JP2024513861A - 分解時間調節が可能な塞栓用水和ゲル及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本願発明は、血管内で分解時間を精密に調節可能な無定形又は球形の塞栓用水和ゲル及びその製造方法に関する。
Description
本願発明は、２０２１年４月２８日付大韓民国特許出願第２０２１－００５５０８６号に基づく優先権の利益を主張し、当該大韓民国特許出願の文献に掲示されている全ての内容は、本明細書の一部として組み込まれる。
本願発明は、分解時間調節が可能な塞栓用水和ゲル及びその製造方法に関する。具体的には、血管内で分解時間を精密に調節可能な無定形又は球形の塞栓用水和ゲル及びその製造方法に関する。
映像診断技術の飛躍的な発展により、癌の位置、及び癌に血液を供給する血管を正確に探すことが可能になっている。これにより、放射線照射、外科的除去、及び塞栓術などの様々な抗癌治療を精密に行うことができる。
塞栓術（Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ）は、腫瘍に血液を供給する血管を閉塞させることによって腫瘍の壊死を誘発する治療法である。肝動脈化学塞栓術（Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ ａｒｔｅｒｉａｌ ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ，ＴＡＣＥ）は、肝癌の治療方法のうち最も多く行われている方法である。ＴＡＣＥは、腫瘍に血液を供給する動脈への物理的塞栓と、動脈を通じて注入する抗癌剤による化学的治療とを同時に行う治療法である。
塞栓術は、その他にも、子宮筋腫、前立腺癌、肺癌、腎臓癌などの様々な適応症の治療に用いられている。最近では、関節炎、五十肩の治療にも使用可能であることが報告されている。
血管を永久的に塞栓すると、元の血管は再施術が不可能であり、むしろ新生血管が生成されるため、効果が半減してしまう。関節炎や五十肩などを治療するためには、疼痛を誘発する神経に営養分を供給する血管に対して短い時間の塞栓を行うことが好ましい。炎症部位の神経細胞のみを壊死させ、その他の筋肉などへの影響は最小化しなければならないわけである。
従来の抗癌に用いられる塞栓は、分解時間が日（ｄａｙ）又は週（ｗｅｅｋ）単位と長すぎ、その上、時間調節が正確でない。関節炎や五十肩などを治療するためには、より精密に時間を調節できる塞栓剤が必要である。従来の塞栓製品には、無定形であるジェルパート（ｇｅｌｐａｒｔ（登録商標））、カリゲル（ｃａｌｉ－ｇｅｌ（登録商標））、エンボキューブ（ｅｍｂｏｃｕｂｅ（登録商標））などがあり、球形であるエンボスフィア（ｅｍｂｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標））、エンボジェン（ｅｍｂｏｚｅｎｅ（登録商標））、ビーズブロック（ｂｅａｄ ｂｌｏｃｋ（登録商標））などがある。従来の塞栓製品は、分解時間が長いだけでなく、精密に調整することができない。一方、生分解性である塞栓剤もあるが、無定形であり、分解時間は２週以上であって、関節炎や五十肩などへの適用には向いていない。
特許文献１は、本願発明の出願人による特許であり、薬物搭載型塞栓用水和ゲル微粒子として使用可能なマイクロ粒子及びその製造方法に関する。特許文献１は、抗癌用塞栓剤であり、生体内への投与時に分解される時間は調節可能であるが、従来の塞栓剤と同様に分解時間が日（ｄａｙ）単位であるため、関節炎や五十肩などのための短い時間の調節に対する技術は提示できずにいる。
特許文献２は、多孔質ではなく中実球の形態で特定の体積膨潤率を有するゼラチン粒子及び該ゼラチン粒子に生理活性物質を溶解し保持させてなるゼラチン粒子並びに注射器内に生理食塩水と共に生理活性物質を溶解含浸して保持させたゼラチン粒子を分散させて使用するデバイスに関する。特許文献２も特許文献１と同様に、分解時間が日（ｄａｙ）単位であり、関節炎や五十肩などのための短い時間の調節に対する技術は提示できずにいる。
このように、本願発明は、従来の塞栓剤が提供できずにいる、分解時間を精密に調節できる塞栓剤に使用可能な、分解時間調節が可能な塞栓用水和ゲル及びその製造方法を提供することを目的とする。本願発明は、また、分解時間を精密に調節できる他にも、関節炎や五十肩などのための非常に短い分解時間を有する塞栓剤に使用可能な、分解時間調節が可能な塞栓用水和ゲル及びその製造方法を提供することを目的とする。
