CN109701071B - 改性丝素蛋白动脉栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了改性丝素蛋白动脉栓塞微球及其制备方法,其制备方法的步骤为:(1)海藻酸钠溶解于去离子水中,配制成质量体积百分比浓度为1~3%的海藻酸钠溶液;丝素蛋白粉溶解于去离子水中,配制成质量体积百分比浓度为1~3%的丝素蛋白溶液,再加入CaCl2,配制成丝素蛋白‑CaCl2溶液;(2)液体石蜡和span80搅拌均匀成乳液后,加入步骤(1)中的海藻酸钠溶液搅拌均匀,再加入步骤(1)中的丝素蛋白‑CaCl2溶液搅拌均匀,最后加入戊二醛搅拌均匀后,室温放置得微球溶液;(3)将步骤(2)得到的微球溶液经离心洗涤、冷冻干燥后得到改性丝素蛋白动脉栓塞微球。该栓塞微球成球性好,粒径均一,有良好的溶胀度。
Description
技术领域
本发明属于生物医学工程领域,具体涉及改性丝素蛋白动脉栓塞微球及其制备方法。
背景技术
近年来,全球癌症发病率明显升高。如肝癌,据估计我国每年新发病例在 200万人左右,发生率约为150例/10万人群。我国每年死于肝癌的患者约11万人,占全世界肝癌死亡人数的45%。肝癌恶性程度高,发展迅速,其死亡率仅次于胃癌、食道癌而居于第三位。若治疗不及时或治疗方案选择不当,平均生存时间仅为半年。肝癌治疗方法虽多,但总体疗效仍不理想,肝切除仍是目前肝癌治疗的首选方法。但许多肝癌发现时已经不能手术切除或已经发现即为多中心型肝癌,只有约25%的肝癌患者有机会得到外科手术治疗。药物化疗放疗虽有一定疗效,但也有较大的毒副作用。
动脉栓塞(TACE)疗法是一种介入治疗技术,目前广泛应用于各种实体瘤的术前栓塞技术,它是通过把导管选择性插入到动脉中将栓塞剂注入到靶组织或器官,通过阻塞动脉血管血流,减少病灶或身体某个特定部位的血液供给和在靶部位定向释放药物来达到治疗疾病的目的。具有创伤小、副作用少,局部疗效确切、定位准确、对操作者的技术要求相对较低,易于推广等优点。
目前应用于临床上的栓塞剂主要有无水乙醇、碘油、明胶海绵、聚乙烯醇(PVA)微球、微弹簧圈等。无水乙醇局部反应较大,疼痛明显,容易产生并发症;碘化油不能与水溶性抗癌药物相溶,使化疗栓塞作用受限,且对碘过敏者不能使用;明胶海绵降解时间太短,只适合用于外伤、术前栓塞或肿瘤的短期栓塞;目前市场上销售的微球栓塞剂以PVA材料为主,其存在不可降解,粒径不均一、大小不可控等缺点;微弹簧圈往往只能栓塞比较大的动脉,且多为进口,价格昂贵、释放较为复杂。
丝素蛋白作为一种天然动物蛋白原材料广泛易得,力学性能良好、可被生物降解且降解产物无毒性,具有两性荷电的特殊性能,在生物医用材料领域有很大的应用潜力,但由于丝素蛋白经过溶解、成膜、干燥后脆性变大,限制了其实际应用,因此,希望通过对丝素蛋白进行改性,可改善其性能,提高利用率。而海藻酸钠具有极佳的生物相容性,在生物环境下可无毒降解,具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性,且是一种具有pH敏感性的材料。
综上所述,如何利用海藻酸钠对丝素蛋白进行改性,从而制备得到一种成球性好、粒径均一、有良好的溶胀度和降解性,价格低廉的动脉栓塞微球是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足,本发明的目的就在于提供成球性好、粒径均一、有良好的溶胀度和降解性,具有一定pH敏感性和温度敏感性,同时术前可依照需求对微球进行预溶胀,术后血管具有再通性,可同一病灶采取多次间段式栓塞的改性丝素蛋白动脉栓塞微球及其制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的:
改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将海藻酸钠溶解于去离子水中,配制成质量体积百分比浓度为1~3%的海藻酸钠溶液备用;将丝素蛋白粉溶解于去离子水中,配制成质量体积百分比浓度为1~3%的丝素蛋白溶液,然后加入CaCl2,配制成丝素蛋白-CaCl2溶液备用;
(2)将液体石蜡和span80搅拌均匀成乳液后,加入步骤(1)配制的海藻酸钠溶液搅拌均匀,再加入步骤(1)配制的丝素蛋白-CaCl2溶液搅拌均匀,最后加入戊二醛搅拌均匀后,室温放置4~16h,得微球溶液;
