KR102615727B1 - 분해시간 조절이 가능한 색전용 수화겔 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본원발명은 혈관 내에서 분해시간을 정밀하게 조절이 가능한 무정형 또는 구 형태의 색전용 수화겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본원발명은 분해시간 조절이 가능한 색전용 수화겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로 혈관 내에서 분해시간을 정밀하게 조절이 가능한 무정형 또는 구 형태의 색전용 수화겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
영상진단 기술의 비약적인 발전으로 암의 위치 및 암에 혈액을 공급하는 혈관을 정확하게 찾아낼 수 있다. 이를 통해 방사선 조사, 외과적 제거, 및 색전술 등 다양한 항암 치료를 정밀하게 시술할 수 있다.
색전술(Embolization)은 종양에 혈액을 공급하는 혈관을 폐색시킴으로써 종양의 괴사를 유발하는 치료법이다. 간동맥화학색전술(Transcatheter arterial chemoembolization, TACE)은 간암의 치료 방법 중 가장 많이 시행되는 방법이다. TACE는 종양에 혈액을 공급하는 동맥에 대한 물리적 색전과 동맥을 통해 주입하는 항암제에 의한 화학적 치료를 동시에 진행하는 치료법이다.
색전술은 그 외에도 자궁근종, 전립선암, 폐암, 신장암 등 다양한 적응증의 치료에 사용되고 있다. 최근에는 관절염, 오십견의 치료에도 사용할 수 있다고 보고되고 있다.
혈관을 영구적으로 색전하게 되면 원래 혈관은 재시술을 할 수 없고 오히려 신생혈관이 생성되기 때문에 효과가 반감된다. 관절염이나 오십견 등을 치료하기 위해서는 통증을 유발하는 신경에 영양분을 공급하는 혈관에 대해서 짧은 시간의 색전을 시행하는 것이 바람직하다. 염증부위의 신경세포만을 괴사 시키고 그 외의 근육 등에 대해서는 영향을 최소화 해야 하기 때문이다.
종래의 항암에 사용되는 색전은 분해 시간이 일(day) 또는 주(week) 단위로서 지나치게 길고 더욱이 시간 조절이 정확하지 않다. 관절염이나 오십견 등을 치료하기 위해서는 더 정밀하게 시간을 조절할 수 있는 색전제가 필요하다. 종래의 색전제품으로 무정형인 젤파트(gelpart), 칼리겔(cali-gel), 엠보큐브(embocube) 등이 있고, 구 형태인 엠보스피어(embosphere), 엠보젠(embozene), 비드블럭(bead block) 등이 있다. 종래의 색전제품은 분해 시간이 길 뿐만 아니라 정밀하게 조정할 수 없다. 한편, 생분해성인 색전제도 있지만 무정형이며 분해시간은 2주 이상으로서 관절염이나 오십견 등에 적용하기가 적합하지 않다.
특허문헌 1은 본원발명의 출원인에 의한 특허로서, 약물탑재형 색전용 수화겔 미립자로 사용될 수 있는 마이크로 입자 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 특허문헌 1은 항암용 색전제로서 생체네 투여시 분해되는 시간을 조절할 수 있지만, 종래의 색전제와 마찬가지로 분해 시간이 일(day) 단위로서 관절염이나 오십견 등을 위한 짧은 시간의 조절에 대한 기술은 제시하지 못하고 있다.
특허문헌 2는 다공질이 아닌 중실 구 형태로 특정 체적 팽윤율을 가지는 젤라틴 입자 및 이 젤라틴 입자에 생리활성 물질을 용해 유지해서 이루어지는 젤라틴 입자 및 주사기 내에 생리 식염수와 함께 생리 활성 물질을 용해 함침 지지한 젤라틴 입자를 분산시켜 사용하는 디바이스에 관한 것이다. 특허문헌 2 또한 특허문헌 1과 마찬가지로 분해 시간이 일(day) 단위로서 관절염이나 오십견 등을 위한 짧은 시간의 조절에 대한 기술은 제시하지 못하고 있다.