また、本願発明は、架橋剤を使用しなくとも、治療に必要な適切な分解時間を有する塞栓用水和ゲル及びその製造方法を提供することを目的とする。
本願発明は、上記のような問題点を解決するために、架橋剤を使用しないで製造された水和ゲル微粒子を含む塞栓用組成物を提供する。本願発明に係る前記水和ゲル微粒子は、熱処理及び／又は洗浄によって生体内分解時間が調節される。前記洗浄は、δＰ Ｐｏｌａｒ値が１４以上である溶媒を使用することができる。
特に、本願発明に係る塞栓用組成物は、関節部位の塞栓に適用できる。
本願発明に係る水和ゲル微粒子は、熱変性によって粒子の生成が可能であり、その非制限的な例として、ゼラチン、コラーゲン、ガム（ｇｕｍ）、松脂、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヘパリン、デキストラン、アルギン酸、アルブミン、キトサン、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリヒドロオキシバレレート、及びシルクフィブロインを含む生体適合性高分子群から選ばれる少なくとも一つを含んでよい。
前記水和ゲル微粒子は、有機溶媒を含むエマルジョン形態であってよく、前記有機溶媒は、メチルアセテート（ｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エチルアセテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、プロピルアセテート（ｐｒｏｐｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート（ｂｕｔｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、イソブチルアセテート、ヘキシルアセテート（ｈｅｘｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エチルフォルメート（ｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｔｅ）、ジメチルカーボネート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ジエチルカーボネート（ｄｉｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、１，３－ジオキソリジン－２－オン、セルロースアセテートブチレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ＭＣＴ（Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，重鎖中性脂肪）オイル、植物性オイル、ワックス、及びインフューズド（Ｉｎｆｕｓｅｄ）オイルを含む群から選ばれる少なくとも一つであってよい。また、前記エマルジョンは別途の乳化剤を含まなくてよい。
本願発明に係る塞栓用組成物は、付加的な薬物をさらに含んでよく、非制限的に例示としては、局所麻酔剤、抗生剤、造影剤のうち少なくとも一つが付加されてよい。
本願発明のさらに他の態様は、下記（ａ）又は（ｂ）段階によって製造される水和ゲル微粒子の製造方法を提供する。
（ａ）
１）生体適合性高分子水溶液を製造する段階、
２）前記段階１）の生体適合性高分子水溶液に有機溶媒を付加してエマルジョン（ｅｍｕｌｓｉｏｎ）化してマイクロサイズの粒子を形成する段階、
３）前記段階２）で製造されたマイクロサイズの粒子を洗浄及び乾燥させてマイクロサイズの微粒子を得る段階、
４）前記段階３）のマイクロサイズの微粒子を熱硬化させる段階、及び
５）段階４）で得たマイクロサイズの微粒子を洗浄、脱水及び乾燥させる段階、
１）生体適合性高分子水溶液を製造する段階、
２）前記段階１）の生体適合性高分子水溶液に有機溶媒を付加してエマルジョン（ｅｍｕｌｓｉｏｎ）化してマイクロサイズの粒子を形成する段階、
３）前記段階２）で製造されたマイクロサイズの粒子を洗浄及び乾燥させてマイクロサイズの微粒子を得る段階、
４）前記段階３）のマイクロサイズの微粒子を熱硬化させる段階、及び
５）段階４）で得たマイクロサイズの微粒子を洗浄、脱水及び乾燥させる段階、
（ｂ）
１）生体適合性高分子水溶液を製造する段階、
２）前記段階１）の生体適合性高分子水溶液を撹拌及び／又は低温硬化させて泡を形成後に凍結乾燥させる段階、
３）前記段階２）の泡形態の物質を熱硬化させてマイクロサイズの微粒子を得る段階、
４）前記段階３）で得たマイクロサイズの微粒子を洗浄後に凍結乾燥させる段階、及び