(3)将步骤(2)得到的微球溶液经离心洗涤、冷冻干燥后得到改性丝素蛋白动脉栓塞微球。
进一步地,步骤(1)中丝素蛋白粉中不含Ca2+。
进一步地,步骤(1)中丝素蛋白-CaCl2溶液采用稀盐酸和稀氨水调节pH值为2.5~5。调节pH值过程中,需用pH计测定丝素蛋白-CaCl2溶液的pH值。
更进一步地,丝素蛋白-CaCl2溶液的pH值为4。
进一步地,步骤(1)中,海藻酸钠和丝素蛋白粉的质量比为2~6:6~8;海藻酸钠和CaCl2的质量比为6~9:1~4。
更进一步地,海藻酸钠和丝素蛋白粉的质量比为6:6;海藻酸钠和CaCl2的质量比为9:1。
进一步地,步骤(2)中液体石蜡用量为海藻酸钠溶液体积的5倍,Span80占水相百分比为4%;搅拌液体石蜡和span80成乳液、加入海藻酸钠溶液后和加入的丝素蛋白-CaCl2溶液后的搅拌速率均为200~600 r/min,搅拌时间均为10~30 min,搅拌温度均为30~40℃。
进一步地,步骤(2)中加入的戊二醛占海藻酸钠和丝素蛋白溶液总体积的4%~16%,且加入戊二醛后的搅拌速率为200~600 r/min,搅拌时间为10~30 min,搅拌温度为30~40℃。
进一步地,步骤(3)中采用试剂对微球溶液进行洗涤后离心,所述试剂为异丙醇或乙醇中的一种,离心速率为6000~10000 r/min,洗涤次数为1~3次。
改性丝素蛋白动脉栓塞微球,采用上述的制备方法制备。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
1、本发明制备的动脉栓塞微球,成球性好,粒径均一,有良好的溶胀度,符合动脉栓塞微球的要求。
2、本发明制备的动脉栓塞微球,具有良好降解性,术后血管具有再通性,可同一病灶采取多次间段式栓塞。
3、本发明制备的动脉栓塞微球,具有一定pH敏感性和温度敏感性,术前可依照需求对微球进行预溶胀,以便能更好的达到手术要求。
4、本发明制备的动脉栓塞微球,相比于其他同类型栓塞微球,各原料易于获取且价格便宜,制备工艺简单、反应迅速,易于操作和控制以及大规模工业化生产,具有广阔的应用前景。
附图说明
图1-实施例5制备的动脉栓塞微球溶胀前的宏观形貌图;
图2-实施例5制备的动脉栓塞微球溶胀后的宏观形貌图;
图3-实施例5制备的动脉栓塞微球在500倍下的扫描电镜图;
图4-实施例5制备的动脉栓塞微球在2000倍下的扫描电镜图;
图5-实施例5制备的动脉栓塞微球的粒径分布图;
图6-实施例5制备的动脉栓塞微球在不同pH下的溶胀曲线;
图7-实施例5制备的动脉栓塞微球在不同温度下的溶胀曲线;
图8-实施例5制备的动脉栓塞微球的降解失重率曲线;
图9-实施例5制备的动脉栓塞微球对兔耳进行栓塞手术后各时间点兔耳栓塞宏观形貌图;
图10-实施例5制备的动脉栓塞微球对兔耳进行栓塞手术后兔耳栓塞的H&E染色组织病理学观察图。
具体实施方式
改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将海藻酸钠溶解于去离子水中,配制成质量体积百分比浓度为1~3%的海藻酸钠溶液备用;将丝素蛋白粉溶解于去离子水中,配制成质量体积百分比浓度为1~3%的丝素蛋白溶液,然后加入CaCl2,配制成丝素蛋白-CaCl2溶液备用;
(2)将液体石蜡和span80搅拌均匀成乳液后,加入步骤(1)配制的海藻酸钠溶液搅拌均匀,再加入步骤(1)配制的丝素蛋白-CaCl2溶液搅拌均匀,最后加入戊二醛搅拌均匀后,室温放置4~16h,得微球溶液;
(3)将步骤(2)得到的微球溶液经离心洗涤、冷冻干燥后得到改性丝素蛋白动脉栓塞微球。
丝素蛋白是从茧壳中提取的天然高分子蛋白质,含有18种氨基酸,其中甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)和丝氨酸(Ser)约占总组成的80%。丝素蛋白的聚集态结构包括结晶和无定形两大部分,其力学性能良好、可被生物降解且降解产物无毒性,具有良好的生物相容性,且具有两性荷电的特殊性能;而海藻酸钠是从天然植物褐藻中提取的一种天然多糖,由β-D-甘露糖和β-L-古罗糖组成,具有极佳的生物相容性,在生物环境下可无毒降解,具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性,且是一种具有pH敏感性的材料。本发明通过海藻酸钠对丝素蛋白改性,使得丝素蛋白构象发生改变,从而形成成球性好,粒径均一,有良好的溶胀度改性丝素蛋白动脉栓塞微球。