이와 같이 본원발명은 종래의 색전제가 제공하지 못한, 분해시간을 정밀하게 조절할 수 있는 색전제에 사용될 수 있는 분해시간 조절이 가능한 색전용 수화겔 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본원발명은 또한 분해시간을 정밀하게 조절할 수 있을 뿐만 아니라 관절염이나 오십견 등을 위한 매우 짧은 분해시간을 갖는 색전제에 사용될 수 있는 분해시간 조절이 가능한 색전용 수화겔 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본원발명은 가교제를 사용하지 않고도 치료에 필요한 적절한 분해시간들을 가지는 색전용 수화겔 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본원발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해서 가교제를 사용하지 않고 제조된 수화겔 미립자를 포함하는 색전용 조성물을 제공한다. 본원발명에 따른 상기 수화겔 미립자는 열처리 및/또는 세척에 의해서 생체내 분해시간이 조절된다. 상기 세척은 δP Polar값이 14이상인 용매를 사용할 수 있다.
특히 본원발명에 따른 색전용 조성물은 관절부위의 색전에 적용할 수 있다.
본원발명에 따른 수화겔 미립자는 열변성에 의해서 입자가 생성될 수 있는 것으로서, 비제한적인 예시로 젤라틴, 콜라겐, 검(gum), 송진, 히알루론산(hyaluronic acid), 헤파린, 덱스트란, 알긴산, 알부민, 키토산, 폴리글리콜리드, 폴리락티드, 폴리히드로옥시발레이트, 및 실크 피브로인를 포함하는 생체적합성 고분자 그룹 중 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 수화겔 미립자는 유기용매를 포함하는 에멀젼 형태일 수 있으며, 상기 유기용매는 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 프로필 아세테이트(propyl acetate), 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트(butyl acetate), 이소부틸 아세테이트, 헥실 아세테이트(hexyl acetate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 디메틸 카르보네이트(dimethyl carbonate), 디에틸 카르보네이트(diethyl carbonate), 1,3-디옥솔리딘-2-온, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate), MCT(Medium Chain Triglyceride, 중쇄중성지방) 오일, 식물성 오일, 왁스, 및 인퓨즈드(Infused) 오일을 포함하는 그룹 중 적어도 하나 이상일 수 있다. 또한 상기 에멀젼은 별도의 유화제를 포함하지 않을 수 있다.
본원발명에 따른 색전용 조성물은 부가적인 약물을 더 포함할 수 있으며, 비제한적인 예시로는 국소마취제, 항생제, 조영제 중 적어도 하나 이상이 부가될 수 있다.
본원발명의 또 다른 양태는 하기 (a) 또는 (b) 단계에 의해서 제조되는 수화겔 미립자의 제조방법을 제공한다.
(a)
1) 생체적합성 고분자 수용액을 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 생체적합성 고분자 수용액에 유기용매를 부가하여 에멀젼(emulsion)화 하여 마이크로 크기의 입자를 형성하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 제조된 마이크로 크기의 입자를 세척 및 건조하여 마이크로 크기의 미립자를 얻는 단계;
4) 상기 단계 3)의 마이크로 크기의 미립자를 열경화시키는 단계;
5) 단계 4)에서 얻은 마이크로 크기의 미립자를 세척, 탈수 및 건조하는 단계;
(b)
1) 생체적합성 고분자 수용액을 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 생체적합성 고분자 수용액을 교반 및/또는 저온 경화하여 거품을 형성시킨 후 동결건조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 거품 형태의 물질을 열경화시켜 마이크로 크기의 미립자를 얻는 단계;
4) 상기 단계 3)에서 얻은 마이크로 크기의 미립자를 세척 후 동결건조하는 단계;
5) 상기 단계 4)에서 얻은 거품 형태의 물질을 분쇄하여 마이크로 크기의 미립자를 얻는 단계
상기 생체적합성 고분자는 젤라틴, 콜라겐, 검(gum), 송진, 히알루론산(hyaluronic acid), 헤파린, 덱스트란, 알긴산, 알부민, 키토산, 폴리글리콜리드, 폴리락티드, 폴리히드로옥시발레이트, 및 실크 피브로인을 포함하는 그룹 중 적어도 하나 이상일 수 있으며, 상기 유기용매는 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 프로필 아세테이트(propyl acetate), 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트(butyl acetate), 이소부틸 아세테이트, 헥실 아세테이트(hexyl acetate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 디메틸 카르보네이트(dimethyl carbonate), 디에틸 카르보네이트(diethyl carbonate), 1,3-디옥솔리딘-2-온, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate), MCT(Medium Chain Triglyceride, 중쇄중성지방) 오일, 식물성 오일, 왁스, 및 인퓨즈드 (Infused) 오일을 포함하는 그룹 중 적어도 하나 이상일 수 있다.
