CN103073703B - L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）及其合成方法和控制释放方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用抗坏血酸作为引发剂，引发ε-己内酯开环聚合的制备方法，得到新型抗坏血酸衍生物--L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）。通过将疏水性的聚（ε-己内酯）链引入抗坏血酸的分子骨架，改善了抗坏血酸的油溶性和稳定性，保留了抗坏血酸抗氧化的生物活性。脂溶性的L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）通过疏水作用被包覆于由环糊精与疏水性聚合物自组装形成的超分子聚合物胶束内，可以达到控制释放L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的目的。本发明所采用的制备方法操作简单，反应条件温和。本发明的抗坏血酸衍生物能用于再生医学领域，也可应用于食品添加，化妆品添加，包装材料等领域。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子领域，具体地涉及L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）及其合成方法和控制释放方法。
背景技术
L-抗坏血酸（又称维生素C），作为一种广泛使用的抗氧化剂添加入细胞培养基中，能够有效清除细胞代谢产生的活性氧自由基如过氧阴离子自由基，羟基自由基，从而改善细胞生长状态。有文献报道抗坏血酸及其衍生物能够提高诱导多能干细胞的产生效率（Esteban,M.A.,Cell stem cell,2010;Stadtfeld,M.,Nature genetics,2012）。但抗坏血酸在特定条件下如高浓度下表现为一种助氧化剂不利于细胞生长，同时抗坏血酸的亲水性质，以及在溶液条件，光照，加热，辐射条件下不稳定的性质限制了抗坏血酸的应用。因此，如何提高抗坏血酸的油溶性，稳定性以及控制抗坏血酸的浓度范围以发挥抗坏血酸的最大效用为国内外学者研究的热点问题。
目前，国内外报道的抗坏血酸衍生物的合成方法包括化学合成法和生物酶合成法，主要涉及在催化剂存在下，抗坏血酸与烷基化试剂，酰基化试剂，脂肪酸，脂肪酸酯发生烷基化反应，酰基化反应。这些方法存在选择性不高，副产物多，产物生物活性低，制备方法操作复杂，对设备要求高等问题。
此外，两亲性物质通过自组装形成纳米胶束应用于生物活性药物控制释放领域已被广泛报道。一种利用环糊精作为主体分子，疏水性的聚合物作为客体分子，两者通过非共价键相互作用形成主客包结物制得超分子聚合物胶束由文献（Dong Haiqing,Liu Lijian,Angewandte Chemie,2008）报道。本发明设计使用该类超分子聚合物胶束控制释放L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）旨在控制其在细胞培养基中的浓度以利于细胞生长。
发明内容
本发明首先要解决的技术问题是提供一种抗坏血酸的衍生物：L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）及其制备方法。
本发明所提供的L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯），结构式如下：
其中，n为自然数。
通过以上化合物，实现将亲水性抗坏血酸向亲油性L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）转变，不仅改善了抗坏血酸的油溶性，而且具有清除自由基抗氧化的生物活性，可以作为抗坏血酸的替代物用于细胞培养中。
本发明还提供通过开环聚合反应一步制备L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的方法，该方法包括以下步骤：
（1）将抗坏血酸晶体真空干燥，将ε-己内酯和作为溶剂的二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶精制除水，后加入到预先使用氢化钙重蒸过的二甲亚砜中，密封，常温下搅拌至抗坏血酸晶体完全溶解；
（2）将抗坏血酸与ε-己内酯按配比1:1～1:10加入到聚合反应器中，并加入溶剂溶解；
（3）使用真空泵抽除聚合反应器中的空气，减压至10Pa下，升温至80到100度，反应12到24小时；
（4）反应结束后，从反应体系分离纯化出L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）。
步骤（4）中的分离纯化过程可以为：
将反应体系倒入冰水中，使用乙酸乙酯萃取，再用无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂后，再真空干燥至重量不再变化，得产物L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）。
上述方法中，所述的萃取剂可为乙酸乙酯、苯或二氯甲烷中的一种，优选乙酸乙酯。
本发明中，所述的开环聚合反应体系必须除水、脱氧。
开环聚合制备L抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的合成路线如下：
本发明同时还提供了一种使用超分子聚合物胶束控制释放L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的方法，该方法包括以下步骤：
（1）使用有机溶剂溶解疏水性聚合物得到有机相，将L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）溶 解在有机相中；
（2）将环糊精和硫脲溶解在蒸馏水中得水溶液相；
（3）在加热搅拌条件下，将水溶液相逐滴加入到有机相中，充分搅拌，避光反应；
（4）反应24小时后除去沉淀，在去离子水中透析除去有机溶剂和未反应完的过量反应物，得包覆有L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的超分子聚合物胶束。
本发明中，所述的环糊精为超分子聚合物胶束的外壳材料，可为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，优选β-环糊精。
所述的疏水性聚合物为胶束的内核材料，如聚己内酯、聚乙交酯或聚丙交酯，优选聚己内酯，分子量可为70,000～100,000Da。
本发明所述的超分子聚合物胶束的制备过程中，水溶液相中需加硫脲，作为一种自由基清除剂在制备超分子聚合物胶束过程中对L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）起到保护作用，同时可以减弱环糊精分子间氢键作用，提高胶束产率。
本发明提供一种L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）及其合成方法，实现将亲水性抗坏血酸向亲油性L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）转变，同时成功地将其通过简单的步骤包覆于超分子聚合物胶束中，实现缓慢持久释放L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）。
