sulfonate)), 카복시메틸셀룰로스(Carboxymethylcellulose), 셀룰로오스황산염(Cellulose sulfate), 덱스트란황산염(Dextran sulfate), 헤파린(Heparin), 펙틴, 헤파린황산염(Heparin sulfate), 폴리메틸렌코구아니딘(Poly(methylene-co-guanidine)) 및 콘드로이틴황산염(Condroitin sulfate)으로 구성된 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 양이온성 고분자에 포함되는 양이온기의 종류로는 일예로 1차 아미노기, 2차 아미노기, 3차 아미노기, 설포늄기 또는 포스포늄기 등을 들 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 양이온성 고분자는 합성 고분자, 당류계 고분자, 폴리아미노산계 고분자 및 그 유도체일 수 있다. 양이온성 고분자의 구체적인 일 예로 폴리에틸렌이민, 폴리라이신, 폴리히스티딘, 폴리아르기닌, Polyquaternium-10 및 키토산으로 구성된 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 친수성 고분자 복합체 수용액은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 하이드로겔(hydrogel) 특성을 나타낼 수 있다. 하이드로겔은 수화겔이라고도 하며, 수용성 고분자가 수소결합, 반데르 발스 힘, 소수성 상호작용 또는 고분자의 결정 또는 화학적 공유결합에 의해 고점성을 가진 수화된 중합체를 의미하며, 수상에서 상당한 양의 수분을 함유할 수 있는 특성을 갖는다. 상기 하이드로겔은 상술한 바와 같은 다양한 음이온성 또는 양이온성 고분자로부터 생성될 수 있으며, 여러 가지 화학적 조성을 가질 수 있으며 공중합체 또는 치환된 유도체의 구조를 가질 수도 있다.
보다 구체적으로, 생리활성물질로 양이온성 펩타이드가 선택되고 친수성 고분자로서 음이온성 고분자가 선택될 경우 상기 음이온성 고분자와 양이온성 펩타이드는 이온 복합체(ionic complex)를 형성할 수 있으며, 양이온성 펩타이드가 음이온성 고분자에 의해 안정적으로 수상에서 복합체의 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게, 양이온성 펩타이드가 2 이상의 양이온성 잔기를 포함할 경우 음이온성 고분자의 음이온기와 2 이상의 이온 결합을 형성함으로써 물리적 가교점을 형성할 수 있어 수상에 포함되어 있는 음이온성 고분자와 양이온성 펩타이드는 보다 고점성의 하이드로겔 특성을 나타낼 수 있다. 마찬가지로 생리활성물질로 음이온성 펩타이드가 선택되고 친수성 고분자로서 양이온성 고분자가 선택될 경우 상기 양이온성 고분자와 음이온성 펩타이드는 이온 복합체(ionic complex)를 형성할 수 있으며, 음이온성 펩타이드가 양이온성 고분자에 의해 안정적으로 수상에서 복합체의 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게, 음이온성 펩타이드가 2 이상의 음이온성 잔기를 포함할 경우 양이온성 고분자의 양이온기와 2 이상의 이온 결합을 형성함으로써 물리적 가교점을 형성할 수 있어 수상에 포함되어 있는 양이온성 고분자와 음이온성 펩타이드는 보다 고점성의 하이드로겔 특성을 나타낼 수 있다.
양이온성 펩타이드의 양이온 잔기의 총 몰수는 음이온성 고분자의 음이온 잔기의 총 몰수 대비 동일하거나 더 많을 수 있으며, 바람직하게는 상기 양이온 잔기의 총 몰수가 상기 음이온 잔기의 몰수보다 더 많은 것이 좋을 수 있고, 비한정적인 일 예로 10 내지 100배 더 많을 수 있다. 마찬가지로 음이온성 펩타이드의 음이온 잔기의 총 몰수와 양이온성 고분자의 양이온 잔기의 총 몰수에 대한 관계는 앞서와 동일하므로 상세한 설명은 생략한다.
상기 친수성 고분자 복합체 수용액의 제조시 용매인 물에 대해 생리활성물질은 0.01 중량% 내지 50 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 20 중량%, 보다 구체적으로 0.5 중량% 내지 10 중량%의 범위로 포함될 수 있다. 또한 용매인 물에 대해 친수성 고분자는 0.0001 중량% 내지 1 중량%, 구체적으로 0.001 중량% 내지 0.1 중량%, 보다 구체적으로 0.005 중량% 내지 0.05 중량%,일 수 있으나 이에 제한받지 않는다.
상술한 바와 같은 함량범위로 물, 생리활성물질 및 친수성 고분자를 포함하는 친수성 고분자 복합체 수용액을 생성한 후, 상기 친수성 고분자 복합체 수용액은 인지질 용액에 투입되어 콜로이드 용액을 생성한다.
상기 콜로이드 용액을 생성하는 단계에서, 상기 하이드로겔 특성을 나타내는 친수성 고분자복합체 수용액을 인지질 용액에 투입함으로써, 상기 인지질 용액이 친수성 고분자 복합체 수용액에 수화되어 수화 액정상을 형성할 수 있다.