또한 상기 (a) 단계 2)와 상기 (a) 단계 3) 사이에 상기 단계 2)에서 제조된 마이크로 크기의 입자를 상온 이하에서 저온 경화시키는 단계가 부가될 수 있다.
또한 상기 (a) 단계 4)와 상기 (a) 단계 5) 사이 또는 상기 (a) 단계 5) 이후 상기 마이크로 크기의 미립자를 분쇄한 후 체를 통해서 입자의 크기별로 나누는 단계가 더 부가되거나,
상기 (b) 단계 5) 이후 상기 마이크로 크기의 미립자를 체를 통해서 입자의 크기별로 나누는 단계가 더 부가될 수 있다.
이때 입자의 크기는 비제한적인 예시로 75㎛ 이상 150㎛ 미만, 150㎛ 이상 350㎛ 미만, 350㎛ 이상 560㎛ 미만, 560㎛ 이상 710㎛ 미만, 710㎛ 이상 1000㎛ 미만, 1000㎛ 이상 1400㎛ 미만, 1400㎛ 이상 2000㎛ 미만으로 나눌 수 있다.
상기 열경화는 100℃ 내지 200℃에서 10분 내지 24시간 동안 진행될 수 있으며, 상기 세척은 0℃ 초과 내지 40℃ 이하에서 진행될 수 있다. 상기 세척은 δP Polar값이 14이상인 용매를 사용하여 진행될 수 있다.
본원발명에 따른 수화겔 미립자는 상기 열처리 및/또는 세척에 의해서 생체내 분해속도를 시간 단위 및 분 단위로 조절할 수 있다.
본원발명은 또한 상기 제조방법에 의해서 제조된 수화겔 미립자 및 상기 미립자를 포함하는 색전용 조성물을 제공한다.
본원발명은 또한 상기 과제의 해결 수단을 임의로 조합해서도 제공이 가능하다.
이와 같이 본원발명은 종래의 색전제가 제공하지 못한, 분해시간을 정밀하게 조절할 수 있는 색전제에 사용될 수 있는 분해시간 조절이 가능한 색전용 수화겔 미립자 및 이의 제조방법을 제공할 수 있다.
(1) 본원발명에 따른 수화겔 미립자는 생분해시간을 짧게는 30분 길게는 30일 및 그 이상으로 조절할 수 있다.
(2) 본원발명에 따른 수화겔 미립자는 생분해시간을 약 10분 단위로 조절할 수 있다.
(3) 본원발명에 따른 수화겔 미립자는 생체적합성 고분자로 제조되었으며 생물학적 안전성이 탁월하다.
(4) 본원발명에 따른 수화겔 미립자를 포함하는 색전제는 오직 생체적합성 고분자로만 이루어졌으며 그 어떤 화학적 가교제나 첨가제를 사용하지 않음으로써 매우 안전하다.
(5) 본원발명에 따른 수화겔 미립자를 포함하는 색전제는 관절염이나 오십견 등을 위한 매우 짧은 분해시간을 갖는 색전제로 사용이 가능하다.
도 1은 본원발명의 실시예 1에 따른 구 형태의 수화겔 미립자의 현미경 사진이다. 사진 아래는 축척을 나타낸 것으로서 눈금 전체 길이가 500㎛이다.
도 2는 본원발명의 실시예 1에 따른 구 형태의 수화겔 미립자를 물에 팽윤시킨 160배 현미경 사진이다. 사진 오른쪽 아래는 축척을 나타낸 것으로서 흰색 막대의 전체 길이가 250㎛이다.
도 3은 본원발명의 실시예 1에 따른 구 형태의 수화겔 미립자의 입자 크기 분포 측정 결과이다.
도 4는 실시예 1과 비교예 1의 용출 시험 결과이다.