５）前記段階４）で得た泡形態の物質を粉砕してマイクロサイズの微粒子を得る段階
１）生体適合性高分子水溶液を製造する段階、
２）前記段階１）の生体適合性高分子水溶液を撹拌及び／又は低温硬化させて泡を形成後に凍結乾燥させる段階、
３）前記段階２）の泡形態の物質を熱硬化させてマイクロサイズの微粒子を得る段階、
４）前記段階３）で得たマイクロサイズの微粒子を洗浄後に凍結乾燥させる段階、及び
５）前記段階４）で得た泡形態の物質を粉砕してマイクロサイズの微粒子を得る段階
前記生体適合性高分子は、ゼラチン、コラーゲン、ガム（ｇｕｍ）、松脂、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヘパリン、デキストラン、アルギン酸、アルブミン、キトサン、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリヒドロオキシバレレート、及びシルクフィブロインを含む群から選ばれる少なくとも一つであってよく、前記有機溶媒は、メチルアセテート（ｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エチルアセテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、プロピルアセテート（ｐｒｏｐｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート（ｂｕｔｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、イソブチルアセテート、ヘキシルアセテート（ｈｅｘｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エチルフォルメート（ｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｔｅ）、ジメチルカーボネート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ジエチルカーボネート（ｄｉｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、１，３－ジオキソリジン－２－オン、セルロースアセテートブチレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ＭＣＴ（Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，重鎖中性脂肪）オイル、植物性オイル、ワックス、及びインフューズド（Ｉｎｆｕｓｅｄ）オイルを含む群から選ばれる少なくとも一つであってよい。
また、前記（ａ）段階の２）と前記（ａ）段階の３）との間に、前記段階２）で製造されたマイクロサイズの粒子を常温以下で低温硬化させる段階が付加されてよい。
また、前記（ａ）段階の４）と前記（ａ）段階の５）との間に又は前記（ａ）段階の５）の後に、前記マイクロサイズの微粒子を粉砕後に篩を用いて粒子のサイズ別に分ける段階がさらに付加されるか、
前記（ｂ）段階５）の後に、前記マイクロサイズの微粒子を、篩を用いて粒子のサイズ別に分ける段階がさらに付加されてよい。
このとき、粒子のサイズは、非制限的な例として、７５μｍ以上１５０μｍ未満、１５０μｍ以上３５０μｍ未満、３５０μｍ以上５６０μｍ未満、５６０μｍ以上７１０μｍ未満、７１０μｍ以上１０００μｍ未満、１０００μｍ以上１４００μｍ未満、１４００μｍ以上２０００μｍ未満に分けることができる。
前記熱硬化は、１００℃～２００℃で１０分～２４時間行われてよく、前記洗浄は、０℃超過～４０℃以下で行われてよい。前記洗浄は、δＰ Ｐｏｌａｒ値が１４以上である溶媒で行われてよい。
本願発明に係る水和ゲル微粒子は、前記熱処理及び／又は洗浄によって生体内分解速度を時間単位及び分単位で調節することができる。
本願発明は、また、前記製造方法によって製造された水和ゲル微粒子及び前記微粒子を含む塞栓用組成物を提供する。
本願発明は、また、上記の課題の解決手段を任意に組み合わせて提供することも可能である。
このように、本願発明は、従来の塞栓剤が提供できずにいる、分解時間を精密に調節できる塞栓剤に使用可能な、分解時間調節が可能な塞栓用水和ゲル微粒子及びその製造方法を提供することができる。
（１）本願発明に係る水和ゲル微粒子は、生分解時間を、短くは３０分、長くは３０日及びそれ以上に調節できる。
（２）本願発明に係る水和ゲル微粒子は、生分解時間を約１０分単位で調節できる。