상기 인지질은 천연 인지질 및 합성 지질에서 선택될 수 있다. 천연 인지질은 난황 레시틴 (포스파티딜콜린), 대두 레시틴, 수첨 레시틴(hydrogenated lecithin), 리조레시틴 (Lysolecithin), 스핑고마이엘린 (Sphingomyelin), 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 디포스파티딜글리세롤, 카르디오리핀 (Cardiolipin) 및 플라즈마로겐으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 물질일 수 있으며, 합성 지질은 디세틸포스페이트, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜세린, 엘레오스테아로일포스파티딜콜린, 엘레오스테아로일포스파티딜에탄올아민 및 엘레오스테아로일포스파티딜세린으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 물질일 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 인지질 용액의 용매는 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 알코올을 포함할 수 있으며, 본 발명에서 상기 알코올은 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올로부터 선택될 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 저급 알코올의 일예로, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등일 수 있으며, 보다 바람직하게 에탄올이 선택될 수 있다. 저급 알코올을 선택함으로써 피부의 지질막을 유연하게 하고, 나노지질전달체의 흡수율을 증진할 수 있어 바람직하다.
상기 인지질 용액의 용매인 알코올에 대해 인지질은 0.1 중량% 내지 50 중량%, 구체적으로 1 중량% 내지 40 중량%, 보다 구체적으로 10 중량% 내지 30 중량%의 범위로 포함될 수 있다.
상기 인지질 용액과 친수성 고분자 복합체 수용액은 중량비로 1:0.1 내지 1:10 일 수 있으며, 구체적으로 1:0.2 내지 1:5, 보다 구체적으로 1:0.5 내지 1:2의 범위로 포함될 수 있다. 바람직하게는 인지질 용액과 친수성 고분자 복합체 수용액을 중량비로 1:0.9 내지 1:1로 혼합하는 것일 수 있다. 상기 중량 혼합비에서 친수성 고분자 복합체 수용액에 포함되어 있던 물에 의해 인지질이 수화되어 수화액정상을 바람직하게 형성할 수 있다.
구체적으로 예를 들어, 상기 인지질 에탄올 용액과 친수성 고분자 복합체 수용액이 혼합됨에 따라 인지질 용액에 포함되어 있는 에탄올과 친수성 고분자 복합체 수용액에 포함되어 있는 물이 서로 혼합된다. 상기 인지질 용액에서 인지질은 에탄올 용매 내에 균일한 용액을 형성하고 있지만 물과 혼합됨에 따라 점차 수화되고 액정상을 형성하여 에토좀 콜로이드의 구조를 형성할 수 있다.
상기 에토좀은 리포좀보다 피부 흡수 효과를 높이기 위한 약물전달체로서 리포좀보다 막을 좀 더 유연하게 변형이 쉬운 상태로 각질세포 사이의 좁은 틈을 더 잘 통과할 수 있으며, 피부 투과 증진제의 역할을 할 수 있는 에탄올에 인지질을 용해시켜 제조된다. 상기 에탄올은 지질의 극성 머리 부분과 작용하여 계면장력을 감소시킴으로써, 각질층 안에 존재하는 지질 막의 계면장력을 감소시키며, 베지클 자체의 막을 유연하게 만들 수 있다. 이로부터 에토좀은 피부 내부로 생리활성물질을 더욱 효과적으로 피부 장벽을 통과하여 전달할 수 있어 바람직하다.
상기 친수성 복합체 수용액을 인지질 용액에 투입하여 콜로이드 용액이 생성된 후, 상기 콜로이드 용액은 지질에 투입되어 유중수(water-in-oil) 분산액을 생성할 수 있다.
상기 지질에 상기 콜로이드 용액을 투입하여 유중수 분산액을 생성하는 단계에서, 상기 지질은 물과 혼화성이 없는 지방족 탄화수소를 포함하는 화합물일 수 있으며, 상기 콜로이드 용액을 지질에 투입하여, 지질이 연속상을 형성하고 상기 콜로이드 용액이 분산상을 형성하는 유중수 분산액을 생성한다. 보다 구체적으로 상기 지질은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 서로 다른 융점을 가지는 2 이상의 지질을 포함하는 지질 혼합액일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 지질 혼합액은 상온에서 고상인 제1지질 및 상온에서 액상인 제2지질을 포함할 수 있으며, 상온에서 고상인 제1지질의 일예로는 Apifil(PEG-8 Beeswax), Beeswax, Carnauba wax 2442 L(Copernicia Cerifera wax), Compritol ATO(Glyceryl Behenate), Cutina CP(Cetyl Palmitate), Dynasan(Trimyristin), 글리세릴스테아레이트, 글리세릴스테아레이트/말레이트, 글리세릴스테아레이트/아세테이트, 스테아릭에씨드, 세틸팔미테이트, 트리스테아린 등에서 선택된 적어도 하나의 물질일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다, 상온에서 액상인 제2지질의 일예로는 카프릴릭/카프릴트라이글리세라이드, 파라핀 오일, 올레익에씨드, 스쿠아렌, 옥틸도데칸올, 아이소프로필미리스테이트, 토코페롤, 에톡시다이글라이콜, 디세틸포스페이트으로구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 물질일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 고상인 제1지질과 액상인 제2지질의 혼합 비율은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 1:0.05 내지 1:20, 구체적으로 1:0.1 내지 1:10, 더욱 구체적으로 1:0.5 내지 1:5의 중량비로 혼합될 수 있다. 바람직하게는 고상인 제1지질과 액상지질의 혼합 비율은 1:0.8 내지 1:1.2의 중량비일 수 있으며, 상기 범위에서 나노지질전달체의 코어부가 안정적으로 형성될 수 있어 바람직하다.