其中,步骤(2)中丝素蛋白粉中不含Ca2+。这里排除丝素蛋白粉中的Ca2+对后续步骤的影响,从而保障加入的CaCl2在适宜的范围内。丝素蛋白粉的制备方法:选用中等级蚕茧剪碎、除杂后,水洗干净,烘干得到纯丝素;将纯丝素置于有机-无机溶液中于80℃溶解30min,冷却至室温,抽滤,透析,得到不含Ca2+的丝素溶液;将透析好的丝素溶液置于旋转蒸发仪中浓缩即得到水溶性丝素溶液;真空冷冻干燥即得丝素蛋白粉。
其中,步骤(1)中丝素蛋白-CaCl2溶液的pH值需用稀盐酸和稀氨水使用pH计调节至2.5~5。
优选地,丝素蛋白-CaCl2溶液的pH值为4。
其中,步骤(1)中,海藻酸钠和丝素蛋白粉的质量比为2~6:6~8;海藻酸钠和CaCl2的质量比为6~9:1~4。
优选地,海藻酸钠和丝素蛋白粉的质量比为6:6;海藻酸钠和CaCl2的质量比为9:1。
其中,步骤(2)中液体石蜡用量为海藻酸钠溶液体积的5倍,Span80占水相百分比为4%;搅拌液体石蜡和span80成乳液、加入海藻酸钠溶液后和加入的丝素蛋白-CaCl2溶液后的搅拌速率均为200~600 r/min,搅拌时间均为10~30min,搅拌温度均为30~40℃。优选地,其搅拌速率均为600 r/min,搅拌时间均为10~30min,搅拌温度均为40℃。
其中,步骤(2)中加入的戊二醛占海藻酸钠和丝素蛋白溶液总体积的4%-16%,且加入戊二醛后的搅拌速率为200~600 r/min,搅拌时间为10~30 min,搅拌温度为30~40℃。优选地,加入戊二醛的体积为4 mL其搅拌速率为600 r/min,搅拌时间为30min,搅拌温度为40℃
其中,步骤(3)中采用试剂对微球溶液进行洗涤后离心,所述试剂为异丙醇或乙醇中的一种,离心速率为6000~10000 r/min,洗涤次数为1~3次。优化地,所述试剂为乙醇,离心速率为10000 r/min,洗涤次数为1次。
改性丝素蛋白动脉栓塞微球,根据前面所述的制备方法制备。
经试验验证,按海藻酸钠和丝素蛋白粉的质量比为6:6,海藻酸钠和CaCl2质量比为9:1,戊二醛用量为4mL这样的原料配比,获得的动脉栓塞微球具有最好使用效果。具体地,采用上述配比制备得到的改性丝素蛋白动脉微球的粒径在81.725~135.411μm,溶胀倍数在2.301~5.256,跨度在1.019~1.1781。
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1
本实施例中得到的改性丝素蛋白肝动脉栓塞微球,其制备方法和上述改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法相同,不同之处在于各范围值的参数选取为:海藻酸钠溶液的质量体积百分比浓度为1%;丝素蛋白溶液的质量体积百分比浓度为1%;海藻酸钠和丝素蛋白粉的质量比为2:8;海藻酸钠和CaCl2质量比9:1;戊二醛占海藻酸钠和丝素蛋白溶液总体积的4%。
实施例2,
本实施例中得到的改性丝素蛋白肝动脉栓塞微球,其制备方法和上述改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法相同,不同之处在于各范围值的参数选取为:海藻酸钠溶液的质量体积百分比浓度为1%;丝素蛋白溶液的质量体积百分比浓度为3%;海藻酸钠和丝素蛋白质量比为2:8;海藻酸钠和CaCl2质量比8:2;戊二醛占海藻酸钠和丝素蛋白溶液总体积的8%。
实施例3,
本实施例中得到的改性丝素蛋白肝动脉栓塞微球,其制备方法和上述改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法相同,不同之处在于各范围值的参数选取为:海藻酸钠溶液的质量体积百分比浓度为2%;丝素蛋白溶液的质量体积百分比浓度为2%;海藻酸钠和丝素蛋白质量比为2:8;海藻酸钠和CaCl2质量比6:4;戊二醛占海藻酸钠和丝素蛋白溶液总体积的16%。
实施例4
本实施例中得到的改性丝素蛋白肝动脉栓塞微球,其制备方法和上述改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法相同,不同之处在于各范围值的参数选取为:海藻酸钠溶液的质量体积百分比浓度为2%;丝素蛋白溶液的质量体积百分比浓度为2%;海藻酸钠和丝素蛋白质量比为4:6,海藻酸钠和CaCl2质量比9:1,戊二醛占海藻酸钠和丝素蛋白溶液总体积的8%。