（３）本願発明に係る水和ゲル微粒子は、生体適合性高分子で製造され、生物学的安全性に優れる。
（４）本願発明に係る水和ゲル微粒子を含む塞栓剤は、生体適合性高分子のみでできており、いかなる化学的架橋剤や添加剤も使用しないので、非常に安全である。
（５）本願発明に係る水和ゲル微粒子を含む塞栓剤は、関節炎や五十肩などのための非常に短い分解時間を有する塞栓剤として使用可能である。
本出願において、「含む」、「有する」又は「備える」などの用語は、明細書上に記載された特徴、数字、段階、構成要素、部分品又はそれらを組み合わせた物が存在することを指定しようとするものであり、一つ又はそれ以上の他の特徴、数字、段階、動作、構成要素、部分品又はそれらを組み合わせた物の存在又は付加の可能性をあらかじめ排除しないものと理解されるべきである。
ある構成要素が他の構成要素に「連結されて」いる或いは「接続されて」いると言及されたときには、ある構成要素が他の構成要素に直接に連結されている又は接続されていてもよいが、中間にさらに他の構成要素が存在してもよいと理解されるべきであろう。一方、ある構成要素が他の構成要素に「直接連結されて」いる又は「直接接続されて」いると言及されたときには、中間にさらに他の構成要素が存在しないと理解されるべきであろう。構成要素間の関係を説明する他の表現、すなわち「～間に」と「直接～間に」、又は「～に隣接する」と「～に直接隣接する」なども同様に解釈されるべきである。
また、特に断りのない限り、技術的又は科学的な用語を含めてここで使われる全ての用語は、本願発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。一般に使われる辞書に定義されているような用語は、関連技術の文脈における意味と一致する意味を有するものと解釈されるべきであり、本出願に特に定義しない限り、理想的な又は過度に形式的な意味で解釈されない。
＜実施例１：球形の水和ゲル微粒子の製造＞
１）ゼラチン２０ｇを５０℃の蒸留水１００ｍｌで完全に溶解させる。
２）前記段階１）のゼラチン溶液を、ＭＣＴ（Ｍｅｄｉｕｍ－Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）オイル４００ｍｌに、４５０ｒｐｍの撹拌条件で徐々に注入してエマルジョンを製造する。
３）前記段階２）で製造されたエマルジョンを、４℃で３０分間硬化させた後、上澄液を捨て、アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）で洗浄後に真空乾燥を行う。
４）前記段階３）で得られた球形の微粒子（マイクロ粒子）を１５０℃で４時間熱処理する。
５）前記段階４）の微粒子を蒸留水で洗浄した後、再びアセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）で洗浄後に真空乾燥させ、最終球形の水和ゲル微粒子（マイクロ粒子）を得る。
２）前記段階１）のゼラチン溶液を、ＭＣＴ（Ｍｅｄｉｕｍ－Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）オイル４００ｍｌに、４５０ｒｐｍの撹拌条件で徐々に注入してエマルジョンを製造する。
３）前記段階２）で製造されたエマルジョンを、４℃で３０分間硬化させた後、上澄液を捨て、アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）で洗浄後に真空乾燥を行う。
４）前記段階３）で得られた球形の微粒子（マイクロ粒子）を１５０℃で４時間熱処理する。
５）前記段階４）の微粒子を蒸留水で洗浄した後、再びアセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）で洗浄後に真空乾燥させ、最終球形の水和ゲル微粒子（マイクロ粒子）を得る。
実施例１の洗浄方法
洗浄方法は、微粒球と洗浄液との比率、洗浄強度及び洗浄時間の影響を受ける。
前記実施例１による微粒球５０ｇと１５℃蒸留水１．５Ｌを混合後に、２００ｒｐｍで３０分間撹拌して洗浄を行った。３０分後に、膨潤した微粒球を完全に沈殿させ、上澄液を全て捨てた後、１５℃蒸留水１．５Ｌを付加して２００ｒｐｍで再び３０分間撹拌して洗浄を行った。前記洗浄工程を上澄液が完全に透明になるまで行った。実施例１では合計３回行った。
以下、他の実施例又は比較例で行われる洗浄は、前記と同じ方法で行った。
洗浄溶液を確認した結果、δＰ Ｐｏｌａｒ値が１４以上である溶媒において微粒球が膨潤することを確認した。
＜比較例１＞ 実施例１の製造段階において最後の段階５）を行わない以外は、実施例１と同一である。