상온에서 고상인 제1지질과 상온에서 액상인 제2지질이 혼합된 지질 혼합액을 유상으로 포함함에 따라 균질화시 높은 에너지를 가하지 않고서도 작은 입경의 나노지질전달체를 형성할 수 있으며 코어부가 쉘부 내에 보다 안정적으로 봉입될 수 있다. 또한, 코어부에 해당하는 생리활성물질 및 친수성 고분자를 함유하는 친수성 고분자 복합체와 쉘부에 해당하는 지질 혼합액이 유동성 있는 오일-물 계면을 형성하며, 인지질에 의한 수화 액정상이 상기 오일-물 계면에 배치되어 계면을 매우 효과적으로 안정화시킬 수 있다. 고상의 지질만 사용하는 경우 유동성 있는 오일-물 계면을 형성하기보다 상온에서 소수성 고체-물 계면을 형성하기 때문에 인지질에 의한 수화 액정상이 상기 소수성 고체-물 계면에 존재하더라도 계면의 안정화 효과는 다소 떨어질 수 있다.
상기 지질과 상기 콜로이드 용액은 중량비로 1:1 내지 1:0.01일 수 있으며, 구체적으로 1:0.8 내지 1:0.1, 보다 구체적으로 1:0.7 내지 1:0.3의 범위로 포함될 수 있으나 이에 제한받지 않는다.
상기 유중수 분산액은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 지질을 가온하여 용액상을 형성한 후 상기 콜로이드 용액을 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 지질 가온시 온도는 지질의 종류, 분자량, 함량 등에 따라 선택될 수 있으며, 바람직하게, 지질이 액상으로 변환되는 융해점 이상의 온도일 수 있다. 일예로 50 내지 100℃, 좋게는 60 내지 95 ℃, 더욱 좋게는 70 내지 90 ℃ 범위일 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 지질에 상기 콜로이드 용액을 투입하여 유중수 분산액이 생성된 후, 상기 유중수 분산액은 계면활성제를 포함하는 수용액에 투입되고 균질화되어 나노지질전달체를 생성할 수 있다.
상기 유중수 분산액을 상기 계면활성제를 포함하는 수용액에 투입하고 균질화하여 나노지질전달체를 생성하는 단계에서, 상기 계면활성제는 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 지방족 글리세릴계 화합물을 포함할 수 있다.
바람직하게 상기 계면활성제의 HLB는 10 이상일 수 있다. HLB값(Hydrophile-Lipophile Balance, 친수성 친유성 밸런스)은　계면활성제의　친수성 물질 및　친유성 물질에 대한 친화성 정도를 나타내는 값으로, HLB 값이 0에 가까워질수록 친유성을 나타내며, 40에 가까워질수록 친수성을 나타낸다. 본 발명의 실시예에 따른 계면활성제는 HLB 값이 10 이상일 수 있으며, 좋게는 10 내지 25, 더욱 좋게는 12 내지 20인 지방족 글리세릴계 화합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 범위에서, 나노지질전달체 형성시 수분산액의 안정성이 향상되고, 수분산액이 보다 균질화되는 효과를 얻을 수 있어 바람직하다.
상기 지방족 글리세릴계 화합물 계면활성제는 폴리글리세릴 비이온계　계면활성제일 수 있으며, 구체적인 일예로, 폴리글리세릴 지방산 에스테르계 화합물, 폴리글리세릴 지방족 에테르계 화합물, 폴리글리세릴 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들 중 둘 이상의 배합물 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 들 수 있다.보다 구체적인 일 예로 폴리글리세릴-4 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-5 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-6 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-7 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-8 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-9 카프릴레이트/카프레이트,　폴리글리세릴-10　카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-4 카프레이트, 폴리글리세릴-5 카프레이트, 폴리글리세릴-6 카프레이트, 폴리글리세릴-7 카프레이트, 폴리글리세릴-8 카프레이트, 폴리글리세릴-9 카프레이트,　폴리글리세릴-10　카프레이트, 폴리글리세릴-4 라우레이트, 폴리글리세릴-5 라우레이트, 폴리글리세릴-6 라우레이트, 폴리글리세릴-7 라우레이트, 폴리글리세릴-8 라우레이트, 폴리글리세릴-9 라우레이트,　폴리글리세릴-10　라우레이트, 폴리글리세릴-6 코코에이트, 폴리글리세릴-7 코코에이트, 폴리글리세릴-8 코코에이트, 폴리글리세릴-9 코코에이트,　폴리글리세릴-10　코코에이트, 폴리글리세릴-11 코코에이트, 폴리글리세릴-12 코코에이트, 폴리글리세릴-6 미리스테이트, 폴리글리세릴-7 미리스테이트, 폴리글리세릴-8 미리스테이트, 폴리글리세릴-9 미리스테이트,　폴리글리세릴-10　미리스테이트, 폴리글리세릴-11 미리스테이트, 폴리글리세릴-12 미리스테이트,　폴리글리세릴-10　올레에이트, 폴리글리세릴-11 올레에이트, 폴리글리세릴-12 올레에이트,　폴리글리세릴-10　스테아레이트, 폴리글리세릴-11 스테아레이트, 폴리글리세릴-12 스테아레이트, 및 이들 중 둘 이상의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 계면활성제는 수용액 내에 0.01 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%, 보다 구체적으로 0.5 중량% 내지 5중량%일 수 있으나, 이에 제한받지 않는다.
상기 계면활성제를 포함하는 수용액은 알코올을 바람직하게 더 포함할 수 있으며, 상기 알코올은 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올로부터 선택될 수 있고, 바람직하게 에탄올일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 알코올이 물과 혼합될 경우 물-알코올 공용매를 형성하며 상기 계면활성제가 상기 공용매에 용해된 형태를 가진다. 상기 물-알코올 공용매에서 물과 알코올의 혼합비는 중량기준으로 10:1 내지 10:10, 구체적으로 10:5 내지 10:9일 수 있다. 물-알코올 공용매를 사용함에 따라 균질화시 낮은 에너지에서도 보다 작은 입경의 나노지질전달체가 얻어질 수 있으며 높은 분산 안정성을 가질 수 있는 점에서 바람직하다.
