CN109126648B - 一种壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊的制备及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊的制备及其应用，涉及微胶囊制备和应用领域，将壳聚糖用质量百分比浓度为0.5‑5％的醋酸溶液溶解，藻酸丙二醇酯用水溶解，然后将两种溶液混合，在高压静电场下挤入2‑8％的NaOH水溶液中形成湿态的共混微胶囊，再通过水洗、烘干得到干燥的共混微胶囊。将所制得的壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊能够作为栓塞物质用于血管栓塞，通过导管向靶血管内注入或送入该栓塞物质，使目标位置血管闭塞，良好的膨胀性可避免微胶囊在血管内的游移，加之结构稳定，可以栓塞更稳定；并能够在缓释药物上进行应用，作为缓释药物载体，将共混微胶囊与药物结合达到药物缓释的效果，实现良好的缓释性。

Description

一种壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊的制备及其应用

技术领域

本发明涉及微胶囊制备和应用领域，具体涉及一种壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊的制备及其应用。

背景技术

甲壳素(又称甲壳质、几丁质、壳蛋白、蟹壳素)，是纤维素之后的第二大天然高分子材料，其化学结构为(1，4)-2-乙酰胺基-2-脱氧-β-D-葡聚糖。壳聚糖(又称甲壳胺)，是甲壳素经脱乙酰基后得到的一种高分子氨基多糖，其分子结构为(1，4)-2-氨-2-脱氧-β-D-葡聚糖。壳聚糖可以溶解在稀酸水溶液中后加工成薄膜、纤维及微胶囊。壳聚糖具有良好的生物相容性、生物可降解性、止血性、对伤口愈合的促进性能，在手术缝合线、医用敷料、人工皮肤、硬组织修复材料、人工肾膜、抗菌材料、保健内衣面料、药物缓释材料、面膜等领域中有广泛的应用。

海藻酸是从海藻中提取的一种酸性多糖，是一种由α-L-古罗糖醛酸和β-D-甘露糖醛酸组成的天然高分子共聚物。海藻酸广泛存在于褐藻之中，干燥的褐藻含有约20-30％的海藻酸。在收获海藻之后，海藻酸的提取过程包括水洗、磨碎，然后用碱溶液溶解藻体内的海藻酸。经过进一步的分离与过滤，从海藻内提取出的海藻酸在经过干燥、磨碎、中和等工序后形成水溶性的海藻酸钠粉末。

藻酸丙二醇酯(PGA，又称海藻酸丙二醇酯)是海藻酸与环氧丙烷酯化后得到的一种功能高分子材料。作为一种非离子型海藻酸衍生物，藻酸丙二醇酯具有独特的胶体特性和增稠性、稳定性、乳化性、悬浮性、成膜性以及能形成凝胶的能力，在食品及医药卫生领域有独特的应用。由于海藻酸中的部分羧酸基被丙二醇酯化，PGA可以溶于水中形成溶液，其抗盐性强，对钙、钠等金属离子很稳定，即使在浓电解质溶液中也不会发生盐析。

作为一种非离子型水溶性高分子，藻酸丙二醇酯与羧甲基纤维素钠、改性淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、果胶、桃胶等具有良好的互溶性，可混合复配使用。在酸性条件下，PGA具有独特的稳定蛋白质的作用。在弱碱性条件下，由于PGA中的酯键与氨基的反应，PGA与蛋白质发生交联反应。在40～50℃下，PGA与明胶反应后能得到快速凝固的凝胶，这种凝胶在沸水中是不可逆的。

作为高分子材料，壳聚糖与藻酸丙二醇酯在单独使用时均能够加工成微球及微胶囊。但是由于壳聚糖的分子结构中缺少亲水、保水基团，因此纯壳聚制品的吸水膨胀性差。而藻酸丙二醇酯是一种非离子型水溶性高分子，尽管可以被加工成微球及微胶囊，但是在加工过程中不易形成交联结构而使得到的纯藻酸丙二醇酯制品遇水后溶解，在应用过程中缺少结构稳定性。