도 5는 실시예 1과 비교예 1의 세포독성 시험 결과이다.
도 6은 실시예 2 내지 실시예 5를 사용하여 분해시간을 조절한 결과이다.
도 7은 본원발명의 실시예 13에 따른 무정형 수화겔 미립자의 현미경 사진이다. 사진 아래는 축척을 나타낸 것으로서 눈금 전체 길이가 300㎛이다.
도 8은 본원발명의 실시예 13에 따른 무정형 수화겔 미립자를 물에 팽윤시킨 160배 현미경 사진이다. 사진 오른쪽 아래는 축척을 나타낸 것으로서 흰색 막대의 전체 길이가 250㎛이다.
도 2는 본원발명의 실시예 1에 따른 구 형태의 수화겔 미립자를 물에 팽윤시킨 160배 현미경 사진이다. 사진 오른쪽 아래는 축척을 나타낸 것으로서 흰색 막대의 전체 길이가 250㎛이다.
도 3은 본원발명의 실시예 1에 따른 구 형태의 수화겔 미립자의 입자 크기 분포 측정 결과이다.
도 4는 실시예 1과 비교예 1의 용출 시험 결과이다.
도 5는 실시예 1과 비교예 1의 세포독성 시험 결과이다.
도 6은 실시예 2 내지 실시예 5를 사용하여 분해시간을 조절한 결과이다.
도 7은 본원발명의 실시예 13에 따른 무정형 수화겔 미립자의 현미경 사진이다. 사진 아래는 축척을 나타낸 것으로서 눈금 전체 길이가 300㎛이다.
도 8은 본원발명의 실시예 13에 따른 무정형 수화겔 미립자를 물에 팽윤시킨 160배 현미경 사진이다. 사진 오른쪽 아래는 축척을 나타낸 것으로서 흰색 막대의 전체 길이가 250㎛이다.
본 출원에서 "포함한다", "가지다" 또는 "구비하다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 구성요소들 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 "~사이에"와 "바로 ~사이에" 또는 "~에 이웃하는"과 "~에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지로 해석되어야 한다.
또한, 다르게 정의되지 않는 한 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본원발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
<실시예 1 : 구 형태의 수화겔 미립자의 제조>
1) 젤라틴 20g을 50℃의 증류수 100㎖에서 완전히 용해시킨다.
2) 상기 단계 1)의 젤라틴 용액을 MCT(Medium-Chain Triglyceride) 오일 400㎖에 450rpm의 교반 조건에서 천천히 주입하여 에멀젼을 제조한다.
3) 상기 단계 2)에서 제조된 에멀젼을 4℃에서 30분간 경화시킨 후 상층액을 버리고 아세톤(Acetone)을 이용하여 세척을 진행한 후 진공 건조를 진행한다.
4) 상기 단계 3)에서 얻어진 구 형태의 미립자(마이크로 입자)를 150℃에서 4시간 동안 열처리한다.
5) 상기 단계 4)의 미립자를 증류수로 세척한 후, 다시 아세톤(Acetone)을 이용하여 세척하고 진공 건조하여 최종 구 형태의 수화겔 미립자(마이크로 입자)를 얻는다.
실시예 1의 세척방법
세척방법은 미립구와 세척액의 비율, 세척 강도 및 세척 시간의 영향을 받는다.
상기 실시예 1에 따른 미립구 50g과 15℃ 증류수 1.5L를 혼합 후 200rpm으로 30분간 교반하여 세척을 진행하였다. 30분 후 팽윤된 미립구를 완전히 침전시킨 후 상층액을 모두 버리고 15℃ 증류수 1.5L를 부가한 후 200rpm으로 다시 30분간 교반하여 세척을 진행하였다. 상기 세척공정을 상층액이 완전히 투명할때까지 세척을 진행하였다. 실시예 1의 경우 총 3회를 진행하였다.
이하 다른 실시예 또는 비교예에서 진행되는 세척은 상기와 동일한 방법으로 진행하였다.
세척용액을 확인한 결과 δP Polar값이 14이상인 용매에서 미립구가 팽윤되는 것을 확인하였다.
<비교예 1>실시예 1의 제조 단계에서 마지막 단계 5)를 진행하지 않은 것 외에는 실시예 1과 동일하다.