상기 균질화하는 단계는 상기 나노지질전달체를 호모 믹서로 500 rpm 이상, 좋게는 3,000 ~ 5,000 RPM으로5분 이상, 좋게는 10분 내지 20분간 균질화하는것일 수 있다.
상기 나노지질전달체를 생성하는 단계는 균질화를 위해 바람직하게 고압유화 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 고압유화 단계를 거침으로써, 비교적 높은 함량의 생리활성물질을 함유하면서도 투명 또는 현탁 액상의 외관을 갖고 있으며, 상기 투명 또는 현탁 액상을 피부 또는 모낭 등에 도포시 에멀젼을 도포한 것과 같이 흡수되는 차별된 사용감을 제공할 수 있으며, 모낭에 특이적으로 우수한 흡수 특성을 나타낼 수 있어 바람직하다.
보다 구체적으로, 고압유화 단계는 고압유화기로 100 bar 이상, 좋게는 100 ~ 1500 bar, 더욱 좋게는 500 ~ 1500 bar 압력으로 1회 이상, 좋게는 2 내지 5회 통과시켜 추가로 균질화하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 단계를 거침으로써, 균일한 나노 입자의 형성이 보다 용이하게 이루어질 수 있으며, 나노지질전달체를 대용량으로 생산하는데 유리하다.
이하 본 발명의 생리활성물질이 봉입된 나노지질전달체에 대해 상세히 설명한다.
도 1을 참조하여 설명하면, 도 1은 본 발명에 따른 나노지질전달체의 일 예에 대한 모식도를 도시한 것으로, 본 발명에 따른 나노지질전달체는 생리활성물질 및 친수성 고분자를 함유하는 친수성 고분자 복합체를 포함하는 코어부; 및 상기 코어의 표면 상에 위치하며 지질을 포함하는 쉘부;를 포함한다.
또한 상기 코어부는 인지질을 더 포함한다. 상기 코어부에 포함되는 친수성 고분자 복합체는 지질과 계면을 형성하며, 상기 계면에는 인지질에 의한 수화 액정상이 상기 계면에 배치되어 계면을 매우 효과적으로 안정화시킬 수 있다. 이에 따라 코어부에 포함되는 생리활성물질은 외부로 쉽게 용출되지 않을 수 있으며, 제조공정중 균질화 또는 고압유화단계에서도 외상인 수용액 상으로 용출되지 않을 뿐만 아니라 수분산액 상태로 존재할 때에도 안정적으로 쉘부 내에 봉입되어 존재할 수 있다.
상기 생리활성물질은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 상기 나노지질전달체에서 0.0001 ~ 20중량%, 좋게는 0.005 ~ 10 중량%, 더욱 좋게는 0.002 ~ 3 중량%, 가장 좋게는 0.001 ~ 1 중량%일 수 있다.
상기 생리활성물질 및 친수성 고분자를 함유하는 친수성 고분자 복합체는 생리활성물질 및 친수성 고분자가 2000:1 내지 20:1, 구체적으로 1000:1 내지 40:1의 중량비로 결합될 수 있으며, 상기 범위에서 생리활성물질의 봉입 효율이 향상될 수 있어 바람직하다.
상기지질 및 인지질은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 중량비로 100:0.1 내지 100:50, 구체적으로 100:0.5 내지 100: 25, 더욱 구체적으로 100:1 내지 100:10로 포함될 수 있다.
상기 나노지질전달체는 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 제한되지 않으나 20 nm 내지 1000 nm, 구체적으로 40 내지 700 nm, 더욱 구체적으로 50 내지 500 nm의 평균 입경을 가지며 하기 관계식 1을 만족하는 것일 수 있다.
[관계식 1]
|T0-T20|/T0< 0.2
(상기 관계식 1에서 T0는 나노지질전달체 1중량% 수분산액의 제조 후 500 nm 파장에서 측정된 투과도를 의미하며, T20은 나노지질전달체 1중량% 수분산액을 45℃에서20일 방치 후 500 nm 파장에서 측정된 투과도를 의미한다.)
본 발명에 따른 나노지질전달체는 구체적으로 상기 관계식 1로 정의되는 분산 안정성의 값이 0.1 미만의 값을 가질 수 있다. 즉 상기 나노지질전달체가 우수한 분산 안정성을 가지며 나노지질전달체의 변색 또는 층분리가 발생하지 않고, 장시간 방치시에도 응집 현상으로 인해 안정성이 떨어지는 문제 등이 발생하지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 나노지질전달체를 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 화장료 조성물은 제한되지는 않으나 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 유효 성분으로서 상기 나노지질전달체 이외에 화장품에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
한편, 상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있다. 다만, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다. 더욱 상세하게는, 유연 화장수, 수렴 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화장품의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본,프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화장품의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화장품의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 사용될 수 있다.
바람직한 일 예로, 상기 나노지질전달체를 포함하는 화장료 조성물은 모낭에 대해 타게팅 특성을 가지는 경피 흡수용 화장료 조성물일 수 있다.
상기 나노지질전달체는 쉘부가 지질을 포함하기 때문에 모낭에 대해 친화도가 매우 뛰어나며 수십 내지 수백 nm의 입경을 가지기 때문에 모낭에 특이적으로 우수한 흡수능력을 가져 우수한 타게팅 특성을 가질 수 있다. 이러한 모낭 타게팅 특성에 의해 피부에 처리된 나노지질전달체는 모낭의 헤어를 따라 모낭 중심에 집중적으로 축적될 수 있으며, 모낭 내부에서 진피쪽으로 흡수될 수 있다. 진피에 흡수된 나노지질전달체는 코어부에 포함되어 있는 생리활성물질을 방출함으로써 생리활성물질을 통한 치료 또는 개선 효과를 부여할 수 있다.