发明内容

基于上述背景，本发明的目的之一是提供一种壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊的制备，通过特定的制备环境下制备微胶囊；本发明的另一目的在于提供壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊的新用途，即在医药领域中的新应用。

本发明采用以下的技术方案：

一种壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊的制备方法，采用以下步骤：

将壳聚糖用质量百分比浓度为0.5-5％的醋酸溶液溶解，藻酸丙二醇酯用水溶解，然后将两种溶液混合，在高压静电场下挤入2-8％的NaOH水溶液中形成湿态的共混微胶囊，再通过水洗、烘干得到干燥的共混微胶囊。

优选地，所述高压静电场的电压为1-12kv，脉宽为1-6ms，频率为10-350Hz。

优选地，所述高压静电场的电压为8kv，脉宽为3ms，频率为100Hz。

优选地，壳聚糖用质量百分比浓度为0.5-5％的醋酸溶液溶解形成的壳聚糖溶液的质量百分比浓度为0.5-5％，藻酸丙二醇酯用水溶解形成的藻酸丙二醇酯溶液的质量百分比浓度为0.5-5％。

优选地，所述壳聚糖和所述藻酸丙二醇酯能够任意比例混合。

优选地，所述壳聚糖和所述藻酸丙二醇酯的重量比为(1-10)：1。

为更好地理解上述技术方案，现简要说明其反应原理：

由于壳聚糖是一种阳离子型聚合电解质，是一种碱性多糖，在稀酸水溶液中可以溶解，得到均匀的壳聚糖溶液。藻酸丙二醇酯是一种非离子型水溶性高分子，在水中溶解后可以得到均匀的溶液。两者混合后由于藻酸丙二醇酯具有耐酸性，在混合的初期两种高分子具有很好的相容性，搅拌下可以得到均匀的混合溶液。

壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊中同时含有壳聚糖和海藻酸两种具有生物活性的天然高分子材料。利用壳聚糖和藻酸丙二醇酯的酯交换反应，在共混微胶囊的干燥过程中，通过壳聚糖中的氨基与藻酸丙二醇酯中的酯基的反应，形成具有稳定的交联结构的壳聚糖与藻酸丙二醇酯共混微胶囊。该反应使干燥后得到的共混材料具有良好的湿稳定性，不溶于水，但能吸收大量的水分。并且可以通过改变壳聚糖与藻酸丙二醇酯之间的质量比例得到具有不同吸湿膨胀性能的共混微胶囊。

另外，本发明涉及壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊作为栓塞物质的应用。

应用壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊作为栓塞物质的方法：将湿态共混微胶囊作为栓塞物质，通过导管向靶血管内注入或送入该栓塞物质；使目标位置血管闭塞。从而达到预期的治疗目的。

本发明涉及壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊在缓释药物上的应用。

将壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊在缓释药物上的应用方法：将壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊作为缓释药物载体，将壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊与药物结合达到药物缓释的效果。

上述技术方案直接带来的技术效果是，湿态共混微胶囊具有良好的生物相容性、生物可降解性、天然无毒、抑菌性，在医药领域有较好的应用前景。将湿态共混微胶囊作为栓塞物质，通过导管向靶血管内注入或送入栓塞物质，使血管闭塞从而达到预期的治疗目的。它通过阻塞血管血流，减少病灶或身体某个特定部位的血液供给达到治疗的目的。这种湿态共混微胶囊栓塞效果较好、对特定组织器官的靶向性较高。

微胶囊可以与药物结合进而达到药物缓释的效果。将湿态共混微胶囊作为缓释药物载体，药物在体内缓慢释放，浓度稳定，提高了药物的安全性，而传统药物短时间内大量释放，导致血清中药物水平迅速提高，达到高峰后药物浓度迅速降低。湿态共混微胶囊作为药物缓释载体对人体无害、生物相容性好、可降解或能完全排出体外，具有更高的生物安全性，是理想的缓释药物载体。

