JP2021511112A - コラーゲンペプチドを含有したポリカプロラクトン微粒球フィラーおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年1月10日付の韓国特許出願第10−2018−0003585号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明は、微粒球全体重量に対してコラーゲンペプチド含有量が0.01〜7重量%であり、平均粒度が10〜100μmである、コラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球を提供する。
前記工程(a)でポリカプロラクトンの固有粘度は、0.16〜1.90dL/gの範囲が好ましい。
前記工程(c)および工程(d)の間に、濾過および洗浄により残留する界面活性剤を除去し、再び濾過させて微粒球を回収することができる。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.99gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.01gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)39.96gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)2.02mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、2w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4000mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpm速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)39.92gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)2.52mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、2w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4000mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.9gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.1gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)39.6gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)4.0mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、2w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相5000mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.5gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.5gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)38.0gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)6.19mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、3w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相5400mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)1gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)36.0gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)10.77mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、3w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4800mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 02(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)24.95gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)1.57mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、2w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相2500mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 12(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)55.44gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)3.5mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、2w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相6700mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 17(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)83.16gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)5.25mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、2w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相12500mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)39.92gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)2.52mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、2w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4000mLを直径5μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)39.92gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)2.52mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、2w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4000mLを直径30μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)39.92gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)2.52mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、2w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4000mLを直径40μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)39.92gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)2.52mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、1w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、調製容器に連続相4000mLを入れ、装置された高速ミキサーを4500rpmの速度で攪拌しながら、分散相を分当たり7mLの流速で注入した。微粒球懸濁液は150rpmの速度で攪拌し、調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよび生理活性物質としてGHK−Cu(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)39.92gとリン酸緩衝液(pH7.2)60μLに完全に溶かした後、二つの溶液をボルテックス(vortex)して準備した。連続相は、1w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4800mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよび生理活性物質としてAHK−Cu(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)39.92gとリン酸緩衝液(pH7.2)70μLに完全に溶かした後、二つの溶液をボルテックス(vortex)して準備した。連続相は、1w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4800mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