本发明通过一步开环聚合方法实现了将亲水性抗坏血酸向亲油性L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的转变，拓宽了抗坏血酸的使用范围，L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）保留了抗坏血酸的清除自由基抗氧化的生物活性，可作为抗坏血酸的替代物应用于细胞培养，改善细胞生长状态，提高诱导多能干细胞的产生效率等再生医学领域，也可应用于食品添加，化妆品，包装材料等领域。同时采用超分子聚合物胶束体系控制释放L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）旨在实现缓慢持久释放抗坏血酸脂溶性衍生物以满足细胞培养的需求。所制得的超分子聚合物胶束对L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的包覆率为31%，持续释放时间超过200h，对L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的释放并没有明显的初期过度释放现象。
附图说明
图1为L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的氢核磁谱图。
图2为L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的碳核磁谱图。
图3为L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的质谱（基质辅助激光解析离子源，飞行时间质量分析器，负离子模式）。
图4为L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的傅里叶变换红外光谱图。
图5为包覆L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的β-环糊精/聚己内酯超分子聚合物胶束的透射电镜图片。
图6为包覆L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的β-环糊精/聚己内酯超分子聚合物胶束在放置27天后的透射电镜图片。
图7为从超分子聚合物胶束中释放L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的累积释放率-时间曲线。
具体实施方式
实施例1
将真空干燥的抗坏血酸晶体溶解在二甲亚砜中，按抗坏血酸与ε-己内酯预定的配比1:1，1:2,1:4,1:6，1:8和1:10加入新蒸的ε-己内酯，抽气减压条件下油浴100摄氏度搅拌反应24h，反应结束后使用冰水/乙酸乙酯进行萃取，干燥后得产物L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）。不同投料比下制备的L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的分子量，分别根据核磁谱图进行计算和使用凝胶渗透色谱进行检测，统计数据见表1。
表1不同投料比下制备的L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的分子量，Mn，NMR表示从核磁谱图中计算出来的分子量，Mn,SEC表示的是使用凝胶渗透色谱测得的分子量
从表1可以看出，抗坏血酸/ε-己内酯的摩尔比从1:1到1:10的变化过程中，所制得的 L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的分子量在增大，由氢核磁谱计算出的分子量从860g/mol增大到2342g/mol,由凝胶渗透色谱法测得的分子量从1175g/mol增大到2249g/mol,多分散性系数控制在1.12到1.51范围。由此说明可以实现通过改变L-抗坏血酸与ε-己内酯的投料比控制产物的分子量。
实施例2
合成产物L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的结构确认，其结构分析参数为：
（1）、采用Mercury VX-300核磁仪，氘代试剂二甲亚砜为溶剂，四甲基硅烷为内标得产物的氢谱1H NMR(DMSO-d6)如图1。从图1可以得到以下结论：化学位移为11.11ppm和8.49ppm的峰归属于抗坏血酸分子结构中活泼氢烯醇A和B的峰，化学位移为5.32ppm的峰归属于抗坏血酸分子结构中5位上仲醇的峰，但归属于抗坏血酸分子结构中6位上伯醇的峰消失，同时6位上亚甲基（-CH2-）的峰出现在4.38ppm，相比于抗坏血酸向低场迁移了0.93ppm，这些都表明只有抗坏血酸6位上的伯醇参与引发ε-己内酯的开环聚合反应。化学位移为4.0ppm,2.24ppm,1.48ppm,和1.24ppm的峰分别归属于聚己内酯部分的a,b,c,d,积分面积之比为1:1:2:1，符合聚己内酯的分子结构特征。
（2）、L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的碳核磁谱图如图2。
（3）、采用Shimadzu Biotech Axima基质辅助激光解析-飞行时间质谱仪，在负离子模式下得产物的质谱图如图4。从图4可以得知出现在631，745，859，973，1087，1201，1315，1429，1543，1657，1771，1885的特征峰符合公式m/z=175+114n。其中175为抗坏血酸的分子质量减1,114为ε-己内酯的分子质量，这进一步证明了L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的分子结构。
（4）、采用Perkin Elmer-2傅里叶变换红外光谱仪，液膜法测得合成产物L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的红外光谱图如图4所示。从图4可得知，3000～3800cm-1为O-H的吸收峰，1753cm-1为己内酯部分C=O的吸收峰，1659cm-1和1629cm-1为L-抗坏血酸部分C=O和C=C的吸收峰，也证实了L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的分子结构。
实施例3L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）在正辛醇/水体系中的分配百分比
将L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）溶解在二甲亚砜中，配成10mg/ml的溶液，移取500μL加入10ml辛醇和10ml水组成的混合体系中，充分震荡，静置，达到分配平衡后使用紫外分光光度计检测上层油相中L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的分配百分比。由测得的数据可知L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）在油相中的分配百分比最高可达到86.66%，这表明L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）是一种脂溶性的抗坏血酸衍生物。