비한정적인 일 예로, 상기 나노지질전달체를 포함하는 경피 흡수용 화장료 조성물은 두피에 처리하여 모낭으로 타게팅할 수 있다. 상기 처리는 스프레이나 도포와 같은 통상적인 공지의 수단을 포함할 수 있으며, 손이나 도포기구를 통해 도포함으로서 나노지질전달체가 두피에 존재하는 모낭으로 타게팅될 수 있으며, 모낭 타게팅을 통해 생리활성물질을 두피에 공급하여 발모 및 탈모 방지의 우수한 효과를 얻을 수 있다.
즉 탈모방지, 발모 또는 제모 등의 목적을 위해, 모낭이 많이 분포한 두피 조직에서는 경피 전달보다는 모낭으로 효율적으로 전달되는 전달체를 매우 필요로 하고 있으며, 또한 모낭은 혈액과 가장 빠르게 연결될 수 있는 조직이다. 본 발명에 따른 나노지질전달체는 리포좀과 같은 콜로이드성 전달체보다 고형지질 나노입자와 같은 입자성을 가지기 때문에 모낭에 처리시 더욱 빠르고 효과적인 개선 효과를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 나노지질전달체(Nano Lipid Carriers; NLC)의 제조
하기와 같은 제조 방법을 통해 나노지질전달체 100g이 되도록 제조하였다.
펩타이드로서 커퍼 트리펩타이드-1(Copper TriPeptide-1, CTP)와 알라닌/히스티딘/라이신 폴리펩타이드 커퍼 에이치씨엘(Alanine/Histidine/Lysine Polypeptide Copper HCl, ATP)을 정제수에 첨가한 후 용해하여 펩타이드 수용액을 제조하였다. 상기 펩타이드는 전체 나노지질전달체 분산액에서 0.0225 중량%가 되도록 하였다.
용해된 펩타이드 수용액에 0.1중량%카보머(Carbomer) 수용액을 첨가하고, 70℃ 환경에서 자석교반을 통해 500RPM으로 분산시켰다. 제조 후 카보머는 전체 나노지질전달체 수분산액에서 0.000125 중량%가 되도록 하였다. 상기 과정을 통해 펩타이드-하이드로겔 형태의 친수성 고분자 복합체 수용액을 제조하였다.
인지질 용액을 제조하기 위해 수첨 레시틴(하이드로제네이티드레시틴, Hydrogenated Lecithin)을 에탄올에 용해하여 제조하였다. 상세하게, 인지질 용액에 사용되는 에탄올은 나노지질전달체 수분산액의 0.8중량%이 되도록 준비하였고, 상기 수첨 레시틴을 상기 에탄올에 투입하고 70℃ 온도에서 500RPM으로 교반하여 완전히 용해시킨 후 투명한 인지질 용액을 제조하였다.
상기 과정을 통해 제조한 인지질 용액에 미리 제조한 펩타이드-하이드로겔 형태의 친수성 고분자 복합체 수용액을 첨가하여 5분, 700RPM으로 골고루 혼합시키면서 인지질 용액에 수화시켜 수화액정상으로 제조하여 나노지질전달체에 봉입될 코어부를 형성하였다.
이어서, 고상인 제1지질인 글리세릴 디스테아레이트(Glyceryl distearate)와 액상인 제2지질인 카프릴릭/카프릭 트라이글리세라이드(Caprylic/capric triglyceride)를 70℃에서 500rpm으로 교반하여 용해시켜 투명한 용액 상으로 만들었다. 투명한 용액 상의 상기 지질 혼합액에 수화액정상 형태의 코어부를 포함하는 용액을 첨가하여 70℃에서 700RPM으로 10분간 교반하여 유중수 분산액을 제조하였다.
계면활성제로 HLB가 15.9인 폴리글리세릴-10 올리에이트(Polyglyceryl-10 oleate)가 용해되어있는 정제수/에탄올 혼합액에 상기 유중수 분산액을 첨가하면서 Homodisperser(Model 2.5, PRIMIX)로 2,000rpm, 15분간 교반하였다. 이 때 계면활성제와 혼합되는 에탄올은 전체 나노지질전달체 수분산액의 40 중량%가 되도록 혼합하였다.
교반이 끝난 용액은 호모믹서를 통해 5,000rpm으로 20분간 진행하여 더 균질화한후, 고압유화를 위해 고압유화기(Microfluidics, M-110P 마이크로플루다이져)를 이용하였고, 압력 조건 1,000bar, 통과횟수 3회로 하여 추가적인 균질화를 수행하였다. 이후, 균질화가 끝난 용액을 상온에서 천천히 냉각하여 최종적으로 나노지질전달체 수분산액을 제조하였고, 나노지질전달체 수분산액에 포함되는 구성성분의 함량은 표 1에 기재하였다.
[실시예 2]
실시예 1에서 계면활성제를 용해시킨 용액의 에탄올 함량을 1/5로 줄여 전체 나노지질전달체의 8%가 되도록 하는 것을 제외하고 나머지 과정은 동일하게 하여 나노지질전달체 수분산액을 제조하였다. 나노지질전달체 수분산액에 포함되는 구성성분의 함량은 표 1에 기재하였다.
[실시예 3]
실시예 1에서 카보머의 첨가량을 4배로 늘려 전체 나노지질전달체의 0.0005 중량%가 되도록 한 것을 제외하고 나머지 과정은 동일하게 하여 나노지질전달체 수분산액을 제조하였다. 나노지질전달체 수분산액에 포함되는 구성성분의 함량은 표 1에 기재하였다.