实施例5
本实施例中得到的改性丝素蛋白肝动脉栓塞微球,其制备方法和上述改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法相同,不同之处在于各范围值的参数选取为:海藻酸钠溶液的质量体积百分比浓度为2%;丝素蛋白溶液的质量体积百分比浓度为2%;海藻酸钠和丝素蛋白质量比为4:6;海藻酸钠和CaCl2质量比8:2;戊二醛占海藻酸钠和丝素蛋白溶液总体积的16%。
实施例6
本实施例中得到的改性丝素蛋白肝动脉栓塞微球,其制备方法和上述改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法相同,不同之处在于各范围值的参数选取为:海藻酸钠溶液的质量体积百分比浓度为2%;丝素蛋白溶液的质量体积百分比浓度为2%;海藻酸钠和丝素蛋白质量比为4:6;海藻酸钠和CaCl2质量比6:4;戊二醛占海藻酸钠和丝素蛋白溶液总体积的4%。
实施例7
本实施例中得到的改性丝素蛋白肝动脉栓塞微球,其制备方法和上述改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法相同,不同之处在于各范围值的参数选取为:海藻酸钠溶液的质量体积百分比浓度为3%;丝素蛋白溶液的质量体积百分比浓度为1%;海藻酸钠和丝素蛋白质量比为6:4;海藻酸钠和CaCl2质量比6:4;戊二醛占海藻酸钠和丝素蛋白溶液总体积的8%。
对实施例1~7制备得的改性丝素蛋白动脉栓塞微球进行物理性能检测,结果参见表1
表1 实施例1~7制备的动脉栓塞微球测试结果
实施例 | 粒径(μm) | 溶胀倍数 | 跨度 |
1 | 81.725 | 2.385 | 1.019 |
2 | 103.229 | 3.591 | 1.1603 |
3 | 86.243 | 2.301 | 1.0624 |
4 | 109.115 | 3.500 | 1.1781 |
5 | 128.971 | 4.367 | 1.1588 |
6 | 119.375 | 3.941 | 1.0893 |
7 | 103.699 | 3.137 | 1.0296 |
由表1可以看出,实施例1~7所获得的动脉栓塞微球粒径在81.725~128.971μm,溶胀倍数在2.301~4.367,跨度在1.019~1.1781,故各实施例获得的动脉栓塞微球都成球性好,粒径均一,粒径大小合适,能达到动脉栓塞微球的要求。其中,综合考虑各项指标,实施例5制备的动脉栓塞微球物理性能最佳。
图1和图2为实施例5制备的动脉栓塞微球溶胀前和溶胀后的宏观形貌图,可见其成球性好,几乎无粘着现象。
图3和图4为实施例5制备的动脉栓塞微球在500倍和2000倍下的扫描电镜图,由图中可见动脉栓塞微球成球性好,粒径均一,微球表面可见有细小凹陷,是由于动脉栓塞微球在冷冻干燥过程造成,溶胀后微球表面有微孔存在。
图5为施例5制备的动脉栓塞微球在激光粒度仪中得到的粒径分布图,可见微球粒径在40μm到200μm的占总数的85.06%,平均粒径为128.971μm,跨度为1.1588,可用于人体动脉栓塞,而用于人体肝动脉栓塞微球的粒径范围为40-200μm,可见绝大多数微球在标准范围内,且粒径大小较为均一,为肝动脉栓塞提供了可能。
图6和图7为实施例5制备的动脉栓塞微球在不同pH和温度下的溶胀曲线,可见微球在10min中快速溶胀,在20min时达到最大溶胀度后保持溶胀平衡,且随着pH值和温度的升高,微球的溶胀度增大。动脉栓塞手术中,可以根据需要选择特定的pH和温度对微球进行预溶胀,以便更好的适应动脉栓塞微球的粒径要求。
图8为实施例5制备的动脉栓塞微球的降解失重率曲线,可见,随着时间的增长,微球在逐渐降解,降解速度由慢变快,在第21天时降解失重率达到20.8%,按照此降解趋势可预计,微球具有良好的降解性,降解后血管再通可进行多次栓塞治疗,能在体内相关酶作用下逐渐降解,缓慢释放药物,具有良好的生物相容性。
图9为实施例5制备的动脉栓塞微球对兔耳进行栓塞手术后各时间点兔耳栓塞宏观形貌图,可见在术后当天穿刺处淤血,远心端小动脉可见微球栓塞,3d时中动脉无血液流通,并伴有炎症情况,14d时远心端小动脉周围组织急性炎症,有组织坏死情况,21d时耳中动脉血流下降,远心端组织坏死,表皮萎缩增厚。可见微球有较好的血管栓塞功能。