<실시예 2 내지 5 : 구의 형태의 수화겔 미립자의 제조>
실시예 1에서 단계 4)의 열처리 온도 및 시간을 120℃, 3시간으로 변경하였다. 상기 열처리가 끝난 후 해당 미립자를 4등분하여 각각 4℃(실시예 2), 10℃(실시예 3), 20℃(실시예 4), 27℃(실시예 5)의 증류수에서 세척을 진행하다. 상기 증류수 세척이 끝난 아세톤(Acetone)을 이용하여 세척하고 진공 건조하여 최종 구 형태의 수화겔 미립자(마이크로 입자)를 얻는다.
<실시예 6 내지 12 : 구의 형태의 수화겔 미립자의 제조>
실시예 1에서 단계 4)의 열처리 온도 및 시간을 아래 표 4와 같이 변경하였다.
<실시예 13 : 무정형의 수화겔 미립자의 제조>
1) 젤라틴 10g을 50℃의 증류수 100㎖에서 완전히 용해시킨다.
2) 상기 단계 1)의 젤라틴 용액을 14000rpm에서 30분간 교반하여 거품을 충분히 형성한 후 -50℃ 환경에서 2시간 동한 경화 후 동결건조를 진행한다.
3) 상기 단계 2)의 동결건조가 끝난 스펀지 형태의 젤라틴을 150℃에서 5시간 동안 열처리한다.
4) 상기 단계 3)의 스펀지 형태의 젤라틴을 증류수로 세척한 후 -50℃ 환경에서 2시간 동한 경화 후 다시 동결건조를 진행한다.
5) 상기 단계 4)의 동결건조가 끝난 후 얻은 스펀지를 분쇄하여 최종의 무정형 스펀지 입자를 얻는다.
<실험 1 : 현미경 관측>
실시예 1을 통해서 제조한 구 형태의 수화겔 미립자 및 실시예 13을 통해서 제조한 무정형 수화겔 미립자를 현미경으로 관측하였다(각각 도 1, 도 7 참조).
아울러 실시예 1을 통해서 제조한 구 형태의 수화겔 미립자 및 실시예 13을 통해서 제조한 무정형 수화겔 미립자를 증류수에 20분 동안 침지하여 팽윤시킨 후 이를 현미경으로 관측하였다(각각 도 2, 도 8 참조)
도 1 및 도 2를 통해서 알 수 있듯이 실시예 1을 통해서 제조한 수화겔 미립자는 팽윤 전후 모두 구 형태를 띠고 있는 것을 알 수 있다.
도 7 및 도 8을 통해서 알 수 있듯이 실시예 13을 통해서 제조한 무정형 수화겔 미립자는 팽윤 전후 모두 무정형인 것을 알 수 있다.
<실험 2 : 입자 크기 분포 측정>
실시예 1을 통해서 제조한 구 형태의 수화겔 미립자에 대한 입자 크기 분포는 입자 크기 분석기(Particle size analyzer) 장비를 이용하여 측정하였다.
도 3은 본원발명의 실시예 1에 따른 구 형태의 수화겔 미립자의 입자 크기 분포 측정 결과이다. x축은 입자 크기로서 단위가 ㎛이며, y축은 해당 입자 크기가 차지하는 부피(%)이다.
본원발명의 실시예 1에 따른 구 형태의 수화겔 미립자는 평균적 크기가 약 300㎛로서 매우 좁은 입자 분포도를 갖는 것을 알 수 있다. 또한 상기 입자 크기 분포는 색전용으로 바람직한 크기이다.
<실험 3 : 용출 시험>
실시예 1 및 비교예 1에 대하여 용출물을 관측하였다.
용출시험은 미립자 2g에 1x PBS 용액 30㎖을 넣어서 충분히 팽윤시킨 후 37℃ 진탕 항온 수조(shaking water bath)에서 24시간 용출을 진행하였다.
도 4는 실시예 1과 비교예 1의 용출 시험 결과이다. 도 4에서 왼쪽은 비교예 1의 결과이며, 오른쪽은 실시예 1의 결과이다. 비교예는 1은 실시예 1에 대비하여 용출물이 많을 것을 확인할 수 있다.
