KR20170075070A - 생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 생분해성 고분자 코어 및 상기 코어 표면상에 코팅된 콜라겐 유도 물질을 포함하며, 생체에 필러로 적용시 시술 초기 볼륨감소를 막고 히알루론산 필러보다 긴 유지기간을 동시에 총족시킬 수 있는 생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러에 관한 것이다.

Description

생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러{Biodegradable polymeric microparticle and method for preparing the same, and biodegradable polymeric filler comprising the same}

본 발명은 생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 생분해성 고분자 코어 및 상기 코어 표면상에 코팅된 콜라겐 유도 물질을 포함하며, 생체에 필러로 적용시 시술 초기 볼륨감소를 막고 히알루론산 필러보다 긴 유지기간을 동시에 충족시킬 수 있는 생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러에 관한 것이다.

질병의 퇴치를 목표로 하는 시대, 더 오래 살고자 하는 욕구를 실현하기 위해 노력하던 시대, 이와 더불어 건강하게 살고자 노력하는 시대가 지나면서, 최근에는 젊고 아름답게 살고자 하는 세태를 반영한 시대가 도래하였다.

노화는 모든 인간이 보편적, 필수적으로 겪는 생명 현상으로, 수명이 연장됨에 따라서 안티에이징(anti-aging) 분야에 대한 관심이 집중되고 있으며, 최근에는 노화 복구보다 사전 예방이 효과적이라는 인식하에 젊은 세대부터 안티에이징에 대한 수요가 급증하고 있다. 즉, 젊음과 아름다움을 추구하는 안티에이징 트렌드가 빠르게 확산되면서 미의 개념도 화려함에서 젊음으로 진화하고 있다.

피부 치료, 기능성 화장품, 필러 및 보툴리눔 톡신, 미용 서비스 등 안티에이징 산업 고객층이 2000년 이후 고소득자나 연예인 등 미용에 관심이 높은 사람에게서 중산층과 일반 대중으로 확대되고 있으며, 수명 연장, 웰빙 트렌드, 바이오 기술의 발전으로 안티에이징에 대한 관심이 사회전반에 걸쳐 증가하고 있다. 학계는 노화 과정을 늦추는 기술로, 의료계는 노인성 질환의 진단 및 치료로, 산업계는 어려 보이게 하는 제품과 서비스로 각각 활용되고 있다.

안티에이징 시장은 화장품 등의 소비재 분야, 의료 분야, 서비스 분야 등으로 나눌 수 있다. 의료 분야는 보툴리눔 톡신, 히알루론산 필러 등 관련 의약품과 생체 재료가 다수 개발되면서 성장을 견인하고 있다. 근육이완 효과로 사시치료에 사용되던 보톨리눔 톡신의 경우 우리나라 의료기관의 미용 목적 사용이 90%에 달하고 있고, 히알루론산, 콜라겐 등 안전하면서도 생체흡수가 빠른 의약 재료도 상용화되면서 필러 시장도 빠르게 성장하고 있다.

빠르게 성장하고 있는 필러 제품의 발전은 4세대로 구분할 수 있다.

제1세대는 콜라겐(collagen)을 사용한 필러로서 과거에는 가장 광범위하게 사용되기도 하였으나, 실질적으로 1~3개월에 불과한 짧은 유지기간과 소 유래 콜라겐이 유발하는 알러지 등의 부작용으로 인해 이미 쇠퇴기에 있는 제품이다.

제2세대는 히알루론산(HA) 필러로서 현재 필러 시장에서 90%의 시장점유율을 가지고 있는 성장기의 제품이다. 히알루론산은 생체적합성이 있고 독성이 없어 필러 소재로서 우수한 특성이 있으나, 1년을 채우기 어려운 비교적 짧은 체내 유지기간이 단점으로 지적되고 있어, 기존 히알루론산 필러 제조업체들이 생체 내에서의 흡수 속도를 늦추기 위한 노력을 지속적으로 기울이고 있다. 그러나 유지기간을 늘리기 위해 히알루론산의 가교도를 높일 경우, 즉, 가교제를 많이 사용하게 될 경우 가교제 자체의 독성으로 인해 생체적합성이 떨어지게 되는 부작용이 있어 가교제를 적게 쓰면서도 가교도를 높여야 하는 기술적 도전을 요구받고 있는 실정이다.