本发明涉及壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊在体内植、介入材料中的应用。

本发明涉及壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊在化妆品中的应用。

本发明涉及壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊在功能食品中的应用。

本发明涉及壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊在肥料控释中的应用。

本发明具有的有益效果是：

所制备的壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊在具有很高吸湿膨胀性的同时具有良好的结构稳定性；在用于药物载体时可实现良好的缓释性；用于血管栓塞时，良好的膨胀性可避免微胶囊在血管内的游移，加之结构稳定，可以栓塞更稳定。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行具体的说明：

实施例1

3克壳聚糖被溶解于97克的1％(w/w，质量百分比浓度)醋酸水溶液中后形成含3％(w/w)的壳聚糖溶液。3克藻酸丙二醇酯被溶解于97克水中后形成含3％(w/w)的藻酸丙二醇酯溶液。在一个500毫升的烧杯中把上述的壳聚糖溶液和藻酸丙二醇酯溶液混合。将混合溶液直接经注射器挤出到浓度为2％NaOH水溶液中，得到湿态共混微胶囊。将湿态微胶囊水洗后80℃烘干，得到干燥的共混微胶囊。

实施例1中的壳聚糖和藻酸丙二醇酯湿态共混微胶囊直径约3000微米,干燥后直径约为400微米。取干燥的共混微胶囊1克，浸泡于40毫升生理盐水溶液中(含0.9％氯化钠的水溶液)，37℃下放置30分钟，取出后测定湿重为5.32克，因此可计算得实施例1中制备的壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊的吸湿率为5.32克/克。

实施例2

15克壳聚糖被溶解于485克的1％w/w醋酸水溶液中后形成含3％w/w的壳聚糖溶液。15克藻酸丙二醇酯被溶解于485克水中后形成含3％w/w的藻酸丙二醇酯溶液。在200毫升的烧杯中把100克、90克、75克、50克、25克、10克的壳聚糖溶液分别与1克、10克、25克、50克、75克、100克的藻酸丙二醇酯溶液混合，充分搅拌后把所得的共混溶液在8千伏脉冲静电场(脉宽4毫秒，频率180赫兹)作用下挤出到4％NaOH水溶液中，得到湿态共混微胶囊。将湿态微胶囊水洗后80℃烘干，得到干燥的共混微胶囊。按实施例1中的方法分别测定7个样品的吸湿性，所得到的结果如下表1所示。

表1

3％藻酸丙二醇酯(克)	100	75	50	25	10	1
							3％壳聚糖(克)	10	25	50	75	90	100
湿态粒径(微米)	635	560	525	500	485	450
							干态粒径(微米)	160	160	145	145	120	105
吸湿率(克/克)	10.5	9.2	8.1	6.3	4.5	1.36

从表1中的数据可以看出，随着共混材料中藻酸丙二醇酯含量的提高，共混微胶囊吸湿性有明显的改善。一方面，在壳聚糖中添加藻酸丙二醇酯能有效提高材料的吸水性；另一方面，在藻酸丙二醇酯中添加壳聚糖可以产生交联结构，从而提高其湿稳定性。由于二种溶液在制备过程中可以按照任何比例混合，因此实际使用过程中可以根据需要选用合适的质量比例制备壳聚糖与藻酸丙二醇酯共混微胶囊。

由于共混微胶囊制备过程中，壳聚糖中的氨基和藻酸丙二醇酯中的酯基之间的反应使两种高分子形成稳定的交联结构，壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊在具有很高吸湿膨胀性的同时具有良好的结构稳定性，在用于药物载体时可实现良好的缓释性，用于血管栓塞时，良好的膨胀性可避免微胶囊在血管内的游移，加之结构稳定，可以栓塞更稳定。

实施例3

2克壳聚糖被溶解于98克的0.5％(w/w，质量百分比浓度)醋酸水溶液中后形成含2％(w/w)的壳聚糖溶液。4克藻酸丙二醇酯被溶解于96克水中后形成含4％(w/w)的藻酸丙二醇酯溶液，完全溶解后再加入0.5g骨形态发生蛋白(BMP-2)。在一个500毫升的烧杯中把上述的壳聚糖溶液和藻酸丙二醇酯溶液混合。将混合溶液在高压静电场下(电压：8kv；脉宽：3ms；频率：100Hz)经注射器挤出到浓度为3％NaOH水溶液中，得到湿态共混微胶囊，平均直径为200μm。