<실험 4 : 독성 시험>
실시예 1 및 비교예 1에 대하여 각각 세포독성 시험(ISO10993-5), 엔도톡신시험(ISO10993-11), 및 발열시험(ISO10993-11)을 진행하였다.
표 1, 도 5는 세포독성 시험 결과, 표 2는 엔도톡신시험 결과, 표 3은 발열시험 결과이다. 하기 Negative Control, Positive Control, Blank는 모두 상기 ISO 기준에 따른 것이다.
아래 표 1에서 세포생존률 80% 이상이 적합하며, 표 2에서 적합이 되기 위해서는 20EU/device 이상이 되어야 하며, 표 3에서 0.5℃ 이상 발열이 되는 경우 적합하지 않다.
3개의 독성 시험에서 비교예 1은 모두 부적합(Fail)이었지만 실시예 1은 모두 적합(Pass)이었다.
<실험 5 : 세척 온도에 따른 분해시간 관찰>실시예 2 내지 실시예 5의 미립자들을 각각 체를 통해서 100 내지 300㎛ 크기만 수집한 후 1x PBS(Phosphate-buffered saline, 인산염완충용액)에 넣고 인체의 체온과 유사한 37℃의 항온수조에서 분해시간을 관찰하였다. 분해시간에 대한 결과를 도 6에 나타내었다. 실시예 2 내지 실시예 5를 통해서 알 수 있듯이 본원발명에 따른 제조방법에서 마지막 증류수 세척 단계의 온도만을 변화시킴으로써 약 10분 간격으로 분해시간을 조절할 수 있는 것을 알 수 있다. 또한 본원발명에 따른 미립자는 매우 상대적으로 짧은 1시간 내에서 모두 분해를 시킬 수 있는 것을 알 수 있다.
<실험 6 : 열처리 온도에 따른 분해시간 관찰>
실시예 6 내지 실시예 12의 미립자들을 각각 체를 통해서 100 내지 300㎛ 크기만 수집한 후 1x PBS(Phosphate-buffered saline, 인산염완충용액)에 넣고 인체의 체온과 유사한 37℃의 항온수조에서 분해시간을 관찰하였다. 분해시간에 대한 결과를 표 4에 나타내었다. 실험 5는 동일한 열처리를 진행한 후 세척 온도를 변화시켜 분해시간을 미세하게 조절할 수 있음을 알 수 있었다. 실험 6을 통해서 열처리 온도 및 열처리 시간을 변화시킴으로써, 미립자의 큰 단위의 분해시간을 조절할 수 있다는 점을 명확하게 알 수 있다.
실험 5 및 실험 6을 통해서 미립자의 분해시간을 설계할 때 우선 열처리 온도 및 시간을 조절하여 큰 단위(일 또는 시간)의 분해시간을 설정하고, 세척 온도를 조절하여 분 단위의 시간을 조절할 수 있는 것을 알 수 있다.
Claims (19)
- 가교제를 사용하지 않고 제조된 수화겔 미립자를 포함하는 색전용 조성물에 있어서,
상기 수화겔 미립자는 열변성에 의해서 입자가 생성될 수 있는 것이고,
상기 수화겔 미립자는 δP Polar값이 14이상인 용매에 의해서 팽윤되며,
상기 수화겔 미립자는 생체내 분해시간 조절을 위해서 세척된 것이고,
상기 세척은 δP Polar값이 14이상인 용매를 사용하는 색전용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 수화겔 미립자는 생체내 분해시간 조절을 위해서 열처리도 된 색전용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 수화겔 미립자는 젤라틴, 콜라겐, 검(gum), 송진, 히알루론산(hyaluronic acid), 헤파린, 덱스트란, 알긴산, 알부민, 키토산, 폴리히드로옥시발레이트, 및 실크 피브로인을 포함하는 생체적합성 고분자 그룹 중 적어도 하나 이상을 포함하는 색전용 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 수화겔 미립자는 유기용매를 포함하는 에멀젼 형태인 색전용 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 유기용매는 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 프로필 아세테이트(propyl acetate), 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트(butyl acetate), 이소부틸 아세테이트, 헥실 아세테이트(hexyl acetate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 디메틸 카르보네이트(dimethyl carbonate), 디에틸 카르보네이트(diethyl carbonate), 1,3-디옥솔리딘-2-온, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate), MCT(Medium Chain Triglyceride, 중쇄중성지방) 오일, 식물성 오일, 왁스, 및 인퓨즈드(Infused) 오일을 포함하는 그룹 중 적어도 하나 이상인 색전용 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 에멀젼은 별도의 유화제를 포함하지 않는 색전용 조성물. - 제1항에 있어서,