ポリカプロラクトン微粒球フィラーは、微粒球の懸濁のための溶液を製造した後、微粒球を混合して製造した。具体的には、カルボキシメチルセルロース(製造会社:Ashland社、米国)2gを75℃リン酸緩衝液に入れ、3時間、100rpmで攪拌しながら溶かして冷却させた。溶液温度が25℃になるとグリセリン18gを入れ、最終的に実施例1−2によるコラーゲンペプチドが封入されたポリカプロラクトン微粒球を30%(w/w)で混ぜてポリカプロラクトン微粒球フィラーを完成した。
ポリカプロラクトン微粒球フィラーは、微粒球の懸濁のための溶液を製造した後、微粒球を混合して製造した。ヒアルロン酸(製造会社:Bloomage Freda Biopharm社、中国)1gを55℃リン酸緩衝液に入れて溶かして冷却させた。溶液温度が25℃になるとグリセリン18gを入れ、最終的に実施例1−2によるコラーゲンペプチドが封入されたポリカプロラクトン微粒球をポリカプロラクトン微粒球フィラー全体重量に対して30%(w/w)で混ぜてポリカプロラクトン微粒球フィラーを完成した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)8gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)2gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)32.0gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)15.35mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、3w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4800mLを直径10μmの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に供給すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造した。製造された微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmの速度で攪拌し、メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持した。
分散相は、生体適合性高分子であるPurasorb PC 04(製造会社:Corbion社、オランダ)9.98gおよびパルミトイル−KTTKS(製造会社:Incospharm社、韓国)0.02gをそれぞれジクロロメタン(製造会社:J.T Baker社、米国)39.92gとメチルアルコール(製造会社:シグマアルドリッチ社、米国)2.52mLに完全に溶かした後、二つの溶液を混合して準備した。連続相は、1w/v%ポリビニルアルコール(粘度:4.8〜5.8mPa・s)水溶液を使用し、調製容器に連続相4000mLを入れ、装置された高速ミキサーを4500rpmの速度で攪拌しながら、分散相を分当たり7mLの流速で注入した。微粒球懸濁液は150rpmの速度で攪拌し、調製容器の温度は25℃を維持した。
本実験は、製造された微粒球の形態学的特性を電子顕微鏡を用いて分析した。実験手続は以下の通りである。実施例1−1、3−1および3−2で製造された微粒球5mgをカーボンテープ付きアルミニウムスタブに載せてION−COATER(COXEM社製、韓国)を利用して白金コーティングした。アルミニウムスタブを走査電子顕微鏡(COXEM社製、EM−30、韓国)に装着し、加速電圧15kVで微粒球の形態学的特性を観察し、その結果を図1a(実施例1−1)、図1b(実施例3−1)および図1c(実施例3−2)に示す。
本実験は、微粒球の平均粒度および分布度を定量的に測定して粒子の均一性を確認するために実施した。実験手順は以下の通りである。
スパン値(Span Value)=(Dv、0.9-Dv、0.1)/Dv、0.5
本実験では微粒球内に封入されたコラーゲンペプチドを定量分析するために実施し、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC−MS/MS)を活用して定量分析した。実験手続は以下の通りである。
本実験は、ポリカプロラクトン微粒球に封入されたコラーゲンペプチドの薬物放出性能を確認するために実施し、実験手続は以下の通りである。
Claims (19)
- ポリカプロラクトン微粒球にコラーゲンペプチドが含有された微粒球の全体100重量%を基準として0.01〜7重量%のコラーゲンペプチドを含み、平均粒度が10〜100μmである、コラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球。
- 前記ポリカプロラクトンの固有粘度が0.16〜1.90dL/gであることを特徴とする、請求項1に記載のコラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球。
- 前記微粒球のスパン値(Span value)が1.0以下であることを特徴とする、請求項1に記載のコラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球。
- 前記コラーゲンペプチドはKTTKS、GHK、AHKおよびこれらの誘導体からなる群から選択される1種以上であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載のコラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球。
- (a)ポリカプロラクトンを第1溶媒に溶解させ、コラーゲンペプチドを第2溶媒に溶解させてそれぞれの溶液を製造した後、前記二つの溶液を均一に混ぜて単一溶液に製造して分散相を製造する工程、
(b)前記分散相を界面活性剤を含有した水溶液(連続相)と混合してエマルションを製造する工程、
(c)前記工程(b)で製造されたエマルション中の分散相から有機溶媒を連続相に抽出および蒸発させて微粒球を形成させる工程、および、
(d)前記工程(c)の連続相から微粒球を回収してポリカプロラクトン微粒球を製造する工程を含む、コラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球の製造方法。 - 前記ポリカプロラクトンは、固有粘度が0.16〜1.90dL/gであることを特徴とする、請求項5に記載のコラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球の製造方法。
- 前記コラーゲンペプチドはKTTKS、GHK、AHKおよびこれらの誘導体からなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする、請求項5に記載のコラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球の製造方法。
- 前記(a)工程の第1溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトンおよびこれらの混合物からなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする、請求項5に記載のコラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球の製造方法。
- 前記(a)工程の第2溶媒としてはメチルアルコール、エチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、酢酸およびこれらの混合物からなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする、請求項5に記載のコラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球の製造方法。
- 前記工程(b)の界面活性剤としてはメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする、請求項5に記載のコラーゲンペプチドを含有したポリカプロラクトン微粒球の製造方法。
- 前記工程(b)の界面活性剤は、界面活性剤を含む水溶液の全体体積を基準として0.01w/v%〜20w/v%である、請求項5に記載のコラーゲンペプチドを含有したポリカプロラクトン微粒球の製造方法。
- 全体ポリカプロラクトン微粒球フィラー100重量%に対して、コラーゲンペプチド含有量が0.01〜7重量%であり、平均粒度が10〜100μmであるコラーゲンペプチド含有ポリカプロラクトン微粒球2〜50重量%、溶質0.1〜5重量%、潤滑剤0〜48重量%、および薬学的に許容可能な水性担体15〜97.9重量%、を含む、ポリカプロラクトン微粒球フィラー。
- 前記コラーゲンペプチドがKTTKS、GHK、AHKおよびこれらの誘導体からなる群から選択される1種以上であることを特徴とする、請求項12に記載のポリカプロラクトン微粒球フィラー。
- 前記溶質がカルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒアルロン酸、リドカイン(lidocaine)、ポリデオキシリボヌクレオチド(PDRN)、ポリヌクレオチド(PN)およびこれらの混合物からなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする、請求項12に記載のポリカプロラクトン微粒球フィラー。
- 前記潤滑剤がグリセリンであることを特徴とする、請求項12に記載のポリカプロラクトン微粒球フィラー。
- 前記薬学的に許容可能な水性担体が精製水、生理食塩水またはリン酸緩衝液であることを特徴とする、請求項12に記載のポリカプロラクトン微粒球フィラー。
- 前記フィラーは、シワ改善、軟組織修復または体積拡大、または輪郭較正用である、請求項12に記載のポリカプロラクトン微粒球フィラー。
- 前記フィラーは注射剤用である、請求項12に記載のポリカプロラクトン微粒球フィラー。
- 請求項12〜18のいずれか一項に記載のポリカプロラクトン微粒球フィラーが充填された、プレフィルドシリンジ。
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