选取25只同等月雄性大鼠，将载药微球注射到大鼠的腹腔内，在注射后的4h、8h、24h、3天、5天分别取五只大鼠断颈处死后取出腹腔内共混微胶囊，检测其BMP-2释放量。结果显示，4h时，BMP-2释放率为5.2％，8h时BMP-2释放率为18.6％，24h时BMP-2释放率为42.7％，3天时BMP-2释放率为74.9％，当实验进行到5天时，BMP-2释放率达到98.5％。

该实施例证明，湿态共混微胶囊作为缓释药物载体具有良好的缓控释放的能力，且具有良好的生物相容性和生物安全性。

实施例4

5克壳聚糖被溶解于98克的5％(w/w，质量百分比浓度)醋酸水溶液中后形成含5％(w/w)的壳聚糖溶液。5克藻酸丙二醇酯被溶解于96克水中后形成含5％(w/w)的藻酸丙二醇酯溶液。在烧杯中把上述的壳聚糖溶液和藻酸丙二醇酯溶液混合。将混合溶液在高压静电场下(电压：12kv；脉宽：6ms；频率：350Hz)经注射器挤出到浓度为8％NaOH水溶液中，得到湿态共混微胶囊。

将所制得的壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊作为栓塞物质，将湿态共混微胶囊作为栓塞物质，通过导管向靶血管内注入或送入该栓塞物质，使目标位置血管闭塞。壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊通过阻塞血管血流，减少病灶或身体某个特定部位的血液供给达到治疗的目的。该湿态共混微胶囊栓塞效果较好、对特定组织器官的靶向性较高。

实施例5

0.5克壳聚糖被溶解于98克的5％(w/w，质量百分比浓度)醋酸水溶液中后形成含0.5％(w/w)的壳聚糖溶液。0.5克藻酸丙二醇酯被溶解于96克水中后形成含0.5％(w/w)的藻酸丙二醇酯溶液。在烧杯中把上述的壳聚糖溶液和藻酸丙二醇酯溶液混合。将混合溶液在高压静电场下(电压：1kv；脉宽：1ms；频率：10Hz)经注射器挤出到浓度为5％NaOH水溶液中，得到湿态共混微胶囊。

将所制得的壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊应用于缓释药物上，将壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊作为缓释药物载体，将壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊与药物结合达到药物缓释的效果。将湿态共混微胶囊作为缓释药物载体，药物在体内缓慢释放，浓度稳定，提高了药物的安全性，而传统药物短时间内大量释放，导致血清中药物水平迅速提高，达到高峰后药物浓度迅速降低。湿态共混微胶囊作为药物缓释载体对人体无害、生物相容性好、可降解或能完全排出体外，具有更高的生物安全性，是理想的缓释药物载体。

当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊在制备治疗栓塞药物的应用，所述壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊采用以下步骤制备，将壳聚糖用质量百分比浓度为0.5-5%的醋酸溶液溶解，藻酸丙二醇酯用水溶解，然后将两种溶液混合，在高压静电场下挤入2-8%的NaOH水溶液中形成湿态的共混微胶囊，再通过水洗、烘干得到干燥的共混微胶囊；所述高压静电场的电压为1-12kv，脉宽为1-6ms，频率为10-350Hz；壳聚糖用质量百分比浓度为0.5-5%的醋酸溶液溶解形成的壳聚糖溶液的质量百分比浓度为0.5-5%，藻酸丙二醇酯用水溶解形成的藻酸丙二醇酯溶液的质量百分比浓度为0.5-5%；所述壳聚糖和所述藻酸丙二醇酯的重量比为（1-10）：1。

2.根据权利要求1所述的一种壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊在制备治疗栓塞药物的应用，其特征在于，所述高压静电场的电压为8kv，脉宽为3ms，频率为100Hz。