국소마취제, 항생제, 조영제 중 적어도 하나 이상이 부가된 색전용 조성물. - 하기 (a) 또는 (b) 단계에 의해서 제조되는 청구항 1에 따른 색전용 조성물용 수화겔 미립자의 제조방법:
(a)
1) 생체적합성 고분자 수용액을 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 생체적합성 고분자 수용액에 유기용매를 부가하여 에멀젼(emulsion)화 하여 마이크로 크기의 입자를 형성하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 제조된 마이크로 크기의 입자를 세척 및 건조하여 마이크로 크기의 미립자를 얻는 단계;
4) 상기 단계 3)의 마이크로 크기의 미립자를 열경화시키는 단계;
5) 단계 4)에서 얻은 마이크로 크기의 미립자를 세척, 탈수 및 건조하는 단계;
(b)
1) 생체적합성 고분자 수용액을 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 생체적합성 고분자 수용액을 교반 및/또는 저온 경화하여 거품을 형성시킨 후 동결건조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 거품 형태의 물질을 열경화시켜 마이크로 크기의 미립자를 얻는 단계;
4) 상기 단계 3)에서 얻은 마이크로 크기의 미립자를 세척 후 동결건조하는 단계;
5) 상기 단계 4)에서 얻은 거품 형태의 물질을 분쇄하여 마이크로 크기의 미립자를 얻는 단계. - 제10항에 있어서,
상기 생체적합성 고분자는 젤라틴, 콜라겐, 검(gum), 송진, 히알루론산(hyaluronic acid), 헤파린, 덱스트란, 알긴산, 알부민, 키토산, 폴리히드로옥시발레이트, 및 실크 피브로인을 포함하는 그룹 중 적어도 하나 이상인 색전용 조성물용 수화겔 미립자의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 유기용매는 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 프로필 아세테이트(propyl acetate), 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트(butyl acetate), 이소부틸 아세테이트, 헥실 아세테이트(hexyl acetate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 디메틸 카르보네이트(dimethyl carbonate), 디에틸 카르보네이트(diethyl carbonate), 1,3-디옥솔리딘-2-온, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate), MCT(Medium Chain Triglyceride, 중쇄중성지방) 오일, 식물성 오일, 왁스, 및 인퓨즈드 (Infused) 오일을 포함하는 그룹 중 적어도 하나 이상인 색전용 조성물용 수화겔 미립자의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 (a) 단계 2)와 상기 (a) 단계 3) 사이에 상기 단계 2)에서 제조된 마이크로 크기의 입자를 상온 이하에서 저온 경화시키는 단계가 부가되는 색전용 조성물용 수화겔 미립자의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 (a) 단계 4)와 상기 (a) 단계 5) 사이 또는 상기 (a) 단계 5) 이후 상기 마이크로 크기의 미립자를 분쇄한 후 체를 통해서 입자의 크기별로 나누는 단계가 더 부가되거나,
상기 (b) 단계 5) 이후 상기 마이크로 크기의 미립자를 체를 통해서 입자의 크기별로 나누는 단계가 더 부가되는 색전용 조성물용 수화겔 미립자의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 열경화는 100℃ 내지 200℃에서 10분 내지 24시간 동안 진행되는 색전용 조성물용 수화겔 미립자의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 세척은 0℃ 초과 내지 40℃ 이하에서 진행되는 색전용 조성물용 수화겔 미립자의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 세척은 δP Polar값이 14이상인 용매를 사용하여 진행하는 색전용 조성물용 수화겔 미립자의 제조방법. - 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해서 제조된 색전용 조성물용 수화겔 미립자.
- 제18항에 따른 색전용 조성물용 수화겔 미립자를 포함하는 색전용 조성물.
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