实施例4L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）对DPPH自由基的清除能力
对比参照物为抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯。移取抗坏血酸和L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的乙醇溶液7ml加入到3ml，15.7*10-5mol/L的DPPH-乙醇溶液中，室温下反应30分钟后检测溶液在517nm处的紫外吸收。L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）清除自由基的功效及EC50值统计数据见表2。
表2L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯），抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯对DPPH自由基的清除功效及EC50值统计数据
从表2可知，抗坏血酸对DPPH的清除率为96.52%，L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）对DPPH的清除率最高可达96.29%，这表明L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）具有与抗坏血酸相近的清除自由基的能力。此外，与抗坏血酸的EC50值12.77μmol/L和抗坏血酸棕榈酸酯的EC50值13.47μmol/L相比，L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）具有更低的EC50值10.72μmol/L，这表明L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）与抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯相比，对DPPH表现出更高的清除潜力。
实施例5包覆L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的β-环糊精/聚己内酯超分子聚合物胶束的制备
将200mgβ-环糊精和200mg硫脲溶解于蒸馏水中，逐滴加入溶解有100mg聚己内酯，100mg L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的THF溶液中，60摄氏度下避光，搅拌，充分反应，除去沉淀后透析3天得超分子聚合物胶束，图5为包覆L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的β-环糊精/聚己内酯超分子聚合物胶束的透射电镜图。所制得的超分子聚合物胶束具有规整的球形立体构型，明显的核壳结构，分布均一，对L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的包覆率为31%。
实施例6包覆L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的β-环糊精/聚己内酯超分子聚合物胶束稳定性检验
将所制得的包覆L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的β-环糊精/聚己内酯超分子聚合物胶束室温下避光储存27天，图6为其透射电镜图片。从图片中可以看出，所有胶束的立体结构保持完整，没有发生变形或破裂，表明所制得的胶束可以在保存过程中保持稳定。
实施例7从超分子聚合物胶束中控制释放L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）
取一定量经冷冻干燥的胶束溶解后于80ml蒸馏水中进行控制释放实验。累积释放率-时间曲线如图7。从图7可以得知超分子聚合物胶束对L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的持续释放 时间超过200h，对L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的释放并没有明显的初期过度释放现象。本发明合成的L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）改善了抗坏血酸的脂溶性，将L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）通过简单的步骤包覆进超分子聚合物胶束中实现了缓慢持久释放L-抗坏血酸-6-聚（ε-己内酯）的目的。本发明可以应用于细胞培养，改善细胞生长状态，提高诱导多能干细胞的产生效率等再生医学领域，也可应用于食品添加，化妆品，包装材料等领域。
Claims (6)
1.一种L-抗坏血酸-6-聚(ε-己内酯)的合成方法，所述L-抗坏血酸-6-聚(ε-己内酯)结构式如下
其中，n为自然数；
其特征在于，包括以下步骤：
(1)将抗坏血酸晶体真空干燥，将ε-己内酯和作为溶剂的二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶精制除水，后加入到预先使用氢化钙重蒸过的二甲亚砜中，密封，常温下搅拌至抗坏血酸晶体完全溶解；
(2)将抗坏血酸与ε-己内酯按配比1:1～1:10加入到聚合反应器中，并加入溶剂溶解；
(3)使用真空泵抽除聚合反应器中的空气，减压至10Pa下，升温至80到100度，反应12到24小时；
(4)反应结束后，从反应体系分离纯化出L-抗坏血酸-6-聚(ε-己内酯)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中的分离纯化过程为：
将反应体系倒入冰水中，使用乙酸乙酯萃取，再用无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂后，再真空干燥至重量不再变化，得产物L-抗坏血酸-6-聚(ε-己内酯)。
3.一种控制释放L-抗坏血酸-6-聚(ε-己内酯)的方法，所述L-抗坏血酸-6-聚(ε-己内酯)结构式如下
其中，n为自然数；
其特征在于，包括以下步骤：
(1)使用有机溶剂溶解疏水性聚合物得到有机相，将L-抗坏血酸-6-聚(ε-己内酯)溶解在有机相中；
(2)将环糊精和硫脲溶解在蒸馏水中得水溶液相；
(3)在加热搅拌条件下，将水溶液相逐滴加入到有机相中，充分搅拌，避光反应；
(4)反应24小时后除去沉淀，在去离子水中透析除去有机溶剂和未反应完的过量反应物，得包覆有L-抗坏血酸-6-聚(ε-己内酯)的超分子聚合物胶束。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述的疏水性聚合物为聚己内酯、聚乙交酯或聚丙交酯。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的疏水性聚合物分子量为70,000～100,000Da。
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