＜実施例２～５：球形の水和ゲル微粒子の製造＞
実施例１において段階４）の熱処理温度及び時間を１２０℃、３時間に変更した。前記熱処理が終わった後、当該微粒子を４等分し、それぞれ４℃（実施例２）、１０℃（実施例３）、２０℃（実施例４）、２７℃（実施例５）の蒸留水で洗浄を行った。前記蒸留水洗浄の終わった微粒子を、アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）を用いて洗浄後に真空乾燥させ、最終の球形の水和ゲル微粒子（マイクロ粒子）を得た。
＜実施例６～１２：球形の水和ゲル微粒子の製造＞
実施例１において段階４）の熱処理温度及び時間を下表４のように変更した。
＜実施例１３：無定形の水和ゲル微粒子の製造＞
１）ゼラチン１０ｇを５０℃の蒸留水１００ｍｌで完全に溶解させる。
２）前記段階１）のゼラチン溶液を１４０００ｒｐｍで３０分間撹拌して泡を十分に形成した後、－５０℃環境で２時間硬化後に凍結乾燥を行う。
３）前記段階２）の凍結乾燥の終わったスポンジ形態のゼラチンを、１５０℃で５時間熱処理する。
４）前記段階３）のスポンジ形態のゼラチンを蒸留水で洗浄した後、－５０℃環境で２時間硬化後に再び凍結乾燥を行う。
５）前記段階４）の凍結乾燥が終わった後、得られたスポンジを粉砕して最終の無定形スポンジ粒子を得る。
２）前記段階１）のゼラチン溶液を１４０００ｒｐｍで３０分間撹拌して泡を十分に形成した後、－５０℃環境で２時間硬化後に凍結乾燥を行う。
３）前記段階２）の凍結乾燥の終わったスポンジ形態のゼラチンを、１５０℃で５時間熱処理する。
４）前記段階３）のスポンジ形態のゼラチンを蒸留水で洗浄した後、－５０℃環境で２時間硬化後に再び凍結乾燥を行う。
５）前記段階４）の凍結乾燥が終わった後、得られたスポンジを粉砕して最終の無定形スポンジ粒子を得る。
＜実験１：顕微鏡観測＞
実施例１で製造した球形の水和ゲル微粒子及び実施例１３で製造した無定形水和ゲル微粒子を顕微鏡で観測した（それぞれ、図１、図７を参照）。
なお、実施例１で製造した球形の水和ゲル微粒子及び実施例１３で製造した無定形水和ゲル微粒子を蒸留水に２０分間浸漬して膨潤させた後、それを顕微鏡で観測した（それぞれ、図２、図８を参照）
図１及び図２から分かるように、実施例１で製造した水和ゲル微粒子は、膨潤前後のいずれにおいても球形を帯びている。
図７及び図８から分かるように、実施例１３で製造した無定形水和ゲル微粒子は膨潤前後のいずれにおいても無定形である。
＜実験２：粒子サイズ分布測定＞
実施例１で製造した球形の水和ゲル微粒子に対する粒子サイズ分布は、粒子サイズ分析機（Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｚｅｒ）装置を用いて測定した。
図３は、本願発明の実施例１による球形の水和ゲル微粒子の粒子サイズ分布測定結果である。ｘ軸は粒子サイズであり、単位はμｍであり、ｙ軸は、当該粒子サイズが占める体積（％）である。
本願発明の実施例１による球形の水和ゲル微粒子は、平均サイズが約３００μｍと、非常に狭い粒子分布度を有することが分かる。また、前記粒子サイズ分布は、塞栓用に好ましいサイズである。
＜実験３：溶出試験＞
実施例１及び比較例１に対して溶出物を観測した。
溶出試験は、微粒子２ｇに１ｘ ＰＢＳ溶液３０ｍｌを入れて十分に膨潤させた後、３７℃振盪恒温水槽（ｓｈａｋｉｎｇ ｗａｔｅｒ ｂａｔｈ）で２４時間溶出を行った。
図４は、実施例１と比較例１の溶出試験結果である。図４で、左側は比較例１の結果であり、右側は実施例１の結果である。比較例１は、実施例１に比べて溶出物が多いことが確認できる。
＜実験４：毒性試験＞
実施例１及び比較例１に対してそれぞれ細胞毒性試験（ＩＳＯ１０９９３－５）、エンドトキシン試験（ＩＳＯ１０９９３－１１）、及び発熱試験（ＩＳＯ１０９９３－１１）を行った。
表１、図５は細胞毒性試験結果、表２はエンドトキシン試験結果、表３は発熱試験結果である。下記の陰性対照（Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）、陽性対照（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ブランク（Ｂｌａｎｋ）はいずれも、前記ＩＳＯ基準に従ったものである。
下表１で、細胞生存率は８０％以上が適合であり、表２で、適合になるには２０ＥＵ／ｄｅｖｉｃｅ以上にならなければならず、表３で、０．５℃以上発熱する場合に不適合である。
３個の毒性試験において、比較例１はいずれも不適合（Ｆａｉｌ）であり、実施例１はいずれも適合（Ｐａｓｓ）であった。