图10为实施例5制备的动脉栓塞微球对兔耳进行栓塞手术后兔耳栓塞的H&E染色组织病理学观察图,可见血管内皮细胞有脱落现象(图a),耳中动脉壁血管内细胞增生,且血管周围有炎细胞浸润(图b),动脉内可见微球完整存在,由此可见微球在血管中降解速度较慢(图c),小动脉内皮细胞增生现象明显,两侧表皮增厚并有肉芽组织出现(图d)。可见微球有较好的血管栓塞功能。
通过上述实验表明,本发明制备的改性丝素蛋白动脉栓塞微球成球性好,粒径均一,具有一定pH敏感性和温度敏感性,具有良好的降解性,能有效栓塞动脉血管。
最后需要说明的是,本发明的上述实施例仅是为说明本发明所作的举例,而并非是对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化和变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (8)
1.改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将海藻酸钠溶解于去离子水中,配制成质量体积百分比浓度为1~3%的海藻酸钠溶液备用;将丝素蛋白粉溶解于去离子水中,配制成质量体积百分比浓度为1~3%的丝素蛋白溶液,然后加入CaCl2,配制成丝素蛋白-CaCl2溶液备用;
(2)将液体石蜡和span80搅拌均匀成乳液后,加入步骤(1)配制的海藻酸钠溶液搅拌均匀,再加入步骤(1)配制的丝素蛋白-CaCl2溶液搅拌均匀,最后加入戊二醛搅拌均匀后,室温放置4~16h,得微球溶液;
(3)将步骤(2)得到的微球溶液经离心洗涤、冷冻干燥后得到改性丝素蛋白动脉栓塞微球;
其中,步骤(1)中丝素蛋白粉中不含Ca2+,并且海藻酸钠和丝素蛋白粉的质量比为2~6:6~8;海藻酸钠和CaCl2的质量比为6~9:1~4;所述改性丝素蛋白动脉栓塞微球粒径为81.725~135.411μm,溶胀倍数为2.301~5.256,跨度为1.019~1.1781。
2.根据权利要求1所述的改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法,其特征在于,步骤(1)中丝素蛋白-CaCl2溶液采用稀盐酸和稀氨水调节pH值为2.5~5。
3.根据权利要求2所述的改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法,其特征在于,丝素蛋白-CaCl2溶液的pH值为4。
4.根据权利要求1所述的改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法,其特征在于,海藻酸钠和丝素蛋白粉的质量比为6:6;海藻酸钠和CaCl2的质量比为9:1。
5.根据权利要求1所述的改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法,其特征在于,步骤(2)中液体石蜡用量为海藻酸钠溶液体积的5倍,Span80占水相百分比为4%;搅拌液体石蜡和span80成乳液、加入海藻酸钠溶液后和加入的丝素蛋白-CaCl2溶液后的搅拌速率均为200~600 r/min,搅拌时间均为10~30 min,搅拌温度均为30~40℃。
6.根据权利要求1所述的改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法,其特征在于,步骤(2)中加入的戊二醛占海藻酸钠和丝素蛋白溶液总体积的4%~16%,且加入戊二醛后的搅拌速率为200~600 r/min,搅拌时间为10~30 min,搅拌温度为30~40℃。
7.根据权利要求1所述的改性丝素蛋白动脉栓塞微球的制备方法,其特征在于,步骤(3)中采用试剂对微球溶液进行洗涤后离心,所述试剂为异丙醇或乙醇中的一种,离心速率为6000~10000 r/min,洗涤次数为1~3次。
8.改性丝素蛋白动脉栓塞微球,其特征在于,根据权利要求1~7任一所述的制备方法制备。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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