칼슘이나 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 등을 이용한 제3세대 필러는 생분해되지 않아 반영구적이라는 장점이 안전성에 문제가 발생하자 단점으로 돌변하면서 성장기로 접어들지 못하고 시장에 출현하자마자 퇴출 위기에 놓였다.

그 뒤를 이어서 제4세대 필러로서 생분해성 고분자 필러가 시장에 등장하여 성장기에 진입하고 있다. 국제공개특허 WO 1998/56431, WO 2009/014441 등에는 PLA, PCL 등의 생분해성 고분자를 이용한 필러가 개시되어 있으며, 실제로 이 공개특허들에 개시된 필러를 이용한 상용 제품이 출시되어 있다. 생분해성 고분자 필러는 제품 자체의 부피로 피부 조직을 지지하는 기존 히알루론산 필러와 달리 고분자가 생분해되면서 자가 콜라겐 생성을 유도하여 조직을 지지하고 주름을 펴지게 하는 기전으로, 볼륨이 자연스럽고 히알루론산 필러보다 유지기간이 길다는 장점이 있으나, 시술 후 1주일 이내에 초기 볼륨이 대폭 감소했다가 이후 6주~6개월에 걸쳐 서서히 볼륨이 재발현되는 지효성이라는 것이 시장 확대의 가장 큰 걸림돌로 알려지고 있다.

그러므로 자가 콜라겐 생성을 유도하고 체내 유지기간이 긴 생분해성 고분자 소재이면서도 기존 히알루론산 필러처럼 시술 직후부터 볼륨을 발현하는 새로운 고분자 필러에 대한 요구가 충족되지 않고 있는 실정이며, 이를 타개하기 위한 더 많은 연구개발이 필요하다.

본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하고자 한 것으로, 생체에 적용시 자가 콜라겐 생성을 유도하고 체내 유지기간이 긴 생분해성 고분자 소재이면서도 기존 히알루론산 필러처럼 시술 직후부터 볼륨을 발현하는 생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러를 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.

상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 생분해성 고분자 코어; 및 상기 코어 표면상에 코팅된 콜라겐 유도 물질;을 포함하는 생분해성 고분자 미립자를 제공한다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 생분해성 고분자 코어를 제공하는 단계; 및 상기 생분해성 고분자 코어의 표면에 콜라겐 유도 물질을 코팅하는 단계;를 포함하는, 생분해성 고분자 미립자의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 본 발명의 생분해성 고분자 미립자; 및 약제학적으로 허용 가능한 주사용 담체;를 포함하는 생분해성 고분자 필러가 제공된다.

본 발명에 따른 생분해성 고분자 미립자를 포함하는 필러는, 생체에 적용시, 생분해성 고분자 미립자의 코어 부분은 천천히 생분해되면서 주변 조직의 자가 콜라겐 생성을 장기간 유도하여 히알루론산 필러보다 긴 유지기간을 나타내게 되며, 코어에 코팅된 콜라겐 유도 물질이 코어의 생분해가 시작되기 전에 먼저 자가 콜라겐 생성을 유도함으로써, 기존 고분자 필러에서 발생했던 시술 초기 볼륨 감소를 막아 히알루론산 필러와 같은 지속적인 볼륨을 발현시키는 역할을 한다.

도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 생분해성 고분자 미립자가 갖는, 생분해성 고분자 코어의 표면에 콜라겐 유도 물질이 코팅된 구조를 개략적으로 나타낸 도면이다.

이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명의 생분해성 고분자 미립자는 생분해성 고분자 코어를 포함한다.

상기 생분해성 고분자 코어는 생체적합성과 생분해성을 지닌 중성 폴리머로 제조된 미립자/미립구로서, 18개월 이상의 체내 유지 기간(또는 흡수 기간)을 나타내는 것이 바람직하다.

상기 생분해성 고분자 코어는 생체 조직 내에서 대식 세포에 의해 탐식되지 않도록 20㎛ 이상의 직경을 가지는 것이 바람직하다. 또한, 27G 이상의 가는 주사바늘에서 60N 이하의 압력으로 원활하게 주입할 수 있고, 가급적 환자에게 통증을 유발하지 않고 주입 후 손가락 끝의 촉감으로 느낄 수 없도록, 그 직경은 100㎛ 이하인 것이 바람직하며, 40㎛ 이하인 것이 보다 바람직하다.