＜実験５：洗浄温度による分解時間観察＞
実施例２～実施例５の微粒子をそれぞれ、篩を用いて１００～３００μｍサイズのみを収集した後、１ｘ ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ，リン酸塩緩衝溶液）に入れ、人体の体温と類似する３７℃の恒温水槽で分解時間を観察した。分解時間に対する結果を図６に示した。実施例２～実施例５から分かるように、本願発明に係る製造方法において最後の蒸留水洗浄段階の温度のみを変化させることにより、約１０分間隔で分解時間を調節できることが分かる。また、本願発明に係る微粒子は、相対的に非常に短い１時間内で全て分解させることができることが分かる。
＜実験６：熱処理温度による分解時間観察＞
実施例６～実施例１２の微粒子をそれぞれ、篩を用いて１００～３００μｍサイズのみを収集した後、１ｘ ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ，リン酸塩緩衝溶液）に入れ、人体の体温と類似する３７℃の恒温水槽で分解時間を観察した。分解時間に対する結果を表４に示した。実験５は、同一の熱処理を行った後に洗浄温度を変化させ、分解時間を微細に調節できることが分かった。実験６から、熱処理温度及び熱処理時間を変化させることにより、微粒子の大きい単位の分解時間を調節できるという点が明確に分かる。
実験５及び実験６から、微粒子の分解時間を設計する際に、まず、熱処理温度及び時間を調節することで大きい単位（日又は時間）の分解時間を設定し、洗浄温度を調節することで分単位の時間を調節できることが分かる。
Claims (19)
- 架橋剤を使用しないで製造された水和ゲル微粒子を含む塞栓用組成物。
- 前記水和ゲル微粒子は、熱変性によって粒子の生成が可能である、請求項１に記載の塞栓用組成物。
- 前記水和ゲル微粒子は、ゼラチン、コラーゲン、ガム（ｇｕｍ）、松脂、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヘパリン、デキストラン、アルギン酸、アルブミン、キトサン、ポリグリコリド、ポリラクチド、及びポリヒドロオキシバレレート、及びシルクフィブロインを含む生体適合性高分子群から選ばれる少なくとも一つを含む、請求項１に記載の塞栓用組成物。
- 前記水和ゲル微粒子は、熱処理及び／又は洗浄によって生体内分解時間が調節される、請求項１に記載の塞栓用組成物。
- 前記洗浄は、δＰ Ｐｏｌａｒ値が１４以上である溶媒を使用する、請求項４に記載の塞栓用組成物。
- 前記水和ゲル微粒子は、有機溶媒を含むエマルジョン形態である、請求項１に記載の塞栓用組成物。
- 前記有機溶媒は、メチルアセテート（ｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エチルアセテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、プロピルアセテート（ｐｒｏｐｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート（ｂｕｔｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、イソブチルアセテート、ヘキシルアセテート（ｈｅｘｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エチルフォルメート（ｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｔｅ）、ジメチルカーボネート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ジエチルカーボネート（ｄｉｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、１，３－ジオキソリジン－２－オン、セルロースアセテートブチレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ＭＣＴ（Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，重鎖中性脂肪）オイル、植物性オイル、ワックス、及びインフューズド（Ｉｎｆｕｓｅｄ）オイルを含む群から選ばれる少なくとも一つである、請求項６に記載の塞栓用組成物。
- 前記エマルジョンは別途の乳化剤を含まない、請求項６に記載の塞栓用組成物。
- 局所麻酔剤、抗生剤、造影剤のうち少なくとも一つが付加された、請求項１に記載の塞栓用組成物。