[실시예 4]
실시예 1에서 액상인 제2지질인 카프릴릭/카프릭 트라이글리세라이드의 함량을 1/2로 줄여 전체 나노지질전달체의 0.9375 중량%가 되도록 한 것을 제외하고 나머지 과정은 동일하게 하여 나노지질전달체 수분산액을 제조하였다. 나노지질전달체 수분산액에 포함되는 구성성분의 함량은 표 1에 기재하였다.
하기 표 1은 전술한 실시예 1 내지 실시예 4의 조성비 및 고압유화에 의한 균질화 여부를 나타낸 것이다.
성분명 단위: 중량 % (나노지질전달체 100 g 기준)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
커퍼펩타이드-1 0.0225 0.0225 0.0225 0.0225
알라닌/히스티딘/라이신 폴리펩타이드 커퍼 에이치씨엘 0.0025 0.0025 0.0025 0.0025
카보머 0.000125 0.000125 0.0005 0.000125
정제수 0.874875 0.874875 0.8745 0.874875
하이드로제네이티드 레시틴 0.15 0.15 0.15 0.15
에탄올 (인지질용액 제조) 0.8 0.8 0.8 0.8
글리세릴 디스테아레이트 1.875 1.875 1.875 1.875
카프릴릭/카프릭 트라이글리세라이드 1.875 1.875 1.875 0.9375
폴리글리세릴-10 올리에이트 2.5 2.5 2.5 2.5
에탄올 40 8 40 40
정제수 up to 100 up to 100 up to 100 up to 100
고압유화 O O O O
[실시예 5]
실시예 1에서 고압유화 균질화과정을 생략한 것을 제외하고 나머지 과정은 동일하게 하여 나노지질전달체 수분산액을 제조하였다.
[비교예 1]
실시예 1에서 하이드로겔인 카보머를 첨가하지 않고 나머지 과정은 동일하게 하여 나노지질전달체 수분산액을 제조하였다.
[비교예 2]
실시예 2에서 계면활성제인 폴리글리세릴-10 올리에이트 대신 솔비탄 팔미테이트(Sorbitan Palmitate)를 사용한 것을 제외하고 나머지 과정은 동일하게 하여 나노지질전달체 수분산액을 제조하였다.
아래 표 2는 전술한 실시예 5, 비교예 1 및 비교예 2에 대한 조성비 및 균질화여부이다.
성분명 단위: 중량 % (나노지질전달체 100 g 기준)
실시예 5 비교예 1 비교예 2
커퍼펩타이드-1 0.0225 0.0225 0.0225
알라닌/히스티딘/라이신 폴리펩타이드 커퍼 에이치씨엘 0.0025 0.0025 0.0025
카보머 0.000125 - 0.00025
정제수 0.874875 0.875 0.87475
하이드로제네이티드 레시틴 0.15 0.15 0.15
에탄올 (인지질용액 제조) 0.8 0.8 0.8
글리세릴 디스테아레이트 1.875 1.875 1.875
카프릴릭/카프릭 트라이글리세라이드 1.875 1.875 1.875
폴리글리세릴-10 올리에이트 2.5 2.5 -
솔비탄 팔미테이트 - - 2.5
에탄올 40 40 40
정제수 up to 100 up to 100 up to 100
고압유화 X O O
[비교예 3]
실시예 1의 인지질 용액 중 인지질을 함유하지 않고 에탄올 용액을 사용한 것만 제외하고 나머지 과정은 동일하게 하여 나노지질전달체를 제조하였다.
[비교예 4]
실시예 1의 지질 혼합액에서 액상인 제2지질을 사용하지 않고 고상인 제1지질만을 3.75 중량% 사용하는 것을 제외하고 나머지 과정은 동일하게 하여 나노지질전달체를 제조하였다.
[비교예 5]
실시예 1의 지질 혼합액에서 고상인 제1지질을 사용하지 않고 액상인 제2지질만을 3.75 중량% 사용하는 것을 제외하고 나머지 과정은 동일하게 하여 나노지질전달체를 제조하였다.
상기 실시예 및 비교예 각 실험군에 대해 하기와 같이 조성물의 특성을 평가하였다.
[시험예 1] 제형조성비 및 고압균질에 따른 나노지질전달체입자 크기 및 투과도 측정
상기 실시예 및 비교예로부터 제조된 나노지질전달체의 평균 입자 크기를 분석하기 위해 나노입자 분석기(Zetasizer Nano ZS, Malvern Instruments)로 입자크기를 측정하였으며, 나노지질전달체 제조 후 500 nm에서 측정된 투과도 To 및 45 ℃에서 30일 방치 후 500 nm 파장에서 측정한 투과도로부터 하기 관계식1에 의해 계산된 장기 안정성 값을 계산하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[관계식 1]
|T0-T20|/T0< 0.2
(상기 관계식 1에서 T0는 나노지질전달체 1중량% 수분산액의 제조 후 500 nm 파장에서 측정된 투과도를 의미하며, T20은 나노지질전달체 1중량% 수분산액을 45℃에서 20일 방치 후 500 nm 파장에서 측정된 투과도를 의미한다.)