상기 생분해성 고분자 코어는, 바람직하게는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체로부터 선택될 수 있으며, 보다 구체적으로는 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리카프로락톤 또는 이들의 공중합체일 수 있다. 이러한 생분해성 고분자의 중량평균분자량은 200,000~800,000인 것이 24개월 이상의 체내 유지 기간을 달성할 수 있어서 바람직하다.

본 발명의 생분해성 고분자 미립자는, 상기한 생분해성 고분자 코어 표면상에 코팅된 콜라겐 유도 물질을 포함한다.

일 구체예에서, 상기 코어에 코팅되는 콜라겐 유도 물질은 칼슘 이온(Ca^{2 +}) 공급제, 아스코르빈산, 상기 생분해성 고분자 코어보다 저분자량인 생분해성 중합체 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 칼슘 이온(Ca²⁺) 공급제는 하이드록시아파타이트, 베타-TCP(트리칼슘포스페이트), 칼슘 카보네이트 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있고, 상기 생분해성 고분자 코어보다 저분자량인 생분해성 중합체는 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논 및 이들의 공중합체로부터 선택될 수 있다.

콜라겐 유도 물질로서 사용되는 생분해성 중합체의 중량평균분자량은, 예컨대, 10,000 내지 200,000 미만, 예를 들어 10,000 내지 190,000의 범위 내에서 상기 코어로서 사용된 생분해성 고분자보다 저분자량이며, 따라서 그 보다 빠른 생분해 속도를 나타낸다.

코어상에 코팅된 콜라겐 유도 물질의 양에는 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 코어 100중량부를 기준으로, 1 내지 10 중량부의 콜라겐 유도 물질이 코팅될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 생분해성 고분자 코어를 제공하는 단계; 및 상기 생분해성 고분자 코어의 표면에 콜라겐 유도 물질을 코팅하는 단계;를 포함하는, 생분해성 고분자 미립자의 제조방법이 제공된다.

생분해성 고분자 코어를 제조하는 방법으로는 이 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 용매증발법, 침전법, 냉각분쇄법 또는 기타 고분자 미립자/미립구 제조방법을 사용할 수 있으며, 그러한 방법에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다.

콜라겐 유도 물질을 코어 표면에 코팅하는 방법으로는 이 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 솔리드 레이어링(solid layering), 용액법, 침전법, 하부스프레이코팅법(bottom spray coating) 등이 모두 사용될 수 있으며, 그러한 방법에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다.

생분해성 고분자 코어는 체내에서 장기간 동안 유지되지만 그 때문에 생분해가 시작되는 시점이 늦다. 따라서, 담체(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 수용액)와 함께 체내에 주입된 후 단 며칠 만에 흡수되기 때문에, 피부의 볼륨이 감소할 때까지 콜라겐 합성을 유도해 낼 수 없다. 이것이 바로 기존의 고분자 필러가 지닌 가장 치명적인 단점인 시술 초기 볼륨의 급격한 감소를 가져오는 원인이다.

반면, 본 발명에서는 생분해성 고분자 코어보다 생분해가 빨라 콜라겐 생성을 조기에 유도할 수 있는 물질을 코어 표면에 코팅함으로써, 시술 초기의 볼륨 감소는 코팅 물질이 콜라겐을 유도하여 막고, 그 이후의 장기 볼륨은 코어의 생분해 작용으로 유지하여 시술 초기 볼륨 감소가 없으면서도 히알루론산 필러보다 유지기간이 긴 이상적인 필러를 제조할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 본 발명의 생분해성 고분자 미립자; 및 약제학적으로 허용 가능한 주사용 담체;를 포함하는 생분해성 고분자 필러가 제공된다.

상기 약제학적으로 허용 가능한 주사용 담체로는, 예컨대, 생리식염수, 인산 버퍼 등의 주사용 수용액을 사용할 수 있다. 또한, 이러한 담체는 필요에 따라 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 등의 셀룰로오스 유도체, 히알루론산 등의 용질, 글리세린 등의 윤활제를 하나 이상 더 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

일 구체예에서, 본 발명의 생분해성 고분자 필러에 포함되는 각 성분의 함량은, 필러 제형 총 100중량%를 기준으로, 상기 생분해성 고분자 미립자 20~50중량%, 수용액 10~69중량%, 용질 1~10중량%, 분산제 10~30중량%일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

콜라겐 유도 물질이 코팅된 생분해성 고분자 미립자를 담체에 현탁함으로써 본 발명의 필러 제형이 얻어질 수 있으며, 이 필러 제형은 주사바늘이 달려있는 즉시 사용가능한 멸균 주사기 또는 멸균 바이알에 넣어 제공할 수 있다.