- 下記（ａ）又は（ｂ）段階によって製造される水和ゲル微粒子の製造方法：
（ａ）
１）生体適合性高分子水溶液を製造する段階；
２）前記段階１）の生体適合性高分子水溶液に有機溶媒を付加してエマルジョン（ｅｍｕｌｓｉｏｎ）化してマイクロサイズの粒子を形成する段階；
３）前記段階２）で製造されたマイクロサイズの粒子を洗浄及び乾燥させてマイクロサイズの微粒子を得る段階；
４）前記段階３）のマイクロサイズの微粒子を熱硬化させる段階；
５）段階４）で得たマイクロサイズの微粒子を洗浄、脱水及び乾燥させる段階；
（ｂ）
１）生体適合性高分子水溶液を製造する段階；
２）前記段階１）の生体適合性高分子水溶液を撹拌及び／又は低温硬化させて泡を形成後に凍結乾燥させる段階；
３）前記段階２）の泡形態の物質を熱硬化させてマイクロサイズの微粒子を得る段階；
４）前記段階３）で得たマイクロサイズの微粒子を洗浄後に凍結乾燥させる段階；
５）前記段階４）で得た泡形態の物質を粉砕してマイクロサイズの微粒子を得る段階。 - 前記生体適合性高分子は、ゼラチン、コラーゲン、ガム（ｇｕｍ）、松脂、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヘパリン、デキストラン、アルギン酸、アルブミン、キトサン、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリヒドロオキシバレレート、及びシルクフィブロインを含む群から選ばれる少なくとも一つである、請求項１０に記載の水和ゲル微粒子の製造方法。
- 前記有機溶媒は、メチルアセテート（ｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エチルアセテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、プロピルアセテート（ｐｒｏｐｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート（ｂｕｔｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、イソブチルアセテート、ヘキシルアセテート（ｈｅｘｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エチルフォルメート（ｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｔｅ）、ジメチルカーボネート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ジエチルカーボネート（ｄｉｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、１，３－ジオキソリジン－２－オン、セルロースアセテートブチレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ＭＣＴ（Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，重鎖中性脂肪）オイル、植物性オイル、ワックス、及びインフューズド（Ｉｎｆｕｓｅｄ）オイルを含む群から選ばれる少なくとも一つである、請求項１０に記載の水和ゲル微粒子の製造方法。
- 前記（ａ）段階の２）と前記（ａ）段階の３）との間に、前記段階２）で製造されたマイクロサイズの粒子を常温以下で低温硬化させる段階が付加される、請求項１０に記載の水和ゲル微粒子の製造方法。
- 前記（ａ）段階の４）と前記（ａ）段階の５）との間に又は前記（ａ）段階の５）の後に、前記マイクロサイズの微粒子を粉砕後に篩を用いて粒子のサイズ別に分ける段階がさらに付加されるか、
前記（ｂ）段階５）の後に、前記マイクロサイズの微粒子を篩を用いて粒子のサイズ別に分ける段階がさらに付加される、請求項１０に記載の水和ゲル微粒子の製造方法。 - 前記熱硬化は、１００℃～２００℃で１０分～２４時間行われる、請求項１０に記載の水和ゲル微粒子の製造方法。
- 前記洗浄は、０℃超過～４０℃以下で行われる、請求項１０に記載の水和ゲル微粒子の製造方法。
- 前記洗浄は、δＰ Ｐｏｌａｒ値が１４以上である溶媒を使用して行う、請求項１０に記載の水和ゲル微粒子の製造方法。
- 請求項１０～１７のいずれか一項に記載された製造方法によって製造された水和ゲル微粒子。
- 請求項１８に記載された水和ゲル微粒子を含む塞栓用組成物。
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