입자크기 (nm) 장기안정성
실시예 1 246.1 0.081
실시예 2 102.0 0.141
실시예 3 261.0 0.132
실시예 4 101.5 0.154
실시예 5 > 5 ㎛ 0.867
비교예 1 1308.0 0.498
비교예 2 > 5 ㎛ 0.772
비교예 3 378.2 0.245
비교예 4 572.2 0.792
비교예 5 218.2 0.855
도 2는 실시예 2의 입자 크기를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
실시예 1 내지 실시예 4의 경우 대략 300nm 이하의 입자크기를 갖는 것을 확인하였으며,장기 분산 안정성 역시 우수하였다. 실시예 5의 경우 고압유화에 의한 균질화를 수행하지 않음에 따라 외관이 탁한 현탁액이 얻어졌고 평균 입경 5 ㎛ 이상의 입경을 나타냈고, 큰 입경을 가짐에 따라 분산 안정성도 좋지 않았다.
반면, 비교예 1, 2, 4 및 5의 경우 초기 입경이 다소 큰 나노입자가 얻어졌을 뿐만 아니라 장기 분산 안정성도 좋지 않은 것으로 나타나 화장료 조성물 용도의 나노지질전달체로 활용하기 어려운 것을 확인할 수 있었다. 비교예 3의 경우 초기 입경은 다소 큰 나노입자가 얻어졌지만 장기 분산 안정성은 다른 비교예에 비해 우수한 것으로 나타났다.
[시험예 2] 나노지질전달체 안정성 분석
상기 실시예 및 비교예를 통해 제조된 나노지질전달체 용액에 대한 안정성을 측정하였다. 제조된 나노지질전달체의 특정 조건에서 시간 경과에 따른 변색, 층분리 등을 확인하기 위한 안정성을 측정하였다. 장기 분산 안정성을 측정하기 위해 각각의 나노지질전달체 수분산액을 45℃가 유지되는 항온 챔버에 배치하였다.
상기 항온 챔버에 배치한 나노지질전달체 수분산액을 1일, 10일, 20일, 30일 경과시점을 기준으로 형태 변화를 육안으로 관찰하였다.
시간 경과에 따른 나노지질전달체 용액의 응집, 침전 등을 확인한 결과는 표 4와 같고, 도 3은 안정성 실험을 통해 30일 경과된 실시예 1과 비교예 1을 촬영한 사진이다.
1일 10일 20일 30일
실시예 1 안정 안정 안정 안정
실시예 2 안정 안정 안정 응집
실시예 3 안정 안정 안정 응집
실시예 4 안정 안정 안정 응집
실시예 5 응집 침전 침전 침전
비교예 1 안정 응집 침전 침전
비교예 2 응집 침전 침전 침전
비교예 3 안정 안정 안정 응집
비교예 4 안정 응집 침전 침전
비교예 5 안정 침전 침전 침전
상기 표 4의 결과를 살펴보면, 실시예 1의 경우 30일까지도 안정된 분산 안정성을 보였으며, 실시예 2 내지 4의 경우 20일까지는 안정된 분산 안정성을 나타냈지만 30일부터는 일부 응집이 되는 현상이 발견되었다. 한편 실시예 5의 경우 초기 입경이 큰 마이크로 입자가 생성되었기 때문에 10일부터 침전되는 현상이 나타났다.
반면, 비교예 1, 2, 4 및 5의 10일 이후부터 침전이나 응집 현상이 심각하게 발생하였으며, 비교예 3의 경우 30일부터 응집되는 현상이 발견되었다
[시험예 3] 나노지질전달체 내 생리활성성분의 봉입효율 측정
상기 실시예 및 비교예로부터 제조된 나노지질전달체 용액을 각각 원심분리기를 통해 4℃, 80,000RPM으로 30분 동안 원심분리시켜 상층액과 침전물을 분리하였다. 이후 상층액을 채취하여 미봉입된 펩타이드의 농도를 측정하여 계산하였으며, 미봉입 펩타이드와 봉입효율의 계산방법은 아래 관계식 2로부터 구할 수 있다.
[관계식 2]
EEFree = (WTotal-WFree)/WTotal x 100
상기 관계식 2에서 EEFree는 표준물질(펩타이드) 봉입효율을 의미하고, WTotal는 전체 표준물질 농도를 의미하며, WFree는 미봉입 표준물질 농도를 의미한다. 아래 표 5는 실험 결과로 나타난 봉입 효율을 수치로 나타낸 것이다.
봉입효율 (%)
실시예 1 93.26
실시예 2 90.57
실시예 3 91.21
실시예 4 89.40
실시예 5 92.78
비교예 1 83.92
비교예 2 76.28
비교예 3 44.13
비교예 4 56.63
비교예 5 47.12
상기 표 5의 결과로부터, 본 발명의 실시예 1 내지 실시예5에서는 봉입효율이 89% 이상 우수하게 나타난 반면, 비교예 1 내지 5의 경우 봉입효율이 현저하게 낮은 것으로 나타났다.
[시험예 4] bio-TEM를 이용한 모낭특이적 나노지질전달체 입자 측정
실시예 1에서 생성된 나노지질전달체를 Bio-TEM(Bio-Transmission Electron Microscope, HITACHI H-7650)으로 측정하는 실험을 진행하였다. 샘플 용액은 극저온(cryo) 처리를 통해 200 메쉬(mesh)그리드로 샘플링하여 측정하였다.
Bio-TEM으로 이미지화된 입자의 측정 결과는 도 4에 도시하였다. 도 4은 그리드에 안착된 나노지질전달체를 측정한 이미지로, 이로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 나노지질전달체는 약 100nm의 균일하고 고형화된 입자형태로 형성되어 있음을 확인할 수 있다.
[시험예 5] 공초점 레이저 스캐닝 현미경(Confocal laser scanning microscope)을 이용한 모낭특이적 나노지질전달체 흡수 거동 측정
실시예 1에서 제조된 나노지질전달체에 형광물질인 Fluorescein isothiocyanate(FITC)처리하여 피부에 흡수되어있는 거동을 관찰하는 실험을 진행하였다.