본발명의 생분해성 고분자 필러는 전처리가 필요 없어 사용편의성이 높고, 주입 후 정해진 시간에 걸쳐 100% 생분해되기 때문에 생체 조직 내에 이물질을 남기지 않아 안전하며 동물 유래 물질을 전혀 포함하지 않기 때문에 알러지를 일으키지 않는다. 또한, 시술 초기 볼륨 감소가 없으면서도 히알루론산 필러보다 유지기간이 길어, 특히 안면용 필러로서 매우 적합하다.

이하의 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1

12g의 폴리락트산(중량평균분자량: 410,000)을 200㎖의 유기용매(디클로로메탄)에 용해시키고, 이 용액을, 10g의 폴리비닐아세테이트를 포함하는 500㎖의 물에 조금씩 주입하면서 평균입경이 30㎛인 미립자가 형성될 때까지 지속적으로 고속 교반하였다. 형성된 미립자를 침강, 여과 및 건조하여 회수하였다. 이어서, 상기 미립자에 콜라겐 유도 물질로서 하이드록시아파타이트를 솔리드 레이어링(solid layering)으로 코팅한 후 생리식염 주사용수와 카르복시메틸셀룰로오스(2wt.%)를 포함하는 담체에 넣고, 완만하게 교반한 후에 분배하였다.

실시예 2

500g의 폴리카프로락톤(중량평균분자량: 240,000)을 냉각분쇄한 후 분별하여 최종 입경이 20~40㎛이면서 평균입경이 30㎛인 미립자를 얻었다. 이어서, 상기 미립자에 콜라겐 유도 물질로서 폴리글리콜산-폴리락트산 공중합체(PGLA)(중량평균분자량: 130,000)를 용액법으로 코팅한 후 인산 버퍼와 카르복시메틸셀룰로오스(2wt.%) 및 글리세린(20wt.%)을 포함하는 담체에 넣고, 완만하게 교반한 후에 분배하였다.

비교예 1

코팅 공정만을 생략하고, 실시예 1과 동일한 과정을 수행하였다.

비교예 2

코팅 공정만을 생략하고, 실시예 2와 동일한 과정을 수행하였다.

실시예 1, 2, 비교예 1, 2에서 얻어진 필러 제형에 대하여, 헤어리스 마우스를 이용하여 동물효능시험을 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

표 1로부터 알 수 있듯이, 콜라겐 유도 물질로 코팅된 고분자 미립자를 포함한 실시예의 필러 제형의 경우 시술 초기 볼륨 감소가 현저히 개선되었다.

Claims (10)

1. 생분해성 고분자 코어; 및 상기 코어 표면상에 코팅된 콜라겐 유도 물질;을 포함하는 생분해성 고분자 미립자.
2. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자 코어가 20㎛ 내지 100㎛ 의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미립자.
3. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자 코어가 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체로부터 선택되는 것으로 형성되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미립자.
4. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자 코어가, 중량평균분자량이 200,000~800,000인 생분해성 고분자인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미립자.
5. 제1항에 있어서, 코어에 코팅되는 콜라겐 유도 물질이 칼슘 이온(Ca^{2 +}) 공급제, 아스코르빈산, 생분해성 고분자 코어보다 저분자량인 생분해성 중합체 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미립자.
6. 제5항에 있어서, 칼슘 이온(Ca^{2 +}) 공급제가 하이드록시아파타이트, 베타-TCP(트리칼슘포스페이트), 칼슘 카보네이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미립자.
7. 제5항에 있어서, 생분해성 고분자 코어보다 저분자량인 생분해성 중합체가 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논 및 이들의 공중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미립자.
8. 생분해성 고분자 코어를 제공하는 단계; 및 상기 생분해성 고분자 코어의 표면에 콜라겐 유도 물질을 코팅하는 단계;를 포함하는, 생분해성 고분자 미립자의 제조방법.
9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 생분해성 고분자 미립자; 및 약제학적으로 허용 가능한 주사용 담체;를 포함하는 생분해성 고분자 필러.
10. 제9항에 있어서, 안면용 필러인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필러.

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