흡수실험을 위해 MicroPig membrane을 사용하였고, 상기 MicroPig membrane은 액체질소로 냉동시킨 후 정밀 박절기를 통해 8um로 박절시켰다. 박절시킨 조직은 슬라이드글라스에 옮긴 후 Mouting 시약을 도포한 후 공초점현미경으로 관찰하였다.
도 5는 박절된 조직내에 FITC처리되어있는 나노지질전달체가 흡수되어있는 형상을 이미지화한 것으로, 전반적으로 모낭의 헤어를 따라 나노지질전달체가 흡수되어있는 것을 확인할 수 있으며, 서서히 모낭내부에서 진피쪽으로 나노지질전달체가 흡수되고 있는 것을 확인할 수 있었다.
[시험예 6] 나노지질전달체 피부흡수력 실험
실시예 1의 나노지질전달체와 생리활성물질 수용액을 피부투과장치(Franz Diffusion Cell)에 고정되어있는 Micropig Membrane에 각각 도포하여 나노지질전달체의 흡수량을 확인하였다.
인공피부를 투과한 나노지질전달체를 전처리를 수행하였다. 구체적으로, 인공피부를 투과한 나노지질전달체를 파괴하기 위해 에탄올 2.5ml와 클로로포름 2ml, 정제수 0.5ml에 시료 1ml를 첨가하여 voltexing후, 4000 rpm으로 10분간 원심분리하여 상층액만 추출하였다. 상기 전처리된 나노지질전달체로부터 유효성분을 추출하여 HPLC를 통해 함량 분석을 진행하였다.
HPLC를 통한 함량 분석 결과는 표 6, 표 7 및 도 6에 도시하였다. 구체적으로 표 6은 각 시간대별 흡수량을 나타내고 있다.
피부투과된 생리활성물질의 누적투과량(μg/cm2)
0h 1h 2h 4h 7h 10h 24h
실시예 1 average 0.00 42.60 100.81 110.47 129.54 140.74 154.34
stdev 0.00 85.20 116.42 128.68 150.41 163.14 178.31
생리활성물질 수용액 average 0.00 41.70 50.86 59.37 111.30 131.06 150.94
stdev 0.00 83.41 101.72 118.73 133.81 155.85 178.05
피부투과된 생리활성물질의 누적투과량
Flux (μg/hr*cm2) Kp (cm/hr*10-4)
실시예 1 26.61 ± 17.05 1565.02 ± 1002.74
생리활성물질 수용액 19.55 ± 12.48 1303.03 ± 831.74
도 6은 실시예 1의 나노지질전달체와 생리활성물질 수용액의 시간대별 흡수된 함량을 분석한 그래프로, 각 시간대별로 나노지질전달체를 도포한 실험군에서 높은 흡수율과 빠른 흡수 시간대를 갖는 것을 확인하였다. 특히 최초 투여 후 2시간 경과시에는 대조군 대비 2배 가까이 빠른 누적 투과량을 나타내어, 최초 투여시 즉각적인 투여 효과를 나타내는 새로운 효과를 발견하였다.
상기 결과로부터 본 발명을 통한 나노지질전달체는 장기간동안 생리활성물질이 외부로 유출되지 않고 안정적인 구조를 유지할 수 있으며, 생리활성물질의 봉입 효율이 대조군 대비 현저히 우수할 뿐만 아니라, 피부 투여시 누적 투과량이 생리활성물질을 직접 투여한 경우 대비 약 36% 이상 높고, 모낭에 투여시 일반 피부 대비 2배 이상으로 현저히 높은 투과 속도를 갖는 것을 확인하였다. 이로부터, 본 발명의 나노지질전달체의 모낭 타게팅약물 전달체로서의 우수한 효과를 가지는 것을 확인하였다.

Claims (19)

  1. 펩타이드계 화합물 및 상기 펩타이드계 화합물과 상이한 전하를 갖는 친수성 고분자를 포함하는 친수성 고분자 복합체 수용액을 생성하는 단계;
    상기 친수성 복합체 수용액을 인지질 용액에 투입하여 콜로이드 용액을 생성하는 단계;
    상온에서 고상인 제1지질 및 상온에서 액상인 제2지질을 포함하는 지질 혼합물에 상기 콜로이드 용액을 투입하여 유중수 분산액을 생성하는 단계; 및
    상기 유중수 분산액을 비이온계 계면활성제를 포함하는 수용액에 투입하고 균질화하여 상기 콜로이드 용액이 지질 혼합물에 봉입된 형상의 나노지질전달체를 생성하는 단계;를 포함하는, 펩타이드계 화합물이 봉입된 나노지질전달체의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 복합체 수용액은 하이드로겔 특성을 나타내는, 펩타이드계 화합물이 봉입된 나노지질전달체의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 유중수 분산액은 지질 혼합물을 가온하여 용액상을 형성한 후 상기 콜로이드 용액을 혼합하여 제조되는 것인, 펩타이드계 화합물이 봉입된 나노지질전달체의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 비이온계 계면활성제는 지방족 글리세릴계 화합물을 포함하는, 펩타이드계 화합물이 봉입된 나노지질전달체의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 인지질 용액의 용매는 알코올을 포함하는, 펩타이드계 화합물이 봉입된 나노지질전달체의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 콜로이드 용액은 에토좀 콜로이드를 포함하는, 펩타이드계 화합물이 봉입된 나노지질전달체의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 나노지질전달체를 생성하는 단계는 고압유화 단계를 더 포함하는, 펩타이드계 화합물이 봉입된 나노지질전달체의 제조방법.
  13. 삭제
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